Regulación homeostática del hierro y su papel en el estado normal

Ann Nestlé [Esp] 2010;68:98–106
DOI: 10.1159/000324425
Regulación homeostática del hierro y su
papel en el estado normal y anormal de
hierro en la lactancia y la infancia
Bo Lönnerdal a Olle Hernell b
a
Departamento de Nutrición, Universidad de California, Davis, Calif., EE.UU.; b Departamento de Ciencias Clínicas,
Pediatría, Universidad de Umeå, Suecia
Palabras clave
Regulación homeostática del hierro ⴢ Estado de hierro en la
lactancia ⴢ Carencia de hierro
Resumen
El hierro es importante en el desarrollo neural y la función cognitiva y, en conjunto, previene la deficiencia de hierro; y la anemia por
carencia de hierro sigue siendo una prioridad fundamental. Los
lactantes a término alimentados con leche materna y los lactantes
alimentados con leche enriquecida con hierro presentan habitualmente un estado de hierro satisfactorio durante los seis primeros
meses de vida; No obstante, todavía existen ambigüedades en la
evaluación del estado de hierro en lactantes y en cómo satisfacer
adecuadamente sus necesidades de hierro. Esto resulta particularmente evidente en el caso de los lactantes prematuros, que nacen
con depósitos de hierro bajos y para quienes las recomendaciones
sobre la provisión de hierro varían considerablemente. En parte,
esto puede deberse a la inmadurez de la regulación de la homeostasis del hierro en lactantes pequeños. Mientras que los lactantes
de 9 meses edad parecen capaces de regular por disminución la
absorción de hierro cuando están repletos de este nutriente, los
lactantes de 6 meses carecen de esta capacidad. Aunque el hierro
puede administrarse en forma de gotas o de productos enriquecidos con hierro, las formas suministradas pueden ser metabolizadas
de manera diferente, y el exceso de hierro en gotas puede causar
efectos adversos, posiblemente debido a una capacidad limitada
para regular la absorción de hierro por parte de lactantes pequeños. Los efectos adversos se manifiestan mediante un retraso en el
crecimiento: en lactantes bien nutridos por disminución en la ganancia de longitud, en poblaciones nutridas deficientemente por
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una menor ganancia de peso. Se desconoce el mecanismo que
subyace al retraso en el crecimiento, pero pueden participar efectos mediados por radicales libres de hierro o una interacción con la
absorción y la homeostasis del cinc. En consecuencia, parece que
no deben administrarse gotas de hierro a lactantes repletos del
mismo.
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Introducción
El hierro participa en funciones importantes en numerosos
procesos bioquímicos, entre los que se incluye el desarrollo del
sistema nervioso central; además, es esencial para la mielinización neural y la función neurotransmisora [1]. La necesidad
de hierro es particularmente elevada durante periodos de crecimiento y diferenciación rápidos, por ejemplo, durante el último trimestre del embarazo y en el curso de la lactancia, cuando el cerebro experimenta su brote de crecimiento. En consecuencia, una homeostasis ineficaz del hierro durante estos
periodos puede dar lugar a un retraso en el desarrollo neural y
en las funciones cognitivas [2]. En numerosos estudios se ha
demostrado una asociación entre la anemia por carencia de
hierro (ACH) y un desarrollo neural deficiente en lactantes [3].
El aporte complementario de hierro reduce el riesgo de anemia
en niños con riesgo de presentar carencia de hierro (CH) y
ACH. Por otra parte, un aporte complementario excesivo de
hierro en lactantes puede dar lugar a un mayor riesgo de infección, un crecimiento deficiente y un trastorno de la absorción
o el metabolismo de otros minerales [4]. El hierro es también
un prooxidante muy conocido, y el hierro no unido a proteínas
Prof. Bo Lönnerdal
Department of Nutrition
University of California
Davis, CA 95616 (USA)
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puede causar la formación de radicales libres de oxígeno e incrementar el riesgo de retinopatía de la premadurez en lactantes prematuros, especialmente cuando se suministra a dosis
elevadas en transfusiones sanguíneas o en combinación con el
tratamiento con eritropoyetina (EPO) [5–8]. En conjunto, es
importante hallar estrategias óptimas para prevenir la CH, y
es también importante evitar la sobrecarga de hierro y sus efectos adversos potenciales. Por lo tanto, es esencial reconocer a
los lactantes que deben recibir una forma de hierro concreta, a
qué dosis y durante qué periodo de su vida para obtener efectos
preventivos óptimos acompañados de efectos adversos mínimos o nulos. Para alcanzar esta meta, una condición indispensable es un conocimiento detallado sobre cómo se regula la
homeostasis del hierro en lactantes y niños y cómo varía la regulación en función de la edad.
Tabla 1. Valores límite 2 DE sugeridos para variables del estado de
hierro a los 4, 6 y 9 meses de edad, basándose en lactantes alimentados con leche materna, repletos de hierro
Hb, g/l
VCMa, fl
CPP, mol/mol heme
Ferritina, g/l
RTf, mg/l
4 meses
6 meses
9 meses
<105
<73
>75
<20
>11
<105
<71
>75
<9
>11
<100
<71
>90
<5
>11
VCM = Volumen celular medio eritrocítico; CPP = Cinc protoporfirina.
a Basado en lactantes suecos (de Domellöf y cols. [10]).
Desarrollo del estado de hierro en la lactancia
Lactantes a término
El hierro en el cuerpo entero de fetos y recién nacidos es de
unos 75 mg/kg [9]. A un ritmo de crecimiento de 15 a 20 g/kg/
día, esto se traduce en una tasa de acumulación de hierro de 1
a 1,5 mg/kg/día que, no obstante, no es válida para lactantes
recién nacidos debido a que la declinación normal de la concentración de hemoglobina (Hb) después del nacimiento causa
un incremento significativo de los depósitos de hierro. En consecuencia, un lactante a término, sano, es inicialmente independiente del hierro externo y puede doblar su peso al nacer
antes de que los depósitos de hierro se vacíen. En el momento
del nacimiento, los valores de Hb en la sangre son elevados,
unos 170 g/l en la sangre del cordón umbilical en lactantes a
término sanos (intervalo: 135 a 210 g/l), mientras que van declinando con la edad para alcanzar un valor mínimo de 110 a
120 g/l entre 8 y 18 meses de edad. Esta declinación es fisiológica y se debe a una destrucción de la Hb fetal para que sea
sustituida por la Hb adulta mediante eritropoyesis endógena,
que se recupera normalmente cuando la Hb se ha reducido de
170 a 120 g/l. La leche materna es pobre en hierro (0,2 a 0,4
mg/l), y aunque este hierro se utiliza satisfactoriamente, los
lactantes alimentados con leche materna durante más de 4 a 6
meses sin recibir aportes complementarios de hierro o alimentos complementarios enriquecidos con hierro contraen el riesgo de presentar ACH. Sin embargo, la magnitud del problema
puede haber sido sobreestimada, dado que el límite de la Hb
para evaluar la anemia no puede ser el mismo que en grupos
de mayor edad. En un estudio en lactantes repletos de hierro
hemos demostrado que un límite de Hb más apropiado a los 4
a 6 meses de edad sería de 105 g/l, y a los 9 meses de 100 g/l en
lugar de los 110 g/l que se consideran corrientemente [10] (tabla
1). Dado que la ACH no es frecuente en este grupo de edad en
los países industrializados, y que la anemia puede deberse a
otras causas distintas de la CH, es imprescindible evaluar el
estado de hierro de los lactantes. Entre los indicadores del es-
Regulación homeostática del hierro
tado de hierro destacan la ferritina sérica (Ft-s), la protoporfirina sérica, el hierro sérico, los receptores de transferrina sérica (RTf-s) y la capacidad de saturación de transferrina sérica/
fijación del hierro total. En el lactante a término sano, la Ft-s
es muy elevada en el nacimiento a causa de extensos depósitos
hepáticos, si bien se produce una reducción sucesiva durante la
lactancia. Esta reducción es fisiológica y está influida por el
crecimiento. Aunque existe una considerable investigación al
respecto, la Ft-s sigue estando influida por el estado de hierro
y se considera el indicador más confiable del tamaño de los
depósitos de hierro. No obstante, la Ft-s es un reactante de fase
aguda y, dado que es influida por la infección y la inflamación,
se ha sugerido el uso de otros indicadores menos afectados por
la infección. La observación de que el 26% de lactantes suecos
sanos, de 12 meses de edad, nacidos a término y que recibieron
grandes cantidades de hierro, presentaban niveles de Ft-s inferiores a 12 ␮g/l [11], el valor límite de CH generalmente aceptado, suscitó la cuestión de si los mismos valores límite son
apropiados indistintamente para lactantes y para niños mayores y adultos. Basándonos en el estudio de intervención mencionado anteriormente, somos de la opinión que un límite más
apropiado a los 4 meses sería de 20 ␮g/l, a los 6 meses de 9 ␮g/l
y a los 9 meses de 5 ␮g/l (tabla 1). Estos cálculos se basaron en
valores límite –2 DE en lactantes sanos, repletos de hierro, nacidos a término [10]. El cociente log RTf-s/Ft-s, que se ha considerado un indicador más confiable en adultos, dado que los
RTf-s no son influidos por la infección e indican las necesidades celulares de hierro, no proporciona ninguna utilidad diagnóstica adicional en los lactantes [10, 12]. Hallamos límites
apropiados para la cinc protoporfirina de 75 ␮mol/mol heme
a los 4 a 6 meses y 90 ␮mol/mol heme a los 9 meses (tabla 1), lo
que convierte posiblemente a esta sustancia en un buen indicador del estado de hierro; no obstante, en los entornos de campo resulta muy infrecuente disponer del hematofluorómetro
necesario para esta evaluación [10].
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99
Lactantes prematuros
La CH es corriente en lactantes prematuros [13]. Los depósitos de hierro se forman durante el último trimestre del embarazo. En consecuencia, en comparación con los lactantes a
término, los lactantes prematuros poseen menores niveles de
hierro corporal y Hb en el nacimiento, así como hierro sérico
y hierro de depósito, lo que se refleja en menores concentraciones de Ft-s y Hb, que también alcanzan sus puntos mínimos en
una edad más temprana que en los lactantes a término. Los
depósitos de hierro pueden vaciarse ya durante los primeros
meses de vida [14] coincidiendo con el inicio de la eritropoyesis
y la recuperación del crecimiento. No obstante, conviene recalcar que se desconoce el tamaño relativo de los depósitos de
hierro en el nacimiento en lactantes prematuros. Además,
mientras que un lactante a término dobla su peso al nacer en
unos 5 meses, un lactante prematuro lo doblará en 1 a 2 meses.
En lactantes con muy bajo peso al nacer (BPN), las pérdidas de
hierro debido a flebotomía pueden representar 6 mg/kg/semana [15]. En cierta medida, esto se compensa por el hecho de que
una transfusión de hematíes añade normalmente unos 8 mg/
kg de hierro. Es evidente que los protocolos del muestreo de
sangre, la transfusión sanguínea y el tratamiento con EPO influyen sobre las necesidades de hierro de los lactantes prematuros. Conviene destacar también que la absorción de hierro a
partir de aportes complementarios del mismo administrados
entre comidas es del 25 al 40% en lactantes prematuros, lo que
representa una cifra más elevada que en lactantes a término
[16]. Se ha comunicado que la absorción de hierro a partir de
leches para lactantes prematuros es del 11% [17]. No se dispone
de estudios sobre la absorción de hierro a partir de leche humana enriquecida con nutrientes múltiples o a partir de aportes complementarios de hierro suministrados junto a la leche
humana. Sin embargo, puede suponerse que la absorción a partir de estas fuentes excede de la absorción a partir de leches
para lactantes prematuros, igual que en lactantes a término la
absorción de hierro a partir de la leche humana es significativamente mayor que a partir de las leches para lactantes [18]. En
conjunto y al contrario de lo que acontece en los lactantes a
término, en quienes la CH aparece normalmente después de la
primera mitad de la lactancia, en los lactantes prematuros existe ya un riesgo de CH durante la primera mitad de la lactancia.
En los lactantes prematuros de edad gestacional baja o con menor peso al nacer existe un riesgo especial de presentar CH,
como es el caso de los lactantes prematuros en países de rentas
bajas y en aquéllos alimentados exclusivamente con leche materna sin aporte complementario de hierro [13, 19]. En consecuencia, para prevenir la ACH se utilizan sistemáticamente el
aporte complementario de hierro y/o la transfusión de sangre.
No obstante, el nivel y la cronología adecuados del aporte complementario de hierro están sujetos todavía a debate, si bien el
Comité de Nutrición del ESPGHAN [16] recomendó recientemente una ingestión de 2 a 3 mg/kg/día, correspondiente a 1,8
a 2,7 mg/100 kcal, y que el aporte complementario de hierro
enteral profiláctico (suministrado como aporte complementa-
100
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rio de hierro por separado, en leches para lactantes prematuros
o en leche humana enriquecida) debe iniciarse a las 2 a 6 semanas de edad (2 a 4 semanas en lactantes con BPN extremo). Los
lactantes que reciben tratamiento con EPO y los lactantes que
han sufrido pérdidas de sangre significativas, no compensadas, pueden necesitar inicialmente una dosis mayor, requiriendo un aporte complementario de hierro por separado además
de las leches para lactantes prematuros o la leche humana enriquecida. Sin embargo, en lactantes prematuros deben evitarse dosis de hierro enteral 15 mg/kg/día debido al riesgo de
retinopatía de la premadurez. El aporte complementario de
hierro debe posponerse en lactantes que hayan recibido transfusiones de sangre múltiples y presentan concentraciones elevadas de Ft-s [20]. El aporte complementario de hierro debe
proseguir después del alta, por lo menos hasta 6 a 12 meses de
edad en función de la alimentación.
Basándose en la probabilidad de que los lactantes con BPN
que pesen más de 2.000 g en el nacimiento son menos propensos a presentar una CH temprana que los que pesen menos de
2.000 g, y que la dosis y la cronología correctas del aporte complementario no han sido estudiadas adecuadamente, Berglund
y cols. [21] examinaron el efecto del aporte complementario
con gotas de hierro (hierro succinato) a la dosificación de 1 o
2 mg/kg de peso corporal al día, dividida en dos dosis diarias
desde las 6 semanas hasta los 6 meses de edad, en un reciente
ensayo de intervención a doble ciego, aleatorio, controlado con
placebo, en alrededor de 300 lactantes con BPN no anémicos
y, por otra parte, marginalmente sanos, es decir, lactantes que
pesaban entre 2.000 y 2.500 g en el nacimiento y que representaban del 3 al 5% de todos los lactantes recién nacidos en países
opulentos, incluyendo tanto a lactantes prematuros tardíos
como a lactantes a término con BPN. Llegaron a la conclusión
de que aquel grupo presenta un mayor riesgo que los lactantes
a término de desarrollar una ACH temprana, y que el BPN y la
alimentación con leche materna parecen producir un efecto
sinérgico negativo sobre el estado de hierro a los 6 meses. En
contraste, nosotros y otros autores observamos previamente
que la prevalencia de CH en lactantes a término alimentados
exclusivamente con leche materna y de peso al nacer normal
(12.500 g) es inferior al 1% en poblaciones similares [19, 22].
Berglund y cols. [21] hallaron una prevalencia de CH menor, si
bien no significativamente menor, en el grupo que recibió 2 mg
de hierro/kg/día en comparación con 1 mg/kg/día, y calcularon que una ingestión de hierro relativamente baja es suficiente para prevenir la CH y la ACH. Una ingestión de 0,25 mg/kg/
día previno efectivamente la ACH a los 6 meses en estos lactantes con BPN marginal, mientras que una ingestión de 1,0
mg/kg/día previno la CH, que debía cubrirse por medio de leches para lactantes que contuviesen 8 mg de hierro/l. Con ninguna de las dosis de hierro se observaron efectos adversos sobre el crecimiento ni morbilidad, ni siquiera sobre el crecimiento de los lactantes repletos de hierro. Berglund y cols. [21]
observaron, además, que en el grupo placebo existía una tendencia hacia un mejor estado de hierro en los lactantes a tér-
Lönnerdal /Hernell
mino en comparación con los lactantes prematuros con BPN
marginal, y aunque la diferencia no fue significativa, la prevalencia de CH y ACH fue mayor en los lactantes prematuros.
Dado que la diferencia no podía explicarse por diferencias en
la ingestión de hierro, llegaron a la conclusión de la posibilidad
de diferencias en el metabolismo del hierro o en los depósitos
de hierro en el nacimiento entre los lactantes a término y los
lactantes prematuros con BPN marginal.
Factores que afectan al estado de hierro en la lactancia
Dotación de hierro en el nacimiento
Aunque la CH materna no parece comprometer la dotación
de hierro de los lactantes, la CH grave, es decir, la ACH, produce un efecto adverso sobre el estado de hierro del recién nacido. Los lactantes de madres moderada o gravemente anémicas presentan menores depósitos de hierro y un riesgo tres veces mayor de BPN, lo que les confiere un mayor riesgo de CH
en una edad temprana. De hecho, la incidencia de CH y ACH
durante la lactancia tardía es mayor en lactantes nacidos de
madres con ACH que en lactantes nacidos de madres repletas
de hierro [20, 23–28]. La cronología del pinzamiento del cordón umbilical afecta también a la dotación de hierro del recién
nacido. El pinzamiento precoz del cordón umbilical disminuye
la transferencia de hierro al lactante, mientras que el retraso en
dicho pinzamiento incrementa el volumen eritrocítico en los
lactantes y, a su vez, aumenta la dotación de hierro. Un retraso
de dos minutos en el pinzamiento del cordón umbilical incrementa el hierro del cuerpo entero en alrededor del 33%, con el
resultado de mayores depósitos de hierro a los 6 meses de edad
[29–31]. En suma, las necesidades de hierro durante la primera
mitad de la lactancia dependen en gran medida de la dotación
de hierro del lactante en el nacimiento.
Efecto del género sobre el estado de hierro
A pesar de la ausencia de diferencia en las necesidades estimadas de hierro entre niños y niñas durante la lactancia, se han
observado en esta edad diferencias sustanciales en cuanto al
sexo en el estado de hierro [32, 33]. Se han observado concentraciones de Hb, volumen celular medio y Ft-s menores, así
como concentraciones de RTf y cinc protoporfirina mayores
en niñas a los 4, 6 y 9 meses de edad. Por otra parte, los niños
a los 9 meses de edad presentaban un mayor riesgo de padecer
una ACH que las niñas [32]. Las diferencias con respecto al
sexo en las concentraciones del volumen celular medio y la cinc
protoporfirina pueden reflejar diferencias fisiológicas normales entre géneros. Por otra parte, las diferencias en la Hb y los
RTf parecen reflejar una mayor incidencia de CH en los niños.
Puede ser necesaria la elaboración de valores de referencia específicos de sexo en la definición de la CH para algunos de los
indicadores del estado de hierro [32].
Regulación homeostática del hierro
Provisión de varias formas de hierro
En numerosos países se recomienda administrar aportes
complementarios de hierro en forma de gotas de hierro en lactantes alimentados con leche materna después de los 4 a 6 primeros meses de edad. Comparamos los efectos de la instauración del aporte complementario del hierro a los 4 meses y en
un periodo comprendido entre 6 y 9 meses de edad en lactantes
alimentados exclusivamente con leche materna en dos entornos diferentes: Honduras es un ejemplo de un país en vías de
desarrollo con pobre dotación de hierro en el nacimiento y
ACH frecuente en una edad temprana, y Suecia es un ejemplo
de una población con depósitos de hierro suficientes en el nacimiento y baja prevalencia de ACH en la lactancia [19]. En
ambos entornos no hallamos beneficios significativos derivados de iniciar el aporte complementario del hierro a los 4 meses
de edad en comparación con 6 meses de edad. No obstante,
resultó evidente que los lactantes hondureños se beneficiaban
del suministro del complemento después de los 6 meses de
edad, tal como se reflejaba en los valores de Hb, varios indicadores del estado de hierro y la prevalencia de CH a los 9 meses.
Al contrario, en los lactantes suecos no se registraron efectos
de los aportes complementarios en ninguna edad. Esto permite suponer que la alimentación exclusiva con leche materna
hasta los 6 meses de edad en combinación con alimentos complementarios de alta calidad y ricos en hierro satisfará las necesidades de hierro de los lactantes. De forma imprevista, hallamos que los aportes complementarios de hierro suministrados en lactantes repletos de hierro resultaban en una
disminución del crecimiento lineal en ambos entornos (ver
más adelante).
La forma de hierro suministrada a los lactantes puede afectar de manera diferente a los indicadores del estado de hierro.
Observamos que los lactantes que recibieron cereales enriquecidos con hierro entre 6 y 9 meses de edad presentaban concentraciones de Hb significativamente superiores a las de los lactantes que recibieron la misma cantidad de hierro al día en forma de gotas de hierro (fig. 1) [34]. En contraste, los lactantes que
recibieron gotas de hierro presentaron concentraciones de Ft-s
significativamente mayores que los que recibieron cereales enriquecidos con hierro. Esto da a entender que estas dos formas
de hierro se metabolizan de manera diferente, en sentido de que
el hierro de las gotas se almacena preferentemente en depósitos
mientras que el hierro de los alimentos enriquecidos se incorpora a los eritrocitos. Es imprescindible la realización de estudios adicionales para aclarar los mecanismos que subyacen a
estas observaciones.
Existe una opinión generalizada de que el hierro procedente de la leche humana se utiliza mucho mejor que el procedente de leches para lactantes. Esto es debido probablemente a las
diferencias considerables en la composición de los nutrientes
de la leche materna y las leches para lactantes. En consecuencia, el contenido en hierro de las leches para lactantes ha sido
normalmente muy superior, es decir, 25 a 60 veces mayor que
el de la leche humana. No obstante, en estudios recientes se han
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101
GM
AE
BI
122
Hb (g/l)
120
a
a
a
a
a
a
60
a
b
118
100
80
c
116
b
Ft-s (μg/l)
124
40
b
b
20
114
112
110
a
10
9
6
Edad del lactante (meses)
9
6
Edad del lactante (meses)
b
Fig. 1. Concentraciones de Hb (a) y Ft-s (b) a los 6 y 9 meses de
edad. Hb media (intervalo de confianza del 95%) a los 6 meses
(basal) y 9 meses, y Ft-6 media (intervalo de confianza del 95%) a
los 6 meses (basal) y 9 meses en lactantes que recibieron alimentos
enriquecidos con hierro (AE, ingestión diaria 11,3 mg/kg/día y
que no recibieron gotas de hierro), en lactantes que recibieron gotas medicinales de hierro (GM, 1 mg/kg/día además de la alimentación habitual) y en lactantes con baja ingestión de hierro (BI,
ingestión diaria !1,3 mg/kg de peso corporal y ausencia de gotas
de hierro). Se escogió el límite de 1,3 mg/kg/día para obtener una
ingestión del hierro total similar en los grupos GM y AE. Las barras que no comparten una letra común difieren significativamente en p ^ 0,002 (ANCOVA). La interacción edad x grupo es
significativa en p ! 0,05 (reproducido de Domellöf y cols. [34] con
autorización).
observado diferencias menores en la absorción de hierro entre
la leche humana y las leches para lactantes. En coherencia con
estas observaciones, hemos demostrado que un nivel considerablemente menor de enriquecimiento con hierro de las leches
para lactantes resulta en un estado de hierro suficiente, que no
difiere del de los lactantes alimentados con leche materna hasta los 6 meses de edad [35, 36]. Se observó que los lactantes
suecos sanos alimentados con una leche para lactantes que suministraba 1,6 mg de hierro/l a partir del mes de edad presentaban un estado de hierro satisfactorio a los 6 meses de edad
[36]. Los lactantes nacidos con un estado de hierro bajo pueden
necesitar más hierro, si bien es dudoso de que niveles mayores
de enriquecimiento con hierro de las leches para lactantes resultaría en un mejor estado de hierro de los lactantes alimentados con leches para lactantes hasta los 6 meses de edad, dado
que el aporte complementario de hierro en los lactantes hondureños (con pobres dotaciones de hierro) antes de los 6 meses
de edad no fue capaz de mejorar el estado de hierro [19]. La
mayoría de las leches para lactantes comercializadas actualmente contienen 4 a 12 mg de hierro/l, que es como mínimo 10
a 30 veces superior al nivel de hierro de la leche materna. Puede ponerse en duda si la leche para lactantes utilizada durante
los 6 primeros meses de vida contendría un vasto exceso de
hierro que no proporcionaba beneficios con respecto a cubrir
el incremento percibido de las necesidades de hierro durante 6
a 12 meses de edad. En zonas donde se utiliza el mismo tipo de
leche para lactantes durante los 12 primeros meses de edad, el
aumento del nivel de enriquecimiento con hierro en los alimentos complementarios puede constituir una posibilidad al-
ternativa, mientras que en zonas donde se utilizan diferentes
tipos de leches para lactantes entre 0 a 6 y 6 a 12 meses de edad,
la leche para lactantes de seguimiento puede tener un mayor
nivel de enriquecimiento con hierro [37].
Aunque la magnitud de la diferencia en la biodisponibilidad del hierro entre la leche materna y la leche para lactantes
varía de un estudio a otro, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el hierro se absorbe mejor a partir de la
leche materna. En parte esto puede ser debido a la lactoferrina,
proteína que se une al hierro, que si bien se halla presente a
concentraciones elevadas en la leche materna está prácticamente ausente en la leche para lactantes [38]. Una parte muy
importante del hierro de la leche materna está asociado a la
lactoferrina. Esta es relativamente resistente a la proteolisis, y
se ha hallado intacta en las deposiciones de los lactantes alimentados con leche materna [39]. Se ha observado que la lactoferrina humana es captada por el enterocito a través de un
receptor específico de lactoferrina (fig. 2), y en estudios sobre
enterocitos humanos se ha demostrado la internalización de la
proteína, así como del hierro fijado [40]. Por lo tanto, esto proporciona un mecanismo único para la utilización del hierro de
la leche materna. Al contrario, el hierro de la leche para lactantes basada en leche de vaca se une en gran medida a la caseína,
y los fosfopéptidos formados durante la digestión pueden limitar la absorción de hierro [41]. La leche materna contiene menos caseína que la leche de vaca y diferentes subunidades de
caseína y, en cambio, se halla una cantidad relativamente mayor de hierro en complejos de bajo peso molecular, una forma
del hierro que es probablemente, en comparación, bien utiliza-
102
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Lönnerdal /Hernell
da. Las leches para lactantes contienen mayores niveles de calcio que la leche materna, especialmente las leches para lactantes prematuros, lo cual ha suscitado cierta preocupación, dado
que se ha demostrado que el calcio disminuye la absorción de
hierro en adultos [42]. No obstante, este efecto inhibidor puede
aparecer únicamente en estudios con isótopos a corto plazo,
dado que en estudios a largo plazo en lactantes que recibían
niveles elevados de calcio no se observó ningún efecto adverso
sobre el estado de hierro.
Absorción de hierro en lactantes y su regulación
Tal como se ha mencionado anteriormente, en estudios recientes sobre la absorción de hierro en la lactancia utilizando
isótopos estables, se registraron diferencias menos acusadas en
la absorción de hierro a partir de la leche materna y la leche
para lactantes. En el pasado se utilizó la metodología de radioisótopos, y habitualmente se hallaron diferencias sustanciales
en la biodisponibilidad del hierro entre la leche materna y la
leche para lactantes a base de leche de vaca [43]. Este método
tiene la ventaja de que el hierro absorbido y retenido se mide
realmente por recuento en el cuerpo entero. No obstante, la
absorción de hierro está también influida intensamente por el
estado de hierro, circunstancia que resultaba infrecuentemente controlada en estos estudios. Los isótopos estables se han
estado utilizando corrientemente durante épocas recientes, y
en estos estudios se observan diferencias menores o nulas entre
la leche materna y la leche para lactantes. Esto puede ser debido a mejoras en la composición de las leches para lactantes,
pero también posiblemente a limitaciones metodológicas. En
los estudios con isótopos estables se supone que el hierro absorbido es incorporado a los eritrocitos en una proporción
aproximada del 80% [44], cifra que se ha derivado de estudios
efectuados en adultos humanos. De hecho, en los lactantes se
incorpora mucho menos hierro a los eritrocitos [45], lo que
puede causar una subestimación del hierro real absorbido. La
medida en la cual esta incorporación es influida por la edad o
por el estado de hierro no se conoce todavía, ni tampoco cómo
es influida por la forma de hierro administrada al lactante. Tal
como se ha descrito anteriormente, se observó que el hierro
administrado en forma de gotas o como enriquecimiento influía de manera diferente sobre los indicadores de hierro, lo
que permite suponer vías metabólicas diferentes. Todavía no
se conoce a ciencia cierta si el hierro absorbido de la leche materna (lactoferrina) o a partir de la leche para lactantes posee
un destino metabólico diferente.
Utilizando la metodología de isótopos estables demostramos que lactantes sanos, nacidos a término, de 6 meses de edad
y alimentados exclusivamente con leche materna absorbían el
16,4 8 11,4% de hierro, sin diferencia significativa entre los
lactantes con aporte complementario de hierro y los lactantes
que no recibían dicho aporte [46]. A los 9 meses de edad, la absorción de hierro a partir de la leche humana seguía estando
Regulación homeostática del hierro
en el mismo nivel en los lactantes con aporte complementario
de hierro (16,9 8 9,3 %). Se desconoce si existen diferencias
relacionadas con la edad en la absorción de hierro independientemente del estado de hierro, dado que no se han efectuado estudios de desarrollo sobre la absorción de hierro en lactantes repletos de hierro por unos mismos investigadores utilizando una misma técnica. En una recopilación de los estudios
realizados hasta la fecha se indica que éste no es el caso aunque
los resultados son muy variables; sin embargo, las diferencias
en el estado de hierro y la metodología entre los estudios pueden confundir un dato de esta índole. También es necesario
considerar la regulación homeostática de la absorción de hierro en los lactantes. Aunque no se hallaron diferencias entre
los lactantes con y sin aporte complementario de hierro a los 6
meses de edad, los lactantes sin aporte complementario de hierro presentaban una absorción de hierro considerablemente
superior a los 9 meses de edad, es decir, 36,7 8 18,9% (p = 0,01)
[46]. Esto indica rotundamente que la regulación homeostática
de la absorción de hierro está ausente en los lactantes pequeños
aunque maduros y está presente a los 9 meses de edad. Esta
constatación está respaldada, además, por el hecho de que el
aporte complementario de hierro entre 4 y 6 meses de edad incrementó considerablemente la concentración de Hb independientemente del estado inicial de hierro. En contraste, el aporte complementario continuado de hierro hasta los 9 meses careció de efectos sobre las concentraciones de Hb en lactantes
repletos de hierro [19]. Se desconoce cuándo aparece la homeostasis del hierro durante el periodo comprendido entre 6 y
9 meses ni si se ha desarrollado completamente a los 9 meses
de edad. Es indispensable la realización de estudios adicionales
en varios grupos de edad con objeto de aclararlo.
Regulación molecular de la absorción de hierro
El importador fundamental de hierro a través de la membrana apical de la célula epitelial intestinal es el transportador
de metal divalente 1 (TMD1) (fig. 2). Este transportador es responsable de la captación de hierro ferroso y está regulado fuertemente por el estado de hierro [47]. Mientras que el citocromo
duodenal b (citdb), una reductasa férrica localizada en la membrana apical, participa según se ha observado en la regulación
del metabolismo del hierro en roedores [48], se dispone de datos limitados en apoyo de que este sea el caso en humanos. De
hecho, sería improbable, dado que es sabido que los humanos
absorben deficientemente el hierro férrico, y observaciones recientes en sujetos humanos con estado de hierro muy variable
(hemocromatosis hereditaria, CH, controles) no indican diferencias en la expresión de citdb en función del estado de hierro
[49].
Tras la captación de hierro ferroso por el enterocito, el hierro es translocado a través de la célula y exportado por la ferroportina (FPN), localizada en la membrana basolateral (fig. 2).
La FPN está también regulada fuertemente por el estado de
hierro. Después de la exportación de hierro por la FPN, el hierro será transportado hasta el hígado, unido a la transferrina y
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Absorción intestinal del Fe
Fe2+
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RLf
OH
Fe2+
Microsoma
Fe2+
?
Ferritina
FPN
Hp
Fe2+
utilizado por el sistema retículoendotelial para la síntesis de
Hb, o almacenado en forma de depósitos de hierro. Aunque
durante mucho tiempo la comunicación entre los depósitos de
hierro en el hígado y la célula epitelial intestinal representaba
un enigma, recientemente se descubrió que era mediada por la
hepcidina, un péptido sintetizado por el hígado [50]. La hepcidina actúa como un regulador endocrino del metabolismo del
hierro por unión covalente a la FPN, causando su internalización y destrucción. El hierro se acumula subsiguientemente en
el enterocito y, a continuación, regula por disminución la expresión del TMD1. Como consecuencia de estos fenómenos, la
absorción del hierro se regula efectivamente por disminución.
Aunque todavía se desconocen los motivos moleculares de la
ausencia de homeostasis del metabolismo del hierro que detectamos en los lactantes pequeños, los resultados derivados de
modelos de roedores pueden proporcionar algunos conocimientos al respecto. Se ha observado que las crías de rata lactantes de 10 días de edad carecen también de regulación homeostática de la absorción del hierro, mientras que las crías
destetadas de 20 días de edad pueden regular la absorción de
hierro [51]. El día 10 no se observaron efectos del estado de
hierro sobre la expresión de TMD1 o FPN en células epiteliales
intestinales. No obstante, el día 20 la CH reguló fuertemente
por incremento la expresión de estos dos transportadores de
hierro, y el aporte complementario de hierro reguló fuertemente por disminución su expresión. No se conoce todavía a
ciencia cierta si el mismo tipo de regulación aparece en los lactantes humanos. Sin embargo, resulta tentador especular que
104
PPH1
Citdb
TMD1
Membrana apical
Lf
RTf
Fig. 2. Modelo esquemático de absorción
de hierro en el intestino del lactante. En la
primera lactancia, el receptor de lactoferrina (RLf) facilita la absorción de hierro a
partir del hierro unido a la lactoferrina,
mientras que otras formas de hierro son
absorbidas probablemente a través de
TMD1. Citdb es una reductasa férrica, que
reduce el hierro férrico a hierro ferroso
para el transporte por TMD1. En la lactancia subsiguiente, la carne llega a formar
parte de la alimentación de destete y el
hierro heme se absorbe por la proteína
portadora de heme 1 (PPH1). TMD1, citdb,
RLf y PPH1 se localizan en la membrana
apical. OH = Oxidasa heme. El exportador
fundamental de hierro, FPN, se localiza en
la membrana basolateral. La hephaestina
(Hp) es una ferroxidasa que oxida el hierro
ferroso a hierro férrico para el transporte
por la transferrina.
Heme
Fe3+
Fe3+
RFE
Tf
Tf
Tf
Tf
Membrana basolateral
la descendencia se adapta para absorber la mayor cantidad de
hierro posible durante todo el tiempo en que la leche, con su
bajo contenido en hierro, es el alimento principal.
Los lactantes prematuros anémicos son tratados habitualmente con EPO en combinación con aportes complementarios
de hierro y/o transfusiones sanguíneas. Es probable que estos
tratamientos puedan afectar a la expresión de hepcidina de
maneras diferentes [2]. El tratamiento con EPO intensifica la
eritropoyesis, que causará la regulación por disminución de la
expresión de hepcidina, incrementando de este modo la absorción de hierro y su movilización a partir de los depósitos. La
inyección de EPO en ratas adultas produjo una redistribución
del hierro debido a la intensificación de la eritropoyesis [52]. El
hierro era liberado del hígado, el hierro sérico disminuía y la
absorción intestinal de hierro aumentaba. Esto se acompañaba
de un incremento de la expresión de TMD1 y citdb, que reduce
el hierro férrico a la forma ferrosa. Es probable que esto fuera
una consecuencia de la regulación por disminución de la expresión de hepcidina, dado que la supresión de la eritropoyesis
incrementa la expresión de hepcidina, y la anemia causada por
flebotomía resulta en una disminución de la expresión de hepcidina, pero sólo si la eritropoyesis se hallaba en curso como
respuesta a la anemia. Las transfusiones de sangre incrementarían el número de eritrocitos y la concentración plasmática
de hierro, que a su vez incrementaría la expresión de hepcidina.
En consecuencia, la regulación del suministro de hierro y la
optimización de la eritropoyesis en los lactantes prematuros
son tareas dificultosas.
Lönnerdal /Hernell
Efectos adversos del suministro del hierro
El hierro es un nutriente único, dado que en contraste con
la regulación de la absorción no se dispone de ninguna vía natural para la excreción del exceso de hierro. Por lo tanto, existe sin duda la posibilidad de sobrecarga, que es bien conocida
en los adultos. No obstante, la sobrecarga de hierro como tal
no ha sido reconocida en lactantes humanos a término y sólo
afecta a lactantes prematuros con una consecuencia conocida
o temible, como es el incremento del daño oxidativo asociado
al hierro. En algunos estudios se han descrito recientemente
indicios de ingestiones excesivas de hierro por parte de lactantes. Tal como se ha mencionado anteriormente, observamos
que el aporte complementario de gotas de hierro en lactantes
suecos sanos, a término, alimentados con leche materna, causaba la disminución del crecimiento lineal a los 9 meses de
edad [53]. Dado que este efecto adverso no se registraba en los
lactantes hondureños, planteamos la hipótesis de que era debido al estado de repleción de hierro de los lactantes suecos. De
hecho, cuando la cohorte hondureña se dividía en lactantes
repletos de hierro y lactantes no repletos de hierro, se observaba un efecto adverso sobre el crecimiento en el grupo repleto
de hierro. En otros pocos estudios también se observaron efectos negativos de los aportes complementarios de hierro sobre
el crecimiento [27, 54, 55]. Sin embargo, en estos estudios el
efecto se observaba para la ganancia de peso en lugar del crecimiento lineal. No obstante, conviene destacar que el estado
nutricional de los lactantes en estos estudios se hallaba deteriorado globalmente, situación que, como es sabido, disminuye
el crecimiento lineal y causa un impedimento del desarrollo.
Por lo tanto, cuando el crecimiento lineal está deteriorado
existe la posibilidad de que el efecto adverso del exceso de hierro pueda manifestarse de manera diferente y afectar, en cambio, a la ganancia de peso. Sin embargo, en un estudio reciente
efectuado en lactantes de EE.UU. alimentados con leche materna y que recibían gotas de hierro, se demostró tanto una
reducción significativa de la ganancia longitudinal como una
tendencia hacia la reducción de la ganancia de peso en comparación con lactantes que recibieron cereales enriquecidos con
hierro [56]. Aunque el mecanismo o mecanismos que subyacen
al efecto adverso del exceso de hierro no se conocen todavía a
ciencia cierta, pueden implicar efectos prooxidativos de exceso
de hierro o, posiblemente, una interacción entre el hierro y nutrientes que participan en el crecimiento, como el cinc [57].
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