TrabajoQOIIIgrupo5 - Departamento de Química Orgánica

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACIA
Dpto. de Química Orgánica
Química Orgánica III (QF)
Lic. Diana Pinagel
Ana Soberanis Herrera – 201021669
Ma. Fernanda Ramos – 201013365
Mónica Ramos Medina – 201119755
Cristhian López Benavente – 20111975
Juan Amadeo Roquel Coxaj – 201214525
Kimberly Damaris Suret Soyos –201318027
Grupo No. 5
Diseño y síntesis de nuevos compuestos anti-Leishmania
Introducción
Las enfermedades infecciosas siguen siendo una preocupación importante en todo el mundo. A
pesar de las condiciones de vida y los avances en la mejora de la terapia de drogas que llevan a un
aumento de la protección contra patógenos que causan enfermedades en los países
industrializados, la investigación de nuevos medicamentos es particularmente importante debido
al desarrollo de resistencia de los microorganismos, la creación de nuevos tipos de agentes
patógenos, y la facilidad de la transmisión por la globalización. Los medicamentos disponibles
contra las llamadas enfermedades tropicales olvidadas como la leishmaniasis son a menudo
dañinos debido a sus efectos secundarios, no son suficientemente eficaces, o son caros.
La leishmaniasis es causada por unas 20 diferentes especies de Leishmania, que se transmiten a
los humanos por la picadura de flebótomos femeninos. La gravedad de la enfermedad es
determinada por el grado de implicación sistémica y, en particular, por el tipo de especie de
Leishmania que infecta. El cuadro clínico muestra diversas formas de leishmaniasis: leishmaniasis
visceral, leishmaniasis mucocutánea, y diversas formas cutáneas.
No hay vacunas eficaces y sin tratamientos profilácticos disponibles en la actualidad, con el
desarrollo de la resistencia contra los fármacos establecidos, y con efectos secundarios
irreversibles y potencialmente mortales, la Leishmaniasis es sin duda una enfermedad
potencialmente peligrosa. La mayoría de los fármacos tales como estibogluconato, anfotericina B,
pentamidina, y paromomycine necesitan ser administrados por una parenteral lo que que
complica la administración, y la miltefosina es el único medicamento aplicable por vía oral hasta la
fecha. Por eso la búsqueda de nuevos medicamentos vía oral biodisponible y rentables con buenos
perfiles de toxicidad contra las infecciones de Leishmaniasis es extremadamente importante.
Por lo que en este artículo hablan sobre la síntesis y caracterización de nuevos compuestos, que
pueden utilizarse como posibles tratamientos para la Leishmaniasis. El enfoque sintético descrito
aquí tiene la ventaja de ser susceptible a la síntesis rápida de plantillas de drogas antileishmanial
novedosos y sus derivados.
1. Resultados y Discusión
2.1. Antecedentes
Algunos heterociclos ya conocidos, tales como quinolinas en general, restos de 4-amino-7cloroquinolina, por ejemplo la cloroquina, y también 6-metoxi-8-aminoquinolinas, por ejemplo la
primaquina, así como otros sustituyentes heterocíclicos ya han sido descritos como
antileishmaniales.
Figura 2: Estructuras de primaquina ((rac) -4) y cloroquina ((rac) -3); en negro la correspondiente
fracción de 4-amino-7-cloroquinolina y el resto 6-metoxi-8-aminoquinolina.
La intención de los autores de este artículo hacia el desarrollo de nuevos fármacos contra
leishmania era para unir enlazadores variables a estas estructuras heterocíclicas que les permitan
vincular en posteriores etapas sintéticas otros restos heterocíclicos activos antileishmanial
conocidos. Ya que el compuesto sintetizado (rac) -5 ya mostró actividad en el rango de la
miltefosina estándar y pentamidina, empezaron a sintetizar derivados de 5 con diferentes
enlazadores de acuerdo a la longitud de la cadena (4 y 10 átomos de carbono), distintos tipos de
enlace (ramificado y no ramificado), diferentes sustituyentes terminales en la posición A
(hidrófilos, hidrófobos, y enlace de hidrógeno formando sustituyentes y restos aromáticos), y
también estructuras cíclicas. Eventualmente, también la parte estructural que se asumió como
farmacóforo (sustituyente B) de estas nuevas plantillas fue analizado (Figura 3).
Figura 3: plantilla antileishmania Novela (rac) -5 y su esquema general.
2.2. Química
2.2.1. Procedimientos Sintéticos Generales.
Todos los nuevos compuestos sintetizados antileishmanial se basaron en el bloque de
construcción simple (rac) -5 y su estructura general con diversos sustituyentes R1, R2, R3, y R4.
Esquema 1: Síntesis de derivados con una cadena lateral alquilo ramificado que consta de 5
átomos de carbono (5, 7 a 10) y los derivados de 4-amino-7-cloroquinolinil sustituido (11 y 12) con
la actividad antileishmanial. Reactivos y condiciones: (a) Boc2O, MeCN (seco), 0-25 ° C; (b) (rac) 1,4-dibromopentano, NaH, DMF (seco), 0-25 ° C; (c) NaN3, DMF (seco), 25 ° C; (d) TFA, DCM, 25 °
C; (e) PPh3, MeOH (seco), 25 ° C; (f) 4,7-dicloroquinolina, Pd2 (dba) 3, ± BINAP, KOtBu, 1,4-dioxano
(seco), 85 ° C; (g) TFA, DCM, 25 ° C.
Figura 4: Estructura general de nuevos compuestos activos contra leishmania que se sintetizaron
en este trabajo.
Todos los derivados fueron sintetizados a partir de precursores disponibles comercialmente
adquiridos de Sigma Aldrich, seguido por varios pasos de conversión para obtener los derivados
necesarios para estudios de relación estructura-actividad.
La función amina primaria de la bencilamina se hizo reaccionar con cloruro de di-terbutil
dicarbonato en MeCN (en seco) o 3,3-dimetilbutanoil en DCM (seco) a temperaturas de 0 ° C hasta
25 ° C para dar los respectivos materiales de partida protegidos. La desprotonación con NaH en
DMF (seco) a 0 ° C y la posterior reacción con (rac) -1,4-dibromopentano, 1,4-dibromobutano, y
1,10-dibromodecano de 0 ° C a 25 ° C dio los derivados de bromo y sus productos de eliminación.
El átomo de bromo terminal se utiliza para la introducción de diferentes sustituyentes que
contienen nitrógeno tales como azida, amina, y heterociclos por reacciones de sustitución
nucleófila.
Esquema 2: Síntesis de los compuestos 15 y 16 con funciones aminas aromáticas con adiciòn de
benceno.Reactivos y condiciones: (a) Boc2O, MeCN (seco), 0 ° C; (b) bromuro de bencilo, NaH,
DMF (seco), 0-25 ° C.
Esquema 3: Síntesis de los productos ciclados (rac) -17 y (rac) -18 de estudios de relación
estructura-actividad. Reactivos y condiciones: (a) TFA, DCM, 25 ° C; (b) dibencilamina, acetona, 60
° C.
En general, los compuestos de bromo se convirtieron a azidas utilizando NaN3 en DMF (seco) a
temperatura ambiente con posterior reducción a las aminas correspondientes por reacción de
Staudinger utilizando un protocolo sintético de dos etapas. El bromo y la amina se acoplaron con
diferentes restos heterocíclicos por reacciones de sustitución nucleófila.
Para poder determinar qué grupos funcionales del farmacóforo fueron requeridos para la
actividad, los análogos con diversos grupos funcionales terminales en la posición B se sintetizaron.
El grupo terc-butyloxycarbonylbenzylamino original fue reemplazado por un N-bencil-3,3dimetilbutanamida, así como por un grupo ftalimida.
Los compuestos con una funcionalidad ftalimida terminal en la posición A se sintetizaron mediante
la reacción de (rac) -1,4-dibromopentano con ftalimida de potasio en acetona a 60 ° C, seguido por
la introducción de la función azida usando NaN3 en DMF (seco) a temperatura ambiente (Esquema
5).
Estructuras de cicladas fueron obtenidos por desprotección de 5 usando TFA en DCM y por
reacción de (rac) -1,4-dibromopentano con dibencilamina en acetona a 60 ° C.
2.2.2RESULTADOS
Síntesis del enlazador y los compuestos sustituidos 7-cloroquinolina 4-Amino.
Para la síntesis de la molécula de enlazador (Figuras 3 y 4), se introdujo el grupo Boc para la
protección de bencilamina usando Boc2O en MeCN para dar el compuesto 6 en 98% de
rendimiento, seguido por la desprotonación con NaH y por una reacción de sustitución nucleófila
con 1,4-dibromopentano en DMF a temperaturas de 0 ° C hasta 25 ° C (Esquema 1, etapa b). Los
productos de mayor y la menor de la reacción fueron (rac) -5 y el producto de eliminación 7. El
rendimiento del compuesto de bromo (rac) -5 dependió de los factores: equivalentes de NaH,
temperatura, tiempo de reacción y el importe total de la sustancia en la mezcla de reacción.
La molécula de engarce varió la exitosa introducción del grupo funcional azida mediante el uso de
NaN3 en DMF (siempre seco) a temperatura ambiente para dar el compuesto (rac) -8 (Esquema 1,
etapa c). Adicionalmente (Rac) -8 se modificó estructuralmente en dos maneras: (a) por reacción
con TFA en DCM a temperatura ambiente para eliminar el grupo protector Boc de (rac) -9
(Esquema 1, etapa d) y (b) mediante la reacción de Staudinger usando PPh3 en MeOH a
temperatura ambiente produciendo la amina (rac) -10 (Esquema 1, etapa e). La función amina
libre de (rac) -10 era esencial para el acoplamiento de 4,7-dicloroquinolina por un protocolo de
reacción de aminación de Buchwald-Hartwig usando Pd2 3 como catalizador, para dar el producto
(rac) -11 (Esquema 1, etapa f), en el que fue el Boc que desprotege a la sustancia (rac) -12 en el
88% de rendimiento (Esquema 1, etapa g).
Se produjeron derivados con una función amina aromática terciaria en la posición A y con dos
átomos de diferente sustituidos terminales de nitrógeno en la posición B (Esquema 2). El grupo
Boc se introdujo para obtener 14 y después se hace reaccionar con NaH seguido de la adición de
bromuro de bencilo en DMF para dar los compuestos 15 y 16 con la función amina aromática
bencilado adicionalmente.
Dado que el compuesto de bromo (rac) -5 mostró actividad contra leishmania, se realizó la síntesis
de derivados ciclados (Esquema 3). Mediante el uso de TFA en DCM a temperatura ambiente (rac)
-5 fue convertido a una amina bencilado, intermediario que instantáneamente cicla para (rac) -17.
De manera similar un compuesto de amina cuaternaria (rac) -18 se obtuvo mediante el uso de
(rac) -1,4-dibromopentano y dibencilamina en acetona a 60 ° C.
Variación del vinculador y de sustituyentes en la posición A. Desde que asumimos que el grupo
Boc y la funcionalidad de bencilo unido a la función amina terminal en posición B eran la fracción
farmacóforo, otros derivados con enlazador variables se sintetizaron para preservar este resto en
posición B. Las condiciones de reacción en la síntesis de (rac) -5 de (rac) -1,4-dibromopentano no
funcionaron para la reacción del compuesto 6 con 1,2-dibromopropano, y por lo tanto uno de los
dos carbono-átomo analógico de cadena lateral (rac) -5 no se podría sintetizar de estudios de la
relación estructura-actividad. La influencia de la cadena lateral ramificada con el grupo metilo
adicional y la longitud de la cadena lateral se investigó mediante la síntesis de análogos con una
cadena lateral y de cadena lateral de longitud no ramificada de 4 y 10 átomos de carbono. Con el
uso de las condiciones de reacción en la síntesis de (rac) -5, los materiales de partida no
ramificados 1,4-dibromobutano y 1,10-dibromodecano dieron en menores rendimientos generales
(Esquema 4). Se obtuvieron los compuestos de bromo 19 y 20 y los productos de eliminación 21 y
22 (Esquema 4, paso a). La conversión a las azidas correspondientes por NaN3 en DMF a
temperatura ambiente dio los productos 23 y 24 (reacción monitorizada por espectroscopía de
RMN, Esquema 4, paso b). En un procedimiento de reacción en un solo recipiente, los compuestos
19 y 20 se agitaron por separado primero con NaN3 y PPh3 en DMF a temperatura ambiente en
una reacción in situ Staudinger y una etapa de adición de KOH final que hidroliza los compuestos
intermedios estables DMF iminofosforano resultantes en la formación de aminas 25 y 26.
Esquema 4: Síntesis de derivados no ramificados de cuatro y 10 carbono-átomo-largos (19 a 26).
Reactivos y condiciones: (a) 1,4-dibromobutano o 1,10-dibromodecano, NaH, DMF (seco), 0-25 ° C;
(b) NaN3, DMF (seco), 25 ° C; (c) 1: NaN3, PPh3, 2: KOH, DMF (seco), 25 ° C.
Esquema 5: Síntesis del derivado que contiene 6-metoxi-8-aminoquinolina (rac) -28. Reactivos y
condiciones: (a) Boc2O, DCM (seco), 0 ° C; (b) bromuro de bencilo, NaH, DMF (seco), 0-25 ° C.
Síntesis de los compuestos sustituidos 6-metoxi-8-aminoquinolina. La primaquina y sus derivados
(Sitamaquina y tafenoquina) ya se han descrito como antileishmanial activo. A fin de introducir un
resto de 6-metoxi-8-aminoquinolina a la farmacóforo asumido, primaquina fue protegido por un
grupo Boc en el grupo funcional amina terminal usando Boc2O en DCM a 0 ° C ((rac) -27, Esquema
5, etapa a) seguido por la introducción del grupo bencilo para completar el resto de farmacóforo
asumido usando NaH en DMF y bromuro de bencilo para dar (rac) -28 (Esquema 5, etapa b).
Relación con diversos sustituyentes heterocíclicos. Como monocíclico un nitrógeno aromático
que contiene heterociclo de estudios que relaciona estructura-actividad, imidazol se introdujo en
el derivado de bromo (rac) -5 usando NaH en DMF para dar el compuesto (rac) -29. La
introducción del heterociclo ftalimida usando ftalimida de potasio en DMF a temperatura
ambiente dio el producto (rac) -30 (Esquema 6).
Esquema 6: Introducción de restos heterocíclicos adicionales al farmacóforo asumido (compuestos
29 y 30) para las investigaciones relación estructura-actividad. Reactivos y condiciones: (a)
imidazol, NaH, DMF, 25 ° C; (b) ftalimida de potasio, DMF (seco), 25 ° C.
Esquema 7: Sintetizado análogos (31 a 35) de la fracción farmacóforo asumidos. Reactivos y
condiciones: (a) cloruro de 3,3-dimetilbutanol, NEt3, DCM (seco), 0-25 ° C; (b) (rac) -1,4dibromopentano, NaH, DMF (seco), 0-25 ° C; (c) NaN3, DMF (seco), 25 ° C; (d) PPh3, MeOH (seco),
25 ° C.
Esquema 8: reemplazo farmacóforo usando un motivo ftalimida. Reactivos y condiciones: (a) (rac)
-1,4-dibromopentano, acetona (seco), 60 ° C; (b) NaN3, DMF (seco), 25 ° C.
Los análogos del farmacóforo. A parte de la variación de los sustituyentes terminales en la
posición A, también hay análogos estructurales de la fracción farmacóforo asumido en la posición
B y se sustituyen átomos individuales con el fin de investigar el Boc y el grupo bencilo en la
generación de la actividad antileishmanial. Un átomo de oxígeno del grupo Boc fue reemplazado
por un átomo de carbono para examinar el efecto de la capacidad de rotación libre, que disminuyó
del residuo de terc-butilo y de la pérdida del aceptor de enlace de hidrógeno (Figura 5).
Figura 5: El reemplazo bioisóstero [22] de un átomo de oxígeno (A) por un grupo metileno (B).
El intermedio clave 31, la N-bencil-3,3-dimetilbutanamida, se obtuvo usando bencilamina y 3,3dimethilbutanoilchloride (Esquema 7) y se convierte en el compuesto (rac) -32 usando NaH, (rac) 1,4-dibromopentano en DMF a temperaturas de 0 ° C hasta 25 ° C donde el producto de
eliminación 33 se obtuvo como el producto principal. La introducción de la funcionalidad azida
usando NaN3 en DMF produjo el compuesto (rac) -34, seguido por la reacción de Staudinger para
obtener la amina (rac) -35. El acoplamiento que es para 4,7-dicloroquinolina en condiciones
limpias a 120 ° C no se ha logrado hasta el momento, y una aminación de Buchwald-Hartwig no se
ha probado todavía.
Los compuestos con un grupo ftalimida (36 a 39) en lugar de la fracción de farmacóforo asumido
en la posición B fueron diseñados como análogos con menos impedimento estérico y con el grupo
bencilo involucrado en una estructura de anillo fijo para disminuir la capacidad de rotación (figura
6).
Figura 6: Correspondiente componentes (en verde; posiciones de enlace en rojo) del motivo B y el
compuesto diseñado C.
Una reacción entre ftalimida de potasio y (rac) -1,4-dibromopentano en acetona a 60 ° C produce
no sólo el derivado de bromo 36, sino también el producto de eliminación 37 y el compuesto
disustituido 38 como los productos de menor importancia. El uso de NaN3 en DMF dio el producto
39. Debido a la falta de actividad biológica, más derivatización del producto 39 no fue perseguida
(Esquema 8).
Los nuevos tipos presentes en los compuestos farmacóforo 6 a 15 se investigaron por su actividad
antileishmanial contra promastigotes y amastigotes de Leishmania major. Desde el bloque de
construcción (rac) -5, destinados anteriormente como fracción de enlace, ya mostró actividad
contra L. mayor en el rango de concentración de la miltefosina, sustancias de referencia y
pentamidina.
Discusión
Los derivados de la sustancia (rac) -5 con la variación de ambos sustituyentes terminales en las
posiciones A y B fueron sintetizados para examinar los elementos estructurales necesarios para la
bioactividad anti-leishmania, el compuesto de partida no mostró actividad en absoluto contra
promastigotes de L. major. Si la cadena lateral no fue sustituida como en, but-3-enil- (21), dec-3enil- (22), o Pent-3-enil residuos (7), la molécula mostró muy poca o ninguna actividad ( Tabla 1).
Por lo tanto, una cadena lateral alifática no sustituida no induce actividad. Se observó actividad
anti-leishmania para un sustituyente bromo lipófiloun sustituyente. Los compuestos (rac) -5, 8, 20,
y 26 mostraron valores de actividad anti-leishmania en el mismo rango que la miltefosina
sustancias de referencia. El medicamento únicamente es aplicable por vía oral contra la
leishmaniasis, y pentamidina, con (rac ) -5 muestra la actividad más alta. Los derivados de 22 y 24
sin un grupo metilo terminal y con una cadena lateral más larga que consiste en 10 átomos de
carbono no mostraron actividad y 20 y 26 mostraron disminución de la actividad (Tabla 1).
Tabla 1. Estructuras alifáticas de cadena abierta con
diversos sustituyentes terminales y longitudes de
cadena lateral alterados; bioactividades dadas son
contra promastigotes de L. major en comparación con
la miltefosina sustancias de referencia y pentamidina.
Tabla 2: cicla sustancias y estructuras heterocíclicas como sustituyentes terminales con una longitud de
cadena lateral de 4 átomos de carbono; bioactividades dadas son contra promastigotes de L. major en
comparación con la miltefosina sustancias de referencia y pentamidina.
Los sustituyentes terminales se modificaron usando un-7-cloroquinolina 4-amino (11 y 14), a-8aminoquinolina 6-metoxi (27 y 28), una ftalimida (30), y un sustituyente imidazolilo (29; Tabla 2) .
Al, sustituyente que contiene nitrógeno más grande, lipófilo que podrían construir puentes de
hidrógeno y que podría atrapar al compuesto por protonación en compartimentos ácidos del
organismo del género Leishmania aumentó la actividad (11). Para la sustancia 14 con un mayor
impedimento estérico y mayores cualidades lipófilos causadas por el grupo bencilo unido al átomo
de nitrógeno 4-amino, la actividad en comparación con el compuesto 11 se reduce. Sustituyentes
tales como la fracción 6-metoxi-8-aminoquinolina no mostraron ninguna actividad en absoluto, y
el residuo ftalimida terminal 30 y un sustituyente imidazolilo como en el compuesto 29 no
mostraron actividad. Similar a 11, el compuesto 29 poseía el radical imidazolilo que también
podría ser enriquecido en compartimentos ácidos como se describe para la cloroquina [36], pero
no mostró actividad en comparación con el derivado bicíclico 11, dando a entender el hecho de
que un enriquecimiento de protones activados en compartimentos ácidos por protonación no
puede ser la razón principal para la actividad de los compuestos aminoquinolina sustituido. Un
sustituyente ligeramente más exigente espacialmente se introdujo por un grupo ftalimida
nonprotonable, pero el compuesto 30 no estaba activo.
Las bioactividades varían con sustituyentes terminales y por lo tanto pueden proporcionar una
pista acerca de la naturaleza de las interacciones específicas con las estructuras celulares de las
especies de Leishmania. átomo de nitrógeno de quinolina de compuesto 11 podría ser accesible
para formar enlaces de hidrógeno con los donantes. En contraste, el átomo de nitrógeno básico
quinolina de compuesto 28 tiene una orientación opuesta a la de 11 y por lo tanto podría ser
menos capaz de construir puentes de hidrógeno.
Figura 7: Una comparación de la capacidad de rotación de los compuestos 11, 28, 29, y 30, con diversos
sustituyentes terminales. 29 Y 30 poseen sólo una C, en el eje (capacidad de rotación se muestra en flechas
curvas rojas) en comparación con los compuestos de dos brazos 11 y 28; el átomo de nitrógeno de quinolina
de compuesto 11 podría formar enlaces de hidrógeno intermoleculares (que se muestran como flechas
rectas verdes), mientras que la capacidad de rotación en el compuesto 28 puede estar restringido,
posiblemente debido a la formación de interacciones de enlaces de hidrógeno intramoleculares (color rosa).
Debido a la capacidad de rotación libre alrededor de dos ejes C, N de los compuestos 11 y 12,
poseen mayor flexibilidad para la disposición espacial de los sustituyentes en el entorno de
destino en comparación con los compuestos 29 y 30. Los átomos de nitrógeno de 29 y 30 como los
átomos de nitrógeno de quinolina 11 y 28 se incluyen como parte de la estructura del anillo. La
función NH función 11 podría contribuir como donador de enlace de hidrógeno a una posible
interacción con el objetivo desconocido.
En conclusión, la hipótesis de que la interacción de los compuestos novedosos anti-leishmanial
recién sintetizados con el objetivo desconocido en el protozoo puede estar influenciado por la
lipofilia y tamaño, así como la distancia entre los sustituyentes en las posiciones A y B, su
orientación espacial flexible y su capacidad para interactuar a través de enlaces de hidrógeno.
Para aclarar la importancia del sustituyente terc-butyloxycarbonylbenzylamino original para la
bioactividad, los cuatro grupos terminales funcionales que se usaron inicialmente en la posición A
(bromo, azida, sustituyente amina, y el doble enlace terminal) fueron retenidos, y el resto
farmacóforo asumido en posición B se varió (Figura 8).
La amina Boc y bencilo sustituido que se sustituyò por un N-bencil-3,3-dimetilbutanamida residuo
(31) que dio lugar a la disminución de la bioactividad para el compuesto 32 con relación a 5 y de 34
en comparación con 8 (Figuras 8 y 9 , Tabla 3). Los compuestos 31 y 6 no mostraron actividad.
Estas observaciones tienen relevancia en la necesidad de la formación de enlaces de hidrógeno y
de los enlaces libremente giratorios alrededor del, N-eje C. El átomo de oxígeno del grupo Boc
parece ser esencial para la interacción (Figura 8). La introducción de una función ftalimida conduce
a una disminución drástica de la actividad de todos los compuestos (36, 37, 38 y 39) (Figura 10,
Tabla 4).
Tabla 3: La cadena abierta análoga alifático con funcionalidad N -bencil- 3,3- dimetilbutanamida;
bioactividades dadas son contra promastigotes de L. major en comparación con la miltefosina y
pentamidina ( sustancias de referencia)
Tabla 4: farmacóforo análogos con una funcionalidad ftalimida; bioactividades dadas son contra
promastigotes de L. major en comparación con la miltefosina sustancias de referencia (1) y
pentamidina ( 2 ) .
También se investigó la actividad tanto del grupo Boc y bencilo, la eliminación del grupo Boc causó
una pérdida significativa en la actividad, Compuesto 8 perdió toda la actividad por la eliminación
del grupo Boc y la sustancia 12 con un sustituyente 4-amino-7-cloroquinolina mostró una
disminución significativa en comparación a la molécula 11. Los derivados de 6-metoxi-8aminoquinolina mostraron ninguna actividad contra promastigotes de L. major. La pérdida del
grupo bencilo conduce a una pérdida de actividad. Esto demuestra que es extremadamente
esencial para el Boc y el grupo bencilo que se adhieren a las funciones de la amina para que éstas
nuevas moléculas demuestren la actividad anti-leishmanial contra L. major.
El bromo derivado 5 como un simple representante de la nueva clase de sustancia era activa en el
mismo rango de concentración que la miltefosina sustancias de referencia y pentamidina mientras
que la azida 8 mostró una actividad ligeramente superior contra amastigotes. Los valores de
actividad de los compuestos contra promastigotes pueden ser probablemente correlacionados con
las actividades contra amastigotes. Investigación de bioactividad frente a L. donovani en la
presencia de estos nuevos compuestos no mostraron actividades significativas para todos los
compuestos sintetizados, mostrando así que estos compuestos recién sintetizados podría ser de
gran actividad selectiva contra L. major.
CONCLUSIÓNES


Se sintetizó y caracterizó una nueva clase de compuestos con actividad altamente
selectiva contra L. major. También se investigó la relación estructura-actividad contra
promastigotes de L. major y se compararon los valores de actividad de promastigotes a las
actividades obtenidos de amastigotes. Sustituyentes terminales en la posición A y la
fracción farmacóforos asumido que en la posición B eran variados.
Las sustancias más activas fueron el compuesto sustituido con 4-amino-7-cloroquinolina,
seguido por el compuesto N-bencilado y el Boc. El bromo sustituido mostró ya una buena
actividad contra promastigotes y amastigotes de L. major en el mismo intervalo de
concentración que la miltefosina y pentamidina (sustancias de referencia).
BIBLIOGRAFÌA
Loedige, M. (2015).Design and Synthesis of Novel Antileishmanial Compounds. International
Journal of Medicinal Chemistry. Volume 2015 (2015). 1-21.
¿Qué se piensa sobre el contenido? Debido a las diversas enfermedades que actualmente
estamos propensos a padecer son necesarias las nuevas síntesis de fármacos que intervengan con
el agente patógeno, en el presente artículo se describen muy bien varios mecanismos, pruebas y
ensayos para la síntesis de antileshmanias los cuales requirieron un procedimiento muy
minucioso, además es sumamente importante y atrayente como en base a la síntesis y solamente
con los cambios de sustituyentes de una estructura base puedan actuar de distintas formas y se
puedan sintetizar compuestos altamente selectivos para un virus, para disminuir el riesgo de
muerte y crear mejoras en el ámbito de salud y abastecimiento de medicamentos.
¿Se necesita más información sobre el tema? No es necesaria la adición de información extra, la
información del artículo es bastante completa y bien descrita para entender sobre el tema de
Leishmaniasis y comprenderlo a cabalidad, tomando en cuenta que el objetivo es la síntesis de los
fármacos el artículo.