Manifestaciones cardiovasculares en pacientes infectados

Manifestaciones cardiovasculares en pacientes infectados por el VIH
Antoni Bassa Malondra, Mercedes García Gasalla
Unidad de Enfermedades Infecciosas-Medicina Interna, Hospital Son Llàtzer, Palma de
Mallorca
Introducción
Las
alteraciones
cardíacas
asociadas
a
la
infección
por
el
virus
de
la
inmunodeficiencia humana (VIH) se describieron de forma precoz al inicio de la
epidemia, incluso antes de que se identificara el agente etiológico (1). En una serie de
autopsias se demostraron hallazgos patológicos en la región cardíaca en el 24% de los
casos (2). Desde entonces, la patología cardíaca sintomática o asintomática se ha ido
describiendo con relativa frecuencia (3, 4). En el estudio de Yunis y cols., la
prevalencia estimada de morbilidad cardíaca significativa en los pacientes con
infección por el VIH fue del 6% al 7% y la mortalidad, del 1% al 5% (5).
La afectación cardíaca puede producirse de forma casual en el paciente con VIH-sida,
como una complicación del sida, como un efecto secundario del tratamiento recibido
por el paciente o por efecto directo del propio VIH en el corazón. Pueden verse
afectadas las diferentes estructuras del corazón y manifestarse en forma de
pericarditis con o sin derrame pericárdico, miocarditis, miocardiopatía dilatada,
afectación valvular (endocarditis trombótica no bacteriana y endocarditis infecciosa),
hipertensión pulmonar primaria, neoplasias, cardiopatía isquémica, toxicidad por
fármacos y arritmias, relacionadas con frecuencia con el tratamiento antirretroviral o
con interacciones farmacológicas del mismo.
La introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha modificado
el curso de la infección por el VIH, disminuyendo significativamente la morbilidad
relacionada con el sida y la mortalidad de los pacientes infectados por el VIH (6); ha
cambiado la historia natural de la infección por el VIH, que ha pasado de ser
considerada una infección mortal a considerarse una infección crónica con una mayor
expectativa y calidad de vida de los pacientes. Pero, como contrapartida, en los
últimos años se ha producido un incremento en la prevalencia de los efectos
secundarios asociados al uso del TARGA que ha complicado el tratamiento de estos
pacientes: alteraciones morfológicas y metabólicas (hiperlipemia, hiperglucemia,
resistencia a la insulina y obesidad central) que se han asociado a un incremento del
riesgo cardiovascular (7, 8). Este hecho ha comportado una creciente preocupación
ante la probabilidad de que estas alteraciones metabólicas ocasionen en un futuro una
mayor prevalencia de la cardiopatía isquémica en este grupo de población, con una
mayor morbimortalidad cardiovascular secundaria a la misma; numerosos estudios
han intentado demostrar esta asociación (9-11).
Enfermedad pericárdica
La patología pericárdica se ha descrito, especialmente en los estudios realizados en la
era previa al TARGA, como la alteración cardíaca que se asocia con más frecuencia a
la infección por VIH/sida. En una serie de 115 autopsias, el derrame pericárdico fue el
hallazgo más frecuente (12), y en una revisión de la bibliografía, que incluía 15 series
de autopsias y estudios ecocardiográficos, la enfermedad pericárdica se detectó en el
21% de los pacientes (13). En un estudio prospectivo en el que se realizó un
ecocardiograma a 181 pacientes consecutivos en todos los estadios de la infección por
VIH/sida, Estock y cols. detectaron pericarditis aguda en un paciente (0,55%); 75
(41%) presentaban un derrame pericárdico asintomático y 23 (13%), un derrame
pericárdico de moderado a grave (14). En 10 casos (5,5%), el derrame provocaba
compresión sistólica de la aurícula derecha y en tres (1,6% de todos los pacientes) se
precisó pericardiocentesis para el tratamiento del taponamiento cardíaco.
La proporción de derrames pericárdicos asociados a la infección por el VIH/sida
diagnosticados en un hospital varía de acuerdo con la prevalencia de la infección por
el VIH en la población atendida. En los hospitales que atienden con frecuencia a
pacientes infectados, esta proporción puede llegar a ser del 30% de los derrames
pericárdicos clínicamente significativos (15, 16). Por lo tanto, la infección por el VIH
debería incluirse en el diagnóstico diferencial de un derrame pericárdico de etiología
no filiada.
La mayoría de los casos son asintomáticos y con derrame de pequeña cuantía. En los
casos sintomáticos, las manifestaciones clínicas más frecuentes son disnea (75%),
fiebre (52%), taquicardia (42%), tos (32%), incremento de la presión venosa yugular
(30%), dolor torácico (27%), edemas (22%) y pulso paradójico (20%) (16).
En los derrames de pequeña cuantía asintomáticos con frecuencia no se consigue
filiar la etiología. De los casos sintomáticos, aproximadamente dos tercios son
secundarios a un proceso infeccioso o neoplásico (13) (Tabla 1). Entre las causas
infecciosas, Mycobacterium tuberculosis es el agente etiológico que se aísla con más
frecuencia. En las zonas donde la infección tuberculosa es epidémica, Mycobacterium
tuberculosis puede llegar a causar más del 75% de los casos (17-19). Chen y cols.
revisaron 74 casos publicados de taponamiento pericárdico asociado a la infección por
VIH/sida, en los que la etiología fue idiopática (45%), por micobacterias (20%), por
bacterias (19%), por linfoma (7%), por sarcoma de Kaposi (5%), por virus (3%) y por
hongos (1%) (16).
Tabla 1. Principales causas identificadas de derrame pericárdico asociado a la
infección por VIH/sida.
Etiología infecciosa
Bacteriana
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Proteus
mirabilis, Listeria monocytogenes,
Nocardia asteroides, Pseudomona
aeruginosa, enterococcus, Klebsiella
pneumoniae
Micótica
Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum
Parasitaria
Toxoplasma gondii
Vírica
Citomegalovirus, herpes simple, tipo 1
y 2, VIH
Micobacterias
Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium avium
Etiología neoplásica
Linfoma, sarcoma de Kaposi,
adenocarcinoma
Otras
Miocardiopatía dilatada, uremia,
cirrosis hepática, infarto de miocardio
La actitud que hay que adoptar ante los pacientes con derrame pericárdico dependerá
de la situación clínica del paciente. A menudo, los derrames pequeños y asintomáticos
sólo requieren un seguimiento clínico con controles ecocardiográficos periódicos, y el
tratamiento con antiinflamatorios puede aportar una mejoría sintomática (5, 20). En los
pacientes con derrames sintomáticos o de cuantía importante, aunque no se asocien a
signos de taponamiento, está indicada la realización de pericardiocentesis con objeto
de obtener muestras para estudio etiológico. En los casos que presentan
manifestaciones de taponamiento cardíaco, es imprescindible la práctica de una
pericardiocentesis urgente y la colocación de un tubo de drenaje en el espacio
pericárdico (25). Si el derrame reaparece, puede ser necesaria una pericardiotomía
con la creación de una ventana pericárdica (21, 22).
Cuando se identifica un agente etiológico concreto, debe iniciarse un tratamiento
específico frente al microorganismo responsable. En los derrames secundarios a
linfoma se ha probado un tratamiento con quimioterapia más radioterapia (23, 24), con
respuestas generalmente transitorias (16, 25) y aumento del riesgo de infecciones
oportunistas (23). En los pacientes con derrames de cuantía significativa en los cuales
no ha podido establecerse la etiología, suele recomendarse un tratamiento empírico
frente a M. tuberculosis. En los casos de pericarditis tuberculosa, el tratamiento con
corticoides junto a los tuberculostáticos se ha asociado a una recuperación más
rápida, a una menor mortalidad y a la disminución de la necesidad de cirugía (26).
La presencia de derrame pericárdico en un paciente con infección por VIH/sida es un
factor de mal pronóstico. En la serie de Estok y cols., la mortalidad a los seis meses de
seguimiento fue del 64% en los pacientes con derrame pericárdico, frente al 7% en
aquellos que no lo presentaban (14). Aunque el derrame pericárdico rara vez
contribuye de forma directa a la mortalidad, es un marcador de infección por el VIH
avanzada. Además, como se ha comentado anteriormente, debe tenerse en cuenta
que la mayoría de estos estudios están realizados en la era previa al TARGA.
Enfermedad miocárdica
La afectación miocárdica en el seno de la infección por VIH/sida puede deberse a una
miocarditis secundaria a un proceso infeccioso oportunista, a una infiltración linfocítica,
a una miocardiopatía dilatada o a una infiltración neoplásica del miocardio secundaria
a un linfoma o al sarcoma de Kaposi.
Miocarditis
La incidencia de miocarditis en pacientes con infección por VIH/sida varía entre el 9%
y el 52% en diferentes series necrópsicas, afectando por término medio a un tercio de
los casos (12). En un estudio retrospectivo, Anderson y cols. revisaron la prevalencia
de miocarditis en 71 necropsias consecutivas de pacientes con sida entre 1982 y
1986, objetivando la presencia de miocarditis en 37 casos (52%), de los que en 7
(10%) se asociaba a dilatación biventricular (27).
En los casos de miocarditis asociados a la infección por VIH/sida se han descrito tres
tipos de patrones histopatológicos: infiltrado linfocítico con necrosis de células
miocárdicas,
infiltrado
linfocítico
sin
necrosis
e
infiltrado
focal
de
células
mononucleares (27, 28). En aproximadamente el 50% de los casos se presenta como
una miocarditis focal con o sin evidencia de necrosis miocárdica (28).
Entre los probables agentes etiológicos implicados se han identificado bacterias,
hongos
(Cryptococcus
neoformans,
Aspergillus
fumigatus,
Candida
albicans,
Histoplasma capsulatum y Coccidiodes immitis), protozoos (Toxoplasma gondii), virus
cardiotropos (coxsackie, citomegalovirus y Epstein-Barr) y el propio VIH (29-37). En
una serie de 182 necropsias realizadas entre 1987 y 1991, Hofman y cols. identificaron
toxoplasmosis cardíaca en 21 individuos (12%); en 18 casos, la afectación cardíaca
coincidía con encefalitis por Toxoplasma y en tres, la miocarditis era la única
manifestación de la infección por Toxoplasma (38).
El propio VIH se ha implicado como agente etiológico de miocarditis. El virus o sus
proteínas (p17, p24, gp120) se han encontrado en muestras cardíacas de pacientes
con infección por VIH/sida, con o sin enfermedad cardíaca (39-43).
Miocardiopatía
La miocardiopatía asociada al sida fue descrita en 1986 (44). La prevalencia de
miocardiopatía dilatada en los pacientes afectos de infección por VIH/sida se sitúa
entre el 10% y el 30% de los casos y los casos de traducción clínica, en más del 10%
(27-48). La insuficiencia cardíaca congestiva se ha convertido en la primera causa de
muerte no infecciosa en pacientes pediátricos con sida (49).
En un estudio prospectivo de evaluación mediante ecocardiografía bidimensional,
Herskowitz y cols. observaron la presencia de miocardiopatía dilatada asintomática en
el 14,5% de los pacientes estudiados; en los que tenían un estudio ecocardiográfico
inicialmente normal, la incidencia de miocardiopatía fue de 1,5 por 100 pacientes/año
(50). El desarrollo de la enfermedad sintomática se correlacionó con una cifra de
linfocitos CD4 baja (<200 cél./ml), con la presencia de signos histológicos de
miocarditis en las biopsias endomiocárdicas y con una elevación persistente de
anticuerpos antimiocardio, lo cual sugiere que el antecedente de miocarditis vírica y la
autoinmunidad cardíaca son factores importantes en el desarrollo de la miocardiopatía
dilatada en estos pacientes (51). En el estudio de De Castro y cols., 136 pacientes con
sida fueron seguidos durante 18 meses (46); un 7,5% de los pacientes desarrolló
disfunción ventricular izquierda aguda y hallazgos ecocardiográficos compatibles con
miocardiopatía, y de éstos, el 85% falleció por insuficiencia cardíaca congestiva.
Las manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca aparecen en fases avanzadas
de la infección por el VIH, con presencia de inmunodepresión manifestada por cifras
bajas de linfocitos CD4; sin embargo, no existe una correlación entre la progresión de
la disfunción ventricular y el ritmo de descenso de los linfocitos CD4 (52). En estos
pacientes, las manifestaciones clínicas de la insuficiencia cardíaca son las
características y pueden verse enmascaradas por los síntomas secundarios a los
procesos clínicos de base que presentan; en la fase asintomática, la taquicardia
sinusal en reposo puede ser el único hallazgo. El ecocardiograma es la técnica más
útil para detectar afectación miocárdica (53, 54); la dilatación ventricular de las cuatro
cámaras es un hallazgo característico. Los hallazgos macroscópicos post mórtem del
paciente con alteración cardíaca incluyen el aumento del peso del corazón, la
dilatación biventricular o de las cuatro cámaras cardíacas y un aspecto pálido del
miocardio (55). La presencia de disfunción ventricular izquierda con insuficiencia
cardíaca congestiva constituye un indicador de mal pronóstico a corto plazo (47-56).
En la patogénesis de la miocardiopatía asociada a la infección por VIH/sida se han
propuestos diversos mecanismos:
a) El propio VIH, por acción directa del virus en el miocardio. La infección de
estructuras cardíacas por el VIH se ha demostrado mediante técnicas de
hibridación in situ (41, 45) o, indirectamente, a través de la inducción de un
mecanismo autoinmune.
b) El efecto cardiotóxico de diferentes fármacos utilizados en el tratamiento de la
infección por el VIH.
c) El efecto de toxinas sistémicas circulantes.
d) Las infecciones del corazón por patógenos oportunistas.
e) El efecto del abuso de determinadas drogas (cocaína, alcohol, etc.).
f)
Trastornos nutricionales como déficits de tiamina y selenio.
Probablemente, el origen sea multifactorial e implique más de uno de los factores
citados (57).
Algunos pacientes con miocardiopatía tienen una causa etiológica conocida, como una
infección oportunista (toxoplasmosis, criptococosis), el efecto en el corazón del abuso
de alcohol o cocaína (esta última puede ejercer un efecto directo en el miocardio o
indirectamente mediante la inducción de isquemia miocárdica) o el uso de alguna
sustancia cardiotóxica: se ha descrito como una posible causa el tratamiento con
zidovudina (AZT) (58); la pentamidina se ha asociado a la presencia de torsades de
pointes (59); el foscarnet (60) y el interferón beta (61) se han asociado a disfunción
cardíaca reversible.
La presencia de autoanticuerpos específicos cardíacos (anti-alfa-miosina) es más
frecuente en los pacientes con infección por VIH/sida que presentan miocardiopatía
dilatada que en los controles. Estos resultados apoyan la teoría de que la
autoinmunidad desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad cardíaca
asociada al VIH y sugieren que estos autoanticuerpos podrían utilizarse como
marcadores de la disfunción ventricular izquierda (62). La administración mensual de
inmunoglobulinas intravenosas a pacientes pediátricos mejora los parámetros de
disfunción ventricular y del grosor de la pared ventricular, lo cual respalda que estas
alteraciones pueden ser el resultado de un trastorno inmunitario y que las
inmunoglobulinas ejercen su efecto inhibiendo la fijación de los autoanticuerpos a su
receptor (63). Las citocinas (IL-1, IL-2 y factor de necrosis tumoral) circulantes o por
acción local también se han implicado en el desarrollo de disfunción ventricular. El
mecanismo por el cual ejercerían su acción sería la producción de un incremento de
óxido nítrico que, a concentraciones elevadas, ejerce un efecto tóxico en las células
miocárdicas (57).
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca en esta situación es el que se utiliza
habitualmente en los pacientes no infectados por el VIH.
Enfermedad valvular
La patología valvular cardíaca asociada a la infección por el VIH/sida la constituyen la
endocarditis trombótica no bacteriana y la endocarditis bacteriana. También se ha
descrito el prolapso de la válvula mitral (47, 64).
La endocarditis trombótica no bacteriana o endocarditis marasmática se caracteriza
por la presencia de vegetaciones estériles friables, habitualmente menores de 0,5 cm,
que están formadas por plaquetas, fibrina y escasas células inflamatorias; se calcula
que aparece aproximadamente en el 3% al 5% de los pacientes con sida (64). Es un
hallazgo frecuente en la autopsia, especialmente en la de los pacientes con síndrome
consuntivo. Muchas veces su presencia es clínicamente silente, y cuando se
manifiesta, lo hace en forma de embolización sistémica en el cerebro, el pulmón, el
bazo, los riñones y las arterias coronarias (1, 65). En una revisión de los casos
publicados de enfermedad cerebrovascular e infección por el VIH/sida en los que se
disponía de estudio necrópsico, la endocarditis trombótica no bacteriana fue una de las
causas asociadas a la presencia de infarto cerebral (66). La embolización sistémica de
una endocarditis marasmática es una causa rara de muerte en los pacientes con sida
(67).
La endocarditis infecciosa es una complicación grave de los pacientes con adicción a
drogas por vía parenteral (ADVP). La prevalencia de infección por el VIH en los ADVP
se sitúa entre el 30% y 70% en las áreas urbanas de los países desarrollados. La
endocarditis infecciosa en los pacientes infectados por el VIH ocurre casi
exclusivamente en el subgrupo de pacientes ADVP (68-70). La válvula que queda
afectada con más frecuencia es la tricúspide (del 60% al 70% de los casos), seguida
de la válvula mitral y la aórtica (20% al 30%), mientras que la válvula pulmonar queda
afectada en raras ocasiones (<1%); en un 5% a 10% de los casos están afectadas
más de una válvula. El agente etiológico más frecuente es Staphylococcus aureus
(70). Las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento son similares a los
de los pacientes ADVP no infectados por el VIH (71). No existen diferencias en la
respuesta al tratamiento antibiótico entre infectados y no infectados por el VIH (70). El
pronóstico es peor cuando existe afectación valvular izquierda, en los pacientes con
recuento de linfocitos CD4 <200 cél./ml, o en los que presentan criterios diagnósticos
de sida (69, 70).
Hipertensión pulmonar
La hipertensión pulmonar asociada al VIH fue descrita en 1987 en un paciente con
hemofilia y glomerulonefritis membranoproliferativa (73). Desde entonces, se han
comunicado más de 100 casos, y se estima que la hipertensión pulmonar es mucho
más frecuente en los pacientes infectados por el VIH (1/200) que en la población
general (1/200.000) (74).
Su patogénesis es desconocida y aparece independientemente de otros factores de
riesgo asociados a la vasculopatía pulmonar, como son la infección por el virus de la
hepatitis C y el consumo de drogas por vía parenteral (75). Entre los probables
mecanismos desencadenantes se incluye la acción del propio VIH en la musculatura
vascular pulmonar (76) y una acción mediada por citocinas que provocaría
proliferación endotelial (77). La predisposición genética puede ser importante en el
desarrollo de la hipertensión pulmonar asociada a la infección por el VIH, puesto que
no se asocia al grado de inmunodepresión, ni al recuento de linfocitos CD4, y sólo una
minoría de los pacientes infectados desarrolla hipertensión pulmonar. El sistema HLA
se ha implicado en esta predisposición y se ha demostrado un incremento de la
prevalencia del HLA-DR6 y HLA-DR52 en este grupo de población (78).
Es más frecuente en varones jóvenes (edad media de 32-33 años) (74, 79). La disnea
suele ser el síntoma inicial. Otras manifestaciones asociadas son edema maleolar, tos
no productiva, cuadro sincopal o presincopal y dolor torácico. Estas manifestaciones
clínicas no se diferencian de las que presentan los pacientes con hipertensión
pulmonar primaria; sin embargo, el intervalo entre el inicio de los síntomas y el
diagnóstico de hipertensión pulmonar es más corto en los pacientes infectados por el
VIH (6 meses frente a 2,5 años) (79). Los hallazgos más frecuentes en las
exploraciones complementarias, que no se diferencian de los vistos en otras causas
de hipertensión pulmonar, son los siguientes: en la radiografía de tórax, cardiomegalia
y prominencia de las arterias pulmonares; en el ECG se aprecia desviación del eje a la
derecha y signos de hipertrofia del ventrículo derecho; y en el ecocardiograma,
agrandamiento de las cámaras derechas, regurgitación tricúspide y movimiento
paradójico del septum (79).
La histopatología de la hipertensión pulmonar asociada a la infección por el VIH es
similar a la de la hipertensión pulmonar primaria. En una revisión de 33 casos con
examen de tejido pulmonar, Mesa y cols. encuentran arteriopatía plexiforme en 28
(85%), arteriopatía pulmonar trombótica en tres (9%) y enfermedad pulmonar
venooclusiva en dos (6%) (74).
La anticoagulación y los vasodilatadores, principalmente calcioantagonistas del grupo
de las dihidropiridinas, son la base del tratamiento de la hipertensión pulmonar
primaria y muestran un efecto beneficioso en la función ventricular derecha (80). No
obstante, los resultados han sido peores en la hipertensión pulmonar asociada al VIH.
El tratamiento antirretroviral parece ejercer un efecto beneficioso en el gradiente de
presión pulmonar (81, 82), aunque algunos autores no han podido demostrar el efecto
beneficioso del TARGA en la hipertensión pulmonar (83). En una pequeña cohorte de
seis pacientes con hipertensión pulmonar clase III o IV de la New York Heart
Association (NYHA) se ha demostrado la eficacia de la administración intravenosa de
epoprostenol para mejorar el estado hemodinámico y funcional de forma aguda y a
largo plazo, objetivándose una mejora de la presión en la arteria pulmonar, de la
resistencia vascular pulmonar y del gasto cardíaco (84). El sildenafilo ha mostrado su
eficacia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria (85, 86) y se han
comunicado algunos casos de su efecto beneficioso en pacientes con hipertensión
pulmonar asociada al VIH (87, 88). Valencia y cols. han comunicado una buena
respuesta con el tratamiento con carvedilol y proponen que este fármaco sería una
buena alternativa para aquellos pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca
progresiva o que no responden a otros tratamientos (89, 90).
Enfermedades neoplásicas
Los dos tipos de procesos neoplásicos que se asocian con más frecuencia a la
infección por VIH/sida son el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin (LNH); en
ambos casos se ha descrito afectación del corazón.
El sarcoma de Kaposi es un tumor que afecta a los vasos sanguíneos y linfáticos de
origen multifactorial. La oncogenia vírica por el herpesvirus 8, también denominado
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, la inducción del crecimiento por citocinas
y la inmunodepresión son importantes condiciones que favorecen el desarrollo de este
tipo de tumor (91). Es hasta 20.000 veces más frecuente en los pacientes con sida que
en la población general (92). La presentación clínica inicial suele ser mucocutánea,
pero es frecuente la afectación visceral. El primer caso de afectación cardíaca por
sarcoma de Kaposi se comunicó en 1983 (2). Estudios necrópsicos retrospectivos en
la era previa al TARGA estimaron que la prevalencia de la afectación cardíaca por el
sarcoma de Kaposi se situaba entre el 12% y 28% (12, 93). El sarcoma de Kaposi
puede afectar al pericardio, ocasionando derrame pericárdico o taponamiento
cardíaco, y al miocardio (94-97). La afectación del corazón suele presentarse en el
contexto de una afectación diseminada.
El linfoma no Hodgkin constituye, después del sarcoma de Kaposi, la segunda
neoplasia en frecuencia asociada a la infección por el VIH, siendo 60 veces más
frecuente en los pacientes con sida que en la población general. La prevalencia de
este linfoma en los pacientes con sida es del 2% al 5% (98, 99). Habitualmente, son de
fenotipo B y de grado de malignidad intermedio o alto (100). La afectación cardíaca se
produce en el contexto de una enfermedad diseminada; el linfoma cardíaco primario es
poco frecuente (101). La presentación clínica es variable y puede manifestarse como
una insuficiencia cardíaca congestiva que no responde al tratamiento, derrame
pericárdico, arritmia cardíaca o taponamiento cardíaco (101, 102). Desde el punto de
vista macroscópico, suelen presentarse como nódulos, masas polipoideas o
tumoraciones cardíacas (104), afectando al pericardio, con una variable infiltración
miocárdica. El pronóstico suele ser malo y se ha descrito algún caso de respuesta a la
quimioterapia (105).
TARGA y factores de riesgo cardiovascular
La introducción del TARGA, una combinación de al menos tres fármacos
antirretrovirales que suelen incluir un inhibidor de la proteasa (IP) o un inhibidor no
nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI), se ha seguido de un importante
beneficio desde el punto de vista inmunológico y clínico, con una reducción de la
morbilidad y mortalidad asociada a la infección por el VIH (6). Sin embargo, este efecto
beneficioso se acompaña de algunos efectos adversos del TARGA, que se agravan al
tratarse de un tratamiento que, por el momento, debe mantenerse de forma indefinida.
El tratamiento con antirretrovirales a largo plazo se ha asociado a alteraciones
morfológicas y metabólicas como alteraciones en la distribución de la grasa corporal
(lipodistrofia, con sus variantes: lipoatrofia, lipohipertrofia y forma mixta), dislipemia,
resistencia a la insulina y alteración en el metabolismo de la glucosa (106, 107). Las
alteraciones lipídicas relacionadas con el tratamiento antirretroviral consisten en una
elevación del colesterol LDL y un descenso en las concentraciones del colesterol HDL,
que se asocian a un incremento del riesgo cardiovascular y a un incremento de los
triglicéridos, un factor de riesgo considerado independiente para el desarrollo de una
cardiopatía isquémica (108, 109).
La presencia de estas alteraciones lipídicas, de la resistencia a la insulina y de
alteraciones en la distribución de la grasa corporal, junto con una mayor incidencia de
determinados factores de riesgo cardiovascular en la población VIH, como el
tabaquismo, ha generado una gran preocupación ante el hecho de que la cardiopatía
isquémica se convierta en una importante complicación relacionada con la infección
por VIH/sida (110); a finales de la década de 1990 se habían comunicado ya casos de
cardiopatía isquémica prematura en pacientes que recibían TARGA (111-115). Varios
estudios sugirieron que los pacientes infectados por el VIH que habían recibido
TARGA podrían tener lesiones arterioscleróticas subclínicas con mayor frecuencia que
la población general (116-118). Todo ello ha motivado que se hayan iniciado
numerosos estudios, algunos prospectivos y otros retrospectivos, para intentar
averiguar si el TARGA se asocia a un incremento en la frecuencia de cardiopatía
isquémica en este grupo de población.
Resumen de los principales estudios realizados que analizan la relación entre el
tratamiento antirretroviral y el riesgo cardiovascular
En un estudio retrospectivo del Department of Veterans Affairs (VA) se incluyeron
36.766 pacientes con una media de 40 meses en TARGA; los autores no hallaron un
incremento en el número de eventos cardiovasculares durante el tratamiento
antirretroviral y el uso del TARGA se asoció a un beneficio en términos de mortalidad
(9).
En el HIV Outpatient Study (HOPS), estudio prospectivo en el que se incluyen 1807
pacientes y se recogen 84 eventos cardiovasculares, los autores no encontraron una
asociación entre la presencia de enfermedad cardiovascular y el tratamiento
antirretroviral, tanto si se analiza por antirretrovirales específicos como si se hace por
familias (119).
El Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD study) es un estudio
prospectivo observacional diseñado especialmente para determinar si el tratamiento
antirretroviral se asociaba a un incremento en la frecuencia de infarto agudo de
miocardio. En el estudio se incluyeron 23.437 pacientes (94.489 pacientes/año de
seguimiento) y se registraron 345 infartos agudos de miocardio. Los datos de este
estudio sugieren que existe una asociación entre una mayor duración del tratamiento
antirretroviral y el incremento del riesgo cardiovascular. Se identifica un incremento del
riesgo relativo de padecer un infarto agudo de miocardio relacionado con los años de
exposición al TARGA. La incidencia de infarto agudo de miocardio aumenta de
1,53/1000 personas/año en los pacientes no expuestos a IP a 6,01/1000 personas/año
en los expuestos a IP durante más de seis años. Tras ajustar por la exposición a los
demás antirretrovirales y por los factores de riesgo cardiovascular establecidos
(excluyendo lípidos), el riesgo relativo
de infarto agudo de miocardio por año de
exposición a IP fue de 1,16 (IC95%, 1,10-1,23). En cambio, el riesgo relativo por
exposición a inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos fue de 1,05
(IC95%, 0,98-1,13). Cuando se ajustó por concentraciones de lípidos, se redujo el
efecto de exposición a cada clase de fármaco a 1,10 (IC95%, 1,04-1,18) y 1,00
(IC95%, 0,93-1,09), respectivamente. Los autores concluyen que la exposición a IP se
asocia a un incremento del riesgo de casos de infarto agudo de miocardio, incremento
que se explica parcialmente por la dislipemia, sin que se encuentre una relación con la
exposición a no nucleósidos (11).
Los investigadores del estudio DAD, con objeto de evaluar la posible asociación entre
varios análogos de nucleósidos (principalmente análogos de la timidina) y el riesgo de
infarto agudo de miocardio, realizaron un subestudio, en el que no hallaron una
relación entre el tratamiento con análogos de la timidina y el riesgo de infarto. Sin
embargo, de forma inesperada, observaron que el uso reciente de abacavir y
didanosina se asociaba con un incremento del riesgo de padecer infarto agudo de
miocardio del 90% y del 49%, respectivamente. Parece que el incremento del riesgo
se concentraba en los pacientes con otros factores de riesgo asociados, como la edad,
el tabaquismo, la diabetes y el colesterol alto (120).
El ensayo Smart (Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy) es un estudio
prospectivo en el que participaron 5472 pacientes de 33 países, el 95% de los cuales
tenía experiencia previa con tratamiento antirretroviral. Se compararon dos grupos: el
grupo de tratamiento continuado incluyó 2752 pacientes y el de interrupción del
tratamiento, 2720. Se objetivó de forma clara una mayor morbilidad y mortalidad en los
pacientes que interrumpieron el tratamiento. La incidencia tanto de procesos
oportunistas como no oportunistas aumentaba en los pacientes incluidos en el grupo
de interrupción del tratamiento. Además, los pacientes que interrumpieron el
tratamiento mostraron un mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares y
presentaron unas concentraciones basales de dímero D y de interleucina-6, factores
que se asocian a trombogénesis e inflamación. También se demostró la asociación
con una mayor mortalidad, siendo la asociación más fuerte cuando se relacionaba con
la mortalidad por cualquier causa que cuando se hacía específicamente con la
mortalidad por causa cardiovascular (121, 122).
Triant y cols. llevaron a cabo un estudio, en el que participaron dos hospitales
terciarios de Boston, con el objetivo de determinar las tasas de infarto agudo de
miocardio entre la población VIH-positiva y VIH-negativa (123). Para ello analizaron un
gran registro de datos que incluye 3851 pacientes con infección por VIH y 1.044.581
personas VIH-negativas. En total, detectaron 189 pacientes con infarto agudo de
miocardio en el grupo de pacientes VIH-positivos y 26.142 casos de infarto en el grupo
de pacientes VIH-negativos. Esto representa unas tasas de infarto agudo de miocardio
de 11,13 (IC95%, 9,58-12,68) frente a 6,98 (IC95%, 6,89-7,06). Después de controlar
por edad, sexo, hipertensión, raza, diabetes y dislipemia, estas tasas se traducen en
un riesgo relativo de 1,75 (IC95%, 1,51-2,02); por lo tanto, detecta un exceso de riesgo
de padecer infarto agudo de miocardio del 75% entre los pacientes VIH-positivos. Uno
de los problemas que presentó este estudio es que los datos sobre el tabaquismo, uno
de los factores de riesgo cardiovascular más importantes, eran incompletos y no se
pudieron introducir en el análisis de regresión.
Dislipemia en la población VIH
La presencia de dislipemia es un importante factor que contribuye al desarrollo de
infarto agudo de miocardio. La etiología de la dislipemia en el paciente VIH suele ser
multifactorial; la propia infección VIH no controlada se asocia al desarrollo de
alteraciones en el perfil lipídico. En los pacientes de la cohorte MACS, tras la
seroconversión se apreció un descenso del colesterol total, LDL y HDL; estas
alteraciones de los lípidos volvían a sus cifras previas unos meses después de
haberse introducido el tratamiento antirretroviral (108). Por lo tanto, la propia infección
VIH, por un lado, y el tratamiento antirretroviral, por el otro, desempeñan un papel
importante en el desarrollo de las alteraciones lipídicas.
Parece ser que los IP potenciados son los responsables de importantes alteraciones
lipídicas; el ritonavir utilizado en dosis bajas (100 mg) en la potenciación de los IP
tendría una parte importante de responsabilidad en el desarrollo de estas alteraciones:
aumento del colesterol total, del colesterol LDL y de los triglicéridos (124, 125). No
todos los IP tendrían el mismo potencial de desarrollo de dislipemia. El atazanavir sin
potenciar, y aunque se use potenciado con ritonavir, tiene un menor efecto en los
lípidos (126).
Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleótidos (ITIANN), el efavirenz
se asocia a un mayor incremento del colesterol LDL y los triglicéridos que la
nevirapina, pero este efecto adverso podría verse compensado por la capacidad que
tienen los ITIANN de incrementar las concentraciones de colesterol HDL.
Al analizar la relación de los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIAN)
con el desarrollo de dislipemia, se ha demostrado que zidovudina y estavudina
tendrían unos peores efectos adversos en los lípidos que tenofovir (127, 128).
También deben tenerse en cuenta los recientes resultados del estudio DAD, que
sugieren que el uso reciente de abacavir y didanosina incrementaría el riesgo de
infarto agudo de miocardio. El riesgo sería superior en los pacientes con factores de
riesgo cardiovascular de base (129).
Nuevos agentes antirretrovirales como maraviroc (inhibidor del CCR5) (130) y
raltegravir (inhibidor de la integrasa) (131) parecen tener menos efectos adversos en el
perfil lipídico que efavirenz.
Tratamiento del paciente VIH con dislipemia
Con respecto al tratamiento de los pacientes que presentan dislipemia en el curso del
tratamiento antirretroviral podemos actuar de diversas maneras: añadiendo fármacos
hipolipemiantes (estatinas, fibratos, ezetimiba, etc.), o realizando cambios en el
tratamiento antirretroviral (switching) de modo que se favorezca a aquellos fármacos
que presentan menos efectos adversos en el perfil lipídico.
Las directrices de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) para el
tratamiento de la dislipemia en los pacientes VIH aconsejan (132):
1.
Obtener el perfil lipídico en ayunas antes de iniciar el tratamiento
antirretroviral y, una vez iniciado, realizar el control del perfil cada 3 a 6 meses.
2.
Si el paciente presenta más de dos factores de riesgo cardiovascular,
debe realizarse el cálculo del riesgo a 10 años.
3.
Intervenir sobre los factores de riesgo modificables (dieta, tabaquismo,
estilo de vida, etc.).
4.
Si a pesar de las intervenciones anteriores no se consigue una
normalización de las alteraciones lipídicas, se valorarán dos opciones:
a.
Modificar el tratamiento antirretroviral, sustituyendo los fármacos
con mayor probabilidad de desarrollar efectos adversos en los lípidos
por otros con menos efectos adversos (switching).
b.
5.
Administrar fármacos hipolipemiantes (estatinas, fibratos).
La diana del tratamiento hipolipemiante debe centrarse en la cantidad
de colesterol LDL, dado que el colesterol LDL es la lipoproteína con mayor
poder aterogénico y los fármacos de primera línea para disminuir el colesterol
LDL son las estatinas. Las pautas de tratamiento hipolipemiante recomendadas
son:
a.
Si la cifra de colesterol LDL está por encima del umbral
recomendado y la de triglicéridos se sitúa entre 200 y 500 mg con un
colesterol no HDL elevado, se aconseja iniciar un tratamiento con
estatinas.
b.
Si los triglicéridos superan los 500 mg, se aconseja iniciar un
tratamiento con fibratos.
Existen algunas interacciones entre las estatinas y los IP. Estos últimos son
inhibidores del citocromo P450 3A4 y provocan glucuronidación, que
incrementa las concentraciones de lovastatina y simvastatina. Por tanto, el
uso de estas dos estatinas junto con IP está contraindicado, porque se
produce un incremento de las concentraciones de estas estatinas que puede
inducir una rabdomiólisis grave (132). En esta situación, la estatina más
segura parece ser la pravastatina, pero debe tenerse en cuenta que no se
recomienda el uso de pravastatina junto con darunavir. La adición de
ezetimiba a dosis bajas de estatinas (pravastatina, atorvastatina) en
pacientes con dislipemia se tolera bien en general y se asocia a una mejora
en las concentraciones de colesterol total y colesterol LDL (133).
6.
Debe considerarse el switching en aquellos pacientes con dislipemia
que están recibiendo tratamiento con algunos de los fármacos que pueden ser
más dislipémicos. Se debe analizar cuidadosamente todo el historial de
tratamiento y el perfil de resistencias previas, dado que el objetivo debe ser que
el nuevo régimen tenga la potencia suficiente como para mantener la supresión
virológica. Los cambios de tratamiento realizados con más frecuencia son la
sustitución de IP por ITIANN, abacavir o un IP alternativo con mejor perfil
lipídico, como atazanavir, sustituir los análogos de timidina por tenofovir o
abacavir, o sustituir efavirenz por nevirapina. Aún no existe suficiente
experiencia de switching en nuevos agentes como maraviroc o raltegravir.
Alteraciones del metabolismo de la glucosa y riesgo cardiovascular
Como sucede en la población general, la diabetes ha demostrado ser un importante
factor de riesgo cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH, particularmente
en los que ya presentan antecedentes de enfermedad coronaria (134). La resistencia a
la insulina se define como una respuesta anormal a la estimulación de la insulina en
los órganos diana que provoca una disminución de la captación de la glucosa en el
músculo esquelético, un equilibrio positivo en la producción de glucosa en el hígado,
lipólisis-lipotoxicidad. La resistencia a la insulina se ha relacionado estrechamente con
el desarrollo de enfermedad cardiovascular (135).
La patogenia de la resistencia a la insulina es multifactorial y se ve afectada de
manera directa o indirecta por determinados tratamientos antirretrovirales, la propia
infección por el VIH y los factores de riesgo del paciente (obesidad, historia familiar,
etc.). Probablemente, los IP pueden alterar la captación de la glucosa por parte de las
células, inhibiendo la translocación de la glucosa a través de GLUT-4, induciendo
resistencia a la insulina (136). No todos los IP tienen el mismo efecto inhibidor del
transporte de la glucosa y, por lo tanto, no todos tienen el mismo potencial inductor de
resistencia a la insulina (137). El tratamiento con ITIAN, especialmente con análogos
de la timidina (zidovudina y estavudina), también contribuye al desarrollo de
alteraciones en el metabolismo de la glucosa (138, 139).
Tanto los IP como los ITIAN pueden alterar la homeostasis de la glucosa de forma
indirecta, a través de su efecto en la estructura y la función de los adipositos,
induciendo lipoatrofia, que a su vez se asocia a una disminución de la sensibilidad a la
insulina (140, 141).
Cuando se establece el diagnóstico de infección por el VIH debe obtenerse una
determinación de la glucemia en ayunas antes del inicio del tratamiento antirretroviral
y, posteriormente, como mínimo de manera anual (142). En pacientes con un riesgo
elevado de desarrollar diabetes (historia familiar, obesidad, aumento del perímetro de
la cintura, antecedentes de diabetes gestacional, síndrome del ovario poliquístico) o
pacientes tratados con fármacos que alteran el metabolismo de la glucosa, deben
realizarse monitorizaciones frecuentes de la glucosa. Los pacientes que presentan una
glucemia en ayunas igual o superior a 126 mg/dl, confirmada en tests repetidos, deben
diagnosticarse como diabéticos (143). Debe considerarse que aquellos pacientes que
presentan glucemia en ayunas alterada o tolerancia a la glucosa alterada presentan
resistencia a la insulina. En estos pacientes debe plantearse una intervención en el
estilo de vida, reducir el índice de masa corporal en caso de obesidad, y evaluarse y
tratarse los factores de riesgo cardiovascular. Tanto la diabetes mellitus tipo I como la
tipo II pueden dar lugar a una enfermedad cardiovascular y microangiopática. Deben
establecerse una serie de objetivos: control de la glucosa (HbA1c <6,5%-7%) sin
presencia de hipoglucemias, glucosa plasmática en ayunas entre 73 y 110 mg/dl, perfil
lipídico y presión arterial normal. Debe considerarse el uso de ácido acetilsalicílico a
dosis bajas (75-150 mg/día) en todos los pacientes. Además, deben realizarse
exámenes para la detección de nefropatía y retinopatía.
Con respecto al tratamiento, debe considerarse el uso de metformina en un paciente
con sobrepeso y pioglitazona (rosiglitazona) en un paciente con lipoatrofia. No existen
datos sobre el uso de antidiabéticos orales: sulfonilureas, inhibidores de la alfaglucosidasa en pacientes con infección por el VIH que están en tratamiento
antirretroviral. Si no se consiguen los objetivos con fármacos orales, debe plantearse
el inicio del tratamiento con insulina.
Conclusión
La conclusión que podemos extraer de la presente revisión es que las manifestaciones
cardiovasculares prevalentes en los pacientes infectados por el VIH han cambiado a lo
largo del tiempo. En la era previa al TARGA, con un alto porcentaje de pacientes con
inmunodepresión grave, nos encontramos con una elevada prevalencia de afectación
cardíaca
secundaria
a
enfermedad
pericárdica,
miocardiopatía,
infecciones
oportunistas y neoplasias que afectan al corazón. Con la introducción del tratamiento
TARGA, actualmente con una historia de más de 10 años, observamos una mejoría en
la calidad y expectativas de vida de los pacientes, una disminución de las infecciones
oportunistas, y en cuanto a la afectación cardiovascular, objetivamos un aumento en la
prevalencia de alteraciones metabólicas que se asocian a un incremento del riesgo
cardiovascular y, por lo tanto, de la cardiopatía isquémica.
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