Problemática actual del VPH y su prevención

sumario
REVISIÓN
Problemática actual del VPH y su prevención
V. PALACIOS LÓPEZ
Unidad de ETS y Dermatología. Hospital Monte Naranco. Oviedo.
■
Introducción
La infección por el virus del papiloma humano
(VPH) es la infección de transmisión sexual vírica más
frecuente en la actualidad. Se estima que hasta un
50% de los adultos sexualmente activos, han podido
estar infectados por el VPH (1).
La evidencia sólida y consistente entre la infección
persistente por VPH y el carcinoma de cervix, constituye en la actualidad uno de los avances más transcendentes para comprender la etiología del cáncer (2);
esta situación y la posibilidad de disponer de un diagnóstico etiológico, accesible y fiable, provoca el replanteamiento de las estrategias dirigidas a la prevención del cáncer relacionado con la infección VPH (3).
■ Etiología
Las técnicas de biología molecular han conseguido
caracterizar con exactitud la estructura genética del
VPH. La secuenciación del genoma vírico ha permitido introducir un nuevo sistema de clasificación del
VPH basado en la comparación de la secuencia de
ADN de los fragmentos E6, E7 y L1. Una homología
inferior al 90% supone la asignación de un nuevo tipo; del 90-98% define un subtipo y cuando la homología es superior al 98% indica una variante o polimorfismo (4). Asumiendo que el proceso de
identificación de un nuevo VPH es continuo, actualmente se han logrado diferenciar alrededor de 130 tipos. El virus es específico de huésped y cada tipo está
relacionado con diferentes procesos morbosos (Tabla
1).
Aunque todavía no disponemos de sistemas de cultivo, las técnicas de biología molecular nos han acercado al conocimiento del ciclo vital de estos virus. Sabemos que este se desarrolla de manera coordinada
con la diferenciación y división celular de los queratinocitos. En éste proceso cobra especial relevancia la
secuencia final que incluye la expresión de los genes
tardíos (L1,L2) y la síntesis y ensamblaje de la cápside
que se produce en las células más diferenciadas o
queratinizadas del estrato espinoso. La secuencia L1 es
la proteína principal de la cápside, es la responsable
de la adherencia específica del virus a la célula y de
ser el antígeno frente al que se produce la respuesta
humoral y celular. El hecho de que este fragmento esté
altamente conservado y que permita una reactividad
cruzada entre los diferentes genotipos del VPH, hace
que tenga un enorme interés estratégico para el desarrollo de técnicas serológicas aplicables al diagnóstico
y en la investigación de modelos de vacunas profilácticas (5).
■ Epidemiología
Los sistemas de registro actualmente vigentes en
nuestro medio, Enfermedades de declaración obligatoria (EDO), Boletín epidemiológico semanal (BES); no
nos permiten disponer de cifras que nos informen sobre la incidencia o prevalencia de ésta y otras infecciones emergentes (herpes genital, infecciones no gonocócicas) (6). Los datos aportados desde otros
observatorios epidemiológicos nos informan que la infección VPH es la ETS más prevalente en la actualidad.
Podemos estimar el impacto de esta infección recurriendo a la medición de varios parámetros: incidencia de tumores malignos asociados a infección VPH,
incidencia o prevalencia de condilomas, incidencia o
prevalencia de ADN viral y prevalencia de anticuerpos
circulantes frente a secuencias o proteínas vírales específicas (7).
Basándose en técnicas de recuperación del ADN
viral a partir de citología exfoliativa, sería aceptable
asumir una prevalencia de ADN de VPH del 10% en
mujeres de países desarrollados y un 15% en mujeres
de países en vías de desarrollo.
Aplicando estos porcentajes a la población mundial de mujeres de más de 15 años, se obtiene una cifra de portadoras de ADN-VPH de 270 millones de
mujeres. El 10% de estas (27 millones) tendrían condilomas acuminados; una cifra similar tendría lesiones
cervicales de bajo grado; alrededor de 1,5 millones de
mujeres con lesiones cervicales de alto grado y cerca
de 400.000 casos de carcinoma invasor.
243
Vol. 4, Núm. 4. Mayo 2001
Tabla 1
Tipos de VPH y su asociación con las principales enfermedades
ENFERMEDAD
VPHS FRECUENTES
VPHS MENOS FRECUENTES
Verruga Plantar
1,2
4,6,3
Verruga Común
1,2,7,10
3,4,26,27,28,29,41,57,65
Verruga Plana
3,10
27,38,41,49
Condilomas
6,11
30,42-44,45,51,54,55,70
VERRUGAS
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
DEL TRACTO GENITAL
30,34,39,40,53,57,59,62,64,66,67-69
Bajo grado
6,11
16,18,31,33,35,42-44,45,51,52,56,58,66
Alto grado
16,18
6,11,31,33,35,39,42-4445,51,52,56,58,66
16
31,34,39,42,45
CÁNCER DE CÉRVIX
16,18
31,33,35,39,45,51,52,56,58,66
CÁNCER DE PENE, VULVA,VAGINA y ANO
16,18
31.33,35,39,45,51,52,56,58,66
2,3,5,8,9,10
12,14,15,17,19,20,21,25,36,37,38,47,50
Cáncer de amígdala y orofaringe
16
31,33
Cáncer periungueal y conjuntival
16
PAPULOSIS BOWENOIDE
OTROS CÁNCERES
Cáncer de piel escamoso y basocelular
OTRAS ENFERMEDADES
E. Verruciforme
PRR (Papilomatosis Respiratoria recurrente)
Papilomas conjuntivales
2,3,5,8,8,10
12,14,15,17,19,20,21-25,36,37,47,50
6,11
32
6,11,16
Si acercamos estos cálculos a la comunidad europea en la que hay una población de mujeres mayor de
15 años de 15 millones, se obtendrían 15,5 millones
de portadoras de VPH, 1,5 millones de mujeres con
condilomas y 1,5 de lesiones de bajo grado; 85.000
casos de lesiones de alto grado y 23.000 casos de carcinoma invasor. Estas cifras sugieren la aproximación
de que entre 19 y 20 millones de mujeres de la comunidad europea tienen en algún momento determinado
alguna lesión genital atribuible a la infección VPH . En
España, aplicando un rango de prevalencia de ADNVPH entre 3-6% hablamos de 700.000 a 1,4 millones
de mujeres portadoras; entre 450-500.000 casos de
condilomas y lesiones de bajo grado; entre 8.500 a
9.000 casos de lesiones de alto grado y entre 1.500 a
2.000 casos de carcinoma invasor.
Estas cifras nos confirman que la infección VPH es
una infección muy frecuente con un pico de incidencia en los grupos de edad con mayor actividad sexual
244
( 20-25 años). En esta franja, la prevalencia de infección subclínica por VPH puede afectar hasta un 40%
de la población femenina con tasas de infección de un
10-15% anual. A partir de edades por encima de 35
años, la prevalencia de infección declina gradualmente. La gran parte de estas infecciones tienen un carácter transitorio, persistiendo durante 8-12 meses y no
relacionándose con ningún riesgo de transformación
neoplásica. Este riesgo se limita al grupo de mujeres
en las que la infección es persistente (10-20%). Todos
los genotipos de VPH que afectan al área genital en
sus zonas más susceptibles: zona de transición del
cuello uterino y línea pectinea del canal anal, son capaces de producir lesiones escamosas intraepiteliales
de bajo grado (SIL-BG). Sin embargo, la progresión a
lesiones de alto grado (SIL-AG) sólo es posible por la
infección y persistencia de determinados genotipos
que incluimos en el grupo de Alto Riesgo (16, 18, 31
,33 ,35 ,39 ,45 ,51 ,52 ,56 ,58 ,59 ,68 ). Además de la
Problemática actual del VPH y su prevención
presencia del VPH que será el factor etiológico fundamental (9-10); del genotipo, de su persistencia y de la
carga viral; participan en el desarrollo de la lesión
otros factores: infecciones, déficit inmunitario y tabaco
entre otras.
■ La
infección en la población
Una manera aproximada de conocer el nivel de
penetración de esta infección en la sociedad sería a
través de técnicas serológicas que detectarían la presencia de anticuerpos circulantes. El desarrollo de estas técnicas se ha implementado en los últimos años
pero todavía no son aplicables sistemáticamente, entre
otras cosas, por su ecasa sensibilidad.
Se han desarrollado diferentes posibilidades, destacando las basadas en lo que se conoce como Virus Like Particles (VLPs) que consisten en estructuras proteicas de la capside viral L1 y L2, desprovistas de ADN.
Han sido realizados varios estudios utilizando VPH16 VLPs, que han demostrado que la infección genital
por los papilomavirus es seguida de una respuesta inmune serológica frente a las proteínas de la capside viral (11-12). Sin embargo, los títulos detectables en suero de anticuerpos frente a VPH-VLPs son bajos (13).
Esta respuesta inmune es específica para cada tipo de
VPH y dirigida contra los epitopes conformacionales
(14, 15). No todas las personas infectadas tienen niveles de anticuerpos detectables serológicamente; entre el
20-50% de las mujeres VPH-DNA, no tienen anticuerpos anti VPH tipo-específicos detectables (16). Esto
puede ser debido a la disminución en el título de anticuerpos que se produce a medida que transcurre el
tiempo desde la infección (12,17). Diversos estudios de
seguimiento, han demostrado que la seroconversión
ocurre más frecuentemente entre los 6-18 meses después de la detección del DNA (18,19). Los anticuerpos
anti-VLP son raramente detectables en pacientes con
infección VPH-DNA transitoria (12), están más relacionados con la presencia persistente de DNA-VPH. Los
anticuerpos anti-VLPs persisten durante varios años (20)
y pueden ser un indicador fiable de infección pasada,
así como de infección actual. La adquisición de la infección VPH está íntimamente relacionada con el comportamiento sexual. La prevalencia de infección, se incrementa con el aumento en el número de parejas
sexuales y cuanto más temprana sea la primera relación sexual (11). Recientemente hemos podido comprobar que los grupos sociales con mayor riesgo de exposición a las ETS tienen porcentajes de infección
frente al VPH muy superiores a la población normal.
Utilizando estas novedosas técnicas de serología se observó un porcentaje de Anticuerpos anti-VLPs en mujeres prostitutas del 61,6%; frente al 10,4% obtenido en
un grupo de mujeres de la población general (21).
■ Vacunas
Se están desarrollando estudios siguiendo dos estrategias vacunales diferentes. Por un lado las vacunas
profilácticas y por otro las terapéuticas.
En el caso de la inmunización profiláctica es necesario identificar la población susceptible. En situación
ideal, la población diana de estudio para estas vacunas
sería una población virgen al VPH, pero lógicamente
se plantean problemas éticos para elegir esta población. La segunda estrategia, vacunas terapéuticas, consiste en administrar vacunas que activen la inmunidad
de personas ya infectadas por el VPH. Existen una serie de factores favorables que sugieren que sea factible
el logro de una vacuna frente al VPH (22):
- Muchos VPH están altamente conservados.
- Sólo hay 8 genes virales, lo que limita la complejidad de la respuesta inmune.
- Existen modelos animales (perro, conejo, vaca,
mono) que sugieren que la vacunación es posible en
humanos.
Por el contrario, también son evidentes otros factores que dificultan el desarrollo de una vacuna efectiva.
En general se plantean tres estrategias vacunales que
serían efectivas en el control de las lesiones neoplásicas y preneoplásicas asociadas a VPH:
1. Vacunas profilácticas mediante inmunización
con VLPs construidos genéticamente para producir anticuerpos neutralizantes.
2. Inmunoterapia basada en las proteínas no extructurales E6 y E7 expresadas en células cancerosas.
3. Vacunas contra la infección existente y lesiones
premalignas tempranas expresadas en células madre
suprabasales del epitelio infectado.
Un problema importante en la vacuna profiláctica
consiste en la elección de los genotipos frente a los
que se adquiere protección. Actualmente las vacunas
en desarrollo (Fase II), protegen contra los tipos virales
presentes en el 80% de los cánceres del cuello uterino.
Un 20% quedaría desprotegido en base a la acción de
los genotipos más infrecuentes. Resulta entonces, de
especial relevancia, el conocimiento de los genotipos
más prevalentes en una población para que el diseño
de la vacuna aporte el máximo rendimiento (21). La
posibilidad de disponer de una vacuna efectiva es real
pero todavía no es accesible. Las vacunas en ensayo,
son inestables, requieren multidosis para inducir inmunización y son costosas. Todas estas premisas negativas
conducen a la idea de que su distribución en los países
subdesarrollados en los que además la prevalencia de
cáncer genital es elevada, será difícil.
La posibilidad de vacunas combinadas basadas en
quimeras que combinen VLPs de L1 con fragmentos
de E6 y E7, ofrecerían una máxima eficiencia sanitaria
al permitir la vacunación de mujeres adultas sin requerir un test previo de detección de la infección.
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■ Tratamiento
La novedad más relevante en el último año ha sido
la disponibilidad de un nuevo producto frente a los
condilomas acuminados e infección VPH. El Imiquimod, es un potente inductor de interferón alfa y citoquinas locales: factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinas. Por su buena tolerancia y aparición de un
menor número de recidivas ha sido una notable incorporación al arsenal terapéutico (23)
En situación de investigación (Fase II) se encuentran varios antivíricos: Hypericina y Papirinas, así como el citostático Cytarabina.
Un modelo terapéutico muy atractivo en el futuro
es la terapia celular adoptiva. Consiste en la obtención
de linfocitos de sangre periférica de un paciente con
cáncer o donador histocompatible. Estos linfocitos se
estimulan in vitro con un péptido y citoquinas. Una
vez activados se reintroducen en el paciente con el fin
de controlar la infección (24).
■ Prevención
La infección VPH es una ETS y como tal deben de
aplicarse las medidas que universalmente se reconocen como eficaces y necesarias para la prevención de
estos procesos: educación sanitaria, uso del preservativo, etc.
El aspecto más trascendente de esta infección es su
relación con el cáncer genital y fundamentalmente
con el cáncer de cuello uterino (2,9). Para que la prevención primaria de este cáncer sea eficaz es necesario que los programas de cribado tengan una amplia
cobertura en la población. Esta responsabilidad ha recaído hasta estas fechas en la citología exfoliativa. El
test de Papanicolaou ha sido una herramienta fundamental en la reducción de la mortalidad por cáncer
cervical sobre todo en los países donde ha sido aplicado masivamente. Una de las limitaciones más obvias
de esta técnica es la elevada frecuencia de falsos ne-
gativos que se estiman entre el 30-60%. A esto se añaden otras condiciones negativas como la lentitud en el
procesamiento, escasa homogenización en la interpretación de los resultados y elevado costo (25). Las técnicas actualmente disponibles de detección viral son
más sensibles que la citología convencional en la localización de lesiones de alto grado (26). La detección
viral ha sido propuesta como técnica complementaria
de diagnóstico en varios supuestos:
1. Como técnica de cribado primario en poblaciones seleccionadas, como por ejemplo en mujeres de
grupo de edades media y avanzada.
2. Como método de cribado secundario en
pacientes con alteraciones citológicas ambiguas
(ASCUS/AGUS).
3. Como sistema de control de calidad interlaboratorios.
En la actualidad las pruebas de identificación viral
han mejorado notablemente en los niveles de sensibilidad y especificidad. Básicamente siguen dos líneas:
1. Pruebas basadas en sistemas de amplificación
(PCR), utilizando"primers" de consenso (MY09/11 y
GP5+/6+).
2. Sistemas de captura de híbridos de última generación (HC-II).
En ambos casos esta tecnología está estandarizada
y en gran medida automatizada, aportando las siguientes ventajas:
- Menor dependencia en la calidad de la muestra
recogida.
- Lectura objetiva y cuantitativa de resultados.
- Facilidad de transferencia al laboratorio.
- Automatización del proceso.
- Elevado rendimiento por unidad de
persona/tiempo
- Alta reproductibilidad interlaboratorios
Esta tecnología, cuando en un futuro inmediato,
disminuya su costo y supere la discusión en los
grupos de decisión, será una herramienta fundamental en los programas de cribado y prevención
del cáncer.
Bibliografía
1. International Agency for Research on
Cancer (IARC) 1995. Monographs on
the evaluation of the carcinogenic risks
to humans Vol.64, Human papillomaviruses. IARC, Lyon France.
2. Bosch FX, Manos M, Muñoz N, Sherman M, Jansen A, Peto J, Schiffman M,
Moreno V, Shah KV, the IBSCC study
group. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide
246
perspective. J Natl Cancer Inst 1995;
87: 796-802.
3. Nobbenhuis MAE, Walboomers JMN,
Helmerhorst TJM, Rozendaal L, Remmink AJ, Risse EKJ, van der Linden HC,
Voorhost FJ, Kenemans P, Meijer CJLM.
Relation of human papillomavirus status
to cervical lesions and consequences
for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet 1999; 354: 20-25.
4. De Villiers EM. Human pathogenic
papillomaviruses types: un update. In
zur Hansen H (Ed) Human pathogenic
papillomaviruses. Current topics in microbiology and immunology. No 186.
Spinger-Verlag. Berlin, Germany. 1994;
1-12.
5. Touzé A,El Mehdaoui S, Sisarte PY,
Mougin C, Muñoz N, Courseget P. The
L1 major capsid protein of Human Papi-
sumario
llomavirus Type 16 variants effects the
yield of virus-like particle produced in
an insect cells expresión system. J Clin
Microbiol 1998; 36: 2046-2051.
6. Palacio V. Condilomas acuminados
(I). Rev Int dermatol y Dermocos Clin
1998; 6: 388-398.
7. Bosch FX, de San José S, Lloveras B.
Epidemiología de la infección VPH. La
endemia oculta de la infección por el
virus del papiloma humano: características y riesgos. En: Infección VPH en el
área genital. Palacio V (Ed) 2000; 3745.
8. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah
KV, Snijders PJF, Peto J, Meijer CJLM
and Muñoz N. Human Papillomavirus is
a necessary cause of invasive cervical
cancer wordwide. J Pathol 1999; 189:
12-19.
9. Muñoz N. Human papillomavirus
and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol 2000; 19: 1-5.
10. Viscidi RP, Kotloff KL, Clayman B,
Russ K, Shapiro S, Shah K. Prevalence
of antibodies to human papillomavirus
(HPV) type 16 virus like particles in relation to cervical HPV infection among
college women. Clin Diag Lab Immunol 1997; 4: 122-126.
11. Carter JJ, Kontsky LA, Hughes JP,
Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, Galloway
A. Comparison of human papillomavirus type 16, 18 and 6 capside antibody
responses following incident infection. J
Infect Dis 2000; 181: 1911-1919.
12. White WI, Wilson SD, Bonnez W,
Rose RC, Koening S, Judich JA. In vitro
infection and type-restricted antibodymediated neutralization of authentic human papillomavirus type 16. J Virol
1998; 72: 959-964.
Problemática actual del VPH y su prevención
13. Christensen ND, Dillner J, Eklund
C, Carter JJ, Wipt GC, Reed CA, Cladel
NM, Galloway DA. Surface conformational and linear epitopes on HPV-16
and HPV-18 L1 virus´like particles as
defined by monoclonal antibodies. Virology 1996; 223: 174-184.
14. White WI, Wilson SD, Palmer-Hill
FJ, Woods RM, Ghim SJ, Hewit L, Goldman DM, Burke SJ, Jenson AB, Koenig
S, Suzich JA. Characterization of a major neutrazing epitope on human papillomavirus type 16 L1. J Virol 1999; 73:
4882-4889.
15. Kirnbauer R, Hubbert NL, Wheeler
CM, Becker TM, Lowy DR, Schiller JT.
A virus-like particle ELISA detects serum
antibodies in a majority of women infected with human papillomavirus type16. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 498498.
16. Andersson-Ellstrom A, Dillner J,
Hagmar B, Schiller J, Japp M, Forssman
L, Milsom I. Comparison of development of serum antibodies to HPV16
and HPV33 and acquisition of cervical
HPV DNA among sexually experienced
and virginal young girls. A longuitudinal cohort study. Sex Trans Dis 1996;
23: 234-238.
17. de Gruijl TD, Bontkes HJ, Walboomers JMM, Coursaget P, Stukart MJ, Dupuy C, Kueter E, Verheijen RMM, Helmerrhorst TJM, Duggankeen MF, Stern
PL, Meijer CJLM, Scheper RJ. Immune
responses against human papillomavirus
(HPV) type 16 virus-like particles in a
cohort study of women with cervical intraepithelial neoplasia. I: Differential Thelper and Ig-G responses in relation to
HPV infection and disease outcome. J
Gen Virol 1999; 80: 399-408.
18. Franco EL, Viela LL, Sobrino JB, Prado JM, Rousseau MC, Désy M, Rohan
TE. Epidemiology of acquisition and
clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high
risk area for cervical cancer. J Infect Dis
1999; 180: 1415-1423.
19. Shah KV, Viscidi RP, Alberg AJ,
Helzlsoner KJ, Comstock GLV. Antibodies to human papillomavirus 16 and
subsequent in situ or invasive cancer of
the cervix. Cancer Epidemiol Biomark
Prev 1997; 6: 233-237.
20. Touzé A, de San José S, Coursaget
P, Almirall MR, Palacio V, Meijer CJLM,
Kournegay J, Bosch FX. Prevalence of
anti-human papillomavirus type 16,18,
31 and 58 virus-like particles in women
of the general population and in sex
workers. J Clin Microbiol 2001 (in
press).
21. Vazquez F. Vacunas VPH. En: Infección VPH en el area genital. Palacio V
(Ed.) 2000: 293-301.
22. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, et
al. Safety and efficacy of imiquimod 5%
cream in the treatment of penile genital
warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per
day. Int J STD/AIDS 2001; 12: 22-28
23. Riddell SR, Greenberg PD. Principles for adoptive T cell therapy of human viral diseases. Ann Rev Immunol
1995; 13: 545-586.
24. Manos MM, et al. Identifying women with cervical neoplasia using human papillomavirus DNA testing for
equivocal Papanicolaou results. J Am
Med Asocc 1999; 281(17): 1605-1647.
25. de San José S, Bosch FX, Muñoz N,
Chichareon S, Ngelangel C, Balagueró
L, Jacobs MV, Meijer CJLM, Walboomers JMM. Screening for genital HPV:
Results from an international study on
HPV sampling techniques. Diagnostic
Molec Pathol 1999; 8: 26-31.
247