Posible papel de la citicolina en la rehabilitación tras un ictus

rEVISIÓN
Posible papel de la citicolina en la rehabilitación
tras un ictus: revisión de la bibliografía
Julio J. Secades
Resumen. El ictus es una de las causas más importantes de muerte y la causa principal de incapacidad grave y duradera
en adultos. Tras el tratamiento durante la fase aguda de la enfermedad, persiste la necesidad de continuar el tratamiento
de los pacientes durante la fase de rehabilitación, de cara a mejorar la recuperación y las actividades de la vida diaria. Éste
es el papel de los programas de rehabilitación. La rehabilitación se centra e incrementar la plasticidad cerebral con el fin
de recuperar algunas de las funciones perdidas o disminuidas basándose en diferentes metodologías, que incluyen el
tratamiento farmacológico. En este contexto, se revisa el posible papel que pudiera desempeñar la citicolina en la rehabilitación de pacientes afectos de un ictus.
Palabras clave. Citicolina. Ictus. Neuroprotección. Neurorreparación. Rehabilitación. Secuelas. Tratamiento.
Departamento Médico.
Ferrer Grupo. Barcelona, España.
Correspondencia:
Dr. Julio J. Secades.
Departamento Médico.
Ferrer Grupo. Avda. Diagonal, 549.
E-08029 Barcelona.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
16.12.11.
Introducción
El ictus es una de las principales causas de incapacidad. Se encuentra un deterioro funcional moderado en el 40% de los pacientes que sobreviven,
mientras que el 15-30% de los casos presenta una
incapacidad grave [1]. Esto se refleja en la elevada
carga económica de esta enfermedad [2].
El objetivo de la rehabilitación es la mejoría del
resultado funcional de los pacientes que han sufrido
un ictus. No obstante, una elevada proporción de
pacientes nunca obtiene una recuperación total tras
el ictus [3]. Las intervenciones efectivas de rehabilitación que se inicien precozmente tras el ictus pueden mejorar el proceso de recuperación y minimizar
la incapacidad funcional [4]. La rehabilitación del
ictus es un campo clínico que se basa en la neurociencia de la recuperación y de la restauración [5,6].
El procesamiento de la información propioceptiva extracerebral y de la información exteroceptiva
puede influir en el desarrollo de la neuroplasticidad, que contribuye a la recuperación o a la persistencia de los déficits sensoriomotores que acontecen tras un ictus [7]. Los mecanismos involucrados
en la recuperación funcional incluyen la restitución
de las zonas de penumbra, la plasticidad cerebral y
la neurogénesis [8]. Para conseguir el mejor resultado posible, el proceso de rehabilitación debe iniciarse desde fases muy precoces [9] y debe continuarse con un abordaje multidisciplinario [4,10], incluyendo técnicas motoras [11,12], cognitivas [13],
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
farmacológicas [14-17], estimuladoras [18,19] y neurorregeneradoras [20,21].
Se sabe que los lípidos desempeñan un papel
primordial en la fisiopatología de la lesión cerebral
y de las enfermedades neurológicas; éstos se ven involucrados en procesos de señalización celular y de
la fisiología tisular, y las alteraciones en el metabolismo lipídico cumplen una función primordial en
la muerte neuronal asociada a la isquemia cerebral
[22,23]. La citicolina, un fármaco con un efecto sobre el metabolismo fosfolipídico y sobre ciertos neurotransmisores, ha demostrado poseer propiedades
neuroprotectoras y neurorrestauradoras en situaciones de isquemia cerebral [24]. De acuerdo con
estas premisas, se revisa la posible contribución del
tratamiento con citicolina en el proceso de rehabilitación de pacientes tras haber sufrido un ictus.
Cómo citar este artículo:
Secades JJ. Posible papel de la
citicolina en la rehabilitación tras
un ictus: revisión de la bibliografía.
Rev Neurol 2012; 54: 173-9.
© 2012 Revista de Neurología
English version available
at www.neurologia.com
Datos experimentales
La citicolina es un fármaco que actúa a diferentes niveles de la cascada isquémica (Fig. 1), y con acciones
que, además, promueven la neuroplasticidad. Todas
estas características ya se han publicado con antelación [24]. En condiciones de hipoxia o isquemia, la
citicolina reduce el volumen de las lesiones isquémicas, inhibe los mecanismos de apoptosis y mejora el
aprendizaje y la memoria en modelos animales de
envejecimiento cerebral. Además, la citicolina ha demostrado ser capaz de restaurar la actividad de la
173
J.J. Secades
Figura 1. Cascada isquémica. Los cuadros más oscuros indican los lugares en los que se ha comprobado que
la citicolina tiene algún efecto farmacológico [24]. Nótese el efecto sobre los mecanismos reparadores.
ATPasa mitocondrial y de la Na+/K+ATPasa de membrana, de inhibir la activación de ciertas fosfolipasas
y de acelerar la reabsorción del edema cerebral en
varios modelos experimentales. En esta revisión nos
centramos sólo en los datos experimentales más relevantes que ayudarán a comprender los efectos neurorrestauradores del fármaco.
Hurtado et al [25] estudiaron el efecto del tratamiento crónico con citicolina sobre el resultado
funcional y los cambios neuromorfológicos tras un
ictus experimental. Para valorar la recuperación
funcional se utilizaron la prueba de la escalera y la
prueba de oscilación corporal elevada, para estudiar la integración sensoriomotora y la función motora asimétrica respectivamente. El tratamiento
con citicolina, iniciado a las 24 horas de la oclusión
permanente de la arteria cerebral media (MCAO) y
mantenido durante 28 días, mejoró el resultado
funcional tanto en la prueba de la escalera (MCAO
+ citicolina = 87,0 ± 6,6% frente a MCAO + solución salina = 40,0 ± 4,5% de pellets comidos; p < 0,05)
como en la prueba de oscilación corporal elevada
(MCAO + citicolina = 70,0 ± 6,8% frente a MCAO
+ solución salina = 88,0 ± 5,4% del giro contralateral; p < 0,05). Además, para estudiar los potenciales
sustratos neuronales que pudiesen explicar la mejo-
174
ría funcional, se examinó la morfología dendrítica
de las células piramidales de la capa V en el córtex
motor no dañado, mediante la técnica de GolgiCox. Los animales tratados con citicolina mostraron
una mayor complejidad dendrítica y un aumento de
la densidad de espinas dendríticas, en comparación
con los animales que fueron tratados con solución
salina. Estos resultados sugieren que el tratamiento
crónico con citicolina, iniciado a las 24 horas de la
lesión isquémica, es capaz de incrementar la plasticidad neuronal en áreas cerebrales no lesionadas y
conectadas funcionalmente, así como de promover
la recuperación funcional.
La restauración de las interacciones entre las neuronas y las células de la glía es esencial para el mantenimiento de diversas actividades del sistema nervioso, tanto en condiciones de salud como en situación de enfermedad [26]. También se sabe que el
neurotransmisor acetilcolina puede ejercer un papel importante en el control de la activación glial.
Por este motivo, Bramanti et al [27] estudiaron los
efectos de la acetilcolina y de los precursores de la
colina, la citicolina y la alfa-glicerilfosforilcolina sobre la expresión de la transglutaminasa y de la ciclina D1 en cultivos primarios de astrocitos, utilizando microscopia láser confocal, con la captación de
la monodansil-cadaverina como marcador de actividad enzimática, y estudios de inmunoquímica
(Western blotting). El análisis de la microscopia láser confocal evidenció un incremento de la citofluorescencia en los astrocitos tratados con 0,1 μM
de colina. El tratamiento con citicolina incrementó de
forma dependiente de la dosis la expresión de transglutaminasa. La exposición in vitro durante 14 días
a un total de 1 μM de citicolina aumentó la citofluorescencia en los cultivos de astrocitos. Los cultivos expuestos a un total de 1 μM de alfa-glicerilfosforilcolina durante 24 horas revelaron una elevación de la citofluorescencia tanto en el citosol como
en el núcleo. El análisis inmunoquímico demostró un
incremento de la expresión de la transglutaminasa
en los cultivos expuestos durante 24 horas a 1 μM
de colina o de alfa-glicerilfosforilcolina, mientras que
en los cultivos expuestos durante 24 horas a 1 μM
de citicolina y acetilcolina, la expresión de transglutaminasa no se vio afectada. El tratamiento con 1 μM
de acetilcolina redujo la expresión de transglutaminasa a los 21 días in vitro. En cultivos a 14 y 35 días,
la exposición in vitro a precursores colinérgicos durante 24 horas indujo una marcada retrorregulación de la expresión de ciclina D1, con una expresión reducida en los astrocitos tratados de este marcador. Estos datos sugieren un papel de los precursores colinérgicos estudiados, independiente de la
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
Posible papel de la citicolina en la rehabilitación tras un ictus
acetilcolina, sobre la maduración y la diferenciación
de las células astrogliales in vitro. A partir de estos
resultados, los autores concluyen que la administración de este tipo de compuestos puede considerarse terapéuticamente útil y particularmente eficaz
en la recuperación de enfermedades neurológicas
relevantes, como el ictus.
Una de las consecuencias de la isquemia cerebral
es el desarrollo de lesiones en la sustancia blanca y
éstas se correlacionan con el desarrollo de deterioro
cognitivo. En este sentido, Lee et al [28] investigaron si la citicolina podría atenuar las lesiones de la
sustancia blanca y el deterioro cognitivo causado
por la hipoperfusión cerebral crónica en un modelo
experimental con ratas. Los animales se dividieron
en dos grupos, uno con tratamiento inmediato y
otro con tratamiento diferido. Los animales del grupo de tratamiento inmediato recibieron la operación
simulada, o bien citicolina (500 mg/kg/día) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). La citicolina o la PBS se administraron por vía intraperitoneal
durante 21 días tras la oclusión bilateral de la arteria
carótida común. Los animales del grupo de tratamiento diferido fueron tratados con 500 mg/kg/día
de citicolina o PBS por vía intraperitoneal durante
21 días; el tratamiento se inició el octavo día tras la
operación. A partir del 17.º día de tratamiento, se
colocó a los animales en un laberinto radial de ocho
brazos para examinar sus facultades cognitivas. Tras
completar la administración de los tratamientos, los
tejidos se aislaron y se prepararon para la tinción
Klüver-Barrera y para el análisis de apoptosis mediante la técnica TUNEL (TdT-mediated dUTP nick
end labelling). En el grupo de tratamiento inmediato, las funciones cognitivas se preservaron en el grupo de la citicolina, y tanto la lesión de la sustancia
blanca como el número de células TUNEL positivas
fueron significativamente diferentes entre el grupo
de animales tratados con citicolina y el grupo tratado con PBS. En el grupo de animales con tratamiento diferido, no se observaron diferencias en la lesión
de sustancia blanca ni en el número de células TUNEL positivas, pero la mejoría cognitiva fue evidente en los animales tratados con citicolina en relación
con los tratados con PBS. Los autores concluyen que
sus resultados muestran cómo la citicolina puede
prevenir la lesión de la sustancia blanca y ayudar a la
mejoría cognitiva, incluso con cierto grado de progresión de la enfermedad.
Es conocido que la estimulación de los factores
tróficos endógenos o que la administración exógena
de células madre mesenquimales pueden incrementar las neurorreparación y la recuperación tras una
lesión isquémica en el cerebro. Gutiérrez et al [29]
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
han comunicado recientemente los resultados de un
experimento planificado para analizar los efectos terapéuticos de la citicolina, las células madre mesenquimales y de su combinación en la reparación y en
la recuperación funcional en un modelo de infarto
cerebral en rata. En su estudio, 35 ratas SpragueDawley macho se distribuyeron en cinco grupos:
– Simulación: cirugía sin infarto.
– Control: cirugía + infarto.
– Citicolina: cirugía + infarto + citicolina intraperitoneal (500 mg/kg).
– Células madre mesenquimales: cirugía + infarto
+ células madre mesenquimales por vía intravenosa (2 × 106 células).
– Combinación: cirugía + infarto + células madre
mesenquimales por vía intravenosa (2 × 106 células) + citicolina intraperitoneal (500 mg/kg).
La eficacia se analizó tomando como base la evaluación neurológica de los animales en combinación con la valoración del volumen de la lesión, mediante resonancia magnética y tinción con hematoxilina-eosina. La tasa de muerte neuronal se valoró mediante la técnica TUNEL. La proliferación
celular (BdrU) se analizó mediante técnicas inmunohistoquímicas y la expresión por inmunofluorescencia del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La migración de las células madre
mesenquimales se estudió mediante inmunohistoquímica y técnicas de neuroimagen. Los niveles plasmáticos de interleucina 6 y de factor de necrosis
tumoral α se determinaron mediante ELISA. Los
animales se sacrificaron a los 14 días.
A las 24 horas y a los 14 días, todos los grupos de
animales tratados presentaron mejores puntuaciones neurológicas que los animales de los grupos
control, con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05), pero sin que se observasen diferencias entre ellos. Ningún tratamiento redujo el volumen del infarto, aunque sí que se encontraron diferencias con los grupos control en la disminución
del número de células TUNEL positivas, el incremento del número de células BrdU positivas y el
incremento de la expresión de VEGF en la zona periinfarto, lo que refleja un incremento de la neurogénesis y de la angiogénesis favorecido por los tratamientos. Además, la citicolina redujo la respuesta
inflamatoria. Según estos resultados, los autores concluyen que la administración de citicolina y de células madre mesenquimales tiene la misma eficacia
en la recuperación neurológica, de manera que disminuye la muerte neuronal e incrementa la neurorreparación, aunque su combinación no parece acrecentar el beneficio.
175
J.J. Secades
Figura 2. Mortalidad e incapacidad a largo plazo. Gráfico Forest del metaanálisis del efecto de la citicolina frente a control en estudios con pacientes con infarto cerebral, hemorragia intracerebral e ictus sin confirmación del subtipo con neuroimagen. C010: estudio 010 de citicolina; CSSG:
Grupo de Estudio de la Citicolina en el Ictus (Citicoline Stroke Study Group); df: grados de libertad; Fixed: modelo de efectos fijos; IC: intervalo de
confianza; M-H: estimador de Mantel-Haenszel. Con permiso de [31].
Los resultados obtenidos experimentalmente podrían tener implicaciones relevantes en el tratamiento de pacientes con ictus, ya que podrían aumentar sus opciones terapéuticas durante la rehabilitación. La citicolina podría ser útil en el tratamiento de pacientes con ictus agudo, así como en estadios crónicos que cursen con deterioro cognitivo.
Datos clínicos
La citicolina se ha estudiado en numerosos pacientes afectados por diferentes enfermedades neurológicas sin que se hayan encontrado problemas de
seguridad [24]. La eficacia en el tratamiento del ictus agudo se ha comprobado en un análisis de datos
agrupados de pacientes con ictus isquémico agudo
[30] y en un metaanálisis basado en estudios [31].
Este metaanálisis, basado en 10 estudios con 2.279
pacientes, sugiere que los pacientes que reciben
tratamiento con citicolina presentan una sustancial
reducción de las frecuencias de muerte e incapa­
cidad a largo plazo (Fig. 2). Y estos resultados son
coste-efectivos [32].
176
En el análisis de datos agrupados [30], la recuperación total a los tres meses se dio en el 25,2% de los
pacientes tratados con citicolina y en el 20,2% de
los pacientes del grupo placebo (odds ratio, OR =
1,33; intervalo de confianza del 95%, IC 95% = 1,101,62; p = 0,0034); el efecto de seis semanas de tratamiento con citicolina quedó demostrado, debiendo
tener en cuenta los efectos potenciales sobre la
neurorreparación durante este prolongado período
de tratamiento. Recientemente se ha sugerido que
períodos de tratamiento con citicolina más prolongados podrían añadir algún efecto beneficioso [33].
También se ha publicado recientemente que el tratamiento con citicolina mejoraría la recuperación
funcional de los pacientes con ictus isquémico agudo mediante el incremento de células progenitoras
endoteliales circulantes, un efecto ligado a las propiedades neurorreparadoras del fármaco [34].
Por otro lado, se dispone de una revisión Cochrane [35], en la que se demuestran los efectos positivos de la citicolina en el tratamiento de los trastornos conductuales y de memoria asociados a patologías cerebrales crónicas, especialmente de tipo
isquémico, en ancianos.
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
Posible papel de la citicolina en la rehabilitación tras un ictus
En referencia a los efectos de la citicolina en las
secuelas cognitivas de un ictus isquémico, ÁlvarezSabín y Román [36] han comunicado los resultados
de un estudio diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la citicolina cuando se usa en el tratamiento de un primer episodio de ictus isquémico y
se prolonga éste durante seis meses como método
de ayuda para preservar funciones neurocognitivas.
En este estudio se incluyó a pacientes con un primer episodio de ictus isquémico. Las funciones
cognitivas se evaluaron mediante una batería neuropsicológica completa a las seis semanas (± 3 días),
a los seis meses (± 7 días) y a los 12 meses (± 14
días) tras el ictus. Todos los pacientes recibieron tratamiento con citicolina (2 g/día) hasta la sexta semana. La mitad de los pacientes se aleatorizó para
continuar el tratamiento con citicolina (1 g/día) hasta el mes 12, mientras que los pacientes del otro
grupo no continuaron el tratamiento con citicolina.
El declinar cognitivo se evaluó mediante el estudio
de las funciones neurocognitivas. Se desarrollaron
modelos de regresión logística para estudiar la asociación entre el tratamiento con citicolina y el deterioro cognitivo para cada función neurocognitiva al
mes 6 y 12. Se incluyó a un total de 347 pacientes,
con una edad media de 67,2 años; 186 (56,6%) eran
de sexo masculino. El tiempo medio educacional
fue de 5,70 ± 3,97 años. Un total de 172 pacientes
(49,6%) fueron tratados con citicolina hasta el año;
ambos grupos fueron comparables. Durante el año
de seguimiento, 38 pacientes fallecieron, hubo 49
recurrencias vasculares y 54 pérdidas de seguimiento, sin diferencias entre ambos grupos. Sólo
cuatro pacientes (2,33%) presentaron efectos adversos relacionados con la citicolina, y el tratamiento
se retiró en dos casos. Las funciones neurocognitivas deterioradas a los seis meses fueron memoria,
43,5%; funciones perceptivas y visuoespaciales, 31,5%;
atención y funciones ejecutivas, 40,5%; velocidad
motora, 54,8%; lenguaje, 34,5%, y orientación temporal, 24,5%. Aquellos pacientes que no siguieron el
tratamiento con citicolina presentaron un deterioro
cognitivo significativamente más pronunciado en la
esfera de las funciones ejecutivas y atención (OR =
1,725; IC 95% = 1,090-2,729; p = 0,019) y en orientación temporal (OR = 1,728; IC 95% = 1,021-2,927;
p = 0,042). Al cabo de 12 meses, las funciones neurocognitivas deterioradas fueron memoria, 40,5%;
funciones perceptivas y visuoespaciales, 29,5%; atención y funciones ejecutivas, 39,5%; velocidad motora, 52%; lenguaje, 33%, y orientación temporal, 20%.
Las diferencias observadas a los seis meses se mantuvieron al cabo de los 12 meses. Los autores concluyeron que el tratamiento con citicolina en pa-
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
Figura 3. Efecto del tratamiento con citicolina (1 g/día/8 semanas) en pacientes hemipléjicos tras un ictus sobre la mejoría de 1 grado o más en el Hemiplegia Function Test, en extremidades superiores (a) e
inferiores (b).
a
b
cientes con un primer episodio de ictus isquémico
durante un período de un año es seguro y eficaz, ya
que mejora el deterioro neurocognitivo, y explican
que este efecto se debería a las propiedades neurorreparadoras de la citicolina, así como a sus efectos
sobre el sistema colinérgico (nivel de evidencia B).
En cuanto a los efectos de la citicolina sobre los
déficits motores tras un ictus, en 1980 Hazama et al
[37] publicaron los resultados de un estudio doble
ciego, aleatorizado y controlado con placebo, llevado a cabo para evaluar los efectos del fármaco en la
recuperación funcional de la hemiplejía, usando
una escala estandarizada de 12 grados (Hemiplegia
Function Test) para la evaluación de los pacientes.
Se incluyó a 165 pacientes que habían sufrido un ictus entre 3 y 51 meses antes, con un promedio de 6
meses. De los 165 pacientes incluidos, 55 se aleatorizaron al grupo de dosis alta de citicolina (1 g/día/
8 semanas + rehabilitación), 56 al grupo de dosis
baja de citicolina (250 mg/día/8 semanas + rehabilitación) y 54 al grupo placebo (placebo + rehabilitación). Mejorías de un grado o más a las 4 y a las 8
semanas se observaron respectivamente en el 44,4
y el 53,3% de los pacientes que recibieron la dosis
alta, y en el 29,3 y el 54,8% de los pacientes tratados
con la dosis baja. Estas tasas de mejoría fueron más
altas que las observadas en el grupo placebo (un
177
J.J. Secades
29,3 y un 31,8%, respectivamente). Estas diferencias
alcanzaron significación estadística a las ocho semanas (p = 0,006). La tasa de mejoría del grupo de
dosis baja fue equivalente a la del grupo placebo a
las cuatro semanas. Los autores concluyen que estos hallazgos sugieren que la citicolina promovería
la recuperación natural en pacientes hemipléjicos.
Ueda et al [38] realizaron un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado, para comparar el tratamiento con citicolina (1 g/día/8 semanas) frente a
placebo en 258 pacientes que hubieran sufrido un
ictus desde un año a cuatro semanas antes y que estuviesen bajo un programa de rehabilitación específica, con el propósito de establecer el valor de la
citicolina en el tratamiento de la hemiplejía tras un
ictus (fomento de la recuperación de la función en
extremidad superior) utilizando el Hemiplegia Func­
tion Test. Las tasas de mejoría de un grado o más en
la función de la extremidad superior, de acuerdo
con el método de valoración de 12 grados usado,
fue del 67,8% en el grupo de la citicolina y del 55,4%
en el grupo placebo (p = 0,047), sin que hubiese
problemas de seguridad. Los autores concluyeron
que la citicolina mejoraría la función motora en pacientes con hemiplejía tras un ictus en régimen de
rehabilitación.
El metaanálisis de los dos estudios anteriores,
con nivel de evidencia A, ratifica la eficacia del tratamiento con citicolina (1 g/día/8 semanas) en la
mejoría de un grado o más en el Hemiplegia Func­
tion Test en extremidades superiores (OR = 1,863;
IC 95% = 1,218-2,851; p = 0,004) (Fig. 3a), mientras
que el efecto no es significativo en extremidades inferiores (OR = 1,036; IC 95% = 0,681-1,563; p = 0,864)
(Fig. 3b). El menor efecto observado en extremidades inferiores es atribuido por los autores al relativamente pequeño número de pacientes en fases
precoces de recuperación.
Iranmanesh y Vakilian [39] realizaron un estudio
con el fin de valorar la eficiencia de citicolina para
incrementar la fuerza muscular en pacientes con
hemorragia cerebral no traumática. Se trata de un
estudio doble ciego y aleatorizado, con 32 pacientes
afectos de una lesión isquémica secundaria a una
hemorragia supratentorial no traumática, que se
aleatorizaron en dos grupos. Un grupo recibió tratamiento con citicolina (250 mg/12 h por vía intravenosa) durante 14 días y el otro obtuvo placebo, y
se valoró su fuerza muscular mediante un examen
físico antes de iniciar el tratamiento y a los tres meses. Los grupos fueron comparables en cuanto a
edad, sexo y volumen del sangrado. La fuerza muscular de ambos grupos se comparó mediante la
prueba no paramétrica de Mann-Whitney. La mi-
178
tad de los pacientes era de sexo masculino y la fuerza muscular media en ambos grupos antes de la intervención fue de 2,5 (rango: 0-4,5). Tras el tratamiento, la fuerza muscular media fue de 4 en el grupo de pacientes tratados con citicolina, mientras
que en el grupo placebo fue de 3,12, con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,019). Los
resultados de este estudio, según los autores, muestran que la fuerza muscular en pacientes con hemorragia cerebral se incrementan cuando éstos son
tratados con citicolina, lo que sugeriría que la citicolina podría ser un tratamiento eficaz en pacientes
con hemorragia cerebral (nivel de evidencia B).
Conclusiones
Según los datos aportados, se podría decir que existe cierto grado de evidencia que sugeriría un posible efecto beneficioso del tratamiento de la citicolina en la fase de rehabilitación de pacientes afectos
de ictus agudo, aunque se precisarían nuevos estudios para corroborar estos datos preliminares.
Bibliografía
1. World Health Organization: The World Health Report.
Geneva: WHO; 1999.
2. Demaerschalk BM, Hwang HM, Leung G. US cost burden of
ischemic stroke: a systematic literature review. Am J Manag
Care 2010; 16: 525-33.
3. Dobkin BH. Rehabilitation after stroke. N Engl J Med 2005;
352: 1677-84.
4. Duncan PW, Zorowitz R, Bates B, Choi JY, Glasberg JJ,
Graham GD, et al. Management of adult stroke rehabilitation
care: a clinical practice guideline. Stroke 2005; 36: e100-e43.
5. Carter AR, Connor LT, Dromerick AW. Rehabilitation after
stroke: current state of the science. Curr Neurol Neurosci Rep
2010; 10: 158-66.
6. Cramer SC. Brain repair after stroke. N Engl J Med 2010;
362: 1827-9.
7. Díaz-Arribas MJ, Pardo-Hervás P, Tabares-Lavado M,
Ríos-Lago M, Maestú F. Plasticidad del sistema nervioso
central y estrategias de tratamiento para la reprogramación
sensoriomotora: comparación de dos casos de accidente
cerebrovascular isquémico en el territorio de la arteria
cerebral media. Rev Neurol 2006; 42: 153-8.
8. Hurtado O, Pradillo JM, Alonso-Escolano D, Lorenzo P,
Sobrino T, Castillo J, et al. Neurorepair versus neuroprotection
in stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (Suppl 2): S54-63.
9. Martínez-Vila E, Irimia P. Challenges of neuroprotection and
neurorestoration in ischemic stroke treatment. Cerebrovasc
Dis 2005; 20 (Suppl 2): S148-58.
10. Marsden D, Quinn R, Pond N, Golledge R, Neilson C, White J,
et al. A multidisciplinary group programme in rural settings
for community-dwelling chronic stroke survivors and their
careers: a pilot randomized controlled trial. Clin Rehabil
2010; 24: 328-41.
11. Platz T, Eickhof C, Van Kaick S, Engel U, Pinkowski C,
Kalok S, et al. Impairment-oriented training or Bobath
therapy for severe arm paresis after stroke: a single-blind,
multicentre randomized controlled trial. Clin Rehabil 2005;
19: 714-24.
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
Posible papel de la citicolina en la rehabilitación tras un ictus
12. Xue J, Bai L, Guo QR, Yang CR, Lu J. Efficacy of early
intervention of motor relearning program on post-stroke
hemiplegia: a randomized controlled observation. Neural
Regeneration Research 2006; 1: 277-9.
13. Hoffmann T, Bennett S, Koh CL, McKenna K. A systematic
review of cognitive interventions to improve functional
ability in people who have cognitive impairment following
stroke. Top Stroke Rehabil 2010; 17: 99-107.
14. Rekand T. Clinical assessment and management of
spasticity: a review. Acta Neurol Scand Suppl 2010; 190: 62-6.
15. Beltran EJ, Papadopoulos CM, Tsai SY, Kartje GL, Wolf WA.
Long-term motor improvement after stroke is enhanced by
short-term treatment with the alpha-2 antagonist, atipamezole.
Brain Res 2010; 1346: 174-82.
16. Santamato A, Panza F, Filoni S, Ranieri M, Solfrizzi V,
Frisardi V, et al. Effect of botulinum toxin type A, motor
imagery and motor observation on motor function of hemi­paretic upper limb after stroke. Brain Inj 2010; 24: 1108-12.
17. Lokk J, Salman Roghani R, Delbari A. Effect of methyl­
phenidate and/or levodopa coupled with physiotherapy on
functional and motor recovery after stroke –a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Acta Neurol Scand
2011; 123: 266-73.
18. Levy R, Ruland S, Weinand M, Lowry D, Dafer R, Bakay R.
Cortical stimulation for the rehabilitation of patients with
hemiparetic stroke: a multicenter feasibility study of safety
and efficacy. J Neurosurg 2008; 108: 707-14.
19. Lim JY, Kang EK, Paik NJ. Repetitive transcranial magnetic
stimulation to hemispatial neglect in patients after stroke:
an open-label pilot study. J Rehabil Med 2010; 42: 447-52.
20. Kalra L, Ratan RR. Advances in stroke regenerative
medicine 2007. Stroke 2008; 39: 273-5.
21. Döbrössy M, Busse M, Piroth T, Rosser A, Dunnett S,
Nikkhah G. Neurorehabilitation with neural transplantation.
Neurorehabil Neural Repair 2010; 24: 692-701.
22. Adibhatla RM, Hatcher JF. Role of lipids in brain injury
and diseases. Future Lipidol 2007; 2: 403-22.
23. Saver JL. Target brain: neuroprotection and neurorestoration
in ischemic stroke. Rev Neurol Dis 2010; 7 (Suppl 1): S14-21.
24. Secades JJ. Citicolina: revisión farmacológica y clínica,
actualización 2010. Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-62.
25. Hurtado O, Cárdenas A, Pradillo JM, Morales JR, Ortego F,
Sobrino T, et al. A chronic treatment with CDP-choline
improves functional recovery and increases neuronal plasticity
after experimental stroke. Neurobiol Dis 2007; 26: 105-11.
26. Carnevale D, De Simone R, Minghetti L. Microglia-neuron
interaction in inflammatory and degenerative diseases:
role of cholinergic and noradrenergic systems. CNS Neurol
Disord Drug Targets 2007; 6: 388-97.
27. Bramanti V, Campisi A, Tomassoni D, Li Volti G, Caccamo D,
Cannavò G, et al. Effect of acetylcholine precursors on
proliferation and differentiation of astroglial cells in primary
cultures. Neurochem Res 2008; 33: 2601-8.
28. Lee HJ, Kang JS, Kim YI. Citicoline protects against cognitive
impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion.
J Clin Neurol 2009; 5: 33-8.
29. Gutiérrez M, Rodríguez B, Álvarez J, Expósito M, Vallejo M,
Merino J, et al. Effects of citicoline and mesenchymal stem
cells in acute cerebral infarct. Experimental study in rats.
Cerebrovasc Dis 2010; 29 (Suppl 2): S1-341.
30. Dávalos A, Castillo J, Álvarez-Sabín J, Secades JJ, Mercadal J,
López S, et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke:
an individual patient data pooling analysis of clinical trials.
Stroke 2002; 33: 2850-7.
31. Saver JL. Citicoline: update on a promising and widely available
agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis
2008; 5: 167-77.
32. Casado A, Secades JJ, Ibarz R, Herdman M, Brosa M. Costeffectiveness of citicoline versus conventional treatment in
acute ischemic stroke. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes
Res 2008; 8: 151-7.
33. Cho HJ, Kim YJ. Efficacy and safety of oral citicoline in acute
ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases.
Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009; 31: 171-6.
34. Sobrino T, Rodríguez-González R, Blanco M, Brea D, PérezMato M, Rodríguez-Yáñez M, et al. CDP-choline treatment
increases circulating endothelial progenitor cells in acute
ischemic stroke. Neurol Res 2011; 33: 572-7.
35. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine for
cognitive and behavioural disturbances associated with
chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database
Syst Rev 2005; 2: CD000269.
36. Álvarez-Sabín J, Román G. Citicoline in vascular cognitive
impairment and vascular dementia after stroke. Stroke 2011;
42 (Suppl 1): S40-3.
37. Hazama T, Hasegawa T, Ueda S, Sakuma A. Evaluation of the
effect of CDP-choline on post-stroke hemiplegia employing
a double-blind controlled trial. Int J Neurosci 1980; 11: 211-25.
38. Ueda S, Hasegawa T, Ando K, Okawa T, Chino N, Ogata H,
et al. Evaluation of the pharmacological effect of CDP-choline
injection in post-stroke hemiplegia. Double-blind comparative
study using the Hemiplegia Function Test (12-grade evaluation
method). Strides of Medicine 1994; 170: 297-314.
39. Iranmanesh F, Vakilian A. Efficiency of citicoline in increasing
muscular strength of patients with nontraumatic cerebral
hemorrhage: a double-blind randomized clinical trial. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2008; 17: 153-5.
Probably role of citicoline in stroke rehabilitation: review of the literature
Summary. Stroke is a leading cause of mortality and the main cause of severe and long-term disability in adults. Following
treatment during the acute phase, there is a need to continue the treatment of the patients in the rehabilitation phase, in
order to improve the outcome and daily life activities. This is the role of rehabilitation programs. Rehabilitation is focused
on increasing brain plasticity to recover some of the lost functions, based on different methodologies, including pharmaco­
therapy. In this context, the role of citicoline in the rehabilitation of patients with stroke is reviewed.
Key words. Citicoline. Neuroprotection. Neurorepair. Rehabilitation. Sequelae. Stroke. Treatment.
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (3): 173-179
179