Linfoma T/NK nasal fenotipo T citotóxico

Vilcahuamán V. y cols. Linfoma T/NK nasal fenotipo T citotóxico
CASO CLÍNICO
Linfoma T/NK nasal fenotipo T citotóxico
Nasal NK/T cell lymphoma of cytotoxic T phenotype
Verónica Vilcahuamán1, Celia Moises2, Gadwyn Sánchez2, Domingo Carbajal3
RESUMEN
El linfoma nasal de células T/natural killer fue definido y caracterizado, en el año 2001, por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se
localiza preferentemente en las fosas nasales y senos maxilares, mostrando un curso clínico agresivo, definido por destrucción de los tejidos
circundantes. Se ha observado una frecuente asociación con el virus de Epstein-Barr, de difícil tratamiento. Se presenta un caso con buena
repuesta terapéutica a la radioterapia.
Palabras clave: Linfoma nasal de células T/NK, Virus de Epstein-Barr, Radioterapia.
SUMMARY
Nasal T cell/natural killer lymphoma was defined and described, in 2001, by the World Health Organization (WHO). It typically appears in
the nasal cavity and maxillary sinuses, showing an aggressive clinical course, characterized by destruction of surrounding tissue. A frequent
association with Epstein-Barr virus has been reported, which hampers the treatment. We present a case with good therapeutic response to
radiotherapy.
Key words: Nasal NK/T cell lymphoma, Epstein-Barr virus, Radiotherapy.
INTRODUCCIÓN
El linfoma nasal a células T/natural killer (LNT/NK), es un
linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo, de localización preferente
en el tracto respiratorio superior (sobre todo en cavidad nasal)
y de pronóstico ominoso, ya que la supervivencia media es de
12-18 meses aproximadamente; siendo además importante
considerarla en nuestro medio entre los diagnósticos
diferenciales de lesiones centrofaciales1.
Se presenta mayormente en orientales y sudamericanos,
entre los 50-60 años de edad y con ligera preferencia por
el sexo masculino (2:1). Su etiología es desconocida, pero la
presencia del virus Epstein-Barr (EBV) es una constante, lo
que sugiere un papel etiopatogénico importante del virus en
el desarrollo de esta enfermedad.2,3
Deriva en su mayoría de células NK (CD2+/CD56+) y
en una minoría de los casos de células T periféricas (CD2+/
CD56-) de fenotipo T citotóxico (postímicas).
Presentamos un caso de linfoma nasal T/NK fenotipo
T tratado con radioterapia que presentó una evolución
favorable.
CASO CLÍNICO
Paciente varón de 78 años de edad, nacido en Apurímac
y procedente de Lima, con antecedentes de HTA, insuficiencia
renal crónica, anemia y angina, así mismo antecedente de
fumador de tres cajetillas diarias y consumo de alcohol por
20 años, mas no en la actualidad, tampoco refería viajes en
el último año.
Médico residente de Dermatología. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Lima-Perú.
Médico asistente del Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Lima-Perú.
3
Médico asistente del Servicio de Patología. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Lima-Perú.
Correspondencia: Verónica Vilcahuamán Rivera a [email protected]
1
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Acudió a la consulta con un tiempo de enfermedad
de diez meses, caracterizado por la aparición de una lesión
ulcerativa, sangrante, en mucosa nasal, seis meses antes del
ingreso dicha lesión se impetiginiza, presentando además
secreción purulenta por fosas, dolor, tupidez nasal y dificultad
para respirar.
Al examen se apreciaba lesión ulcerativa, infiltrativa, en
mucosa nasal (Fotografía 1), que se extendía a labio superior
y región nasal, con costras y secreción sanguino-purulenta
por fosas nasales, sin perforación de tabique nasal ni lesión en
mucosa oral (Fotografías 2 y 3); ausencia de adenomegalias.
Fotografía 3. Placa infiltrada en región nasal e incremento de volumen de región malar izquierda.
Fotografía 1. Lesión costrosa e infiltrativa de región nasal y región perioral superior.
anticuerpo Epstein Barr negativo y pruebas de hepatitis viral
negativas. Se realizó estudio para leishmania (leishmanina,
impronta, examen directo, biopsia y cultivo) los cuales
también fueron negativos. La tomografía computarizada del
macizo facial mostró engrosamiento distal de la fosa nasal
y nivel hidroaéreo a nivel del seno maxilar sin compromiso
óseo. En la histopatología se evidenció dermis con marcado
infiltrado intersticial linfocitario (Fotografías 4 y 5), el cual al
estudio de inmunohistoquímica mostró ser CD8+ (Fotografía
6), CD3+ (Fotografía 7), CD4 levemente positivo (Fotografía
8) y Ki67 en 20-30% de células tumorales (Fotografía 9),
el CD20 fue negativo (Fotografía 10), al igual que el CD56
(Fotografía 11) y que el EBV LMP1. El aspirado de médula ósea
no mostró infiltración linfomatosa.
Fotografía 2. Placa infiltrada, eritematosa y de bordes definidos.
En los exámenes de laboratorio se observó anemia
normocítica normocrómica, alteración de la función renal
A
(úrea: 110mg/dl, creatinina: 3.7mg/dl y depuración de
creatinina: 16.84ml/min), VSG: 65mm/h, PCR: 2.3mg/L, IgE:
1 246mg/dL, DHL: 248UI/L, b2 microglobulina: 10.7mg/L,
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Fotografía 4. Infiltración lin focitaria marcada que abarca toda la dermis. HE 10X.
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Fotografía 5. Infiltración monomórfica a predominio de linfocitos con atipia. HE 40X.
Fotografía 8. Inmunohistoquímica CD4 levemente positivo. 100X.
Fotografía 6. Inmunohistoquímica CD8 positivo. 10X.
Fotografía 9. Inmunohistoquímica Ki67 20-30%. 40X.
Fotografía 7. Inmunohistoquímica CD3 positivo. 10X.
Fotografía 10. Inmunohistoquímica CD20 negativo. 10X.
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Fotografía 11. Inmunohistoquímica CD56 negativo. 100X.
Fotografía 12. Lesión hiperpigmentada después de la radioterapia con acelerador lineal.
Durante la hospitalización el paciente presentó incremento de volumen facial con mayor infiltración en piel. Con los
resultados de histología se confirmó el diagnóstico de linfoma
nasal de células T y se inició el tratamiento con radioterapia
en acelerador lineal a dosis de 50Gy, en 25 sesiones, debido
a que el paciente no era tributario de quimioterapia por las
comorbilidades previamente descritas. La respuesta fue favorable, aunque cursó con radiodermitis (Fotografías 12 y 13).
DISCUSIÓN
El primer caso, en la bibliografía occidental, de una
lesión con estas características fue descrito en Londres por
McBride, en 19874; sin embargo también puede haber sido
reconocido en antiguas civilizaciones, como el imperio Inca,
ya que así lo sugieren vasijas halladas en Perú, denominadas
huacos, con lesiones nasales mutilantes.
En 1933, Stewart describió el granuloma de la línea
media facial como una lesión de comienzo insidioso, con
edema y congestión nasal, que con el tiempo se acompañaba
de perforación del tabique, ulceraciones del paladar duro y
destrucción mutilante de la cara5. En 1954 Pedro Weiss, en
Perú, llamó la atención sobre la ocurrencia de un caso de
linfoma confinado a la pirámide nasal, que algunos llegaron a
llamar linfoma endonasal de Weiss6.
El linfoma nasal de células T/NK ha sido conocido en
la antigüedad mediante numerosos calificativos, entre ellos
se destacan: reticulosis polimorfa, granuloma letal de la
línea media, lesión inmunoproliferativa angiocéntrica, lesión
mediofacial necrotizante, granuloma de Stewart, granuloma
gangrenescens, rinitis gangrenosa proliferativa, sarco lupo
pernio, linfoma sinonasal y pseudolinfoma. Ya hacia 1970 se
creía que este síndrome era la extensión directa de un linfoma
de la cavidad nasal a la piel, con destrucción de hueso y tejidos
blandos, considerándose como un linfoma no Hodgkin7-9.
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Fotografía 13. Radiodermitis posterior a radioterapia.
En 1994, por primera vez, una clasificación fue realizada
desde un enfoque multidisciplinario, por numerosos autores
en consenso de unificación de criterios, ésta fue la clasificación
REAL. En ella se incluyó al linfoma nasal de células T/NK bajo
el término de linfoma angiocéntrico10, por ser la invasión y
destrucción de los vasos sanguíneos un hecho llamativo
de dicha neoplasia; sin embargo la angiocentricidad no
está presente en todos los casos y tampoco es un hallazgo
exclusivo de un tipo de linfoma en particular, pudiendo
observarse también en el linfoma de células T tipo paniculitis
subcutánea y en la granulomatosis linfomatoide. Finalmente,
luego de un largo recorrido, en la clasificación de consenso
de la OMS del año 2001, la patología que discutimos tomó su
denominación actual, como linfoma de células T/NK nasal11.
La OMS define a este linfoma como un linfoma
predominantemente extra-ganglionar, caracterizado por un
amplio espectro morfológico, presentando frecuentemente
un infiltrado linfoide con rasgos angiocéntricos y prominente
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necrosis y/o apoptosis, así como destrucción vascular. Se le
denomina linfoma de células T/NK, mas que linfoma de células
NK, ya que si bien la gran mayoría parecen ser neoplasias
de células NK (EBV+, CD56+), algunos casos muestran un
fenotipo de células T tipo citotóxicas (EBV+, CD56-)12.
La célula NK deriva de una célula pluripotencial que expresa
CD16, CD56 y CD57, en un principio se relaciona con las células T,
pero luego se diferencia para formar una línea celular diferente,
correspondiendo a linfocitos que actúan citotóxicamente sin
que exista sensibilización previa en el individuo.
Se ha observado una mayor incidencia en Asia y países
latinoamericanos como México, Guatemala y Perú. Las
poblaciones amerindias parecen tener una relación genética
con las poblaciones asiáticas, que pueden haber migrado a
través de ruta transpacífica o vía aleutiana. El linfoma nasal
T/NK es una entidad poco frecuente en Estados Unidos y
Europa. Se observa una mayor frecuencia en varones que
en mujeres, oscilando la relación hombre:mujer entre 4:1 en
Europa y 3:1 en Asia; con una prevalencia en Asia de 7.2-80%,
Latinoamérica (México, Guatemala, Perú) de 8%6, USA 1.5% y
Alemania 0.5%13.
El linfoma de células T/NK extranodal se encuentra
altamente asociado con el virus Epstein-Barr14. Si bien el EBV
está asociado en casi todos los casos, la detección de éste
mediante estudio de proteína latente de membrana-1 (LMP1) es variable en estudios en parafina, mientras que cuando
se le estudia utilizando EBER-1 (EBV-encoded small nuclear
RNA1/2- EBER-1/2) mediante hibridización in situ, casi en
todos los casos las señales virales son reveladas. El virus
también puede estudiarse mediante reacción de polimerasa
(PCR) y por Southern Blot.
Dentro de los diagnósticos diferenciales tenemos que
considerar aquellos de etiología traumática, infecciosa (leishmania, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, rinoscleroma,
esporotricosis, tuberculosis y lepra lepromatosa), autoinmune
(granulomatosis de Wegener, lupus) y la aspiración crónica
de cocaína15.
La mayor parte de los linfomas T/NK ocurren en la región
nasal y otras localizaciones del tracto aerodigestivo superior.
A nivel de otras zonas anatómicas hay linfomas que presentan
idéntica histología, fenotipo y genotipo, denominándose por
ello linfoma T/NK tipo nasal16, que afectan a piel, tejidos
blandos, testículos y tubo digestivo17. Tanto el linfoma nasal
como el linfoma T/NK tipo nasal tienen un curso agresivo con
recidivas locales y diseminación sistémica, aunque la afección
de ganglios linfáticos es muy rara.
El diagnóstico de las lesiones destructivas centrofaciales
se basa en la clínica y sobre todo en los hallazgos
histopatológicos. Se presenta habitualmente con síntomas
como obstrucción nasal, epistaxis y descarga nasal.
También se pueden presentar como masa nasal, hinchazón,
enrojecimiento y dolor, ulceración, necrosis, perforación
septal y colapso del puente nasal18.
Histológicamente, el linfoma T/NK nasal presenta un
espectro citológico amplio, pueden coexistir células de
pequeño o mediano tamaño con células atípicas grandes.
Cuando predominan las primeras es difícil establecer
un diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios o
infecciosos; por otra parte, la presencia de necrosis es casi
constante, también es muy característico el hallazgo de
células tumorales invadiendo y destruyendo las paredes de
los vasos, motivo por el cual se denomina a esta entidad
linfoma angiocéntrico. Dicho patrón de angiocentricidad
no se considera un criterio diagnóstico, pues no aparece
en todos los casos de linfoma T/NK, más sí se observó en el
caso de nuestro paciente. El índice de proliferación celular
cuantificado con el Ki67 elevado ha sido también relacionado
a un peor pronóstico.
En los estudios de extensión se buscan adenopatías
y organomegalias a nivel tóracoabdominal. La beta-2
microglobulina sérica se utiliza como marcador tumoral, ya
que puede estar elevada en éste tipo de linfomas, guardando
correlación con la masa tumoral presente, en nuestro paciente
los niveles estaban dentro de rangos normales.
El tratamiento del linfoma de células T/NK requiere
la combinación de radioterapia y quimioterapia, pero el
pronóstico es malo, con un alto índice de recurrencias.
La escasa respuesta a la quimioterapia puede deberse a la
expresión de genes de resistencia a múltiples fármacos19.
La localización más frecuente de las recurrencias es la piel
y el tejido celular subcutáneo. Una complicación frecuente
en estos linfomas, sobre todo en los de localización nasal
y signo de mal pronóstico, es la aparición de un síndrome
hematofagocítico20. Dicho síndrome es consecuencia
de la proliferación de histiocitos activados y cursa con
fiebre, hepatoesplenomegalia y pancitopenia. El aspirado
de médula ósea es una técnica de diagnóstico rápida que
permite la visualización de los macrófagos cargados de
eritrocitos fagocitados y otras células sanguíneas. La causa
del síndrome hematofagocítico se debe a la producción
de citocinas por parte de las células tumorales, sobre
todo interferón-γ, que activan a los histiocitos para que
fagociten células. Es también probable que el EBV ejerza
algún papel patogénico, ya que estimula la secreción de los
factores de necrosis tumoral α y β por parte de los linfocitos
malignos, dando lugar a necrosis tisular, angiodestrucción
y hematofagocitosis.
La radioterapia es el tratamiento de elección en enfermedad
localizada y generalmente se combina con quimioterapia. Si
los pacientes son inicialmente manejados con quimioterapia,
se recomienda el uso de radioterapia paliativa o coadyuvante,
ya que el beneficio de ésta persiste aún después de la
quimioterapia21. Algunos autores proponen incluso el trasplante
alogénico de médula ósea en pacientes seleccionados22.
El International Non-Hodgkin Lymphom Prognostic
Factors Project ha establecido de manera sencilla y
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reproducible cuatro grupos pronósticos basados en la edad, el
estadio Ann Arbor, la concentración sérica de deshidrogenasa
láctica, el estado general según la escala ECOG (Estern
Cooperative Oncology Group) y el número de lugares
extraganglionares afectados23. Probablemente la resistencia
primaria del linfoma al tratamiento sea el factor pronóstico
más desfavorable.
En conclusión, presentamos un caso de linfoma
de células T/NK nasal fenotipo T citotóxico, que recibió
radioterapia con acelerador lineal con buena repuesta tras 10
meses de seguimiento hasta el momento del presente reporte.
Por ello defendemos, en consonancia con otros autores23-25,
que en estos tumores el factor pronóstico más importante es
la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico
y la instauración precoz del tratamiento adecuado.
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