agentes para el tratamiento de la tuberculosis, mac y lepra

AGENTES PARA EL
TRATAMIENTO DE LA
TUBERCULOSIS,
MAC Y LEPRA
Dr. Antonio J. Carcas Sansuán
Curso 2011-2012
La enfermedad tuberculosa
Mycobacterium tuberculosis.
La tuberculosis es una enfermedad conocida
desde la antiguedad (1000 a.c.).
Ya que su transmisión es respiratoria, las
condiciones óptimas de transmisión son:
 Hacinamiento
 Mala higiene personal
 Mala higiene pública
1
La enfermedad tuberculosa
La tuberculosis es una de las causas más frecuentes
de muerte por un agente infeccioso único.
Hasta la mitad de la población mundial está fectada
TB.
La aparición de nuevos casos se relaciona con la
situación socio-económica de la población, siendo
mayor en Africa, Asia y America Latina.
La OMS calcula que 8 millones de personas adquieren
la TB cada año (95% viven en el tercer mundo).
Alrededor de 2 millones mueren cada año.
Estimated TB incidence rate, 2006
Estimated new TB cases (all
forms) per 100 000 population
No estimate
0-24
25-49
50-99
100-299
300 or more
The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health
Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.
Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.
 WHO 2006. All rights reserved
2
La enfermedad tuberculosa
Diversos factores (SIDA, inmigración)
contribuyen a que la TBC sea un problema de
salud muy importante, tambien en los países
desarrollados:


Incremento de la incidencia
Aumento de las resistencias.
En este contexto el Mycobacterium avium
complex se asocia también con el SIDA.
Antituberculosos: Clasificación
Dependiendo del grado de eficacia y de los
potenciales efectos adversos, dividimos a los
grupos
antituberculosos en 2 grupos.
Primera línea, son los más eficaces con toxicidad
relativamente baja:
 Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol
Segunda línea, menos eficaces y más tóxicos:
 Estreptomicina.
 Acido p-amino salicilico (PAS).
 Etionamida. Cicloserina
 Aminoglucósidos (Amikacina, Kanamicina, Capreomicina,
Viomicina.
 Otros: quinolonas (ofloxacino, ciprofloxacino)
3
Isoniazida
(hidracida del ácido isonicotínico)
Descubierta en 1945, es uno de los
fármacos básicos en el tratamiento de la TB.
Actividad antibacteriana:





Muy selectivo para el MT.
Buena penetración intracelular
Es bacteriostática para los bacilos en
reposo.
Bactericida para los bacilos en división.
CMI: 0.025-0,05 mcg/ml
Isoniacida: Mecanismo de acción
No es totalmente conocido, pero incluirían efectos sobre la síntesis de lípidos
y ácidos nucléicos.
El mecanismo principal parece ser la inhibición de la biosíntesis del ácido
micólico de la p
pared bacteriana.
El Ac. Micólico es un constituyente básico y específico de pared de las
micobacterias.
•Tras su entrada en la célula la INH se
transforma en acido isonicotínico que es
el activo.
•INH
INH interfiere
i
fi con ell gen inhA
hA que
codifica una enoilreductasa de la sintasa
II de ácidos grasos, necesaria para la
síntesis del Ac. Micólico.
•INH tiene un alto grado de selectividad
en su actividad antibacteriana.
4
Isoniacida: Resistencias
Resistencia 1/106
No MONOTERAPIA.
Se desarrolla en pocas semanas.
El mecanismo de resistencia puede relacionarse con:
Fallo del fármaco para penetrar en el microórganismo
(transporte activo)

Mutación del gen responsable de la síntesis del Ac.
micólico.

mutación
ó de la catalasa-peroxidasa, disminuyendo la
transformación de la INH a su metabolito activo.

Prevalencia de la resistencia: 3-9%
No resistencia cruzada.
Isoniacida: Farmacocinética
Absorción:
Rápida tras administración oral.
3-5 mcg/ml tras administración oral.


Distribución:
B
di
t ib ió en todo
t d ell organismo
i
(lí id ascítico,
íti
Buena
distribución
(líquido
pleural y LCR)
Penetra en material caseoso
En LCR la concentración en aprox. 20% del plasma.



Eliminación:
t1/2 =1-3 hrs.
75-95% de la dosis se excreta como metabolitos en orina.
El metabolito principal – acetilisoniacida-, es el resultado de
una acetilación enzimática (n-acetiltransferasa-NAT-2)



H
N
O
NH2 H3C O
+
N
isoniazid
NAT-2
S
CoA
acetylcoenzymeA
O
H
N
NH
O
+ CoASH
CH3
N
N-acetylisoniazid
5
Isoniacida: Eliminación
La actividad de la NAT-2 está bajo control genético (autosómico
dominante), con dos poblaciones (polimorfismo genético):


Metabolizadores lentos.
Metabolizadores rápidos.
La Cp media en los
metabolizadores rápidos es 1/3
a 1/2 de la de los Met. Lentos.
La T1/2 es de 3 horas frente a
menos de 90’.
Los metabolizadores rápidos
pueden producir más
metabolitos intermedios
tóxicos.
Esquimales, nativos americanos
y asiáticos tienen menor
proporción de acetiladores
lentos (0-30% vs 50-60%).
25
Plasma conc in 267 patients after
9.8 mg/kg isoniazid orally
20
15
10
5
0
0
1
2
3 Isoniazid conc. ug/ml 9
10
11
12
Reacciones adversas
Hepatitis (2%) debido a la acumulación de metabolitos
tóxicos (acetilhidrazina). Es más frecuente en
metabolizadores rápidos.
Las reacciones hepáticas son dependientes de la edad
% incidencia
0.13
edad
25
0.59
35
1.09
45
1.75
55
2.5
>60
6
Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad con fiebre, erupciones
cutáneas (1-2%), fiebre (1,2%).
SNC:
SNC




Neuritis periférica (aprox. 5%). Mayor riesgo en DM,
malnutrición, anemia.
Convulsiones, ataxia, encefalopatía
Neuritis óptica.
Más frecuentes en metabolizadores lentos.
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia.
Los efectos tóxicos disminuyen co-administrando
piridoxina (Vit. B6):




Diabéticos
Malnutrición
Alcoholismo
Epilepsia
Isoniacida: Uso en situaciones
especiales e interacciones
Situaciones especiales:



En IR se p
puede administrar la dosis normal.
En pacientes con Insuf. Hepática debe reducirse la dosis.
Los pacientes con deficiencia de Glucosa-6-fosfato no pueden
metabolizar adecuadamente el fármaco.
Interacciones:




Competición con DPH.
Inhibición metabólica: Carbamacepina,
p , Fenitoína,, Opíaceos,
p
,
Anticoagulantes orales.
Los inductores metabolicos pueden disminuir el efecto de la
INH.
Los inductores enzimáticos incrementan el metabolismo de
INH y pueden incrementar el riesgo de toxicidad.
7
Rifampicina
Mecanismo de acción
Inhibición de la RNA polimerasa DNA dependiente.
Actividad Antibacteriana.
Bactericida para organismos intra y extra celulares.
Inhibe el crecimiento de un gran número de bacteria Gram (+) y Gram (+).
Muy activo frente Staphylococcus aureus, Nisseria meningitidis y
haemophilus influenza.
Eficaz frente a
Mycobacterium Tuberculosis
Mycobacterium Kansasii
Mycobacterium intracellulare or avium
concentratión in vitro (µg/ml)
0 005 to 0.2
0.005
02
0.25
~4
Rifampicina aumenta la actividad de INH y estreptomicina pero no
de etambutol.
Resistencia
Debida a la alteración de la diana farmacológica
(RNA-polimerasa dependiente del DNA).
El MT puede cambiar la estructura de la enzima de
manera que no es afectada por el fármaco.
La RNA polimerasa nuclear de la mayoría de las células
eucariotas no se unen a rifampicina (si lo hace la
mitocondrial).
)
Resistencia 1/107
No monoterapia
8
Farmacocinética
Absorción
El pico se alcanza a las 2-4 hrs.
oral.
hrs tras la dosis oral
Cmax aprox. 7mcg/mL (CMI = 0,005-0,2)
Se elimina rápidamente por vía biliar y es reabsorbida
(circulación enterohepática). Puede retrasarse con el
uso de ácido aminosalicílico.
Durante este proceso existe una deacilación progresiva
del fármaco ((el metabolito deacilado es activo).
)
Metabolitos activos.
Vida media de 1,5 a 6 horas.
Metabolismo autoinducible
Farmacocinética
Distribución:
En el agua corporal
Se alcanzan concentraciones activas en
numerósos órganos y fluidos,
incluyendo
y
el SNC
El fármaco tiñe la orina y otros fluidos
(lágrimas, semen) de un color naranja.
9
Efectos adversos:
No causa muchos efectos adversos ni muy frecuentemente.
Reacciones G.I.: Anorexia, naúseas, vómitos, dolor
abdominal.
Toxicidad hepática, que se incrementa en:


Ingestión concomitante de alcohol y otros hepatotóxicos.
Administración en niños, embarazadas
Síndrome “gripal”:
g p
fiebre, mialgias,
g
necrosis tubular aguda,
g
trombocitopenia y anemia aguda.
Reacciones alérgicas, Erupciones dermatológicas
Fiebre
Prurito
Interacciones
Rifampicina induce la síntesis de las enzimas microsomales
t b li d
d fármacos
fá
d la
l vía
í metabólica
t bóli
metabolizadoras
de
de
oxidativa (P-450). Esto producirá un incremento de la
eliminación de algunos fármacos:
Anticonvulsivantes (DPH, PB, CBZ)
Anticoagulantes
g
orales.
Quinolonas
Anticonceptivos orales.
Inmunosupresores
10
Pirazinamida
Mecanismo de acción
Altera la sintasa I de los ácidos grasos de la
micobacteria, involucrados en la síntesis de Ac.
Micólico.
La actividad bactericida “In vitro” tiene lugar solo en
medio ácido, lo que es ideal ya que M. tuberculosis
está en fagosomas
g
ácidos dentro del macrófago.
g
Se desarrolla rápidamente resistencia si se utiliza
sola.
Pirazinamida
Farmacocinética
Buena absorción gastrointestinal. Cmax: 45 mcg/mL
B
di
t ib ió tisular,
ti l especialmente
i l
t en pulmón,
l ó SNC e
Buena
distribución
hígado.
Excelente penetración en LCR.
T1/2 = 9 a 10 horas en pacientes con función renal normal.
Metabolismo hepático (hidroxilación).
Excreción fundamentalmente urinaria.
Efectos
Ef
t adversos
d
Hepatotoxicidad es el efecto adverso más importante, por lo
que se deben monitorizar las enzimas hepáticas durante el
tratamiento.
Inhibición de la excreción de uratos, lo que puede desencadenar
ataques de gota.
Trastornos digestivos.
11
Etambutol
Actividad antibacteriana
ETB es tuberculostático
Todas las cepas de M. Tuberculosis son sensibles a
ETB.
La micobacteria capta rápidamente el ETB pero el
efecto no ocurre inmediatamente.
Mecanismo de acción


No muy claro.
Relacionado con el bloqueo de la arabinosil transferasa e
inhibición de la incorporación de Ac. micólico en la síntesis
de la pared bacteriana.
Etambutol
Farmacocinética
Biodisponibilidad
GI superior
al 75%
p
p
Concentración plasmática pico a las 2-4 horas (5
mcg/mL)
T1/2 = 3-4 hours.
La mayoría del fármaco (>75%) se elimina por orina
Efectos adversos
Neuritis óptica uni- o bilateral. Con disminución de la
capacidad para distinguir los colores rojo y verde.
 Incidencia proporcional a la dosis (hasta el 15%).
Incremento de la concentración de uratos por
disminución de la excreción de ácido úrico.
12
Fármacos de 2ª línea:
No son tan eficaces y presentan mayor
toxicidad
Estreptomicina
Fué el primer fármaco utilizado clínicamente para el
tratamiento de la TBC (1942-50).
(
)
Es un antibiótico aminoglucósido.
Actúa como un inhibidor de la síntesis protéica,
disminuye la fidelidad de la transcripción y conduce a
la producción de proteinas erróneas.
La estreptomicina sólo se une a la subunidad 30s.
Efectos adversos:
Efectos sobre el 8º par craneal: altera la función
auditiva y vestibular.
Nefrotoxicidad
Debido a su toxicidad se considera de 2ª línea.
13
Acido para-aminosalicílico.
Es un compuesto análogo estructuralmente al PABA (acido paminobenzoico).
Es bacteriostático al inhibir la síntesis de folatos.
folatos
Vida media= 1 hora tras una dosis de 4 g.
Se puede administrar hasta una dosis de 12 gr al día. El 80% del
fármaco se excreta `por orina, el 50% como una forma
acetilada que es insoluble en medio ácido, por lo que debe
asegurarse que la orina del paciente sea normal o alcalina.
Efectos adversos
Alt. Gastrointestinales (especialmente con dosis altas): naúseas,
vómitos, sangrado, en el 30-40% de los pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad: Rash,Fiebre, hepatotoxicidad.
Este fármaco tiene poca aceptabilidad por el paciente y mal
cumplimiento.
Cicloserina
Mecanismo de acción:
Es un análogo de la D-alanina sintetasa, lo que bloqueará la síntesis de la
pared bacteriana.
Uso terapéutico:
Debe utilizarse en retratamientos o bien en micro-organismos resistentes
a otros fármacos.
Toxicidad: La más común a nivel de SNC: cefaléa, temblor, vértigo,
confusión, nerviosismo, cuadros psicóticos con ideación suicida, reacciones
paranoides, reacciones catatónicas y depresivas.
Farmacocinética:
 Absorción rápida con Cmax a las 3-4 horas.
 Distribución en todos los fluidos, incluido LCR.
 Eliminación no modificada por orina del 50% en las primeras 12
horas.
 Metabolización del 35% del fármaco.
 Acumulación en pacientes con insuficiencia renal
14
Otros fármacos
Etionamida



Bacteriostático.
á
EAs: GI, SNC, erupciones dérmicas.
Administrar con piridoxina.
Otros aminoglucósidos: amikacina
Quinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino,
esparfloxacino
Principios del tratamiento de
la TBC
Quimioprofilaxis vs Tratamiento.
Duración prolongada del tratamiento.
Politerapia.
Importancia del cumplimiento terapéutico.
Dependiente de la frecuencia de resistencias.
Evaluación susceptibilidad inicial y tras
fracaso al tratamiento.
15
“Quimioprofilaxis”
Indicaciones
Contactos de enfermos (niños).
Conversiones recientes.
TBC antigua mal tratada.
Mantoux (+) y < 35 años.
Mantoux (+) y Rx tórax (+).
Mantoux (+) y factores de riesgo (VIH,…).
Pautas


INH: 300 mg/día durante 3-9 meses
Si resistencia:
RIF + ETB (6 meses)
PZA + ETB (6 meses)
PZA + CIPRO (6-12 mese)
Tratamiento
TBC con baja tasa de resistencias (<4%):


Inicial:
Continuación:
INH + RIF + PZA x 2 meses.
INH + RIF x 6 meses (4
(4-10)
10)
Inicial:
Continuación:
INH + RIF + PZA + ETM x 2 meses.
INH + RIF x 6 meses (4-10).
Inicial:
Continuación:
5-7 fármacos.
> 3 fármacos activos.
TBC con alta tasa de resistencias (>4%):


Multiresistente:


Meningitis:

Al menos 4 fármacos x 9 meses.
Inmunodeprimidos

9-12 meses de tratamiento
16
Fracaso terapéutico
Incumplimiento.
Incumplimiento
Uso de monoterapia.
Pauta inicial inadecuada.
Resistencia primaria.
Tratamiento del
Mycobacterium Avium
Infección (Mycobacterium Avium Complex –
MAC-) presente especialmente en pacientes
con inmunodeficiencia ((i.e.,, VIH),
),
caracterizada por fiebre, sudoración nocturna,
diarrea, pérdida de peso y anemia
17
Fármacos utilizados
Rifabutina.




p
Derivado de rifampicina
con Mec. Acción similar.
Activo frente a M. Avium y M. Tuberculosis.
Resistencia cruzada con rifampicina.
Reacciones adversas:





Erupción cutánea
Intolerancia GI
Neutropenia
Uveítis y artralgias
Interacciones similares a rifampicina
Macrólidos (azitro- y claritromicina) a dosis altas.
Etambutol
Quinolonas
Bases del tratamiento
Profilaxis:






Disminuye en un 50% la frecuencia de
bacteriemia.
Debe descartarse enfermedad activa (TBC, MAC,
etc).
Indicada en VIH con CD4 < 50
Azitromicina
Claritromicina
(Rif b ti
(Rifabutina:
300 mg/día)
/dí )
Tratamiento MAC diseminada:

Al menos 3 agentes: CLARITRO+ETB+RIFB.
18
Fármacos para el
tratamiento de la lepra
Dapsona
Clofazimina
Rifampicina
Ofloxacino
Minociclina
Dapsona
Mecanismo de acción
Dapsona es bacteriostático frente a M. Leprae,
pudiendo desarrollarse resistencia durante el
tratamiento
Antagoniza el PABA. Inhibición síntesis Ac.
Fólico.
Absorción, distribución y excreción
Se absorbe rápida y totalmente desde el tracto
GI, con una Tmax de 2-8 horas.
T1/2 = 20-30 horas
Alrededor del 70% se une a la albúmina sérica.
Las sulfonas se distribuyen en todos los tejidos
y se acumula en piel, hígado y riñones.
La dapsona se acetila en el hígado de manera
parecida a la INH.
Efectos adversos
•Hemólisis es el efecto adversos más frecuente.
•También es relativamente común la metahemoglobinemia.
19
Clofazimina
p
Se une al DNA rico en pares
GC.
Se absorbe bien por vía oral
Se utiliza en cepas resistentes a dapsona y en
asociación, pero puede tardar unos 2 meses hasta el
inicio del efecto.
Efectos adversos:




Pigmentación de la piel,
piel ictiosis,
ictiosis exantema,
exantema prurito
prurito.
Dolor abdominal, diarrea, naúseas y vómitos.
Hepatitis.
Cambios corneales (opacificaciones).
Talidomida
Comercializada inicialmente (1958-63) como sedante y
antiemético.
Mecanismo de acción:


Inducción en el incremento de la relación linfocitos T CD8/CD4 por
disminución de los linfocitos T colaboradores circulantes.
Inhibición de la producción de Interleucina 1 y 12 y de los factores
de necrosis tumoral alfa y gamma.
Indicaciones y usos:


Eritema Nudoso
d
Leproso.
Mieloma múltiple.
Efectos adversos:


Teratogenicidad
Neuropatía
20
Tratamiento
de la lepra
6.
Multidrug therapy
Politerapia:
Disminución de las resistencias.
Tratamiento adecuado cuando existe resistencia.
Disminución de la duración del tratamiento.

Paucibacilar (tuberculoide):
•lesión dérmica única:
•600mg rifampicina dosis única
•400mg ofloxacino dosis única
•100mg minociclina dosis única
•2-5 lesiones dérmicas:
•100mg DDS (dapsona) una vez al día
•600mg rifampicina una vez al mes (supervisada: 6
dosis en total)
Tratamiento
de la lepra
6.
Multidrug therapy
Lepra multibacilar (lepromatosa):
100mg dapsona una vez al día.
50mg clofazimina una vez al día.
600mg rifampicina una vez al mes
300mg clofazimina una vez al mes,
(supervisada: 12 dosis en total)
21