virus filtrables - Revista Clínica Española

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,
REVISTA CLINICA
ESPANOLA
ｾ＠
Director: C. JlMÉNEZ DIAZ. Secretarios: J. DE PAZ y F. VIVANCO
Redacción: Antonio Maura, 13. Madrid
1
Administración y Correspondencia: Editorial Científico Médica
TOMO I
1 DE OCTUBRE DE 1940
NÚM.4
REVISIONES DE CONJUNTO
GENERALIDADES SOBRE VIRUS
FILTRABLES
E. ARJ ONA TRIGUEROS
Jefe del Servicio de Inmunologia del Instituto de Investigaciones ｍ ｾ ､ｩ ｣｡Ｑ Ｎ Ｍ
Director: Prof. C. J IM É:-::EZ DfAZ.
En Jos últimos años, las investigaciones en d
campo de los virus tiltrables, han hecho tal progreso
que puede afirmarse que en ningún otro campo de. l.a
M edicina se han conseguido resultados más positivos, no sólo en el terreno experimental, sino también en el etiológico, clínico, profiláctico y tenpéutico.
Sería pretensión impracticable el querer dar .:n
unas oáginas un resumen del sinnúmero de trabajos
apare¿idos en estos últimos años. Séame, pues, permitido entresacar aquellos aspectos que tratan de
una forma genera l el problema de los virus y d.lr
t:na idea sucinta de las adquisiciones recientes en
este campo.
El concepto primitivo de virus como agentes d€
enfermedad tiltrables, invisibles e incultivablec;, ha
sufrido un cambio a la luz de las modernas investigaciones. Es cierto que la filtrabilidad es una característica de las más constantes, aunque existan
\'!rus como el de la viruela, sin ir más lejos, cuya
filtrabílidad, sí bien no puede ponerse en duda, es
extraordinariamente difícil. Por otra parte, ･ｸｩｳｴｾＧＱ＠
formas tiltrables de bacterias, como el bacilo tuberculoso, sin que puedan considerarse como virus,
y por último, existen microorganismos patógent-s
y apatógenos, que aunque filtrables, crecen en bs
medios "muertos" comúnmente utilizados en 1a
bacteriología; tal acontece, por ejemplo, con el agente de la agalactia contagiosa y con aquellos microorganismos encontrados por LAIDLA\V y ELFORD
en aguas residuales.
La invisibilidad de los virus no podía mantenerse desde el momento en que quedaba admitida b
tesis sostenida por PASCHEN desde r 906, de que los
corpúsculos elementales por él vistos y descritoc;.
representaban el virus de la viruela y vacuna. Loe;
modernos métodos de investigación han permitido
20
ver o fotografiar un gran número de virus de diferentes enfermedades, y con el moderno microscopio
de electrones, no tardarán en ser puestos de manítiesto, aquellos que aun no han podido ser vistos.
Desde los trabajos de PARKER y NYE, quedó d¿mostrado que los virus podían cultivarse, no con
los medios utilizados en Bacteriología, sino en cultivo de tejidos. Hoy son pocos los virus que no han
podido ser cultivados.
Hoy tendríamos que definir los virus como agentes filtra bies, de tamaño inferior a o , 3 micras, invisibles o visibles bajo la forma de corpúsculos elementales, no cultivables o sólo en presencia de cé1u las vivas.
Naturalmente que esta definición de virus, sólo
tiene un carácter provisional , en tanto que nuevas
investigaciones no aconsejen un cambio.
Un problema muy discutido en la actualidad es
el de sí los virus son agentes vivos o substancias inanimadas. En realidad, el problema no es nuevo;
ya en r 899. BEIJERINK designó al virus de la enfermedad mosaico del tabaco como contagium
uiuum fluidum. mientras que LOFFLER y FROSCH
en r 8g8, al descubrir el virus de la glosopeda,
negaban que la acción de sus filtrados fuese debida
a una substancia disuelta, y creían en la acción de
agentes capaces de reproducirse, y por lo tanto, ､ｯｾ＠
tados de vida.
BECHHOLD cree que los virus son agentes vivos,
basándose para ello, en que sus dimensiones son lo
suficientemente grandes para albergar una multiplicidad de funciones. DORR, que ha discutido ampliamente el problema cree, que por lo menos ciertos
virus no son substancia viva y se basa para ello en
dos argumentos: las dimensiones reducidas de estos
virus. incompatible con la organización de los agentes vivos, y la aparición espontánea, no dudosa pao
él en el herpes simple y el sarcoma de Roux. No
obstante, DORR cree que la naturaleza viva o no d(>
los virus es un problema que no puede ser generalizado, sino tratado individualmente para cada uno.
Un fuerte apoyo para los partidarios de la naturaleza no viviente de los virus han sido sin duda
los trabajos de STANLEY. Este autor ha conseguido
obtener, por repetidas purificaciones y recristalizaciones, una substancia proteica, cristalizada. de
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REVISTA CL!NICA ESPAÑOLA
plantas de tabaco, afectas de la enfermedad m osaico
y cuya actividad es I .ooo veces mayor que la del
producto de que se partió; por lo tanto este autor
llega a la conclusión de que el virus de la enfermedad mosa1co es una proteína, y por consiguiente, n o
Vtviente. Posteriormente, BANDI':-.1 y PIRIF. y WYKOFF. han obtenido otros virus en forma cristalizada y d o tados de una gran actividad y cada vez
son más numerosos los trabajos de purificación quí ·
mica de virus.
D esd e el punto de vista clínico, no cabe la m enor
duda de que las enfermedades producidas por virm
dan más la impresión de fenómenos producidos por
toxinas o diastasas. Compárese, si no, los fenómenos
consecutivos a la acción de las bacterias sobre la piel,
el estafilococo, por ejemplo. con el producido por un
virus, el de h erpes o viruela: allí, fenómenos infla
matorios intensos; aauí. fenómenos de colicuación di!
las cél ulas, de "digestión .. , por así decirlo, del protoplasma. Estos fenómenos de necrosis celular se re
piten en gran número de enfermedades producidas
por virus y contribuyen a darle una fisonom1a propia. Cierto que todo es::o en nada se opone a la na turaleza viviente de los virus, que estas acciones ｰｵｾﾭ
dcn ser debidas a toxinas o diastasas st!grl!gados por
ellos, o a la acción di recta de los mismos sob re la
célula.
No hay duda de que, por lo menos, algunos virus
se obtienen en forma cristalizada , estructura quz
sólo acostumbramos a ver en las substancias no dotada'> de vida y que a su vez estos virus poseen la
facultad de multiplicarse. propiedad asignada a los
seres vivos. Si los virus son las primeras substancias
vivas y cristalizadas que el hombre ha d escubierto,
o por el contrario, una substancia muerta dotada de
alto poder d e multiplicación , es un problema difícil
de resolver hoy, quizás no se rá resuelto nunca, porque él n os lleva al gran pro blema fil osófico de qué
es la vida y qué es la muerte.
H emos dicho anteriormente, que en un g ran núm ero d e virus han sido vistos o represen tados foto·gráficamente. Sin entrar d e lleno en la cuestión ni
dar detalles de técnicas, diremos aquellos métodos
que con más frecuencia son usados.
El m étodo más antiguo es la coloración de los
virus, a la manera de las bacterias, aunque con colorantes y técnicas distintas , con fuchina fenicada de
PASCHEN. con GIEMSA, con el m étodo de FONTANATRIBO.:--JDEAU-MOROSO\V, se consiguen coloraciones
de virus. En los últimos años, la introducción por
HERZBERG del azul Victoria ha significad o un
gran progreso, por la facilidad y claridad de las preparac io n es.
H asta ahora sólo se ha conseguido ver, por coloración, aquellos virus cuyo tamaño es superior a
1 o o milimicras.
La investigación directa d e los virus en campo
obscuro, no suele dar resultado, pues como es sabido, se iluminan en el campo un g ran número de
partículas, que se prestan a confusión. B ERNARD y
SCHLESINGER han conseguido, n o o bstante, observar virus y bacteriófagos con este m étod o .
A B ERNARD y W ELCH se debe un g ran prog reso
en la representación fotográfica de los virus, co n la
construcción d e su microscopio para luz ultravioleta; con este método, no sólo se ha con seg uid o re-
l. • octuhre l!;¡
los ｾｲｵｳＬ＠
sino también medir con gr,
.su d tametro. De confi rm arse las últirn
mvesttgaC1ones de BERNARD. que ha co nseguido f
tografiar el virus de la glosopeda, se llegaría a vrr
con este método virus cuyo diámetro no es
01
de 20 milimicras.
BORRll·S .. RUSKA y RUSKA .l;an ｰｵｾｬｩ｣｡､ｯ＠
los nri.
meros trabaJOS de reprcscntaC1on de v1rus con et"su.
pramicroscopio de electrones. Con ･ｳｴｾ＠
nuevo m¡.
croscopio se consiguen aumentos hasta de 2 0 . 000
diámetros, y ya estos autores, que habían ｰｵ･ｳｴｯｾ＠
manifiesto la estructura d e bacter ias, han consegu1d;
fotografiar los virus de la viruda, cctromelia 1
otros. No cabe duda de que en el porvenir, este nu1.
vo instrumento contribuirá grandemente al progr
so de ｮｵｾｳｴｲｯ＠
｣ｯｮｩｭＱｾｴｳ＠
sobre v1rus.
ｈａ
ｇｌ｜ＡａＧＭＺｾ＠
ha tntroducido en 1937 un ｮｵｾｶ＠
método de mvestigación ､ｾ＠
bacterias y virus. qu¡
proporciona magnífica vis1on ､ｾ＠
los mismos, 1
trata del microscopio de ftuort!scrncia. El princip..
de e<:te método es la impr.:-gnaoón por substancw
ｦｴｵｯｲ｣ｳｾｮ･Ｎ＠
del virus a ｾｳｴｵ､ｩ｡
ｲ＠ y su iluminacio:
con lu7. ultraviOleta. que se transforma por ｲｾｦｭ＠
ción sobre el objeto ｩｭｰｲｾｧｮ｡､ｯＮ＠
en 1.1yos de mar
longitud de onda. y !)Or tanto. visibles. ｬｌ｜ｇｅＮｉａｾＢｩ＠
ha demostrado con este método, ｾｮ＠
investigacion
sobre el virus de la glosopeda. fid)[t! .1ma ril!.l y mJ.
sa ico del tab.1co, g r.1n cantid.HI de corpúsculos d
pequeñísimas dimensiones, ｱｵｾ＠
pudieron ｲ ｜Ｇｰｭｾｮｕｉ＠
el virus. G\Rl.ACII por su p.1nc, h,1 encontr,ulo )¡¡
m ismJs f orm.1cioncs en c;us \'St ud íos sobre \'Írus
la gloso¡xda y ｰＮｵ￡ｬｩｾｳ＠
infantil
Otros mdoJ .e; ' m) l1 \l'i n .r '111pc. ｾ＠
d e prepa raciones colo readas son utilizados tamb:-·
para h acer visibles los vi rus y dar contraste a la·
preparaC1ones.
La técnica moderna cuenta, p ues, con numerosos
y potentes m edios en el es tudio de la morfologÍJ d-:
los virus. P o r todos es tos m ét o dos, se ha llegado 1
precisar que la m o rfolog ía de estos agentes es suma·
mente m onótona , unitaria , baj o la forma de cor·
púsculos elem enta les, formaciones redond eadas, cocoides, d e tamaño p equeñísimo; a veces se ｯ｢ｳ･ｲｶｊｾ＠
parejas d e cocos unid os por un puente, interpretán·
dose como formas d e división , son inmóviles y ca·
recen d e cápsula. Existen diferen cias d e tamaño de
unos virus a o tros, oero conservando siempre la
forma redond eada. D e- confirmarse las observacionC\
d e BERNARD. los virus d e la g losopeda y ･ｳ ｴ ｯ ｭ｡ｴｩ
ｾ＠
vesicular, serían un a excepció n a esta regla, ya qul
las formaciones vistas p o¡ él. co n su micros.:opio d·
luz ultrav ioleta, no son redond eadas, sino alar·
gad as, bacilares.
En los últimos diez años se ha llenado en gran
parte el hueco existente sobre las dim ensiones di
los virus; es to h a s id o p osible g racias a los traba¡a<
de B ECHHOLD, ELFORD y B ERNARD, fundamental·
mente.
A ctualmente existen tres m étodos m ediante le>
cuales pueden apreciarse las dimensiones de estos
1
agentes. D el método d e BERNARD (m edida de los 1' ·
rus en fotografías co n su microscopio de luz ultrJ·
violeta), nos h em os ocupado va ｡ｮ ｴ ･ｲ ｩ ｯ ｲｭ ･ ｮｴ ｾ＠
·
'to·
Además d el ya citado, co ntam os co n dos me •0
d os con los cuales han sido d etermin ado el ｴ｡ｊｔｬｾ
ﾷ＠
de los virus; uno, el de ul trafil tra ción y otro e ·
ｾｸ｡｣ｴＱｵ､＠
ｰｲ･ｳｾｴ｡＠
ma/
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VIRUS FILTRARLE
TOMO I
:t-oúMERO 4
centrifugación. El método de ultrafi.ltración ｣ｯｮｳｩｴｾ＠
en fillrar los virus a través de membranas de colodium cuyo diámetro de poros es conocido. BECH
HOLD impregnaba trozos de papel de filtro con colodium al ácido acético. ELFORD ha estudiado prof undamente el problema, y teniendo en cuenta los
factores que influyen en la permeabilidad de las
m embranas de colodium, ha construído membranas
caracterizadas por su resistencia y regularidad en el
diámelro de sus poros. En la actualidad se expenden
ya en el comercio membranas de distintos diámetros
de poros, determinado con gran exactitud, aplicando la fórmula de BAUER y HUGUES.
ELFORD ha demostrado que membranas de 1 o
milimicras de poros, sólo dejan pasar a su través,
partículas cuyo diámetro n o sea superior a 1/ 3-I / 2
de este diámetro.
El método de centrifugación fué empleado primeramente por BECI 11 IOLD y SCHLESil'jGER, utilizando la disminución de concentración de una suspensió n de virus, centrifugada con una velocidad y
durant2 un tiempo conocido, determinado el peso
específico de las partículas y del líquido de suspensión, se podía deducir el radio de los virus arlicando la fórm ula de STOKES.
ELI'ORD ha mejorado considerablemente el mé todo, suprimiendo algunas fuentes de error del metodo de BECHHOLD. que hacían que las cifras de
este auto r fueran en un 30 % mayores que las determinadas por otros m étodos. Aplicando la fórmula est udiada por ELFORD se consiguen cifr¡:s,
segurame nte más ajustadas a la realidad.
GALLOWAY y SCHLESINGER han introducido b
st•p::!rcentrífuga de SHARPLES al estudio de las dimensiones de los virus, consiguiendo resultados
muy próximos a los obtenidos en los otros métodos.
A continuación reproducimos el cuadro compantivo de las dimensiones obtenidas con los distintos
m étodos, para algunas bacterias, virus y m o léculas.
Valores en milimicras
7.500
800-1000
300
Glóbulos rojos.
Estafilococos .
Rikettsias .
\
Centrifugac ión
BRcll- 1
II OI.U
Et FORO
Virus \·acuna .
Herpes simple.
Ectromelia .
Gripe
.
Peste de la gallina.
Sarcoma de las gallinas. . . .
Estomatitis yesi-
200
200
Virus mosaico. .
En e ef a lo mielitis
del caballo
Glosopeda .
:>O
l JO
cular .
l•'oto¡rra!ia Ultrafiltraultravioleta
c ión
BER;\" A R'l)
EL FORO
170-180 160-170 1:25-li.J
100-150
130-140 100-150
87-99
1 80-120
70-100 G0-90
60-70
70-100
60-74
70- 100
ＺＩＲＭｾｦｬ＠
17-20
<1 0 ?
20-35
8-12
llt:m oc ianina
Edestina. .
Como puede observarse, aunque no existe un::t
-completa concordancia entre las cifras obtenidas por
291
cada método, en general coinciden bastante bien y
nos permiten tener una idea aproximada del tamaño de los virus.
Grandes progresos se han obtenido en estos últimos tiempos en el cultivo de los virus, de tal fo rma que casi todos ellos han podido ser cultivados
con un m étodo u otro. La rela tiva facilidad con la
que se consigue obtener grandes cantidades de virus
cultivados, ha hecho que se pensara utilizar este
medio en la profilaxis de las enfermedades producidas p o r virus; desgraciadam ente la experiencia ha
demostrado que la mayoría de los virus cultivados
pierden propiedades antigénicas y no son aptos para
utilizarlos como vacunas. Sin embargo, este método
se ha m ostrado muy eficaz en determinadas enfermedades (fiebre amarilla) y constituyen hoy el m étodo
de elección en la lucha contra esta afección.
Tres m étodos principales son utilizados: a), cultivos en gota; b), cultivo en gran cantidad , en pbcas o frascos según los métodos de CARREL y RIVERS y el de MAITLAND y MAITLAND; y e), cultivo en la alan to ides de huevos incubados según el
m étodo de GOODPASTURE, WOODDRUFF y BUDDINGH.
El primer método consiste en colocar pequ eños
fragmentos de tejidos u órganos, para los que el
virus a sembrar tiene especial afinidad, junto con
una gota de plasma y extracto de tejido, sobre u:t
cubreobjeto especial. el cual se cubre con un porta
escavado. El tejido se impregna previamente con d
virus o éste se agrega al plasma-extracto.
Con este m étodo se han cultivado los virus de la
vacuna, herpes, glosopeda, peste porcina, ectromelia,
psittacosis, encefalitis japonesa, linfogranulona inguinal. distintos tipos d e rikettsias, sarcoma de
Roux y mixoma del conejo.
El m étodo de CARREL y R IVERS y el de MAITLAND y MAITLAND han desplazado al anterior, por
su mayor facilidad y propo rcio nar cantidades mayores de cultivo. CARREL y RIVERS utilizaron para el
cultivo plasma de gallina o de otros animales, que
juntos con el tejido a cultivar se colocaban en placas especiales.
MAITLAND y MAITLAND con sus colaboradores,
han simplificado grandemente el método, substituyendo el plasma por suero y posteriormente han
conseguido cultivos en ausencia de suero. El cultivo
se hace en los corrientes matraces de ERLENMEYER.
o en los especiales de RrVERS , en los cuales se ponen
los trozos d e tejido, con la solución de TIRODE y
se le agrega el filtrado u órgano conteniendo el virus. El tejido a utilizar varía según el virus que se
ha de sembrar, generalmente se emplea embriones de
pollo, trozos de tejidos de conejo o cobaya, epitelio
cornea! de distintos animales, etc., etc. La incubación se hace a temperatura y por tiempo variable
para cada virus. Con este método se han conseguido
cultivar los siguientes virus: Vacuna, viruela ovina,
viruela d e las gallinas, herpes, glosopeda, estomatitis
vesicular, sarampión, fiebre amarilla, peste de las
gallinas, ectromelia, psittacosis, gripe, catarro vulgar, poliomielitis, encefalitis de San Luis, rabia,
seudorrabia, linfogranuloma inguinal. rikettsia prowazeki, rikettsia mooseri y otras, bartonela baciliforme, mixoma y otros más.
GOODPASTURE. WOODRUFF y BUDDINGH dieron
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REVISTA CLINICA ESPAlvOLA
a con ocer en 1931 un n uevo método de cultivo de
se ｣ｵ･ｾｴ｡＠
h.oy ･ｮｴｾ＠
los
v irus, q ue por su ｳ･ｮ｣ｩｬｾｺ＠
más adecuados a este objeto. En stntests el metodv
es el siguiente: H uevos incubados durante un tiempo variable según el virus a cultivar) y que general
mente es de 1 o a 14 días, son incubados con el
virus q ue se ､･ｳｾ｡＠
culttvar: para ello ｢｡ｳｴｾ＠
abrir ｵｾ｡＠
ventan a cuadrada o triangular en la cubterta calcarea del huevo, separar la cutícula situada debajo d.!
la mism a, con lo que queda al descubierto la ｡ｾｮﾭ
toides, sobre la que se deposita el filtrado estenl y
rico en virus, después basta colocar el trozo de cubierta calcárea en su primitiva posición y fijarla con
parafina o colocar u n cubreobjetos sobre la ventana
ab ierta, q ue se fija con parafina; se incuba el huevo
d uran te 4 ó 5 días en la estu fa a 3 7°. El desarrollo
de l os virus tiene lugar en la alantoides, algunos se
generaliza n afectando al emb rión. Una ventaja de
este m étodo, es la d e poder apreciar en muchos casos, por las al teracio nes macroscópicas de la alantoid es, el crecimien to d e los virus sembrados, cosa que
n o puede aprecia rse en los otros métodos, sin la ayuda de costosas y penosas inoculaciones en animales.
Según BURNET se pueden agrupar los virus semb rados en la corioalantoides de la forma siguiente:
1.
Virus que producen fundamentalmente alteraciones de la membrana: Razas dermot ropas y neu-
rotropas de vacuna, viruela de las gallinas, viruela
de las palomas, viruela de los gorriones, virus de
los canarios (KIKUTHS), laringotraqueitis infecciosa
de las gallinas, psittacosis, herpes simple, linfogranuloma inguinal, virus de los papagayos (PACHr!COJ, t ifus exan tem át ico.
..
..
..
...
2.
V irus que mptan rápidamente al embrión sir"J
alterar sus membranas: P este de las ga llinas, en fe r-
m ed ad de N ewcast le d e las gallinas, estomatitis v esicular, encefalomielitis d e los cab allos.
3· V irus que alteran la membranp y actúan
también sobre el embrión : L o up ing ill, fiebre d e
Riftta l, influenza.
Las lesio nes de la co rioalanto ides co nsisten en
un a pro liferac ión d e las célul as ecto d érmicas, con
degen eració n central. E l mesod ermo se afect a tam bién, aunque más tardíamente, formánd ose focos
inflamatorios y edema ; característico es, según BURNET, la acumula ció n d e leucocitos eo sinófilos. L as
m o dificacio nes en el embrión pueden ser muy intensas, o bse rvánd ose, p o r ejemp lo, en la influen za y
enfermedad d e N ew castle, extensas h em o rragias cerebrales, cutáneas y musculares, co n muerte rápida
del embrión.
El m éto do que acabamo s d e describir, permite no
sólo el cultivo d e virus, que con los otros méto d os
son difíciles o impos ibles d e o bten er, sino una cierta
diferenciación ent-re ellos; así, po r ej emplo , GALLOWAY y E LFORD, han utilizado este m éto d o para la
diferenciación del v irus de la gl osop eda d e el de la
est o matitis v esicular, pues mientras el primero no
vive sobre la alantoides más d e 2 4 h o r as y n o prov oca alteración alguna d e la m embrana, el segund o
se cultiva muy bien y p ro voca en ella g rand es alteraciones, con muerte d el embrió n . I gu almente ｰ ｵ ｾﾭ
d en sep ara rse los v irus de la influenza hum ana, g ríppe de los lech ones y catarro v ul ga r , pues mien tras
q ue el p ri mero p rovoca la muerte d el embrión, no
lo hacen ja m ás los otros dos.
Lo octubre ¡
910
Para ctertos virus se ha mostrado el cult',
h
.
'bl
1
...
l\()
mue <;>b mas sends·t· de que a transm1s1on a anímate;
rec.eptl 1.es, pu. ten ose .. por tanto, demostrar la
ex1stenoa de VIrus, alll donde la experimentaci ·
｡ｾｬￍｭ＠
dió ｲ｣ｳｵｬｾ｡､ｯ＠
negativos, ｴＮ｡ｾ＠
acontece, ｾ＠
eJemplo, con d v1rus de la estomatttts vesicular e
fermedad de Barna y louping ill.
' n
Por último, existen virus para los cuales no con.
tamos aún con animales de laboratorio suficientemente reccptibles y que no obstante, pueden ser
cultivados con este método, permitiéndonos así la
conservación de razas y la más fácil expe rimenta.
ción; tal es el caso del virus del sarampión, cu\¡¡.
vado por TANIGUCHI y colaboradores, TORRES ,.
CASTRO. KUNI RT. DEGWIT7 y MAYER. UEDA
VE:-\CKEBACH y KU:-JERT.
Si los métodos anteriormente descritos han contribuído grandemente a enriquecer nuestros conoc1•
mientas sobre los virus, no en menor escala han
aportado valiosos ｣ｯｮｩｭ･ｴｾ＠
la experimentación
animal. Podríamos afirmar con HA'\GfN. que e!
progreso en el conocimiento de una enfermedad pr,_
ducida por virus, depende de la medida en que csu
enfermedad es trasmisible a los animales de labou·
torio y esto no sólo para aquellas enfermedades hu·
manas, en las que la expenment,1ción sobre el huésped habitual, es éticamente ｩｭｰｯｾ｢ｬ･＠
O muy lim'·
tada, sino también en las enfermedades de los
animales domésticos. en las cu.1lcs 1.1 limitación rs¿1
origen económico.
ｐｲ｣ｳｩｮ､
ｾ ｮ､ｯ＠
､ｾ＠
aquelbs t>niermcdadcs. qu.
como ln l:l viruda la rahi.1 la 1 > p h etc., u
t ransm1s ton a ammalcs dL laboratono ya .:s d.. Jr.
tiguo con ocida, d a remos a conocer, a ma nera dt
ejem plos, algu n as investigac io nes rec ien tes sobre la
tran sm isió n d e v irus y los conocim ientos de ellos
deducidos.
D esde los clásicos t rab ajos de REED, CARROLL.
AGRAMONTE y LAZEAR sobre fiebre ama rilla, wi
n ing ún ava n ce se h ab ía hecho en esta enfermedad
hasta q ue STOKES, BAUER y H UDSON demostraron
la r eceptividad d e los m o nos y la filt ra bilidad dtl
v irus. Estos au tores encontra ron en los sueros dt
convalecien tes, an t icuerpos n eu t ra liza ntes del virus.
P ero h a sido sobre t od o el d escu b rimiento de T HEI·
LER ( 1 930), d e la transmisibilidad del virus d1l
m o no al ra tó n, al que se debe los g ran des avanas
en la epid emio logía y profilax is d e esta enfe rmedad
L a inoculació n in t racerebra l en ratones del virus
proced en te de m o nos, p ro duce en es tos animales una
encefalitis m o rta l. P o r paso d e ce rebro a cerebro.
pierde el virus su viscerot ro pism o y con él. el ｐ ｾ Ｑ ｲ＠
patógen o para el h o mbre y l os m o nos, se convterte
en virus fij o con m a rcad o n eu rostropism o, conser·
vando sus ca racteres antigénicos.
E ste d escubrimiento d e T HEILER. ha llevad? a
dos conclusio nes p rácticas del m ayo r interés; ｾ Ｑ＠ dtaf'
nóstico retrospectivo de fiebre amarilla. ｭ ･ ､ｴ ｾ ｴ ･＠ da
prueb a d e pro tecció n d el rató n y la elaboracwn le
3
un a vacun a para el tratamiento preventivo ､ ｾ＠
¡en·
1
enfermed ad , co n la m ezcla d e suero de conva ec
t es y virus rat ó n.
. .
de
Al p rim er m étod o se d ebe el descubnmtcnto .
focos in sospech ados d e fieb re a m arill a, de ･ ｮ ｯＮｲｾﾷ＠
trascende ncia en la epidemio logía de esta ｡ｦ｣ｩＰ
ﾷｾ＠
L a vacu n a h a representado un g ra n avance en
Ｑ
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TOMO 1
l'ÓMERO 4
VIRUS FIL TRABLE
293
profilaxis de la enfermedad, aunque actualmente se las enfermedades por virus que en las producidas
halla reemplazada por la vacuna de virus cultivado. por bacterias, en las cuales, si exceptuamos las sepNuestros conocimientos sobre gripe, se encontra- ticemias, fiebre tifoidea y fiebre de Malta, apenas es
ban en estado embriona rio hasta que SMITH, AN- invadido en torrente circulatorio, y, por lo tanto,
DREWES y LAIDLA w, demostraron en I 9 3 3, la tras- el contacto directo entre el agente y las células es
misibilidad de la gripe a los hurones y poco después de escasa importancia; por el contrario, en las enconseguían los mismos autores transmitir por vía fermedades por virus el carácter septicémico es basintranasal a los ratones el virus adaptado a los hu- tante general, la penetración del virus, tal vez debida
rones. SMITH y STUART-HARRIS, transmitieron di- a sus pequeñas dimensiones, se hace no sólo a través
rectamente a los ratones el virus de la gripe y FRAN- de las barreras naturales, sino in el uso de la propia
CIS y MAGILL, confirmaron y ampliaron estas expe- membrana celular, como lo demuestran la aparición
de corpúsculos intraprotoplasmáticos en explantados
riencias en 1937·
Estas investigaciones, además de poner fuera de de órganos. Este contacto íntimo, es lógico pensar
duda la naturaleza del agente etiológico de la in- que excite las células a crear substancias defensivas.
iluenza, como un virus filtrable, han servido par:t entrena al organismo, célula a célula, por así decirlo.
poner de manifiesto hechos de mayor interés. Así. para defenderse contra una nueva penetración del
por ejemplo, se h a demostrado que existen varios agente.
Si tenemos en cuenta que las células de nuestro
tipos serológicos de virus capaces de provocar epidemias, igualmente ha quedado demostrado que crganismo sufren una renovación periódica, más o
el suero de convalecientes posee un alto poder neu- menos rápida según el tejido u órgano de que se
trate, h emos de admitir que para que la inmunidad
tralizante del virus.
STOKES, CHENOWETH, GLAIM y SCHAW, han se prolongue más allá de la vida de las células direcexperimentado con alentadores resultados una va- tamente excitadas por el agente, éste ha debido de
cuna con virus vivo, FAIRBROTHER ha inmunizado imprimir a las mismas propiedades transmisibles a
personas con virus inactivado por el calor, demos- generaciones posteriores de células, y esto lo mismo
trando un aumento de anticuerpos hasta de diez ve- si admitimos que la inmunidad es un proceso localizado en el sistema retículo-endotelial o una faculces. r r ó 1 2 días después de la vacunación.
El diagnóstico de la psittacosis ha sido hecho tad de la mayoría de las células de nuestro orgapráctico y menos peligroso desde que KR.UMWIEDE, msmo.
Teóricamente podría admitirse que la duración de
McGRATII y ÜLDENBUSCH, lograron la transmisión al ratón del virus de esta afección. La in yec- la inmunidad es dependiente de la distinta capacidad
ción intraperitoneal provoca en estos animales una de los virus para producir modificaciones en la deperitonitis tardía (6 ó 8 días) , con aumento dll licada estructura que preside la transmisión de carachígado y bazo: el exudado filan te contiene numero- teres de célula a célula y de la mayor o menor fijeza
sas células en las cuales puede demostrarse fácilmen- con que estos caracteres quedan impresos en las gete con coloración de GIEMSA o de CASTAÑEDA, cor- neraciones sucesivas de las mismas.
Podríamos representarnos los virus como entidapúsculos elementales.
Por últim o, cite mos también que gracias a la ex- des químicas con afinidades determinadas por ｣ｩ･ｲｴｯｾ＠
perimentación animal han podido separarse en estos componentes de las células orgánicas. De la imúltimos años distintos tipos de encefalitis. WEBS- portancia biológica del componente celular recepTER y FITE, transmitieron a ratones la encefalitis tible al virus y de su localización, resultaría una
de S. LUIS y Cox y FITE , demostraron por inmuni- inmunidad transitoria o duradera. No puede ser indad cr uzada que el virus de esta afección es d istinto diferente para el proceso de la inmunización, el que
al de la encefalitis clásica, herpes louping ill, ence- b substa ncia receptible radique en el protoplasma o
fal itis japonesa, encefalitis del caballo y estomatitis integre los futuros cromosomas; en el primer caso la
inmunidad para aquella célula podría durar, como
vesicular. !NADA. KAWAMURA, KoDAMA, KAsA
HARA y otros, transmitieron también la encefalitis máximo, el tiempo que viviera ésta y la inmunidad
japonesa a los raton es, demostrando también la in- del organismo se perdería cua ndo un número sufidependencia de éste de virus del de la encefal itis de cientemente gra nde de cél ulas nuevas, hubieran ｲｾﾭ
emplazado a las inmunizadas; en este caso. la duraS. Lurs y encefalitis clásica.
ción de la inmunidad estaría en directa relación con
* * *
la velocidad de ren ovación celula r. En el segundo
Sobre inmunidad de enfermedades producidas caso, la inmunidad puede ser transmitida a las cépor virus, conocemos infinidad de hechos, pero el lulas hijas, bien con carácter permanente, a través
mecanismo íntimo, el comportamiento del organis- de sucesivas generaciones de células, o con carácter
mo frente a los distintos virus, es aún un secreto, regresivo, y éste, a su vez, al cabo de un número
que pese a los enormes progresos de estos últimos mayor o menor de generaciones.
años, no ha sido posible arrancar a la naturaleza.
Si nos representamos a las células, como dotadas
En un gran número de infecciones por virus, de una complejidad de substancias químicas capaces
queda una inmunidad que dura tanto como la vida de reaccionar (recepto res de Ehrlich) con virus o
del sujeto afecto, tal acontece, por ejemplo, con ,,1 toxinas, podría pensarse que éstas . actuando a la
sarampión , la viruela, fiebre amarilla, varicela y manera de los fermentos, hicieran desaparecer de bs
o.tras. Este tipo de prolongada inmunidad apenas mismas los receptores, con lo cual la célula quedaría
t1ene paralelo en las enfermedades producidas por insensible a un nueva penetración de virus, inmune a
bacterias. Indudablemente, como piensa GINS, el con- la manera de un animal naturalmente resistente. Las
tacto entre célula y agente es mucho m ás íntimo m células de posteriores generaciones serían una minu s
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REVISTA CL!NICA ESPAÑOLA
294
variante, inmunes por faltarles los ｲ･｣ｰｴｯｾｳ＠
qui!
sus progenitoras poseían antes de la penetraoón del
virus o toxina. Sin embargo, existen hechos que hablan más en pro de que la inmunidad sea una propiedad nueva adquirida por las células en su contacto por el agente: estos hechos son, fundamentalmente, la aparición de anticuerpos circulantes y su
reaparición por estímulos incspccíficos (este argumento sólo sería válido en el supuesto de que los anticuerpos circulantes y la· defensa cd u lar fuesen debidos a la misma substancia) y los fenómenos alérgicos
que serían incompatibles con la falta de receptividad y que están ausentes en los animales naturalmente resistentes. Este argumento tampoco es decisivo, pues los fenómenos alérgicos pueden ser debidos
a otras substancias o grupos distintos de los que
actúan sobre los receptores específicamente determinantes de la sensibilidad a determinada enfermedad,
ya que los virus y toxinas no son substancias químicas sencillas.
Se trate de una minus o plus variante, lo importante para nosotros es la local ización de las substancias receptoras en aquella parte de la célula ligada
a la reproducción y, por lo tanto . la transmisión per
manente o regresiva a generaciones posteriores. de
los nuevos caracteres adquiridos en el contacto con
el agente.
Que la duración de la inmunidad no va ligada a
la mayor o menor virulencia de Jos virus. lo demuestra el hecho de que la varicela. enfermedad en
que no puede pensarse en una gran virulencia. la
inmunidad dura toda la vida del sujeto.
Tampoco la generalización es decisiva. aunque su
importancia no debe de ser disminuida, pues en enfermedades como la glosopeda, e n la cual la generalización es tan patente como en la viruela, la inmunidad apenas dura un año.
*
.·
..
*
*
En el suero de Jos animales convalecientes de enfermedades producidas por virus y en los inmunizados activamente, existen, al igual que en las enfermedades producidas por bacterias, anticuerpos
demostrables por distintos procedimientos y que clasificaremos en tres grupos:
1. o
Substancias neutralizan tes de virus.
2. 0
Substancias fijadoras del complemento.
3. o Aglutininas y precipitinas.
1. 0
La primera substancia neutralizan te fué encontrada por LOEFFLER en sus primeros trabajos
sobre glosopeda; posteriormente, BÉCLERE, CHAMBON y MENARD, encontraron iguales substancias en
los sueros de animales vacunados experimentalmente con virus vacuna. CALMETI y GUERIN por una
parte y GINS por otra, elaboraron técnicas precisas
que permitían la dosificación de dichas substancias
en el suero. En la actualidad son numerosas las enfermedades por virus en las que se han demostrado
la existencia de tales anticuerpos.
Las experiencias de GINS, LONG y ÜLITSKY y
ANDREWES, han demostrado que la unión entre virus y substancias virulicidas es poco fuerte y permite su separación por varios métodos; esto parecería indicar que la unión , por lo menos al principio, es más de naturaleza física que química.
2. 0
La existencia de substancias fijadoras de com-
1
o
octubre 13,,
plemcnto ha sido demostrada por gran número d
autores, si bien, hasta ahora, si exceptuamos la
ｾ＠
· en pocas en f erme d a d es llene
·
tacos1s,
un valor d.psn.
Ｑ
nóstico. CRAIGIE y WISHART han obtenido ､･ｳｶ ｾｧ＠
·
oones
de comp1emcnto emp 1ean d o como antíge la｣ｯｲｰｾｳｵｬ＠
･ｬｾｮｴ｡ｳＮ＠
desembarazados de ｳｵｾＺ＠
tanoas acompanantes. lo que demostraría la es¡x.
cificidad de la ｲＺｾ｣ｩ￳ｮＮ＠
La presentación es muy precoz y su durac10n escasa.
y precipitación del virus3. o Sobre ｡ｧｬｵｴｩｾ｣￳ｮ＠
vacuna por suero, ex1sten numerosos trabajos. FREYER descubrió los anticuerpos precipitantes. PACHEs
observó la aglutinación de los ｣ｯｲｰｾｵｬｳ＠
･ｬｭｮｴｾﾭ
les con inmunosucros. CRA!Gil· ha publ icado interesantes trabajos sobre agl ut in ación de los corpusculos
elementales de la vacuna. en estado casi puro
Sobre aglutininas y precipninas en otras enfermedades por virus existe poco conocido
Sobre vacunaoón activa con virus vtvos se h1n
hecho notables progresos en los últimos años, d1
los cua les sólo una ｢ｲｾｶ･＠
ｲｾｳ｣￱｡＠
podemos dar aqui.
G\Il -\ROO en España ha substituido la ｣ｬ￡ｾｩ｡＠
linfa de ternera por su ncurolapina (emulsión de cerebro de conejo infectado por vía cerebral con virus
vacuna) que posee la wntaja de .ser estéril. Los re·
sultados son magníficos. no habiéndose observado
las complicaciones ｓｩＮＧ￱｡ｬ､ｾ＠
por autores nórdicos
RIITF:R ｾｭｰｬ･｡＠
linfa testicul.u, al ｰ｡ｲｾ｣＠
con ｢ｵｾ＠
nos resultados
RI\'ERS r G.-\I.LAROO han uriliz.1do virus cultivado. según el método del primer .1utor. con muy
buenos resultados.
GOODPASTORI y BUDDI'\CII han ulllizad \ ·
cultivado sobre alantoides, como !tnfa ｶ｡｣ｵｮｴｾＮ＠
LEHMANN posee ya gran experiencia sobre esta vacuna. que encuentra muy desigual en sus r esultados.
Contra la fiebre amarilla, hemos dicho ya en otro
lugar, se han hecho varios tioos de vacuna. SAWYER.
KITCHEN y LLOYD, emplearon una mezcla de cerebro de ratones infectados y suero de convalecien·
t es; la inmunidad dura de dos a cuatro años. PET·
TIT, STEFANOPOULO y FRASEY, substituyen el suero
de convalecientes por suero de caballo hiperinmunizado. LLOYD, THEILER y RICI han introducido
una nueva vacuna preparada con virus cultivado en
medio de MAITLAND y MAITLAND y suero de conva·
lecientes, THEILER y SMITH, substituyen con inmunosuero de monos el suero de convalecientes.
FINDLAY y McCALLUN utilizan virus atenuados.
sin suero, con buenos resultados. SELLARDS Y LAlGRET utilizan virus ratón , atenuado por glicerina.
LAIGRET ha preparado una vacuna desecada. Con
estos dos tipos de vacuna se han hecho numerosas
vacunaciones en el Africa francesa; la vacuna parl·
ce ser más peligrosa que la americana.
Hasta el año 1938 no existía vacuna alguna con
garantía contra la g losopeda, a pesar de los numz·
rosos intentos hechos con virus formalizado; a
WALDMANN y su escuela se debe el enorme ｰｲｯｾ･ｳ＠
obtenido en este último tiempo. Las investigaetones
de W ALDMANN son espzcialm ente important_e,s P0ÉÍ
que abren un nuevo camin o en la vacunac10n.
·' de1
método de este autor consiste en la atenuac10n . ,
virus mediante la acción combinada de la ｡､ｳｯｲ｣ｾｮ＠
en un coloide (hidróxido de al uminio) , la acCion
del formol y del calor.
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M EGAES6F AGO Y CARDIOESPASMO
Sobre la eficacia de esta vacuna existen ya numerosos trabajos, habiendo sido confirmada por nosotros y MANSO en trabajos experimentales, que serán publicados en otro lugar.
La vacuna de W ALDMANN no produce trastornos
en los animales que pudieran achacarse a una en fermedad atenuada. Los animales no quedan portadores de virus y, por tanto, la vacunación , a .dif2rencia con otras vacunaciones, no expone al nesg0
de una extensión de la enfermedad.
Sobre inmunización pasiva citemos, a manera de
ejemplo, los resultados obtenidos en Ｑｾ＠ profilaxis del
sarampión con el suero de convalecientes (DEGKWITZ) y con suero y sangre de.adulto.que tan gran
importancia tiene en la práctica ped1atra (RIETSCHEL).
Para terminar digamos también que los progresos de estos últimos años sobre quimioterapia de
las enfermedades infecciosas, también han tenido su
repercusión e n el campo de las enfermedades de los
virus filtrables. Las su! fanilamidas se han mostrado
extraordinariamente efica ces en el tratamiento del
linfogranuloma inguinal.
MEGAESóFAGO Y CARDIOESPASMO
J . GARcfA MORAN
(Hospital Provincial de Oviedo)
Al tratar de este asunto lo primero que hay que
aclarar son denominaciones y conceptos. Si revisamos libros modernos nos encontramos con que unos
en cabezan el capítulo con el nombre de atonía del
esófago, otros con el de dilatación ídíopática, dil:ltación congénita, cardíoespasmo, frenoespasmo, dolicoesófago, acalasia, etc. etc., términos todos de los
que es preciso ocuparse al estudiar el megaesófago
porque, a fin de cuentas, todos se refieren más o
menos directamente al síndrome, aunque no representen más que una parte o un momento en el cuadro nosológico del esófago gigante. Lo que sí da a
entender esta multiplicidad de denominaciones es la
disparidad que existe al enfocar la patogenia de la
enfermedad.
La denominación de megaesófago ha sido propuesta por v. HACKER en 1907 y aceptada sobre
todo po.r los autores franceses.
De una manera esquemática podemos decir que la
totalidad de teorías patogénicas se reducen a dos:
una que considera que el megaesófago es secundario
a un obstáculo, y otra que estima que el gigantismo
del esófago es lo primitivo y que las manifestacio nes
clínicas que lo descubren aparecen al instalarse secundariamente el espasmo. Es obvio decir que en
uno y otro band o hay argumentos de peso para mantener los respectivos puntos de vista.
Quien al parecer observó por primera vez necrópsicamente h gran dilatación idiopática , fué el inglés
PURTON. CRUVEILHIER fué quien apuntó orimero
la idea de que se tratara de un espasmo primitivo del
cardias. Es lo mismo que HoFFMANN llamó disfagia espasmódica y MICKULICZ cardioespasmo. Esta
teoría ha tenido un gran número de adeptos. Acle-
295
lanternos que en este grupo de casos, sospechados
por las manifestaci.ones clínicas. y catalogados ｣ｯｭｾ＠
dilataciones esofág1cas consecutivas al espasmo, fue
donde la radiología, cuando entró de lleno en la
exploración, no encontró muchas veces más q_ue. dilataciones discretas que forzando mucho el ammo
se homologaban a los verdaderos megaesófagos.
Cuando en auténticos gigantismos esofágicos se vió
que faltaba el espasmo y que gruesas sondas podían
inlrcducírse sin dificultad hasta el estómago, se pensó que un espasmo primitivo e ｩｮｴ ･ ｲｭｩｴ
ｾｮｴ･＠
ｾ｟ｯ＠
expkaba satisfactoriamente la enorme d!latac10n, y
que un espasmo pertinaz, prolon.gado, ｣ｾ｡ｺ＠
de pr?ducirla, hubiera dado manifestaCiones cl!mcas de diSfagia más llamativas que las que los enfermos recuerdan de su pasado. Por otra parte la comprobación de un esfínter verdadero en el cardias no ha
logrado hacerse, pues aunque SHATTOCK ha ｰｲ･ｾｮﾭ
tado preparaciones en las que se ve un engrosamiento difuso de la musculatura circular, por debajo del
diafragma, que se extiende hasta el estómago, en
autopsias de casos clínicamen te típicos de cardioespasmo nunca fué posible demostrar la hipertrofia
muscular en la región considerada como esfintérica.
Ante estos hechos, los que creían ver en un obstáculo el punto de origen de la dilatación, pensaron
que se trataría de un espasmo del diafragma (CHEVALIER- JACKSON, GUISEZ, SAUERBRUCH), o de
una hipertrofi2 del anillo muscular diafragmático,
o de una estenosis congénita del mismo (GREGOIRE), o de una estenosis valvular a su nivel (TADDEI), o de una falta de correlación entre el ｰ･ｲｩｾﾭ
taltismo del esófago y el descenso inspiratorio del
diafragma determinada por espasmo del hiatus
(MOSCHER), o de un acodamiento del extremo inferior del esófago, o de un gastroespasmo (FLEINER). Muchos han buscado la explicación en un
obstáculo funcional que tendría por base alteraciones en el juego neuromuscular del tramo esofágico
inferior. La vagotonía en el sentido señalado por
EPPINGER y HESS explicaría el espasmo. Pero el
espasmo histérico, que es una realidad de la clínica
diaria, no se acompaña de dilatación. El espasmo
reflejo local, que parte de irritaciones en el mismo
esófago (de esofagitis, por ejemplo) o en órganos
vecinos (úlcera gástrica o duodenal , colecistitis, etc.)
es transitorio y su persistencia no suele ser tampoco
lo suficientemente prolongada para determinar la
dilatación. KAUFFMANN. LOEWI y KIENBOECK
creen que la causa del cardioespasmo y la dilatación
consecutiva del esófago es una afección del vago.
KRAUS encontró atrofia y degeneración de este nervio en casos de dilatación del esófago. Se sabe ya
de antiguo (desde CLAUDIO BERNARD) que la sección del neumogástrico en el cuello produce parálisis de la parte alta del esófago y contractura espasmódica del cardias. TAMIJA. ÜKA y KAWASHIMA
después de extirpar el ganglio plexiforme del neumogástrico en ambos lados, en el perro, comprobaron
la desaparición absoluta del peristaltismo en las porciones torácica y su bfrénica del esófago, que iba seguida de una dilatación fusiforme del mismo. Hace
mu y pocos años que OZORIO o' ALMEIDA. de Río
de Janeiro, ha visto oroducirse experimentalmente
megaesófago después de seccionar incompletamente
el n'.!umogástrico de un lado y de seccionar por com-