respuestas de la autoevaluación inicial

Ill PRESENTACIÓN 03 LIBRO 1 Proteinuria y s í n d r o m e nefrótico en niños 53 LIBRO 2 T r a s p l a n t e d e células h e m a t o p o y é t i c a s e n Pediatría 99 LIBRO 3 Infecciones d e t r a n s m i s i ó n s e x u a l e n l a p o b l a c i ó n p e d i á t r i c a 179 LIBRO 4 A c i d o s i s t u b u l a r renal y s í n d r o m e d e Fanconi e n n i ñ o s 221 LIBRO 5 A d i c c i o n e s en la infancia 291 LIBRO 6 G u í a d e d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o d e l t r a s t o r n o p o r déficit d e l a a t e n c i ó n con hiperactividad para el pediatra 359 LIBRO 7 N u t r i c i ó n e n n i ñ o s : r e c o m e n d a c i o n e s , alergias y deficiencias 475 LIBRO 8 Estrés y a n g u s t i a en la infancia. La g u a r d e r í a y otras f u e n t e s a n s i o g é n i c a s 511 LIBRO 9 Hipoacusia. Debilidad visual 565 LIBRO 10 Enfermedades neurológicas del recién nacido 661 L I B R O 11 Infecciones d e l s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l y p e r i f é r i c o 7 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 9 9 9 9 10 10 11 11 11 12 12 12 13 13 14 PROTEINURIA Epidemiología Fisiología y f i s i o p a t o l o g i a Filtración de las proteínas Reabsorción tubular de las proteínas Secreción de proteínas D e t e r m i n a c i ó n de la p r o t e i n u r i a C o n d i c i o n e s para la d e t e r m i n a c i ó n de la proteinuria Cinta reactiva Cuantificación de la proteinuria Microalbuminuria S i g n i f i c a d o clínico de la p r o t e i n u r i a Proteinuria asociada a hematuria Proteinuria sin h e m a t u r i a Estrategia d i a g n ó s t i c a 16 16 16 16 16 18 18 18 18 20 20 20 20 21 22 23 24 24 29 29 29 29 30 31 32 32 37 37 SÍNDROME NEFRÓTICO Definición Epidemiología Fisiopatologia Los podocitos y la filtración g l o m e r u l a r La m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r Factores circulantes Conclusiones Clasificación S í n d r o m e n e f r ó t i c o d e lesiones g l o m e r u l a r e s m í n i m a s Definición Clasificación Fisiopatologia Histopatología Manifestaciones clínicas Laboratorio Complicaciones Tratamiento Evolución y pronóstico S í n d r o m e n e f r ó t i c o c o n glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal Definición Clasificación Fisiopatologia Histopatología Manifestaciones clínicas y laboratorio Tratamiento Evolución y pronóstico Síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad colapsante Definición Clasificación Histopatología Manifestaciones clínicas Tratamiento 37 37 38 38 39 39 39 39 39 39 40 Evolución y pronóstico S í n d r o m e n e f r ó t i c o c o n esclerosis m e s a n g i a l d i f u s a Definición Clasificación S í n d r o m e nefrótico c o n g è n i t o tipo finlandés Síndrome de Denys-Drash 42 REFERENCIAS 49 AUTOEVALUACIÓN FINAL 51 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 51 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 57 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 59 RESEÑA HISTÓRICA 61 DEFINICIONES 62 SISTEMA H L A 62 63 63 Complejo mayor de histocompatibilidad Tipificación del H L A Compatibilidad del H L A 64 64 64 64 F U E N T E D E LAS C É L U L A S H E M A T O P O Y É T I C A S M é d u l a ósea Sangre periférica Cordón umbilical 66 66 66 TIPOS DE TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS Trasplante a u t ó l o g o Trasplante alogénico 67 M É T O D O S DE A C O N D I C I O N A M I E N T O PARA EL TRASPLANTE Irradiación corporal total Ciclofosfamida Busulfán M é t o d o s de acondicionamiento de intensidad reducida Conclusiones 67 67 67 68 68 69 INDICACIONES 69 69 69 70 70 71 72 ENFERMEDADES NO MALIGNAS A n e m i a aplásica a d q u i r i d a Indicaciones Tratamiento de acondicionamiento Resultados del trasplante de células hematopoyéticas A n e m i a de Fanconi O t r o s s í n d r o m e s d e falla d e l a m é d u l a ósea Anemia de Blackfan-Diamond Disqueratosis c o n g e n i t a Síndrome de Shwachman-Diamond Síndrome de Kostmann Talasemia E n f e r m e d a d d e células f a l c i f o r m e s Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave Enfermedades metabólicas hereditarias Adrenoleucodistrofia Osteopetrosis Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria 78 78 78 79 79 79 80 ENFERMEDADES MALIGNAS Leucemias Leucemia linfoblástica a g u d a Leucemia mieloblástica aguda Leucemia mieloide crónica Linfomas T u m o r e s sólidos 81 81 81 81 81 82 82 82 83 83 84 84 84 85 85 COMPLICACIONES E n f e r m e d a d injerto contra huésped Definición Fisiopatología Factores de riesgo E n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d a g u d a E n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d crónica Prevención de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d Tratamiento Infecciones Infecciones bacterianas Infecciones por h o n g o s Infecciones p o r virus Infecciones por parásitos Enfermedad venooclusiva hepática 86 CONCLUSIONES 87 REFERENCIAS 93 AUTOEVALUACIÓN FINAL 95 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 95 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 103 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 105 ABREVIATURAS 107 INTRODUCCIÓN 108 INFECCIÓN 114 INFECCIONES 117 INFECCIÓN 119 INFECCIONES 121 INFECCIÓN POR POR POR POR POR TREPONEMA PALLIDUM NEISSERIA GONORRHOEAE CHLAMYDIA TRACHOMATIS HAEMOPHILUS DUCREYI CALYMMATOBACTERIUM GRANULOMATIS 122 VAGINOSIS BACTERIANA 125 E N F E R M E D A D PÉLVICA I N F L A M A T O R I A 126 INFECCIONES 127 INFECCIÓN POR MICOPLASMAS 128 INFECCIÓN 130 INFESTACIÓN POR PHTHIRUS 131 INFESTACIÓN POR SARCOPTES 133 INFECCIÓN 135 INFECCIÓN P O R EL VIRUS DEL HERPES SIMPLE 139 I N F E C C I Ó N P O R EL V I R U S DE LA HEPATITIS B 146 INFECCIÓN P O R EL VIRUS DEL PAPILOMA H U M A N O 156 INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA I M M U N O D E F I C I E N C Y HUMANA 169 REFERENCIAS 175 AUTOEVALUACIÓN FINAL 177 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 177 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL POR POR POR CANDIDA TRICHOMONAS MOLLUSCUM VAGINALIS PUBIS SCABIEl CONTAGIOSUM 183 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 185 185 186 186 186 187 188 188 189 189 190 190 191 191 192 193 193 193 194 ACIDOSIS TUBULAR RENAL Clasificación y t e r m i n o l o g í a M a n t e n i m i e n t o del balance ácido-base Fisiología de la a c i d i f i c a c i ó n r e n a l Reabsorción p r o x i m a l d e b i c a r b o n a t o Acidificación urinaria distal Espectro clínico de la acidosis t u b u l a r r e n a l Acidosis tubular renal p r o x i m a l , tipo 2 Clínica Patogenia Tratamiento A c i d o s i s t u b u l a r r e n a l distal o clásica, t i p o 1 Clínica Patogenia Tratamiento Pronóstico Acidosis t u b u l a r renal c o m b i n a d a p r o x i m a l y distal Acidosis tubular renal hiperpotasémica (tipo 4) E v a l u a c i ó n clínica y de l a b o r a t o r i o de la acidosis t u b u l a r renal 196 196 196 196 197 200 200 201 201 201 203 203 205 205 205 205 205 206 206 206 207 207 208 208 208 209 S Í N D R O M E DE FANCONI Definición Síndrome de Fanconi de o r i g e n genético S í n d r o m e de Fanconi idiopático o p r i m a r i o Cistinosis Tirosinemia Intolerancia hereditaria a la fructosa Galactosemia Glucogenosis tipo I S í n d r o m e de Fanconi-Bickel (Glucogenosis t i p o XI) Enfermedad de Wilson Raquitismo d e p e n d i e n t e de v i t a m i n a D t i p o I S í n d r o m e óculo-cerebro-renal (Lowe) Enfermedad de Dent Alteraciones mitocondriales Síndrome de Fanconi adquirido M e t a l e s pesados Medicamentos y drogas Otras causas Fisiopatología M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Laboratorio Tratamiento T r a t a m i e n t o específico Tratamiento inespecífico Trasplante renal 210 REFERENCIAS 215 AUTOEVALUACIÓN FINAL 225 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 227 INTRODUCCIÓN 228 HISTORIA 230 DEFINICIONES 231 CLASIFICACIÓN Y TIPOS DE D R O G A S 232 232 233 233 EPIDEMIOLOGÍA Las d r o g a s y l a s a l u d p ú b l i c a e n M é x i c o A l t e r a c i o n e s q u e p r o d u c e n las d r o g a s ¿ C ó m o s e vigila e l f e n ó m e n o e p i d e m i o l ó g i c o d e las d r o g a s en México? 234 234 LA FAMILIA Y LA I N F A N C I A El proceso de aprendizaje 236 238 238 LA F A M I L I A Y LA A D O L E S C E N C I A R a z o n e s q u e m u e v e n a los j ó v e n e s a c o n s u m i r d r o g a s Factores d e r i e s g o y d e p r o t e c c i ó n e n c o n t r a d o s e n e l c o n s u m o d e d r o g a s , t a n t o legales c o m o ilegales Factores de riesgo en el m e d i o en q u e se desarrolla el jover Factores de riesgo s e g ú n la d i n á m i c a familiar Factores de riesgo s e g ú n las características del adolescente Factores familiares de protección Factores de protección d e l adolescente Factores ambientales d e protección 238 239 239 239 239 239 241 242 242 242 243 244 244 244 245 246 246 247 247 248 248 248 249 249 249 249 TABACO C o n t e x t o nacional El c o n s u m o de tabaco p o r los m e n o r e s de e d a d Las mujeres y el t a b a q u i s m o T a b a q u i s m o pasivo o f u m a d o r involuntario Efectos d e l a inhalación involuntaria del h u m o d e tabaco La relación del tabaco con otras e n f e r m e d a d e s T a b a q u i s m o pasivo, e n f e r m e d a d e s respiratorias agudas y otras e n f e r m e d a d e s en niños Prevención Tratamiento Otras alternativas d e atención LOS PROBLEMAS DEL C O N S U M O DE A L C O H O L Y LA PRÁCTICA M É D I C A PEDIÁTRICA Introducción Definición Generalidades Fases d e l a e n f e r m e d a d a l c o h ó l i c a . Tabla d e Jellinek Abuso Dependencia Tolerancia S í n d r o m e d e abstinencia 251 252 252 252 253 253 253 254 254 254 254 254 256 256 256 257 258 258 258 259 259 260 260 261 Complicaciones médicas S í n d r o m e alcohólico fetal Hepatopatía T u b o digestivo Páncreas Sistema circulatorio Complicaciones neurológicas Complicaciones musculoesqueléticas Complicaciones endocrinas Polineuropatía M a g n i t u d del p r o b l e m a Situación del alcohol en el país Posibles s o l u c i o n e s Prevención Abordaje oportuno Familia Q u é hacer ante e l p r o b l e m a Pruebas d e tamizaje El A U D I T CAGE Intervención Estadios d e c a m b i o Intervenciones breves Páginas de interés en Internet y teléfonos 262 265 266 266 266 268 268 268 269 270 271 271 271 272 274 274 275 275 276 277 277 279 LAS D R O G A S M É D I C A S E ILÍCITAS EN M É X I C O Epidemiología Drogas de abuso Estimulantes Cocaína Cocaína-crack Speedball Anfetaminas Drogas d e diseño Depresores Barbitúricos Benzodiacepinas Flunitrazepam Solventes inhalables Opioides Opio Morfina Heroína Analgésicos narcóticos Alucinógenos Mariguana LSD (ácido lisérgico) 281 281 283 283 P R E V E N C I Ó N DE LAS A D I C C I O N E S La f a m i l i a en la p r e v e n c i ó n D e t e c c i ó n (signos d e a l a r m a ) Resiliencia y a s e r t i v i d a d 284 TRATAMIENTO 286 REFERENCIAS 287 AUTOEVALUACIÓN FINAL 289 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N INICIAL 289 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 295 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 297 297 298 298 INTRODUCCIÓN Definición Generalidades R e c o m e n d a c i o n e s para e l d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o d e l n i ñ o con T D A H 299 ANTECEDENTES HISTÓRICOS 302 EPIDEMIOLOGÍA 304 N E U R O B I O L O G Í A DEL T R A S T O R N O P O R DÉFICIT D E A T E N C I Ó N C O N H l PER A C T I V I D A D 308 308 309 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO ¿Es r e a l m e n t e T D A H ? Criterios para el diagnóstico de T D A H de acuerdo c o n e l D S M IV-TR Diagnóstico Diagnóstico diferencial 310 314 315 EL E L E C T R O E N C E F A L O G R A M A EN EL T R A S T O R N O P O R DÉFICIT D E A T E N C I Ó N C O N H l PER A C T I V I D A D 320 320 320 321 323 323 324 PROBLEMAS ASOCIADOS (COMORBILIDAD) Comorbilidad Trastorno oposicionista-desafiante Trastornos de ansiedad Trastorno obsesivo-compulsivo Depresión Conclusiones 325 325 326 326 326 329 329 330 330 331 331 331 332 332 333 334 334 334 334 TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Tratamiento farmacológico Efectos s e c u n d a r i o s d e los m e d i c a m e n t o s Tipos de medicamentos M e d i c a m e n t o s d e p r i m e r a línea M e d i c a m e n t o s d e s e g u n d a línea Antidepresivos Modafinil M e d i c a m e n t o s d e tercera línea Antipsicóticos M o d u l a d o r e s d e l estado d e á n i m o Administración del medicamento A b u s o d e sustancias p o r m e d i c a m e n t o s L o q u e h a y q u e r e c o r d a r acerca d e los m e d i c a m e n t o s Terapias c o n d u c t u a l e s Psicoterapia A p o y o psicológico E n t r e n a m i e n t o de los actos sociales E n t r e n a m i e n t o a los padres 334 335 335 335 336 336 336 337 Sugerencias para el salón de clases Sugerencias para los padres respecto a la escuela Terapias d e p s i c o m o t r i c i d a d Manejo nutricional del T D A H M e t a s d e l t r a t a m i e n t o ideal d e l T D A H Tratamiento del T D A H en la e d a d preescolar Pronóstico R e c o m e n d a c i o n e s para la evaluación y el t r a t a m i e n t o del T D A H 339 340 T R A S T O R N O P O R DÉFICIT DE LA A T E N C I Ó N C O N H l PER A C T I V I D A D E N A D U L T O S Diagnóstico Tratamiento 341 341 342 TRATAMIENTOS CONTROVERSIALES O ALTERNATIVOS C ó m o e v a l u a r los t r a t a m i e n t o s Tratamientos controversiales 344 344 344 347 PRIMER C O N S E N S O L A T I N O A M E R I C A N O SOBRE EL T R A S T O R N O P O R DÉFICIT DE A T E N C I Ó N E Hl PER A C T I V I D A D Antecedentes Primer Consenso Latinoamericano T D A H D e c l a r a c i ó n d e M é x i c o para e l T D A H e n L a t i n o a m é r i c a 355 AUTOEALUACIÓN FINAL 339 367 367 367 369 371 374 374 375 376 376 377 378 379 382 383 386 386 387 387 387 391 393 394 396 397 399 401 401 401 403 405 408 411 411 412 412 412 RECOMENDACIONES, REQUERIMIENTOS Y DEFICIENCIA DE ENERGÍA Introducción Fisiología d e l g a s t o e n e r g é t i c o R e q u e r i m i e n t o s d e e n e r g í a e n lactantes y n i ñ o s R e q u e r i m i e n t o s de e n e r g í a en n i ñ o s y a d o l e s c e n t e s Efectos de la s u b a l i m e n t a c i ó n y la d e s n u t r i c i ó n Efectos e n e s t a d o s p a t o l ó g i c o s Requerimientos de energía en la e n f e r m e d a d R E C O M E N D A C I O N E S , REQUERIMIENTOS Y DEFICIENCIA DE PROTEÍNAS Introducción Aminoácidos Homeostasis de proteínas y aminoácidos Requerimientos de proteínas O t r o s e n f o q u e s para e s t i m a r e l r e q u e r i m i e n t o d e p r o t e í n a s e n lactantes Requerimientos de aminoácidos Desnutrición proteínico-energética y metabolismo d e las p r o t e í n a s Ingestión de proteínas y energía recomendable R E C O M E N D A C I O N E S Y DEFICIENCIAS M Á S C O M U N E S DE VITAMINAS Y N U T R I M E N T O S I N O R G Á N I C O S Introducción Deficiencia d e h i e r r o Deficiencia d e z i n c Deficiencia d e y o d o Deficiencia d e calcio Deficiencia d e v i t a m i n a A Deficiencia d e v i t a m i n a D Deficiencia d e á c i d o fólico RECOMENDACIONES EN LACTANCIA MATERNA Introducción Bases a n a t ó m i c a s y fisiológicas de la lactancia M e c a n i s m o s fisiológicos q u e p e r m i t e n e l inicio de la p r o d u c c i ó n y e x c r e c i ó n de la l e c h e h u m a n a C o n d i c i o n e s d e l b e b é para e l e s t a b l e c i m i e n t o y m a n t e n i m i e n t o de la lactancia Práctica y técnica de la lactancia RECOMENDACIONES DE LA ALIMENTACIÓN DURANTE EL PRIMER A Ñ O DE VIDA Introducción Historia A b l a c t a c i ó n : e d a d d e inicio Fisiología 414 416 Recomendación de m a c r o y m i c r o n u t r i m e n t o s durante el p r i m e r año de vida R e c o m e n d a c i o n e s para la a b i a c t a c i ó n 420 420 420 423 423 425 426 A L I M E N T A C I Ó N DEL PREESCOLAR Y ESCOLAR Introducción A l i m e n t a c i ó n del p r e e s c o l a r Valoración del estado de nutrición Recomendaciones nutrimentales A l i m e n t a c i ó n d e l escolar Prevención de sobrepeso 428 428 430 432 434 A L I M E N T A C I Ó N Y N U T R I C I Ó N DEL ADOLESCENTE Características g e n e r a l e s de la p u b e r t a d y adolescencia Alimentación y nutrición del adolescente Plan d e c u i d a d o n u t r i c i o E n f e r m e d a d e s y / o situaciones q u e p o n e n e n r i e s g o n u t r i c i o al a d o l e s c e n t e P r e v e n c i ó n de p r o b l e m a s asociados a la n u t r i c i ó n 438 444 445 449 451 ALERGIA A ALIMENTOS Introducción Definiciones Epidemiología Fisiología d e l sistema i n m u n e a s o c i a d o a la m u c o s a gastrointestinal Fisiopatología de la alergia a a l i m e n t o s M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico Tratamiento 454 REFERENCIAS 469 AUTOEVALUACIÓN FINAL 471 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 471 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL 440 440 440 440 441 479 481 AUTOEVALUACIÓN INICIAL INTRODUCCIÓN 482 ESTRÉS, C O N S I D E R A C I O N E S H I S T Ó R I C A S Y DEFINICIONES 485 485 486 A S P E C T O S F I S I O P A T O L Ó G I C O S D E L ESTRÉS E l eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s i s - s u p r a r r e n a l e s La i n t e r a c c i ó n e n t r e los sistemas n e r v i o s o e i n m u n e 487 A P R E N D I Z A J E T E M P R A N O E N E L ESTRÉS Y F O R M A S DE AFRONTAMIENTO 490 492 492 493 493 493 EL DESARROLLO N O R M A L Y LA GÉNESIS DE LA ANSIEDAD Confianza contra desconfianza Autonomía contra vergüenza Iniciativa c o n t r a c u l p a Industriosidad contra inferioridad I d e n t i d a d c o n t r a d i f u s i ó n d e ! rol 495 ANSIEDAD Y ANGUSTIA 496 ELEMENTOS N O S O L Ó G I C O S EN LOS T R A S T O R N O S DE ANSIEDAD Factores de r i e s g o y p r o t e c t o r e s 497 500 500 501 502 EL N I Ñ O EN LA G U A R D E R Í A Y O T R O S FACTORES ESTRESANTES Elementos maternos Elementos del niño Elementos de la guardería 505 CONCLUSIONES 506 REFERENCIAS 507 AUTOEVALUACIÓN FINAL 509 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 509 R E S P U ESTAS D E L A A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 515 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 517 517 517 518 519 521 521 522 522 523 523 524 524 525 525 525 527 529 530 530 530 531 HIPOACUSIA Resumen Introducción Fisiopatología ¿ Q u é es u n a p é r d i d a a u d i t i v a ? Epidemiología Factores d e r i e s g o O t i t i s m e d i a y otitis m e d i a c o n d e r r a m e Otitis media con d e r r a m e Etiología n o g e n é t i c a d e l a p é r d i d a a u d i t i v a Pérdida a u d i t i v a h e r e d i t a r i a Síndromes autosómicos recesivos n o sindrómicos Síndromes autosómicos d o m i n a n t e s sindrómicos Síndromes autosómicos d o m i n a n t e s n o sindrómicos Síndromes recesivos ligados al c r o m o s o m a X E x p l o r a c i ó n física Impedanciometría I m p l a n t e coclear M é t o d o s para la h a b i l i t a c i ó n y r e h a b i l i t a c i ó n d e l s o r d o Consideraciones Factores temporales del sonido El p a p e l d e l p e d i a t r a en la d e t e c c i ó n t e m p r a n a 532 532 533 533 533 534 536 538 539 540 541 DEBILIDAD VISUAL Introducción Debilidad visual. Enfoque neuropediátrico Introducción Neuropediatría y debilidad visual A n o r m a l i d a d e s congénitas Macrocefalia Lesiones perinatales Infecciones Tumores E x p l o r a c i ó n o f t a l m o l ó g i c a d e l n i ñ o . Pautas g e n e r a l e s p a r a e l pediatra A g u d e z a visual M o v i l i d a d ocular Fondo d e ojo P r o b l e m a s visuales m á s c o m u n e s e n n e u r o o f t a l m o l o g í a pediátrica Catarata congénita Glaucoma Opacidades de la córnea A m a u r o s i s d e Leber Toxoplasmosis ocular Retinopatía de la p r e m a t u r e z Retinoblastoma Hipoplasia del nervio óptico Coloboma Neuritis óptica 542 543 545 546 547 547 548 549 549 549 549 550 550 551 551 551 552 552 553 553 554 C e g u e r a cortical Craneofaringioma N e u r o f i s i o l o g i a de la v i s i ó n ; d i a g n ó s t i c o n e u r o f i s i o l ó g i c o de la c e g u e r a y d e b i l i d a d v i s u a l en n i ñ o s A n a t o m í a f u n c i o n a l d e l a vía visual Técnicas n e u r o f i s i o l ó g i c a s para e v a l u a r l a f u n c i ó n v i s u a l Electrorretinograma Potenciales e v o c a d o s visuales 557 REFERENCIAS 559 AUTOEVALUACIÓN FINAL 562 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 562 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 571 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 579 580 580 581 581 581 582 E X A M E N N E U R O L Ó G I C O DEL RECIÉN N A C I D O E x p l o r a c i ó n n e u r o m o t o r a , sensitiva y d e reflejos p r i m a r i o s E x p l o r a c i ó n d e los n e r v i o s craneales Sistema m o t o r S i s t e m a sensitivo Reflejos p r i m a r i o s o a u t o m á t i c o s Conclusiones 583 M E C A N I S M O S DE LESIÓN CEREBRAL EN EL RECIÉN N A C I D O Inflamación Excitotoxicidad Estrés o x i d a t i v o 585 586 587 589 591 591 591 592 I M A G E N O L O G Í A Y LESIÓN N E U R O L Ó G I C A EN EL RECIÉN N A C I D O Hemorragia intracraneal perinatal no traumática Edema e infarto cerebral. Leucomalacia periventricular Hemorragia subaracnoidea Edema cerebral difuso I n f a r t o c e r e b r a l focal 593 593 593 594 595 595 596 596 596 597 597 597 598 ENCEFALOPATÍA H I P Ó X I C O - I S Q U É M I C A Antecedentes Epidemiología Fisiopatología Morbilidad y mortalidad M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico diferencial Estudios d e l a b o r a t o r i o Estudios d e i m a g e n Otras pruebas Neuropatología Tratamiento Pronóstico 599 HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR EN EL RECIÉN N A C I D O Fisiopatología Neuropatología Complicaciones Lesiones asociadas Patogenia Clínica Diagnóstico Pronóstico M a n e j o de la hemorragia intracerebral e intraventricular 589 599 600 600 601 601 602 602 602 603 ENCEFALOPATÍA P O R BILIRRUBINAS Introducción A n t e c e d e n t e s históricos Epidemiología Definición Determinantes del d a ñ o n e u r o n a l inducido p o r bilirrubina Neuropatología del querníctero M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico Tratamiento MENINGITIS NEONATAL Etiología A n a t o m í a patológica y patogenia M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico Tratamiento Procedimientos diagnósticos HIDROCEFALIA Y DEFECTOS DEL CIERRE DEL T U B O NEURAL Hidrocefalia Defectos del cierre del t u b o neural Discusión Conclusiones CRISIS N E O N A T A L E S Clasificación Etiología Diagnóstico Tratamiento Pronóstico SECUELAS N E U R O L Ó G I C A S EN EL N E O N A T O Factores d e r i e s g o p a r a d a ñ o n e u r o l ó g i c o Prematurez Asfixia perinatal Hipoglucemia H e m o r r a g i a d e l a m a t r i z g e r m i n a l , h e m o r r a g i a intraventricular Parálisis c e r e b r a l Hiperbilirrubinemia D é f i c i t sensoriales D é f i c i t c o g n i t i v o s , d i f i c u l t a d e s escolares y p r o b l e m a s conductuales Seguimiento neurológico REFERENCIAS AUTOEVALUACIÓN FINAL RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N INICIAL RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L 665 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 673 673 673 673 674 674 675 676 677 677 MENINGITIS NEONATAL Introducción Etiología Fisiopatogenia M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico Tratamiento Complicaciones Morbilidad y mortalidad Secuelas 678 678 678 679 679 680 680 682 682 684 684 684 684 MENINGITIS BACTERIANA FUERA DEL P E R I O D O NEONATAL Introducción Epidemiología Etiología Fisiopatogenia C u a d r o clínico Diagnóstico Complicaciones Tratamiento Seguimiento Secuelas Mortalidad Quimioprofilaxis 685 685 685 686 686 688 688 690 MENINGITIS TUBERCULOSA Introducción Fisiopatogenia Etiología M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Diagnóstico Tratamiento M e d i d a s de control y prevención 696 696 696 697 697 698 699 ABSCESO CEREBRAL Introducción Patogenia Fisiopatogenia Etiología C u a d r o clínico Diagnóstico 699 Tratamiento 701 701 701 703 INFECCIONES DEL SISTEMA N E R V I O S O PERIFÉRICO Introducción S í n d r o m e d e Guillain-Barré Mielitis transversa 705 REFERENCIAS 710 AUTOEVALUACIÓN FINAL 717 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 717 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N F I N A L Autoevaluación inicial V e r r e s p u e s t a s en la p á g i n a 51 L a b a r r e r a d e f i l t r a c i ó n g l o m e r u l a r está c o m p u e s t a p o r t o d a s las s i g u i e n t e s e s t r u c t u r a s , e x c e p t o : a) Células endoteliales b) Células epiteliales viscerales (podocitos) c) Células epiteliales parietales d) Diafragma de hendidura e) M e m b r a n a basal g l o m e r u l a r Las p r o t e í n a s f i l t r a d a s p o r e l g l o m é r u l o s e r e a b s o r b e n p r i n c i p a l m e n t e e n l a s i g u i e n t e parte del n e f r ó n : a) Túbulo contorneado proximal b ) Asa d e H e n l e ó T ú b u l o c o n t o r n e a d o distal d) T ú b u l o s colectores e) T ú b u l o s de c o n e x i ó n La d e t e r m i n a c i ó n de la proteinuria por m e d i o de la cinta reactiva p u e d e dar resultados f a l s o s p o s i t i v o s e n las s i g u i e n t e s c i r c u n s t a n c i a s , e x c e p t o : a) O r i n a m u y concentrada b ) O r i n a alcalina ( p H m a y o r d e 8 ) c) Cinta reactiva m a n t e n i d a en la orina p o r m a y o r t i e m p o d) Retardo en leer la cinta reactiva e ) O r i n a acida ( p H m e n o r d e 4.5) El valor n o r m a l de la relación proteína/creatinina en orina es de ( m g / m g ) : a) 4 a 5 b) 2 a 3 c) 1 a 1.5 d) 0.5 a 0.8 e ) M e n o r d e 0.2 La frecuencia de la lesión histológica de lesiones glomerulares m í n i m a s en niños es de aproximadamente: a) 1 0 % b) 2 0 % c) 3 0 a 4 0 % d) 7 0 a 8 0 % e) 1 0 0 % Las i n d i c a c i o n e s d e l a r e a l i z a c i ó n d e b i o p s i a r e n a l e n n i ñ o s c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o i d i o p á t i c o i n c l u y e n las s i g u i e n t e s , e x c e p t o : a) Edad m e n o r de un año b) Elevación persistente de la creatinina en el suero c) H i p o c o m p l e m e n t e m i a d) Edad m a y o r de cinco años e) Edad m a y o r de 11 años E n los n i ñ o s c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o d e lesiones g l o m e r u l a r e s m í n i m a s , e l e s t u d i o histológico r e n a l m u e s t r a l o s i g u i e n t e , e x c e p t o : a) b) c) d) Glomerulus normales a la microscopía óptica Engrasamiento de la membrana basal glomerular Inmunofluorescencia negativa Borramiento de los pedicelos a la microscopía electrónica e) Túbulos renales de apariencia normal E l t r a t a m i e n t o inicial a c t u a l m e n t e r e c o m e n d a d o para los niños c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o idiopático t i e n e u n a d u r a c i ó n m í n i m a d e : a) Cuatro semanas b) O c h o semanas c) Diez semanas d) Doce semanas e) Seis meses Se considera q u e un niño con síndrome nefrótico idiopático presenta recaídas frecuentes cuando se presentan: a) U n a recaída en seis meses b) Dos recaídas en seis meses c) Dos recaídas en un a ñ o d) U n a recaída cada a ñ o e) U n a recaída cada seis meses E l t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a línea a c t u a l m e n t e a c e p t a d o e n los n i ñ o s c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o i d i o p á t i c o c o r t i c o r r e s i s t e n t e es: a) Prednisona en dosis altas b) c) d) e) Ciclofosfamida Cidosporina más prednisona Ciclofosfamida más prednisona Cidosporina más ciclofosfamida Proteinuria • f e esde la época de Hipócrates, la proleinuria ha I 1 sido considerada c o m o signo cardinal de enferw0 m e d a d renal. Su hallazgo d e b e ser interpretado de acuerdo con la edad del pacienie y su transitoriedad o persistencia obliga a una investigación cuidadosa, condiciones de aparición y cuantificadón, así c o m o de la sintomatología asociada. En ocasiones, para tener una interpretación integral se requiere además (podocitos) cuyas p r o l o n g a c i o n e s citoplasmáticas (pedicelos), están separadas p o r " h e n d i d u r a s " de 40 a 140 A, en las cuales se u b i c a el d i a f r a g m a de hendidura. Los estudios fisiológicos h a n d e m o s t r a d o q u e el filtro g l o m e r u l a r es efectivo para i m p e d i r la salida del espacio vascular al urinario, de moléculas del t a m a ñ o de la a l b ú m i n a , c u y o p e s o m o l e c u l a r es estudiar las modificaciones estructurales anatómicas y funcionales del riñon y vías urinarias. de 68 0 0 0 , y por supuesto de las i n m u n o g l o b u l i n a s c u y o peso m o l e c u l a r es a u n m a y o r , c o m o la inm u n o g l o b u l i n a G (peso molecular 160 0 0 0 ) y la i n m u n o g l o b u l i n a M (peso molecular 9 0 0 0 0 0 ) . 1 Epidemiología La mayoria de los estudios han sido realizados en niños en edad escolar, d e b i d o a q u e constituyen una población relativamente h o m o g é n e a , en los cuales una e n f e r m e d a d crónica p u e d e ser detectada en etapa inicial. D o d g e y colaboradores*' observaron una proleinuria igual o superior a 5 0 0 m g / d L en 1.4% de niños y 4 . 7 % de las niñas entre seis y 12 años. Sin e m b a r g o , de los 512 niños y niñas en quienes se detectó proteinuria, sólo en o c h o de ellos se p u d o c o m p r o b a r patología renal, q u e incluyó síndrome nefrólico en tres casos y probable pielonefritis en otros tres. En otro estudio de seis años de duración, se o b s e r v ó p r o t e i n u r i a transitoria con índice de p revalencia de 6 . 3 % en población preadolescente y 14.8% en población adolescente, en !a cual es más frecuente el hallazgo de proteinuria de tipo ortostátic o . En un programa de detección masiva de enfermedades renales realizado en el Japón, se observó prevalence de proteinuria de 0 . 0 8 % en niños en edad escolar y 0 . 3 7 % en adolescentes. ñltradón glomerular, alcanzando hasta 7 5 % del filtrado glomerular para la mioglobina, q u e tiene un radio de 20 A. En el plasma normal, la proporción de pro- Filtración de las proteínas y experimentan un proceso cíe filtración o través ée ios paredes ée los capilares glammlares. O t r o s factores, además de la estructura glomerular, influyen en el proceso de filtración de las proteínas: factores h e m o d i n á m i c o s , arreglos estereotípicos y la carga eléctrica de las moléculas filtradas. Este ú l t i m o es el factor más i m p o r t a n t e , ya q u e se ha d e m o s t r a d o q u e las proteínas cargadas negativamente son rechazadas p o r las barreras aniónícas q u e existen en la p a r e d de filtración glomerular. En c a m b i o , las proteínas con carga positiva tienen m a y o r facilidad para pasar a través de dicha pared, lo cual está en relación directa al p u n t o isoeléctrico. c o n p o r o s d e 4 0 a 1000 A d e d i á m e t r o , u n a m e m b r a n a basal q u e a su vez está c o m p u e s t a p o r tres capas o láminas y una c a p a de células epiteliales Fisiología y fisiopatología pasan por los ríñones lar p u e d e ser alta c o m o 5 0 % o más de la del plasma, p e r o sólo aparecen en la orina en p r o p o r d ó n inferior a 5°/o de la carga filtrada. Las proteínas plasmáticas en su circulación p o r el o r g a n i s m o , pasan p o r los ríñones y e x p e r i m e n t a n un p r o c e s o de filtración a través de las paredes de los capilares g l o m e r u l a r e s . Estas paredes están c o m p u e s t a s p o r u n a capa de células endoleliales 4 en su circulación por e¡ organismo, Aquellas moléculas con peso molecular inferior a 50 0 0 0 , p u e d e n ser filtrables en condiciones fisiológicas; su concentración en el filtrado g l o m e r u - En los últimos años se ha enfatizado el papel i m p o r t a n t e q u e juegan tanto los podocitos (células epiteliales viscerales) c o m o el diafragma de hendid u r a en el f u n d o n a m i e n t o de la barrera de filtración glomerular. A m b a s estructuras f u n c i o n a n c o m o una barrera efectiva por t a m a ñ o y carga eléctrica para i m p e d i r el desarrollo de proteinuria a n o r m a l . Por ello se ha a f i r m a d o q u e la m a n i í e s t a d ó n clínica de la lesión de los podocitos es la proteinuria. De lo m e n c i o n a d o anteriormente p u e d e resumirse q u e el g l o m é r u l o n o r m a l permite el paso de pequeña proporción de proteínas de alto peso molecular c o m o la a l b ú m i n a ; la proporción de albúmina nitrada representa a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 0 2 % del filtrado glomerular; a medida q u e el peso molecular de la proteína es m e n o r , se incrementa rápidamente su u ífls proteínas plasmáticas 5 В Шга glomerular es electivo para impedir lo salida del espach vasfíilar al urinario, de moléculas del tamaño ée ¡a albúmina, cuya peso molecular es de 68 000. las proteínas filtrados son su mayor parle reabsorbidas a nivel tubular; el remanente es excretado en la orina. teínas con peso molecular inferior a! de la albúmina es mínima e incluyen insulina, lisozimas, b e t a microglobulinas, glucagon, h o r m o n a paratiroidea, h o r m o n a de crecimiento y concentraciones bajas de ¡nmunoglobulinas de cadena ligera. 2 De esta m a n e r a , en condiciones normales, los g l o m e r u l u s p e r m i t e n el paso de una p r o p o r c i ó n relativamente baja de las proteínas contenidas en el plasma. A u n c u a n d o las proteínas de bajo peso molecular s e e n c u e n t r a n e n concentración m u y reducida en el plasma, su alto coeficiente de filtración condiciona q u e a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % d e fas proteínas filtradas sean de este tipo (Fig. 1). Reabsorción tubular de las proteínas Las proteínas filtradas son en su m a y o r parte reabsorbidas a nivel tubular; el r e m a n e n t e es excretado en la orina. Los túbulos renales poseen además la capacidad de catabolizar las proteínas reabsorbidas, El sitio de absorción de las proteínas filtradas por el g l o m é r u l o es el tú bulo c o n t o r n e a d o p r o x i m a l , a través de un proceso de endocitosis. Por o t r o lado, existen evidencias q u e algunas proteínas son reabsorbidas sin modificación de su estructura. A este respecto, Russo y colaboradores* han sugerido q u e I esta reabsorción de ¡a a l b ú m i n a intacta (un proceso d e n o m i n a d o transcitosis) podria explicar, en m o d e los experimentales en ratas no proteinúricas, la reabsorción de una carga a u n m a y o r de a l b ú m i n a q u e la m e d i d a previamente.' Secreción de proteínas Se ha estimado q u e en condiciones normales hasta 4 0 % de las proteínas excretadas en la orina son de origen tisular renal o de las vías urinarias, más q u e de origen plasmático. Estas c o m p r e n d e n un g r u p o h e t e r o g é n e o de proteínas, principalmente glucoproteínas. Algunas de ellas se derivan de las células q u e limitan las vías urinarias.' La proteína más importante de este g r u p o es una glucoproteína de alto peso molecular d e n o m i n a d a proteína de Tamm-Horsfall o u r o m u coide, la cual es excretada en concentraciones de 30 a 60 m g / d í a en el adulto, principalmente en el asa gruesa ascendente de Henle y sitios más distales. Otras proteínas incluyen aquellas secretadas p o r los túbulos distales y colectores resultantes de la degradación normal de las m e m b r a n a s básales glomerulares y de los túbulos renales. La proporción de proteínas secretadas por los túbulos hacia la orina varía entre 15 a 30 m g / m 7 2 4 horas; éstas constitu- Albúmina LESIÓN I Proteínas de bajo peso molecular Concentration plasmática Concentration en el filtrada glomerular LESION GLOMERULAR y mg/L mg/L Corga filtrada can VFG = 65 ml/min/m = 100L/iti7Í4h Reabsorción tubular Excreción urinario diario Figura 1. Proteinuria debida a lesión fllomeiulnr olubulai. us us Proteinuria yen el c o m p o n e n t e básico de la matriz de los cilindros hialinos. das parcialmente. Esta proporción de las proteínas p u e d e variar; así, por ejemplo, después de realizar ejercicio e x t e n u a n t e p u e d e o c u r r i r i n c r e m e n t o importante de la excreción de proteínas en la orina, pero principalmente en base a la albúmina, en cuya circunstancia esta proteína p u e d e llegar a constituir hasta 8 0 % de las proteínas presentes en la orina. 9 Es r e c o m e n d a b l e realizar la investigación de la p r o teinuria después de haber estado en situación de reposo, d e b i d o a q u e m u c h o s niños y adolescentes p u e d e n presentar proteinuria postural, es decir d e p e n d i e n t e de la posición de pie. Por ello, d e b e realizarse el estudio o b t e n i e n d o la primera orina de la m a ñ a n a . En el caso de la d e t e r m i n a c i ó n de la p r o teinuria en orina de colección horaria, ésta deberá realizarse en el t i e m p o q u e incluya el p e r i o d o del sueño, p o r e j e m p l o de 8 p.m. a 8 a.m. Resultados falsos positivos y falsos negativos con el La proteína contenida en la orina es detectada por el c a m b i o de color q u e ocurre al reaccionar con el t e t r a b r o m o f e n o l c o n t e n i d o en la cinta reactiva. La a l b ú m i n a posee más afinidad de u n i ó n al colorante q u e otras proteínas, p o r lo cual los resultados de la cinta reactiva correlacionan más con el g r a d o de a l b u m i n u r i a q u e con el de la proteinuria total. R e s u l t a d o s falsos n e g a t i v o s Orina m u y diluida Orina acida (pH menor de 4 . 5 ) Proteínas diferentes a la a l b ú m i n a ée ¡as proteínas de la orina. El m é t o d o de la cinta reactiva t a m b i é n p u e d e dar resultados falsos positivos o falsos negativos en las circunstancias señaladas en el c u a d r o 1. Se han observado resultados falsos positivos en presencia de orina m u y concentrada o de pH alcalino. Asimismo, tanto mantener la cinta reactiva m u c h o tiempo sumergida en la orina o retardar demasiado su lectura p u e d e hacer positiva la reacción sin q u e exista albuminuria. Por otro lado, se pueden obtener resultados falsos positivos si la muestra de orina se contamina con algunos de los antisépticos (clorhexidina o benzalconio) utilizados habitualmente para el aseo de la zona genital durante la obtención simultánea de una muestra para urocultivo; asimismo, algunos detergentes q u e incluyen compuestos de a m o n i o cuaternario y medicamentos c o m o la fenazopiridina, pueden también hacer positiva la prueba. 5 Por otro lado, las orinas m u y diluidas (con d e n sidad m e n o r de 1.002) o m u y acidas (pH m e n o r de 4.5) pueden dar resultados falsos negativos, es decir el paciente tiene albuminuria pero la cinta reactiva es negativa. Asimismo, un resultado negativo no excluye completamente la presencia de otras proteínas en bajas concentraciones del tipo de globulinas, proteína de Bence Jones, mucoproteínas o proteínas de bajo peso molecular. 9 Los resultados de la cinta reactiva se relacion a n en f o r m a bastante a p r o x i m a d a con las c o n c e n traciones de proteínas en la orina c o m o se muestra en el c u a d r o 2. El hallazgo de proteinuria de tres o R e s u l t a d o s falsos positivos Orina m u y concentrada Orina alcalina (pH mayor de 8) Cinta reactiva m a n t e n i d a en la arina por mayor t i e m p o Retardo en leer la cinta reactiva Contaminación con antisépticos, detergentes y medicamentos es ¡a proteina predominante, aproximadamente 40% En condiciones normales ocurre excreción de pequeñas proporciones de proteínas en la orina. A p r o x i m a d a m e n t e 6 0 % de estas proteínas son derivadas de las proteínas plasmáticas. La albúmina es la proteína p r e d o m i n a n t e constituyendo aproximadam e n t e 4 0 % de las proteínas de la orina; las globulinas constituyen alrededor de 15%. C o m o se ha mencionado, se han identificado numerosas p r o t e í n a s q u e incluyen ¡nmunoproteínas, péptidos, enzimas, h o r m o n a s y proteínas plasmáticas degrada- método de cinta reactiva, para la evaluación de la proteinuria La albúmina constituyendo Determinación de lo pr@teiiiría Cuadro 1. Los procedimientos habitualmente empleados para la determinación de la proteinuria son la reacción con cinta reactiva y los métodos turbidométricos. Cuadro 2. Correlación d e los resultados d e la cinta reoctiva y la proteinuria Cinta reactiva Huellas 0.15 0.30 1.0 3.0 20.0 lanío mantener la cinta reactiva mucho tiempo sumergida en la orina o retardar demasiado su lectura puede hacer positiva la reacción sin que exista albuminuria. Se consideran valores normóles los inferiores a img/m'/hora, proteinuria significatrta entre 4 y 40 mg/nr/ hora y proteinuria en tango nefrótko más de 40 mg/nf/horo. cuatro cruces casi s i e m p r e indica la presencia de niveles patológicos de la proteinuria. Cuantifitaciúit de la proteinuria La utilización de los m é t o d o s t u r b i d o m é t r i c o s permite la determinación de la concentración de proteínas en una muestra de orina o en orina de colección en un p e r i o d o de tiempo. D e s p u é s de la r e c o m e n d a c i ó n d e l Estudio I n t e r n a c i o n a l de E n f e r m e d a d e s Renales en los Niños {International Study of Kidney Disease in Children) se ha c o n t i n u a d o u t i l i z a n d o la c o l e c c i ó n n o c t u r n a de orina de 12 horas para la d e t e r m i n a ción de la p r o t e i n u r i a . De esta m a n e r a se consid e r a n valores n o r m a l e s los inferiores a 4 m g / m 7 hora, proteinuria significativa entre 4 y 4 0 m g / m V h o r a y p r o t e i n u r i a en r a n g o n e f r ó t i c o más d e 4 0 m g / m / h o r a . ; C u a n d o no sea posible realizar la colección de o r i n a de 12 horas, p a r t i c u l a r m e n t e en niños m e n o r e s de cuatro años, p u e d e recurrirse a la d e t e r m i n a c i ó n de la relación proteína/crealinina en o n n a , en m g / m g tes decir utilizando los valores en las mismas unidades de m e d i d a , m g / d L o m g / L , en cada d e t e r m i n a c i ó n ) . Se ha d e f i n i d o q u e es normal la relación proteína/crealinina en orina m e n o r Los proteínas aparecen en la orino en proporción mayor a lo normal debido fundamentalmente o incremento de lo permeohilidod glomerular o alteración de lo reabsorción tubular. de 0 . 2 . ' ' Los valores e n t r e 0.2 a 2.0 se considera proteinuria significativa y p o r arriba de 2,0 habit u a l m e n t e se trata de una proteinuria en r a n g o nefrótico. Por otro lado se ha d e m o s t r a d o q u e la relación proteína/crealinina en orina p u e d e ser influida p o r el g r a d o de desarrollo muscular; p o r esta razón los adolescentes con m a y o r masa m u s cular tienen valores normales más bajos q u e los niños escolares q u e tienen m e n o s masa muscular y p o r consiguiente tienen m e n o r concentración d e creatinina en orina. M o r i y colaboradores" h a n o b s e r v a d o q u e los v a l o r e s d e l a r e l a c i ó n p r o t e í n a / c r e a l i n i n a en orina en niños y adolescentes q u e c o r r e s p o n d e n al valor n o r m a l de 4 m g / m V h o r a f u e m a y o r en niños de talla de 80 cm (0.121 en niños y 0.132 en niñas) en relación a los adolescentes de 1.70 m de estatura ( 0 . 0 4 3 en varones y 0 . 0 4 7 en mujeres). Finalmente, la propia concentración de proteínas en la orina e m p l e a n d o su concentración absoluta p u e d e permitir, en niños, definir la g r a v e d a d de la alteración. Así, se considera d e n t r o de los límites normales, la concentración de proteinuria inferior a 0.15 a 0.20 g / L (15 a 20 m g / d L ) , proteinuria significativa entre 0.20 a 1.0 g / d L (20 a 100 m g / d L ) y proteinuria en r a n g o nefrótico los valores mayores de 1.0 g / L (más de 100 m g / d L ) . Mittoclbumiíiurict Se ha observado q u e algunos individuos presentan i n c r e m e n t o s m o d e r a d o s de la e x c r e c i ó n de a l b ú m i n a en la o r i n a , a u n q u e el valor total se e n c u e n t r a e n niveles c o n s i d e r a d o s n o r m a l e s p o r los m é t o d o s estándar cuantitativos y p o r d e b a j o de la sensibilidad de d e t e c c i ó n c o n la cinta reactiva. Este f e n ó m e n o ha sido d e n o m i n a d o m i c r o a l b u m i n u r i a . En a d u l t o s se ha e s t a b l e c i d o q u e la microalbuminuria se define por la excreción de albúmina en proporción de 20 a 200 p g / m i n . (30 a 3 0 0 m g / d í a ) . El p r i n c i p a l o b j e t i v o de la d e t e r m i nación de la m i c r o a l b u m i n u r i a es identificar a q u e llos pacientes c o n diabetes m e l l i t u s q u i e n e s se e n c u e n t r a n en riesgo de p r o g r e s a r a m i c r o a l b u m i n u r i a y desarrollar nefropatía diabética.' Sin embargo, debido a q u e el límite para definir la microalbuminuria se supeipone ai establecido para la albuminuria por métodos estándar, se ha propuesto abandonar este término y reemplazarlo por el de albuminuria o proteinuria asociadas a enfermedad. 12 Significado clínico de la proteinuria Las proteínas aparecen en la orina en p r o p o r c i ó n m a y o r a lo n o r m a l d e b i d o f u n d a m e n t a l m e n t e a i n c r e m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d g l o m e r u l a r o alteración de la reabsorción t u b u l a r En las e n f e r m e d a d e s renales, en las cuales se encuentra i n c r e m e n t a d a la p e r m e a b i l i d a d g l o m e r u lar, pasan hacia el filtrado g l o m e r u l a r cantidades elevadas de proteínas de variado peso molecular. A pesar q u e la p r o p o r c i ó n de proteínas reabsorbidas por el t ú b u l o renal se m a n t i e n e relativamente constante, la cantidad filtrada es tan alta, q u e se p r o d u ce proteinuria i m p o r t a n t e (Fig. 1B). C u a n d o la proteinuria es consecuencia de disfunción tubular, la p r o p o r c i ó n de proteínas filtradas por el g l o m é r u l o no se encuentra a u m e n t a d a . Sin e m b a r g o , las proteínas, particularmente las de bajo peso molecular, q u e n o r m a l m e n t e son reabsorbidas p o r los túbulos, aparecen en la orina en p r o p o r c i ó n elevada d e b i d o a q u e la reabsorción tubular es incompleta (Fig. l O , U n o de los datos más útiles en el estudio del paciente con proteinuria, es su asociación con hematuria. C o m ú n m e n t e , los pacientes c o n proteinuria y h e m a t u r i a tienen e n f e r m e d a d e s renales en las cuales se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a la permeabilidad glomerular. En c a m b i o , con excepción de la Proteinuria mayoría de pacientes con s í n d r o m e nefrótico de lesiones glomerulares mínimas, la proteinuria q u e no se e n c u e n t r a asociada a h e m a t u r i a , d e p e n d e f r e c u e n t e m e n t e de alteraciones de la f u n c i ó n reabsortiva tubular (proteinuria tubular). pañarse en algunos pacientes de síndrome nefrótico. La hematuria asociada puede ser microscópica o macroscópica con frecuencia de carácter recurrente.' 7 Finalmente, la mayoría de los pacientes con nefropatía C l q presentan al inicio s í n d r o m e nefrótico; a p r o x i m a d a m e n t e la cuarta parte de los paciente presentan además hematuria microscópica. iS En el caso de las glomerulopatías secundarias, casi la totalidad de los pacientes con nefropatía lúpica presentarán proteinuria y h e m a t u r i a ; en la tercera parte de los casos la proteinuria será de rango nefrótico. La presencia de proteinuria significativa y elevación de los niveles de creatinina en suero, con frecuencia se relaciona a la presencia de c o m p r o m i so g l o m e r u l a r grave, la glomerulopatía tipo IV." En los diversos tipos de glomerulopatías primarias y secundarias ocurre c o m ú n m e n t e pérdida i m p o r t a n te de proteínas en la orina, asociada con hematuria macroscópica y / o microscópica. Casi t o d o s los casos de g l o m e r u l o n e f r i t i s a g u d a posestreptocócica (caracterizada a d e m á s p o r h e m a t u r i a e h i p e r t e n s i ó n arterial) p r e s e n t a n proteinuria inicial de m a g n i t u d variable, q u e suele desaparecer en la mayoría de los casos d e n t r o del p r i m e r mes de e v o l u c i ó n . La lesión histológica más f r e c u e n t e es la p r o l i f e r a c i ó n endocapilar. Los pacientes con proteinuria en r a n g o nefrótico p r e sentan h a b i t u a l m e n t e lesiones proliferativas e n d o capilares y extracapilares, ya sea de g r a d o focal ( m e n o s de 5 0 % de semilunas g l o m e r u l a r e s ) o difusa (más d e 5 0 % ) . A p r o x i m a d a m e n t e , la m i t a d de los niños con p ú r p u r a de H e n o c h - S c h ó n l e i n presentan alteraciones urinarias, particularmente hematuria m a croscópica; a su vez en la m i t a d de los niños con hematuria se observa además proteinuria, q u e hasta en la cuarta parte de los pacientes p u e d e ser de rango nefrótico; sin e m b a r g o , con m e n o s frecuencia la proteinuria significativa es persistente, lo cual obliga a indicar el estudio histológico renal. !3 En las diversos tipos de glomerulopatias primaries y secundarias ocurre comiinmenie perdido importante de proteinas en la orina, asociada ton hematuria macroscopica y/o microscopka. Casi la totalidad de los pacientes con nefropatia ¡úpka presentarán proteinuria y hematuria. 20 Los pacientes con glomerulonefritis m e m b r a noproliferativa presentan además de la proteinuria, la cual se encuentra con frecuencia en el rango nefrótico, hematuria macroscópica persistente; una alteración característica de laboratorio es la presencia de h i p o c o m p l e m e n t e m i a persistente. 14 Por definición, los pacientes con síndrome nefrótico idiopático presentan proteinuria importante. Sin e m b a r g o , no en todos los casos se observa h e m a turia y cuando ésta está presente es habitualmente de tipo microscópico, es decir sólo se detecta al realizar el e x a m e n general de orina. Los pacientes con lesiones glomerulares mínimas al estudio histológico renal presentan frecuencia de hematuria microscópica de alrededor de 2 0 % ; esta frecuencia a u m e n t a hasta 40 a 5 0 % cuando se demuestran lesiones de g l o m e r u losclerosis segmentaria y focal.' Por su parte, la mayoría de los niños con síndrome nefrótico congenita tipo finlandés presentarán el cuadro nefrótico al nacimiento, a c o m p a ñ a d o frecuentemente de h e m a turia microscópica. 5 Los pacientes con nefropatía IgA presentan hematuria macroscópica recurrente, y d u r a n t e estos episodios se observa además proteinuria de g r a d o variable, a u n q u e raramente m a y o r de 1 g/L. Sin e m b a r g o , algunos pacientes p u e d e n presentar p r o teinuria i m p o r t a n t e y s í n d r o m e nefrótico asociado.' 6 A p r o x i m a d a m e n t e la mitad de los pacientes con s í n d r o m e de A l p o r t presentan proteinuria superior a 1 g/L. La proteinuria puede ser intermitente y acom- Los pacientes adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 de larga evolución, pueden presentar proteinuria, la cual ¡unto con hipertensión arterial e insuficiencia renal, constituyen las principales manifestaciones de la nefropatía diabética. Habitualmente, la hematuria asociada es de presentación tardía y constituye uno de los signos de mal pronóstico en esta entidad (Cuadro 3). Diversas entidades clínicas q u e afectan el r i ñ o n y las vías urinarias p u e d e n a c o m p a ñ a r s e de p r o t e i Cuadro 3. A. Enfermedades que suelen presentar proteinuria usuolmente asocioda con hematuria Glomerulopatías primarios 1 Glomerulonefritis aguda posestreptocócica 2. Glomerulonefritis membranoproliferativa 3. Glomerulonefritis m e m b r a n o s a 4. Síndrome nefrótico idiopàtico a) Lesiones glomerulares m í n i m a s b) Glomerulosclerosis segmentaria y focol 5. Síndrome nefrótico congènito 6. Nefropatío IgA 7. Síndrome de Alport 8. Nefropatía CI q Glomerulopatías secundarlas 1. Lupus eritematoso sistèmico 2. Púrpura de Henoch-Schónlein 3. Diabetes mellitus in ¡ÜÍ tubulapatias renales se presenta característicamente proteinuria de tipo tubular, en la cual 25 a 50% de las proteínas presentes en lo orina son de baja peso molecular, nuria no asociada a h e m a l u n a , en diversas elapas de su e v o l u c i ó n . Se ha m e n c i o n a d o p r e v i a m e n t e q u e la mayoría de los n i ñ o s con s í n d r o m e nefrótico ¡diopático (ya sea c o n p a t r ó n histológico renal de lesiones g l o m e r u l a r e s m í n i m a s o glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal) presentan p r o t e i n u r i a grave sin h e m a t u r i a microscópica asociada. En las lubulopatias renales se presenta característicamente proteinuria de tipo tubular, en la cual 25 a 50°/o de las proteínas presentes en la orina son de bajo peso molecular, m i g r a n d o con las fracciones b e t a - m i c r o g l o b u l i n a , alía -globulina y en ocasiones con la g a m m a ^ g l o b u l i n a y fracciones p o s g a m m a . Se ha observado q u e su peso m o l e c u lar vana entre 10 5 0 0 a 44 0 0 0 y q u e la mayoría corresponde a proteínas presentes en el plasma. 2 2 C o m ú n m e n t e , en los pacientes con proteinuria de tipo t u b u l a r ésta es de g r a d o leve a m o d e r a d o ( u n a a dos cruces en la d e t e r m i n a c i ó n con la cinta reactiva), o b s e r v á n d o s e c o n frecuencia e x c r e c i ó n urinaria d e proteínas m e n o r d e 4 0 m g / h o r a / n f o inferior a 1 g / L . íl hallazgo de proteinuria en la edad pediátrica, requiere estudio cuidadosa tanto de la sintomalolagia y alteraciones urinarias asociadas, como de la transiioriedad o persistencia de k misma. En los pacientes con síndrome de Fanconi idiopático infantil, hemos observado proteinuria de 0.7 a 1,0 g/L, asociada a los hechos característicos del síndrome: glucosuria, fosfaluria y aminoaciduria. Asimismo, en los niños con síndrome de Fanconi secundario a cistinosis se observó excreción urinaria de proteínas entre 8 a 75 m g / h o r a / n f , la cual descendió a 25 a 30 m g / h o r a / n f al iniciarse la insuficiencia renal.' Oirás causas del síndrome de Fanconi secundario se caracterizan también p o r la presencia de proteinuria de tipo tubular e incluyen: síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorenal), enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), galactosemia, tirosinemia, intolerancia hereditaria a la fructosa e ¡ntoxicadón por metales pesados c o m o p l o m o o cadmio,' Asimismo, puede observarse proteinuria d e t i p o t u b u l a r d e b a j o g r a d o e n los pacientes con acidosis t u b u l a r renal y s í n d r o m e de Bartter. I g u a l m e n t e se ha observado proteinuria leve a m o d e r a d a en los p a c i e n t e s c o n r í ñ o n e s p o l i q u í s t i c o s , p a r t i c u l a r m e n t e d e t i p o a d u l t o y e n los casos d e e n f e r m e d a d q u í s t i c a m e d u l a r . ' Los pacientes con nefropatía del reflujo vesicoureteral presentan con frecuencia proteinuria m o d e r a d a , ya q u e la lesión renal caracterizada p o r la presencia de cicatrices renales c o m p r o m e t e segm e n t a r i a m e n t e el tejido renal, tanto en la corteza c o m o en la m é d u l a renal. En los pacientes con nefropatías tubulointersticiales agudas p u e d e observarse proteinuria, leucodturia sin piuría, oliguria y reducción de la capacidad de concentración urinaria. Igualmente en niños con insuficiencia renal aguda, con lesión histológica de necrosis tubular aguda, p u e d e observarse proteinuria de grado leve a m o d e r a d o . Se d e n o m i n a proteinuria asintomática persistente a aquel'a no relacionada con la postura, ejercí do u otras manifestaciones de e n f e r m e d a d . La proteinuria es habitualmente de grado leve a m o d e rado, con excreción urinaria inferior a 1 a 1.5 g/L. La mayoría de estos pacientes p e r m a n e c e n en b u e n estado de salud p o r m u c h o s años sin deterioro de la función renal. Urizar y colaboradores^' describieron los estudios llevados a cabo en 17 niños con proteinuria asintomática persistente, seguidos por periodos entre tres a seis años. En todos los casos la función renal se m a n t u v o normal. El estudio del material obtenido p o r biopsia renal, dio resultados normales tanto en la microscopía de luz c o m o en la i n m u n o fluorescencia; en cambio, el e x a m e n con microscopía electrónica mostró en nueve casos estudiados, ligero engrasamiento de la m e m b r a n a basal glomerular. La proteinuria ortostática es c o m ú n m e n t e descubierta durante un e x a m e n rutinario de muestra de orina obtenida en horas de la tarde, en niños mayores de cuatro a cinco años de e d a d ; se observa mayor incidencia en la edad de la adolescencia, en la cual la prevalencia puede variar entre 3 a 5°/o. La concentración de proteínas en la orina rara vez sobrepasa el valor de 1 g/L. Los sexos son afectados p o r igual; se considera generalmente una afecdón benigna. A s i m i s m o , p u e d e observarse proteinuria transitoria ( d e n o m i n a d a t a m b i é n funcional) en diversas circunstancias no acompañadas de e n f e r m e d a d renal subyacente. Éstas i n d u y e n : ejercicio, fiebre e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha considerado q u e este tipo de proteinuria se d e b e a modificaciones en la h e m o d i n á m i c a renal, con i n c r e m e n t o de la filtración g l o m e r u l a r de las proteínas plasmáticas Finalmente, p u e d e observarse proteinuria a consecuencia de transfusiones repetidas de plasma; en estos casos el nivel de a l b ú m i n a plasmática se eleva por arriba del u m b r a l renal lo q u e condiciona el desarrollo de a l b u m i n u r i a ^ ( C u a d r o 4). Estrategia diagnóstica El hallazgo de proteinuria en la edad pediátrica, requiere estudio cuidadoso tanto de la sintomatología y alteraciones urinarias asociadas, c o m o de la transiioriedad o persistencia de la m i s m a ; de sus a s p e d o s cualitativos y cuantitativos y de su asociación c o n el estado a n a t ó m i c o y funcional del riñon Proteinur Cuadro 4. A. Enfermedades q u e suelen presentar proteinuria usualmente sin hematuria Glomerulopatías primarias 1. Síndrome nefrótico idiopático o) Lesiones glomerulares m í n i m a s b) Glomerulosclerosis segmentaria y focal B. í u b u l o p a t í a s renales 1. Síndrome de Fanconi a) Idiopátlco b) Secundario: cistinosis y otras causas C. 2. Acidosis tubular renal 3. Síndrome de Bartter Malformaciones renales y de vías urinarias 1. Quistes renales a) Riñon poliquístico b) Nefronoptisis (enfermedad quística medular) 2. Malformaciones urológicas a) Reflujo vesicoureteral: nefropatía del reflujo b) Hidronefrosls D. Nefropotías tubulointersticioles 1. Infección de las vías urinarias 2. ' i s b í j x í c i d c d por drogas 3. empatias tubulointersticioles a g u d o s E. Insuficiencia renal a g u d a : necrosis tubular oguda F. Proteinurlo asintomática persistente G. Proteinuria ortostática H. Otras 1. Proteinuria del ejercicio 2. Proteinuria por fiebre 3. Insuficiencia cardiaco congestiva 4. Transfusiones de plasma y del tracto urinario. La mayoría de estos estudios no requieren el i n t e r n a m i e n t o del paciente. El examen general La historia clínica d e b e incluir la edad, sexo y circunstancias del descubrimiento de la proteinuria: durante un e x a m e n de rutina de revisión periódica o e n estudios p r e o p e r a t o r i o s d e una cirugía electiva, o bien, en estudio indicado por una razón espe- además, de otras cial tal c o m o una infección reciente ya sea localizada (faringitis, otitis) o generalizada (fiebre escarlatina). D e b e investigarse, asimismo, la aparición de edema, hematuria macroscópica, disuria, p ú r p u r a , datos sobre el crecimiento y desarrollo del paciente y presencia de poliuria y polidipsia. A este respecto, d e b e recordarse q u e el retraso del crecimiento corporal apoya la posibilidad de e n f e r m e d a d renal de curso prolongado. Al investigar la historia familiar, d e b e ponerse atención en la búsqueda de evidencias de nefropatías, sordera o alteraciones visuales en padres, hermanos y otros familiares cercanos. El e x a m e n físico d e b e incluir entre otros, o b t e n c i ó n del peso, talla, presión arterial y e x a m e n de agudeza visual y auditiva, así c o m o investigación de otras alteraciones clínicas q u e orientan hacia el diagnóstico de f o n d o . El e x a m e n general de orina informará además, de otras alteraciones urinarias asociadas c o m o h e m a turia o piuría, lo cual conducirá a la búsqueda de lesiones renales glomerulares o tubulointersticiales. A s i m i s m o , en pacientes con proteinuria aislada, p u e d e cuantificarse la proteinuria en colección diurna y nocturna de 12 horas; el hallazgo de niveles anormales de proteínas solo en la primera muestra, p u e d e orientar al diagnóstico de proteinuria postural u ortostática; en cambio, el hallazgo de proteinuria persistente, obligará al estudio completo del estado anatómico y funcional del riñon y vías urinarias, m ée orina informará alteraciones urinarias asociadas como hematuria o piuría, lo cual conducirá a la búsqueda de lesiones renales glomerulares o tubulointersticiales. Síndrome nefrótico Definidor! El síndrome nefrótico es una condición en la cual ocurre pérdida de proteínas a través del filtro g l o m e rular; la proteinuria resultante se a c o m p a ñ a habitualm e n t e de e d e m a , hipoproteinemia, hiperiipidemia y otros trastornos metabólicos. El síndrome nefrótico se clasifica como ídiopático cuando se d e b e a g l o m e r u lopatías primarias o bien p u e d e ser secundario a diversas afecciones. 1 El síndrome nefrótico Ídiopático es la causa más c o m ú n del s í n d r o m e nefrótico en niños. En los menores de 10 años de e d a d con síndrome nefrótico Ídiopático, la mayoría de los pacientes presentan lesiones glomerulares mínimas, p o r lo q u e se ha d e n o m i n a d o " e n f e r m e d a d de cambios mínimos", "glomerulopatía de cambios m í n i m o s " y más recientemente "nefropatía de cambios mínimos". Se ha observado q u e 90 a 95°/o de estos pacientes responde habitualmente al tratamiento con corticosteroides/ por lo q u e t a m b i é n han sido clasificados c o m o "sínd r o m e nefrótico Ídiopático sensible a corticosteroides". La proporción restante de pacientes presenta lesiones histológicas renales diversas q u e incluyen: hipercelularidad mesangial, glomerulosclerosis segmentaria y focal, glomerulonefritis m e m b r a n o p r o l i f e ratfva, glomerulopatía m e m b r a n o s a y obsolescencia glomerular focal y global.'' Los niños con los dos primeros tipos de lesiones histológicas mencionadas presentan con frecuencia falta de respuesta al tratamiento con corticosteroides, p o r lo cual también han 7 sido clasificados c o m o "síndrome nefrótico Ídiopático resistente a corticosteroides". En el cuadro 5 se indican las principales causas del síndrome nefrótico en niños de I a 15 años de edad. Epidemiología La incidencia del síndrome nefrótico Ídiopático en niños se ha eslimado en 2 por 100 0 0 0 niños. A diferencia de los adultos, en quienes el síndrome nefrótico ídiopático representa 2 5 % de los casos, en niños es la causa más c o m ú n de este síndrome. Asimismo, en los estudios realizados por el InternationalStudy of Kidney Diseases in Oiildren ( I S K D O se encontró el patrón de lesiones glomerulares mínimas en 70 a 77% de los niños con síndrome nefrótico p r i m a r i o . " 5 6 Se ha e n c o n t r a d o en la edad pediátrica m a y o r frecuencia en varones q u e en niñas, con una p r o p o r c i ó n de 2 a 1. Se ha o b s e r v a d o q u e hasta 3% de los pacientes tienen h e r m a n o s i g u a l m e n t e afectados; se ha descrito asimismo (a ocurrencia en hermanos g e m e l o s : ' Por otro lado, se ha descrito m a y o r frecuencia del desarrollo del s í n d r o m e nefrótico Ídiopático en niños en asociación con algunos antígenos del c o m plejo m a y o r d e histocompatibilidad c o m o e l H L A D R 7 , H L A - E 8 , H L A - B 1 2 , DRBI y D Q p l . * " Fisiopatología ios podocïtos y la filtración glomerular CuadroS. ft ingpdes atusas del sínd inr™ ndrolio] eri fl iño> de 1 a 15 oñm deedüd Eníflímedades glomsnjlares primónos 1. Legones glomedaiñ m i m a s 2. 3. a) friones glomeiulüís mínimos b) Con aro1ile¡adon mesungiitl GloniírulostlBrOíJs sepieniaiia y fósil Glomciulone/iiíis niímbianoprolileíativa a) Tipo 1 b) Tipo 2 4. GlDmeautopalía membiDnos» EnfErnisdorfrs glomeiulürns m u d a r í a s 1. Lupus eritmwiciso sistéiriicu 2, Púipura úé Henoch-SchiJilíin La filtración del plasma a través de! g l o m é r u l o requiere el paso de agua y solutos a través de la barrera de filtración glomerular. Esta barrera tiene tres c o m p o n e n t e s : el endotelio fenestrado, la m e m brana basa! g l o m e r u l a r y las células epiteliales viscerales d e n o m i n a d a s podocitos. Los pcdocitos se unen a la m e m b r a n a basai g l o m e r u l a r a través de prolongaciones epiteliales d e n o m i n a d a s pedicelos; estos pedicelos dejan un espacio entre cada u n o de ellos, en el cual se ubica el d e n o m i n a d o d i a f r a g m a de h e n d i d u r a (Rg. 2), Los podocitos son células epiteliales diferenciadas, altamente especializadas, q u e embriológicam e n t e derivan de las células mesenquimatosas. Los pedicelos se u n e n a la m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r por la acción de la c<3fi I -inlegrina y los a y fj-distroglicanos.' J La m e m b r a n a de los p o d o c i t o s se e n c u e n t r a cargada n e g a t i v a m e n t e , d e b i d o a la presencia de diversas proteínas amónicas en su superficie, q u e incluyen la p o d o c a l i x i n a , p o d o p l a n i n a y p o d o e n d i na. Esta m e m b r a n a tienes dos funciones; en prim e r l u g a r limita en paso de la a l b ú m i n a , la cual t a m b i é n está cargada n e g a t i v a m e n t e ; en s e g u n d o lugar, las cargas amónicas m a n t i e n e n la separación de los pedicelos.' ; Se ha considerado q u e los podocitos tienen las siguientes funciones: a) regulación de la permeabilidad selectiva g l o m e r u l a r ; b) soporte estructural del capilar g l o m e r u l a r , en cooperación c o n las células m e s a n g i a l e s para resistir la f u e r z a d i s t e n so ra de la presión hidráulica inlracapilar; c) remodelación de la m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r , en cooperación con las células endoteliales y mesangiales, y d) e n docitosis de las proteínas filtradas. ''' n El diafragma de hendidura es una estructura de unión altamente especializada, q u e forma la mayor barrera para evitar la pérdida de proteínas a través del nitro glomerular.' 2 Figura 2. Eslniítum de la bailara ii lunación riel fllornóruio. №BG: membiqnn brjsiil gbnieiubi; F: enrinjelio fenesírod»; P: csdiíelfl de los padonlqs); Dr diado i mo dfl hendidura. U n o d e los p r i m e r o s c o m p o n e n t e s m o l e c u lares del d i a f r a g m a d e h e n d i d u r a i d e n t i f i c a d o s f u e la nefrina ( g e n N P H S I ) , la cual es un m i e m b r o de la familia de las i n m u n o g l o b u l i n a s ; la i m p o r t a n c i a de la n e f r i n a se d e d u c e del h e c h o q u e en ausencia de nefrina no se f o r m a el diaf r a g m a de h e n d i d u r a . D e s p u é s de la n e f r i n a , se i d e n t i f i c a r o n otras proteínas localizadas en el diaf r a g m a de h e n d i d u r a o en su cercanía. Estas p r o - N E P H 1 ) , C D 2 A P ( g e n C D 2 A P ) , Fyn, d e n s i n a y c a d h e r i n a - 5 (Fig. 3 ) . " Se ha descrito q u e la nefrina, la podocina y el N E P H 1 f o r m a n u n c o m p l e j o proteico q u e funciona c o m o un receptor t r a n s m e m b r a n a . C u a n d o se pierde algunos de estos c o m p o n e n t e s , los pacientes o ratones experimentales, desarrollan proteinuria y teínas y sus g e n e s i n c l u y e n , e n t r e otras, las siguientes: p o d o c i n a ( g e n N P H S 2 ) , N E P H 1 ( g e r fusión de los pedicelos.'- U n a de las funciones básicas del c o m p l e j o receptor de la nefrina es f o r m a r 15 Figura 3. Cc-npcnunta de les potólos y d diffhügmú de tundidura. MBG: membrune basal glomerular. Se ha descrito que ta nelrino, la podocina y el tlEPtil loman un compleja proteico que funciona como un recepto! transmembrane. PursinuJÍí y tíndroirií nefíólko en niñüí tu ffffffíj negativa a aniónka ée lo membrana basa! glomerular ¡mpiée el paso ée las moléculas ée albúmina, la¡ wales también tienen larga negalivo. una u n i ó n polarizada e n t r e las células contiguas. En el p o d o d t o m a d u r o , las vías de señalización a través del d i a f r a g m a de h e n d i d u r a vía el c o m p l e j o de nefrina, sirven para r e g u l a r l a estructura del p o d o c i to p o r m e d i o de la m o d u l a c i ó n del atoesqueleto para m a n t e n e r la arquitectura tridimensional y los m o v i m i e n t o s de la célula."' Lo membrana basa! glomerular Se ha d e m o s t r a d o q u e la permeabilidad de la m e m brana basal g l o m e r u l a r se encuentra d e t e r m i n a d a no solamente p o r el t a m a ñ o sino t a m b i é n p o r la carga de las proteínas. De esta manera, la carga negativa o aniónica de la m e m b r a n a basal g l o m e rular i m p i d e el paso de las moléculas de a l b ú m i n a , las cuales t a m b i é n tienen carga negativa. Lo anterior indica q u e en el s í n d r o m e nefrótico Ídiopático, la proteinuria o c u r r e a consecuencia de la alteración electroquímica de la m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r , con pérdida de sus cargas amónicas. Factores circulónos Oe oiueréo con la hipótesis ée Shalhoub, es probable que uno proporción importante ée los pacientes con síndrome neíróiica Ídiopático, presenten uno base inmunológica. En los pacientes con síndrome nefrótico Ídiopático la producción a u m e n t a d a de diversas linfocinas por los linfocitos T activados, p u e d e alterar la permeabilidad glomerular a la albúmina. A este respecto, se ha demostrado a u m e n t o de la producción in vitro por los línfodtos de las interleudnas (ID 2, IL-4 e IL-13 e interferon g a m m a . El a u m e n t o de la concenlradón de las interleudnas mencionadas p u e d e explicar la alteración en la permeabilidad glomerular observada en los pacientes con síndrome nefrótico Ídiopático. Sin e m b a r g o , t a m b i é n se ha d e t e r m i n a d o q u e el d e n o m i n a d o 'factor de permeabilidad vascular", es diferente en sus características a la IL-2 y se ha concluido q u e al m o m e n t o actual la citocina patogenética aún no ha sido identificada." Conclusiones De la discusión anterior respecto a la fisiopatología del síndrome nefrótico se p u e d e n sustentar dos mecanismos principales q u e inducen la alteración de la permeabilidad del filtro glomerular a las proteínas del suero, principalmente la albúmina. Por un lado, se tiene a los pacientes q u e evolucionan a insuficiencia renal crónica terminal y reciben un trasplante renal; una p r o p o r d ó n variable de estos pacientes presentan recurrenda del síndrome nefrótico después del trasplante, p o r lo que se p u e d e especular q u e en estos casos la e n f e r m e d a d es probablemente mediada por una citocina producida por los linfocitos T q u e incrementa la permeabilidad de la m e m b r a n a basal glomerular y que persiste en drcuiación, incluso en pacientes q u e han sido sometidos a n e f r e d o m í a bilateral antes del trasplante.'- Por otro lado, deben considerarse los pacientes con s í n d r o m e nefrótico, c o n frecuencia de incidenda familiar, en quienes se ha demostrado m u t a d o n e s en los genes q u e codifican las proteínas básicas de los podocitos y el diafragma de hendidura q u e mantienen la integridad anatómica y fisicoquímica de la barrera de filtración glomerular. De acuerdo a la hipótesis de S h a l h o u b , ' es p r o b a b l e q u e una p r o p o r c i ó n Importante de los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico Ídiopático, presenten una base i n m u n o l ó g i c a (Shalhoub la d e n o m i n ó " e n f e r m e d a d de i n m u n o d e f i c i e n c i a primaria autolimitada"), en la cual el factor circulante a u n no identificado induce proteinuria a través de la alteración del ciclo celular de los podocitos. Este concepto justifica el r a z o n a m i e n t o de tratar a los pacientes con s í n d r o m e nefrótico ídiopático c o n corticosteroides y otros agentes inmunosupresores. La falla para i n d u cir la remisión en algunos pacientes podría indicar q u e el s í n d r o m e nefrótico se d e b e a otros factores no i n m u n o l c g i c o s . ' Clasificación Los estudios iniciales q u e llevaron a la clasificación del s í n d r o m e nefrótico ídiopático d i f e r e n c i a r o n tres categorías principales de lesión histológica g l o m e r u l a r renal: las lesiones g l o m e r u l a r e s m í n i mas, la glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal y la proliferación m e s a n g i a l difusa; se sugirió q u e estas tres variedades histopatológicas tenían una causa c o m ú n y podría ocurrir transición de las lesiones entre ellas. Sin e m b a r g o , p r o n t o se r e c o n o c i ó q u e diferentes m e c a n i s m o s etiológicos p o d í a n p r o d u cir las m i s m a s lesiones histológicas y estos p a r i e n tes a su vez p r e s e n t a b a n respuesta d i f e r e n t e al t r a t a m i e n t o inicial c o n corticosteroides." 1 Por las razones anteriores se ha propuesto una nueva clasificación basada en los avances recientes en genética, biología celular y fisiopatología de las e n f e r m e d a d e s glomerulares q u e se a c o m pañan de s í n d r o m e nefrótico. Las enfermedades que causan el síndrome nefrótico p u e d e n agruparse en forma general en tres categorías: a) Enfennedades q u e actúan a través de mecanismos m e d i a d o s p o r anticuerpos; ejemplos de estas enfermedades son el lupus eritematoso sistémico, la glomerulonefritis membranoproliferal'rva y la glomerulopatía membranosa, b) Enfermedades asociadas con alteraciones melabólicas; ejemplo de éstas Sindioms nefritici Cuadro 6. A. Üasiteión de los pgdarilppnfe Lesion de los foifatfte sin cambia ÉII SU numera I. Sindicnw nelrólicu de Ittiones glamenjIaHss minimos n) Idiripalko B. b) Genérifo c) Renctiva Lesión y depistili de Irs poemi tos C. I. Srmlicane oefeótiaj cor flkiiriEnjkjsdBovs segmerilorio yfrxal a) Idiopàtico 1) Gaelico r) Read ivo le$tén y proliferation de JOÌ podociins 1. 2. Sindrome nefròlito con ejrlerasis mesangìol diius'j Sìndioms nefròlito cwi glomerulosclerosis segmentano y (crai wnitdod mlepsanlE D. Olios calegarias 1. Lesion de las purr las a vèrtice g l a w u l u i 2. 3. Hipeicelularidad rUBiongioI diluii Nefropatia Cìg es la diabetes mellitus. d Enfermedades causadas por f u n d ó n anormal de las células glomerulares; la mayoría de estas enfermedades ocurren por lesión o defunción de los podocitos, p o r lo cual éstas han sido designadas c o m o podocitopatías/ Se ha propuesto q u e la d i s í u n d ó n de los podocitos p u e d e tener tres posibles etiologías: idiopática, genética o reactiva. Las causas readivas ¡nduyen la respuesta a varios tipos de lesiones incluyendo el estrés mecánico, medicamentos, toxinas, infecciones virales y p r o b a b l e m e n t e proteínas circulantes a ú n no identificadas. El efecto de la d i s f u n d ó n q u e resulta de cualquiera de estas etiologías p u e d e tomar formas q u e conducen a diferentes tipos de lesión g l o m e r u 'ar. Estas formas incluyen: a) lesión de los podocitos sin c a m b i o en su n ú m e r o ; b) lesión y depleción de os podocitos, y ó lesión de los podocitos y proliferación. A su vez, las lesiones histológicas glomerulares, de acuerdo a la dasííicación propuesta, ¡nduyen principalmente: a) lesiones glomeailares mínimas, b) glomerulosclerosis segmentaría y focal, c) esclerosis mesangiai difusa y d) glomerulopatía colapsante. En esta dasificación se incluyen además tres categorías adicionales: a) lesión de las p u n t a s o del vértice g l o m e r u l a r , b) h i p e r c e l u l a r i d a d m e s a n g i a i difusa y c ) nefropatía C 1 q (Cuadro 6 V glomerulares mínimas, en un estudio histológico posterior (realizado habitualmente p o r falta de respuesta al tratamiento con corticosteroides) se observan lesiones de glomerulosderosis segmentaria y fecal. Lo m i s m o p u e d e ocurrir en niños q u e en el estudio histológico inicial muestran proliferación mesangiai difusa. Por otro lado, se ha observado q u e un m i s m o factor etiológico p u e d e manifestarse por distintos tipos de lesiones histológicas; así, los pacientes q u e presentan mutaciones del g e n N P H S 2 , que codifica la producción de podocjna, p u e d e n presentar al estudio histológico renal lesiones glomerulares mínimas, glomerulosderosis segmentaria y focal y, raramente, esclerosis mesangiai difusa. lo moyana ée estas enfeimeoétí por toil miren a iilunim efe ¡OÍ poéociloí, poi io caci éstas han íiio ¿ísigndaí coma poioútopaiiís. Lo m i s m o ocurre en esta clasificación propuesta con el cuadro histopatológico de los niños con s í n d r o m e nefrótico tipo Finlandés, q u e c o m o se describirá más adelante, son colocados en el g r u p o con lesión de esclerosis mesangiai difusa; sin embargo, este tipo de alteración histológica no se presenta en todos los pacientes y c o n frecuencia presentan t a m b i é n glomerulosderosis segmentaria y focal. Lo anterior significa q u e un m i s m o proceso de enferm e d a d p u e d e manifestarse con diversos tipos de lesiones histológicas: : Por las consideraciones anteriores, las diferentes variedades histológicas p r o b a b l e m e n t e representan el efecto o consecuencia de factores etiológicos semejantes y d e b e n ser tomadas en cuenta fundam e n t a l m e n t e para orientar respecto a su probable respuesta a los tratamientos instituidos y su evolu ción, De hecho, los niños con s í n d r o m e nefrótico de lesiones glomerulares mínimas, proliferation mesangiai difusa y glomerulosclerosis segmentaria y focal, presentan manifestaciones clínicas iniciales en todo semejantes, lo cual i m p i d e realizar el diagnóstico diferencial solamente sobre bases clínicas o estudios de laboratorio disponibles al m o m e n t o actual. Por consiguiente, estos pacientes reciben ¡nicialmente el m i s m o esquema de tratamiento con corticosteroides. Solamente en su evolución posterior, cuando presentan recaídas frecuentes, o corticodependencia o son resistentes al tratamiento, se indica la realización de la biopsia renal para conocer el sustrato histológico subyacente. Por otro lado, estas categorías histopalclógicas no son c o m p l e t a m e n t e exduyentes una de otras. Así, Sin e m b a r g o , a pesar q u e en las etapas iniciales del s í n d r o m e nefrótico no es posible diferenciar la p r o b a b l e lesión histológica y al hecho q u e no se r e c o m i e n d a realizar la biopsia renal al inicio en la mayoria de niños con s í n d r o m e nefrótico, h e m o s se ha m e n c i o n a d o previamente que p u e d e ocurrir transición entre las lesiones histológicas en los pacientes con síndrome nefrótico. De esta manera, algunos pacientes q u e en la biopsia inicial presentan lesiones considerado útil presentar o discutir los factores etiológicos, cuadro clínico, tratamiento y evolución, con base en las lesiones histológicas mencionadas en la clasificación presentada. Lo anterior se basa Se ha propuesto que h áisíunción ée /os poáodtos pueáé lenei Ires posibles eticka_ins: idiopàtica, genética o reactiva. principalmente en q u e al m o m e n t o actual ya se cuenta c o n m a y o r i n f o r m a c i ó n de los diversos factores etiológicos p r o b a b l e m e n t e implicados en cada una de las variantes histológicas mencionadas. FÍI este estudio se detectaron mutaciones de los genes HPHS) 122.5%), K№2 137.5%), IffJ 131%)/ Uú№ {2.5%) en 53 de los SÜ familias 166.3%). La importancia de las mutaciones en los genes q u e codifican las proteínas de los podocitos puede evidenciarse claramente de la investigación realizada por Hinkes y colaboradores/ quienes estudiaron 89 niños pertenecientes a 80 familias con síndrome nefrótico manifestado en el primer año de la vida. En este estudio se detectaron mutaciones de los genes N P H S 1 (22.5%), N P H S 2 (37.5%), W T 1 (3.8%) y L A M B 2 (2.5%) en 53 de las 80 familias (66.3%). Asimismo, las mutaciones desertas se encontraron en 8 5 % de las familias con síndrome nefrótico congenita (inicio entre cero y tres meses de edad) y en 4 4 % con sínd r o m e nefrótico infantil (inicio entre cuatro a 12 meses de edad). Las mutaciones en el g e n N P H S 2 fueron la causa más frecuente del síndrome nefrótico tanto en la forma congenita ( 3 9 % ) c o m o en la infantil; sin e m b a r g o , las mutaciones del g e n N P H S 1 solamente se encontraron en los niños con síndrome nefrótico congénito, y a su vez, con características del síndrome nefrótico congénito tipo finlandés. 1 Síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimos Definition El síndrome nefrótko de lesiones glomerulares mínimas so cororteríza par el hallazgo de histología glomerular normal a! estudio de microscopía óptica y fusión extensa de ¡os pedicelos al examen con microscopio electrónico. El síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas se caractenza p o r el hallazgo de histología glomerular normal al estudio de microscopía óptica y fusión extensa de los pedicelos al examen con microscopio electrónico. El síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas se d e n o m i n a también "nefropatía de cambios mínimos", "síndrome nefrótico de lesiones mínimas" o "enfermedad de cambios mínimos". Clasificación La lesión de los podocitos en el síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas p u e d e ser, según la clasificación propuesta, idíopática, genética o reactiva/ Síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas Ídiopático Esta variante se presenta habitualmente con un síndrome nefrótico clínicamente manifiesto y se caracteriza por la alta frecuencia de respuesta al tratamiento cen corticosteroides, particularmente en niños. En esta categoría histopatológica se incluyen dos variantes: a) la nefropatía I g M q u e tiene una e v o l u d ó n clínica seme¡ante al del síndrome nefrótico Ídiopático de lesiones glomerulares mínimas, y b) hipercelularidad mesangiai difusa, la cual habitualmente presenta m e n o r respuesta al tratamiento corticosteroide. En los pacientes incluidos en este g r u p o que presentan evolución tórpida con recaídas frecuentes o cortíccdependencia se ha investigado la posible presencia de mutaciones helerecigotas en los genes N P H S 2 y W T 1 ; sin e m b a r g o , no se ha e n c o n t r a d o la asociación de estos genes con la m e n o r respuesta favorable al tratamiento con corticosteroides.-' Síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas genético Se han identilicado Ires formas genéticas: a) Síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas corticorresistenle autosómico recesivo, q u e se presenta en la infancia o en la niñez, y probablemente es causado por m u t a t i o n e s en el g e n N P H S 2 que codifica la podocina. b) Síndrome nefrótico autosómico d o m i nante el cual se presenta con mayor frecuenda c o m o glomerulosclerosis segmentaria y focal y más raramente c o m o lesiones glomerulares mínimas; este sínd r o m e se ha ligado a un locus ubicado en el cromosoma 19q; el g e n responsable es probablemente el A C T N 4 , que codifica la alfa-actinina 4. ó Distrofia muscular tipo 2B, la cual es causada por mutaciones en la disferíina y se acompaña de síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas." Síndrome nefrótico de lesiones glomerulares mínimas reactivo En esta variante se incluyen la e n f e r m e d a d de H o d g k i n y el s í n d r o m e nefrótico de lesiones g l o m e rulares mínimas asociado c o n m e d i c a m e n t o s c o m o los antiinflamatorios no esteroideos, la penicilamina, litio, interferon alfa y beta y el p a m i d r o n a t o . Sin e m b a r g o , a u n no se define la vía a través de la cual una neoplasia y diversos m e d i c a m e n t o s p r o d u c e n alteración de los podocitos glomerulares. Fitopatología En el s í n d r o m e nefrótico de lesiones glomerulares m í n i m a s los podocitos presentan un c a m b i o fenotípico i m p o r t a n t e , de u n a célula epitelial q u e a través de los pedicelos se u n e a la m e m b r a n a basal glomerular, a una célula q u e ha p e r d i d o la e s i r u d u r a de los pedicelos y ha a d q u i r i d o p r o f u s i o n e s microvellosas semejantes a las observadas en las células tubulares renales.'"' Esta modificación en la estructura de los podocitos no se asocia con reducción de la expresión de proteínas i m p o r t a n t e s de los p o d o c i tos c o m o la nefrina o la podocina, a u n q u e sí se ha observado reducción en la síntesis de proteoglican o s , " en especial del alfa-distroglicano el cual es responsable en parte de la adherencia de los p o d o citos a la m e m b r a n a basal glomerular." Por consiguiente, el s í n d r o m e nefrótico Ídiopático de lesiones glomerulares m í n i m a s p u e d e ser ocasionado p o r un c a m b i o en el fenotipo de los podocitos, q u e p u e d e ser desencadenado p o r factores alérgicos c ¡nmunológicos, c o m o las citocinas, p o s i b l e m e n t e en individuos g e n é t i c a m e n t e s u s c e p t i b l e s " Este con cepto es consistente con la habilidad de los corticosteroides para inducir r á p i d a m e n t e un c a m b i o hacia edad escolar), no explicable p o r causas c o m o hypovolemia persistente u otros factores. En estos pacientes en ocasiones se encuentran lesiones histológicas avanzadas, con glomerulosderosis global y focal y lesiones tubulointersticiales acentuadas indicativas de probable glomerulosderosis segmentaria y fecal inicial, la estructura n o r m a l de los p o d o c i t o s , " en f o r m a semejante a su efecto en p r o m o v e r la m a d u r a c i ó n y p r o d u c c i ó n de surfactante, p o r las células alveolares epiteliales en el p u l m ó n i n m a d u r o . " Biopsia renal Por otro lado, en ocasiones se obsea'an varios factores q u e en conjunto pueden llevara la indicación de una biopsia renal antes de iniciar el tratamiento corticosteroide. Estos factores incluyen síndrome nefrótico de mediana intensidad (o sólo proteinuria significativa sin s í n d r o m e nefrótico), h e m a t u r i a macroscópica, hipertensión arterial y elevation persistente de los niveles de creatinina en suero, Al m o m e n t o actual no se indica la realización de biopsia renal en los niños con síndrome nefrótico Ídiopático con edades entre uno y 10 años, quienes además del cuadro nefrótico definido, no presentan otras alteraciones clínicas o bioquímicas q u e orienten a lesiones histológicas diferentes a las mencionadas previamente: lesiones glomerulares mínimas, glomerulosderosis segmentaria y focal y proliferación mesangiai difusa. Finalmente, t a m b i é n se p u e d e presentar un paciente con un cuadro nefrótico-neírítico, es decir que además del c o m p o n e n t e nefrótico (proteinuria significativa, h i p o a l b u m i n e m í a , e d e m a generalizado), se encuentren manifestaciones nefríticas evlden tes (hematuria macroscópica, hipertensión arterial), con elevación progresivamente en a u m e n t o de la creatinina en suero. En estos pacientes deberá realizarse un estudio histológico renal urgente, ya q u e p u e d e n presentar un cuadro de glomerulonefritis 1 Htsto patología Respecto a la e d a d es r e c o m e n d a b l e realizar una biopsia renal en niños m e n o r e s de un año de edad c o n s í n d r o m e nefrótico, d e b i d o a la probabilidad de un s í n d r o m e nefrótico c o n g é n i t o tipo finlandés o s í n d r o m e nefrótico secundario a infecciones neonatales c o m o el citomegalovirus. T a m b i é n se ha s u g e r i d o realizar e s t u d i o histológico r e n a l en pacientes mayores de 11 años, d e b i d o a q u e después de esta edad d i s m i n u y e n o t a b l e m e n t e la posibilidad de presentar lesiones glomerulares mínimas y estos adolescentes se acercan progresivamente, a m e d i d a q u e a u m e n t a n su e d a d , a las variadas lesiones histológicas observadas con m a y o r frecuencia en la edad adulta, sobre t o d o glomerulosclerosis segmentaria y focal y glomerulopatía m e m b r a n o s a . Otra indicación de la biopsia renal incluye la elevación persistente de la creatinina en el suero (mayor de 1.0 a 1.2 m g / d L en niños preescolares o en Asimismo, el hallazgo de alteraciones i n m u n o lógicas c o m o reducción de los factores del c o m p l e m e n t ó C3 y C 4 , d e b e n llevar a la realization de una biopsia renal, además de otros estudios clínicos y de laboratorio para descartar lupus eritematoso sistémico. En otros casos, con frecuencia la e d a d es m a y o r de 10 años, se observa hematuria microscópica persisten- Fs recomenéabk realizar una biopsia tena! en niños menores ée un oño ée edad (on síndrome neíróiico. te (abundantes eritrocitos al estudio microscópico o tres cruces de hemoglobina positiva al estudio con cinta readiva) o macroscópica y el cuadro nefrótico no es grave. En estos pacientes es alta la posibilidad de presentar glomerulonefritis membranoproliferativa. í\ hallazgo ée alteraciones kmmloQim como reducción ée ¡o> helores del complemento (3 y Í4, deben Ifevor a lo realización de una híopíia renal. r á p i d a m e n t e progresiva (con semilunas epiteliales) q u e requiere la instalación de un tratamiento i n m u nosupresor inmediato (Cuadro 7). Cuadro 7. (ndicpüpnes rk biopsío ienrj en niños, con síndiomp neírólito idiopsh'to 1. lid íiiHiriij de un año 2. {dad meryor de 11 oños 3. tlemión persislenle de lo uenlinina en el suero (mayor de 1.0-1.2 mg/dL en niños grresíolqres o en ednd esrolar) 4. Hipiitoniplejneiireiriia: C3 y C4 en sueía reducidas 5. Conjunción de dos o más de les siguiente fadoies: proteinuria signífitoliva sin síndrome nefrólioa, hemnlwin rnacrasajpka, hiaeilensión arteiiol y elevoájn naciente ¿t IDS niales de ueolinina en sueía tí. Cuadro nefiatico (proteinuria signilirjalivn, hipuolüuminemin, edtmo) y fleliilirothefTioluiiD rnaanscópka, hipertensión afieiiol) conjuntos, flSOriodos o eWofion pnjgieswi dn los niveles de tsenlinina en el suero A consecuencia de la fusión de los pedicelos, se pierde la interdigitación de la estructura t r i d i m e n sional n o r m a l ; el citoesqueleto basado en actina se reorganiza y al estudio de microscopía electrónica se observa una banda estrecha en la porción del citoplasma de los podocitos adyacente a la m e m b r a na basal g l o m e r u l a r ' ' Por otro lado, D i j k m a n y colaboradores- estudiaron 18 biopsias renales en niños con síndrome nefrótico Ídiopático de recaídas frecuentes y e n c o n traron g l o m é r u l o s involucionados en 12 de las 18 biopsias, con un p r o m e d i o de 6°/o de los g l o m é r u los afectados (variación de 0 a 3 3 / o ) . El porcentaje de glomérulos con involución correlacionó c o n la edad a la realización de la biopsia (sin involución 3.9 ± 1.1 años versas con involución 6.5 ± 2.6 años) y el intervalo entre el inicio de la e n f e r m e d a d y la realización de la biopsia (0.44 ± 0.43 años sin involución versos 3.8 ± 3.3 años c o n i n v o l u c i ó n ) . La frecuencia de involución g l o m e r u l a r no se correlacionó c o n la e d a d al inicio de la e n f e r m e d a d , el sexo, ni c o n la dosis de prednisona utilizada. No se encontró fibrosis p e r i g l o m e r u l a r ni tubulointersticial. En los g l o m é r u l o s con involución se obsen/ó acentuada reducción en su d i á m e t r o ( a p r o x i m a d a m e n t e a un cuarto de su t a m a ñ o normal) y en la coloración de plata aparecieron c o m o p e q u e ñ o s n o d u l o s oscuros (negros) sin cambios intersticiales aparentes." No se conoce la causa de la involución g l o m e r u l a r en estos niños c o n s í n d r o m e nefrótico Ídiopático de lesiones glomerulares mínimas, a u n q u e al parecer su presencia no tiene valor predictivo de la evolución posterior de estos n i ñ o s . ' 1 Figura 4. iesJMes glomeiylirres mínimas. Las oJamérulas se obserwin (KnmCileü o la rniodiíopid aplica (PAS, lí(»j. Figura 5. Lesiones gloincrulares minirnos. Al esridia de mmoscopia eleílionica se obsírvo bonamienla de las pídiceb; Ja membiana bowl g lomen/tai 11a liene olleinnanes; no se aiiseivKín depósitos elerlróo-den<ís (ME n 3000), c 011 Manifestaciones clínicas Hallazgos histológicos La microscopio electrónica muestra un extenso borramienlo ¿e ios peáiceíos, ios míes se encuentra fusionados, con 'inmlhoüón y transformación micra'jeüosa de ¡os célalos epiteW.es. A la microscopía óptica los g l o m é r u l o s presentan estructura n o r m a l . No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales específicas (Fig. 4). Los estudios de ínmunolluorescencia son típic a m e n t e negativas en las lesiones glomerulares mínimas. La tinción ocasional con IgiM ha dado lugar a controversias, ya q u e se ha llegado a considerar una e n f e r m e d a d distinta a la cual se ha d e n o m i n a d o "nefropatía l g j V i ' . ;: La microscopía electrónica muestra un extenso b o r r a m i e n t o de los pedicelos, los cuales se encuentra fusionados, con vacuolización y transformación microvellosa de las células epiteliales. No se encuentran depósitos de i n m u n o c o m p l e j o s (Fig. 5). No se observa reducción en el n ú m e r o de los p o d o citos, lo cual se encuentra en relación con el excelente pronóstico a largo plazo de esta enfermedad. ' 7 1 Hasta la tercera parte de los niños con síndrome nefrótico Ídiopático p u e d e n presentar el antecedente de una infección de vías aéreas superiores u otros factores q u e p r e c e d e n el inicio del desarrollo del e d e m a generalizado. Las infecciones mencionadas son habitualmente de etiología viral. O t r o s antecedentes incluyen cuadros alérgicos (sensibilidad al polen, a la leche de vaca, al polvo o p o r picadura de abejas), m e d i c a m e n t o s (ampidlina, trimetadiona o anlimílamatorios no esteroideos) y algunas i n m u n i zaciones (vacuna de difteria, tos ferina y tétanos). Estos antecedentes se consideran factores precipitantes del s í n d r o m e nefrótico, p e r o no tienen al parecer u n a relación de causa-efecto. La e n f e r m e d a d se manifiesta clínicamente por e d e m a q u e al inicio es palpebral y posteriorm e n t e se generaliza. D e p e n d e h a b i t u a l m e n t e de la g r a v e d a d , pues en la posición de pie es m a y o r en las e x t r e m i d a d e s inferiores y en la posición acostada se ubica en la espalda, cuello y cara. El e d e m a tiene la característica q u e es blando, no inflamatorio y p e r m i t e dejar huella c u a n d o se presiona contra una s u p e r f i d e plana c o m o es la tibia. Finalmente, cuando se desarrolla anasarca, se presenta ascitis, e d e m a de genitales y p u e d e presentarse d e r r a m e pleural uni o bilateral (Fig. 6). A l g u n o s pacientes p u e d e n presentar hipertensión arterial, la cual h a b i t u a l m e n t e no es grave y tiene un carácter transitorio. Lab oro lorio La presenda de proteinuria grave caracteriza el cuadro del síndrome nefrótico. Habitualmente la proteinuria es positiva en tres o cuatro cruces en el examen general de orina, m a y o r de 1 g / L y de 40 m g / m V hora, cuando se determina en colección de orina de Figuro 6. E d m en un niño ton síndrome flahálito. Cuadro 8. Hallazgos de lohoialorio en niños mn sindrome oefiólico idiopélioa 12 horas. En los niños pequeños, en quienes no es posible realizar colección de orina de 12 horas, se realiza la determinación de la reladón proteína/creatinina en orina; el valor normal es m e n o r de 0.2 m g / m g ; en los niños con síndrome nefrótico este valor es habitualmente m a y o r de 2 a 4 m g / m g (Cuadro 8). La proteinuria en los niños con s í n d r o m e Snngie o) flrailIÌ1IÌD: flüblluulín6íl1f; JiairììnI b) PJOIÍÍÍIÚS télales IXIJK y aIbümin-a baja (menoi de 2.5 g/dl) ilio j-gloliul ¡nos v bílo-glotulinos numenlodivi nefrótico idiopático es p o r lo c o m ú n altamente selectiva, ya q u e consta p r i n c i p a l m e n t e de a l b ú m i na y t a m b i é n de proteínas de bajo peso molecular. A consecuencia de la proteinuria masiva se observa reducción de los niveles de a l b ú m i n a en el suero, a m e n o s de 2.5 g / d L y con frecuencia menos de 1 g / d L . A s i m i s m o , se observa a u m e n t o de los niveles de las alfa -globulinas y las beta-globulinas, cj Gom mo-g lobunos: disminuidas tjjlesleiol numen lado (mns de ?S0 mg/dL), Tiioliréridos aumeilodos d) Inmunoglobulinas: lg& mu/disminuida; lg¿ disminuida; l^M.-Bumenlada : e) Camplemenlo. O y C4 narmnles Oíinn a) Proteinuria en w o n nefròlito: Iros mjtei n mía, mes de 1 o/I; mus de 40 irityW/htia o reloñón olbóminn/aflolinino mover de 2 {mg/mg) 2 en tanto q u e se encuentra reducida la concentración de las g a m m a - g l o b u l i n a s . El estudio de la c o n centración de las i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) muestra Los niveles de h e m o g l o b i n a y h e m a t ó c r i t o reducción i m p o r t a n t e de ta IgG en el suero, con en s a n g r e p u e d e n ser n o r m a l e s o a u m e n t a d o s en m e n o s d i s m i n u c i ó n de la IgA y a u m e n t o de la I g M . pacientes h i p o v o l é m i c o s . No hay m o d i f i c a c i ó n En r e l a d ó n al m e t a b o l i s m o de los lipidos se en las cifras y p r o p o r c i ó n de los leucocitos, a u n q u e observa h a b i t u a l m e n t e a u m e n t o de la concentra- las p l a q u e t a s p u e d e n a l c a n z a r niveles m a y o r e s ción de colesterol en suero (valores superiores a de 500 000/mm . 2 5 0 m g / d L ) y de triglicéridos. Se observa i n c r e m e n - ! Se ha descrito q u e los pacientes c o n síndro- to de la concentración de las lipoproteínas de baja me nefrótico idiopàtico presentan tendencia al de- densidad en tanto q u e las lipoproteínas de alta d e n - sarrollo de t r o m b c e m b o l i s m o venoso y arterial a sidad se encuentran en rango n o r m a l o d i s m i n u i - consecuencia de un estado de hipercoagulabilidad. das. Asimismo, se o b s e r v a reducción de las Éste, es atribuible p r i m a r i a m e n t e a la pérdida en concentradones plasmáticas de apoproteinas A-l y orina de la a n t i t r o m b i n a III, una proteína a n t i t r o m - A-ll de bajo peso molecular, d e b i d o al a u m e n t o de bótica de t a m a ñ o i n t e r m e d i o , a consecuencia de la su pérdida por la. orina. A d e m á s se han observado proteinuria grave. Sin e m b a r g o , o c u r r e ademas valores reducidos de ácido a r a q u i d ó n i c o y del índi- a u m e n t o de la síntesis hepática de diversas proteí- ce de ácidos grasos esenciales;" la deficiencia de nas séricas procoagulantes c o m o los factores I, II, V, ácidos grasos poliinsaturados ha sido más evidente V I I , V i l i , X, XIII y f i b r i n ó g e n o / - p o r su parte ocurre en niños con s í n d r o m e nefrótico congenita.'- r e d u c d ó n en la concentración de los factores XI y XII. 1 A (0<W\1W\Q de la proltinuiia masiva se observa rtáuctscm de los niveles b'í albúmina en el suero, a menos de 2.5g/dl y con frecuencia menos ài'g/dL El i n c r e m e n t o de los niveles de f i b r i n ó g e n o y de la cuenta de plaquetas p u e d e n ser factores c o n t r i b u yentes i m p o r t a n t e s para el desarrollo de las c o m p l i caciones t r o m b c e m b ó l i c a s . Habitualmente no acune elevación de ¡os niveles deaeatinino en e¡ sueca o éstos se encuentran ligeramente elevados (frecuentemente menos de 1.2 mg/dL). H a b i l u a l m e n t e no o c u r r e elevación de los niveles de creatinina en el suero o éstos se e n c u e n tran ligeramente elevados (habilualmente m e n o s de 1.2 m g / d L ) , a consecuencia de la contracción del v o l u m e n intravascular. El sodio en suero p u e d e encontrarse dismin u i d o en relación a la hiperlipidemia (seudohiponairemia) o bien p o r exceso en la retención de agua en el espacio extracelular a consecuencia de la hypovolemia; se ha postulado asimismo, q u e en estos casos p u e d e ocurrir secreción inadecuada de la horm o n a antidiurética. H a b i l u a l m e n t e la concentración de potasio en el suero es n o r m a l . La d e t e r m i n a c i ó n de la concentración de caldo total en el suero muestra h a b i l u a l m e n t e valores reducidos; sin e m b a r g o , estos valores son normales cuando se corrigen en base a la concentración de a l b ú m i n a sérica (por cada reducción de I g / d L de la a l b ú m i n a se reduce en 0.8 m g / d L la concentración del calcio total)." C u a n d o se determina la c o n centración de calcio ionizado ésta h a b i t u a l m e n t e se encuentra en límites normales. En el e x a m e n de orina, además de la proteinuria p u e d e encontrarse, hasta en la quinta parte de los casos, hematuria microscópica (más de 5 eritrocitos/campo microscópico o h e m o g l o b i n a una cruz con cinta reactiva); sin e m b a r g o , en los niños con s í n d r o m e nefrótico ¡diopático de lesiones glomerulares m í n i m a s la hematuria desaparece al resp o n d e r al tratamiento con corticosteroides. Complica ti o ti es Se ha estimado Es frecuente el desarrollo de complicaciones, sobre que entre 1.8 a 5.3% todo infecciosas, q u e o c u r r e n p r i n c i p a l m e n t e cuando el n i ñ o se encuentra en estado nefrótico. Otras complicaciones incluyen los f e n ó m e n o s trombóticos y t a m b i é n raramente el desarrollo de insuficiencia renal a g u d a , de los niños con síndrome nelrótko pueden presentar complicaciones tromboemhólicos. Infecciones Los g é r m e n e s más f r e c u e n t e m e n t e implicados incluyen a Streptoaxcuspneumoniae (de hecho el C 3 b tiene un papel i m p o r t a n t e en la o p s o n i z j ción de esta bacteria), Esch&fchia coli, Haemophilus infíuenzae y otros m i c r o o r g a n i s m o s gramnegativos." Las infecdones bacterianas más frecuentes incluyen la peritonitis y neumonía habitualmente neumocócicas, celulitis cutánea extensa p o r Staphyíococojs o Streptococcus, sepsis p o r gramnegativos y otros cuadros infecciosos. Raramente se ha descrito el desarrollo de celulitis por infección por £ coli.' a Las infecciones virales, p a r t i c u l a r m e n t e la varicela, si se presenta c u a n d o el paciente se encuentra recibiendo tratamiento corticosterotde, p u e d e desarrollar el c u a d r a grave de varicela diseminada. Trombosis Se ha estimado q u e entre 1.8 a 5,3°/o de los niños con síndrome nefrótico pueden presentar complicaciones tromboembólicas. Se ha mencionado previamente que los padentes con síndrome nefrótico presentan alteraciones h e m a t o l o g í a s que favorecen el desarrollo de trombosis. Se han descrito fenómenos trombóticos a nivel pulmonar, en venas renales, vena cava inferior, arteria mesentérica, arteria femoral y en vasos cerebrales, particularmente en el seno sagital superior.•• Insuficiencia renal aguda Se ha atribuido el desamollo de insufidenda renal aguda en los niños con síndrome nefrótico ¡diopático al estado de hipovolemia grave; sin e m b a r g o , también puede ser consecuenda de trombosis bilateral de venas renales o lesión p o r medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos) administrados al inicio dei cuadro edematoso. En otras ocasiones los medicamentos administrados provocan un cuadro histológico de nefritis tubulointersticial. Asimismo, se ha reportado el desarrollo de síndrome hemolítico urémico e insufidenda renal en niños con síndrome nefrótico idiopático a consecuencia del tratamiento con tacrolimus. 55 TrntGHtiehlo Corticosteroides Se ha observado que los niños con síndrome nefrótico idiopático presentan alta incidencia de infecdones al parecer a consecuenda de diversos fadores: a) niveles de IgG en suero m u y reduddos, b) pérdidas urinarias del factor B, el cual es un cofador del C 3 b en la vía alterna del c o m p l e m e n t o , d alteración de la función de los linfocltos T, y d) tejidos edematosos que favorecen la infección, sobre todo la celulitis cutánea.* El tratamiento con corticosteroides se indica después q u e se ha descartado la presencia de infecciones o bien se realizó el tratamiento satisfactorio de las mismas si estuvieron presentes, El t r a t a m i e n t o c o n v e n c i o n a l de o c h o s e m a nas fue p r o p u e s t o i n i c í a l m e n t e p o r el I S K D C en 1966, r e c o m e n d a n d o e l t r a t a m i e n t o inicial con corticosteroides diariamente por cuatro semanas a dosis d e 6 0 m g / n f d e s u p e r f i c i e c o r p o r a l , p o r vía o r a l , y p o s t e r i o r m e n t e tres días c o n s e c u t i v o s de cada siete p o r c u a t r o s e m a n a s a d i c i o n a l e s , a dosis d e 4 0 m g / n f d e s u p e r f i c i e c o r p o r a l / P o s t e r i o r m e n t e , s e p r e f i r i ó utilizar u n r é g i m e n d e días a l t e r n o s d e c o r t i c o s t e r o i d e s e n e l p e r i o d o d e las c u a t r o s e m a n a s a d i c i o n a l e s . " En diversos centros nefrológicos se estudió la posibilidad de modificar el tratamiento inicial de los niños c o n s í n d r o m e nefrótico ¡diopático, con probables lesiones glomerulares mínimas, con el fin de reducir el n ú m e r o de recaídas después del tratam i e n t o inicial. De esta m a n e r a , diversos estudios han d e m o s t r a d o q u e la p r o l o n g a c i ó n del tratamiento inicial del s í n d r o m e nefrótico ¡diopático en niños, por periodos variables entre tres a siete meses, reduce significativamente el n ú m e r o de recaídas por paciente p o r año y el n ú m e r o de niños q u e presentan recaídas frecuentes. '' "' C o n la p r o l o n g a c i ó n de tratamiento inicial con corticosteroides, no se ha observado m a y o r frecuencia de eventos colaterales adversos indeseables ( r e t a r d o del c r e c i m i e n t o , hipertensión arterial, alteraciones psicológicas, osceoporosis, infecciones, e t c . ) / " ' 3 19 5 En 1988 U e d a y colaboradores" informaron de un estudio controlado y aleatorizado en el cual se c o m p a r ó el tratamiento estándar con prednisona propuesto inicialmente por el ISKDC (60 m g / n f / d í a por cuatro semanas y posteriormente 40 mg/m.7día tres días de cada siete por cuatro semanas) venus un tratamiento p r o l o n g a d o de siete meses (60 m g / n f / d í a por cuatro semanas, luego 60 m g / m 7 d í a en días alternos por cuatro semanas y posteriormente, cada cuatro semanas, reducción de la dosis en días alternos en 10 m g / n f en los siguientes cinco meses). Los autores observaron q u e la proporción de pacientes q u e presentaron recaídas en los seis meses siguientes a la conclusión de a m b o s regímenes de tratamiento fue más alta en el g r u p o del tratamiento estándar q u e el g r u p o del tratamiento prolongado: 5 9 % venus 2 4 % , respectivamente. Asimismo, se observó q u e el porcentaje de pacientes con recaídas [recuentes o corticodependencia fue significativam e n t e m e n o r en el g r u p o de tratamiento prolongado después de completar el tratamiento inicial. 6 5 % a los 12 meses venus 38°/o con el tratamiento p r o l o n g a d o . Se observó m a y o r frecuencia de efectos colaterales de los corticosteroides en el g r u p o con t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o (estrías cutáneas e h i r s u l i s m o ) ; sin e m b a r g o , éstos no f u e r o n serios tales c o m o crisis convulsivas, hipertensión arterial, t r o m b o e m b o l i s m o , infecciones graves o s e u d o t u m o r cerebral. A s i m i s m o , los autores o b s e r v a r o r q u e h a d a el final del p r i m e r a ñ o de h a b e r iniciado los dos esquemas de t r a t a m i e n t o la dosis a c u m u lativa p r o m e d i o fue s e m e j a n t e en los dos g r u p o s d e b i d o p r i n c i p a l m e n t e a la m a y o r frecuencia de ecaidas en el g r u p o de t r a t a m i e n t o estándar. Este e s q u e m a de t r a t a m i e n t o se lleva a c a b o en diversos centro n e f r o l ó g i c o s . r En armas centras nefrológicos se estudié h posibilidad de modificar el tratamiento inicial de los niños con síndrome nelrótko idiopático, con probables lesiones glomerulares mínimas, con el lin do reducir el número de recaídos. A pesar de los r e s u l t a d o s de los estudios ' e f e n d o s q u e p a r e c e n d e m o s t r a r q u e los tratam i e n t o s ¡nidales del síndrome nefrótico ¡diopático por periodos mayores de ocho semanas se acompañan de m e n o r frecuenda de recaídas, no existe aún consenso entre los centros nefrológicos pediátricos a este respecto. Así, en una encuesta realizada por Lande y L e c n a r d " en 105 centros nefrológicos pediátricos de los Estados Unidos de Norteamérica y Canadá, en la mitad de ellos se continúa utilizando el tratamiento estándar de ocho semanas y en 2 1 % se utiliza un r é g i m e n de 12 semanas; sin e m b a r g o , en 7 0 % de los centros se agrega un periodo adidonal de reducción progresiva de la dosis de prednisona con a m b o s esquemas de tratamiento. Los centros restantes inician la reducción de la dosis de prednisona al negalivizarse la proteinuria (14%) o emplean otro régimen de tratamiento (15%). Por otro lado, en un i n f o r m e del Southwest En 1993, The Arbeiísgemeinschaft für Pádiatrische Nephrologie''' c o m p a r ó el tratamiento estándar d e o c h o semanas c o n prednisona r e c o m e n d a d o por el I S K D C con un tratamiento " p r o l o n g a d o " de Pedíatric Nephrology Study Group"- se presentó un estudio retrospedivo en el cual se c o m p a r ó un g r u p c de 82 pacientes con s í n d r o m e nefrótico idiopático q u e recibieron el tratamiento "estándar" (prednisona 2 m g / k g / d í a ó 60 m g / m 7 d í a por 28 días, seguido de prednisona en días alternos por cuatro a 12 semanas) venus el tratamiento p r o l o n g a d o q u e recibieron 69 niños (prednisona 2 m g / k g / d í a ó 60 m g / n f / d í a por 28 días seguido de prednisona en días alternos por seis a 14 semanas). Se evaluó la frecuencia de recaídas en los 12 meses siguientes de concluir el tratamiento con prednisona. Los autores observaron 7 2 . 5 % de recaídas en los siguientes 12 meses en el g r u p o de niños q u e recibieron el tratamiento prolongado y 8 4 . 1 % en los q u e recibieron el tratamiento estándar, sin diferencias estadísticamente significati- 12 semanas: 60 m g / n f / d í a p o r seis semanas y post e r i o r m e n t e 40 m g / n f / d í a en días alternos por seis semanas. En este estudio la frecuencia de pacientes que recayeron con el tratamiento estándar fue de vas. Los autores concluyen q u e no p u e d e n obtenerse resultados definitivos d e b i d o a la naturaleza retrospectiva dd estudio; por nuestra parte consideramos q u e h u b o superposición en los dos esquemas En este estudio la Itecuencio de pacientes que teccr/eran con el tratamiento estándar fue de bSÍÍ alas 12 meses rersus 3Si¡ con el tratamiento prolongado. de tratamiento lo cual p r o b a b l e m e n t e c o n d u j o a los resultados obtenidos. Aproximadamente lo lercew parle de los niños ron síndrome nefrótica idiopático presentarán un solo episodio del wadro nefrólico y después de responder al tratamiento con corticosteroides no presentarán nuevas recaídas. Debido a las discrepancias que aún existen en el tratamiento Inicial de los niños con síndrome neírótico idiopático, se ha sugerido llegar a un consenso internacional en el tratamiento inicial de ésta, relativamente frecuente, enfermedad glorrerular en pediatría.' -' semanas de prednisona a 40 m g / n ¥ / d í a , en una sola toma, en días alternos. Debido a q u e habitualmente la proteinuria remite alrededor de los ocho a 12 d>as de haber iniciado el tratamiento, la mayoría de los pacientes recibirán el tratamiento continuo diario por dos semanas; p o r su parte, no d e b e reducirse el periodo de cuatro semanas en días altemos. En el Departamento de Nefrología del Hospital Infantil de M é x i c o Federico G ó m e z ( H I M F G ) se utiliza actualmente el esquema siguiente para el primer tratamiento de niños con síndrome nefrólico idiopáti co, quienes no tienen indicación para realizar biopsia renal, antes de iniciar la terapia; En los pacientes con s í n d r o m e neírótico idiopático corticodependiente se ha s u g e r i d o un esquema de corticosteroides q u e consiste en administrar prednisona en dosis de 40 a 60 m g / n f / d í a , hasta q u e la proteinuria remite p o r cuatro a cinco días; posteriormente la p r e d n i s o n a se indica en días alter- a) Prednisona: 6 0 m g / m / d í a , m á x i m o 8 0 m g , en tomas divididas, diariamente por cuatro semanas. b) Prednisona: 4 0 m g / n r 7 d í a , m á x i m o 6 0 m g , en una sola l o m a , cada 48 horas, p o r ocho semanas, c) Prednisona: 30 m g / n r 7 d í a , en una sola toma, cada 48 horas, p o r dos semanas, P r e d n i s o n a : 2 0 m g / m V d í a , e n u n a sola t o m a , cada 48 horas, p o r dos semanas. nos y la dosis se r e d u c e a 15 a 20 m g / m V d í a , de acuerdo al nivel de prednisona con el cual ocurrió la recaída previa. Este tratamiento se continúa por 12 a 18 meses, tratando de m a n t e n e r la dosis de prednisona lo más baja posible para m i n i m i z a r sus efectos colaterales. C o n este e s q u e m a se ha observado q u e a p a r e n t e m e n t e no se afecta la velocidad de crecimiento de los niños. 1 d) e) J Prednisona: 10 m g / m ' / d í a , en una sola toma, cada 48 horas, p o r dos semanas, De esta manera el t i e m p o total del tratamiento inicial es de 18 semanas (cuatro y m e d i o meses). A p r o x i m a d a m e n t e , la tercera parte de los niños con s í n d r o m e neírótico idiopático presentarán un solo episodio del cuadro neírótico y después de responder al tratamiento con corticosteroides no presentarán nuevas recaídas/' Se ha estimado q u e si un niño no presenta recaídas después de 18 a 24 meses de la respuesta inicial, p r o b a b l e m e n t e se m a n t e n d r á Se califica a un pódente con síndrome nefráiko de recaídas frecuentes cuando presenta dos o más de dos recaídas en seis meses y cuatro o más recaídos en un ano. en remisión p e r m a n e n t e / O t r o 10 a 2 0 % de los pacientes presentarán recaídas varios meses después del p n m e r episodio q u e remitió al tratamiento inicial con corticosteroides y presentarán remisión permanente después de otras tres a cuatro recaídas q u e resp o n d e n a nuevos tratamientos con corticosteroides. Finalmente, a p r o x i m a d a m e n t e la mitad de los niños continuarán presentando recaídas y serán calificados c o m o de recaídas frecuentes o corticodependientes. Se califica a un paciente con síndrome nefrótico de recaídas frecuentes cuando presenta dos o más de dos recaídas en seis meses y cuatro o más recaídas en un a ñ o y c o r t i c o d e p e n d i e n t e c u a n d o dos recaídas consecutivas ocurren durante el tratamiento con corticosteroides en días altemos o dentro de las dos semanas de haber suspendido el tratamiento/' El esquema para tratar los episodios de recaídas consiste en administrar prednisona en dosis de 60 m g / m 7 d í a , en dosis divididas, hasta tres días después que ha remitido la proteinuria, seguido por cuatro 0 A este respecto, cabo p o r L e o n a r d y efecto del tratamiento des, se estudiaron 60 en una investigación llevada a colaboradores,^ referente al prolongado c o n corticosteroiniños y adolescentes con sín- d r o m e neírótico corticosensible q u e en p r o m e d i o habían recibido 23 0 0 0 mg de glucocorticoides por un periodo de 53 ± 43 meses. N i n g u n o de los pacientes estaba recibiendo suplementos de calcio c vitamina D, ni tenían historia de fracturas óseas por bajo impacto. Los autores observaron m e n o r talla y mayor índice de masa corporal en los niños tratados en relación a un g r u p o control de 195 sujetos sanos, a u n q u e no se d e m o s t r ó déficit del contenido mineral óseo en la c o l u m n a l u m b a r o corporal tola! al estudio con absordomelría de rayos X de energía dual. Sin e m b a r g o , no se ha descartado la posibilidad q u e p u e d e n ocurrir alteraciones en la calidad del material óseo q u e no son detectadas p o r el estudio del c o n tenido mineral óseo realizado.--'-' - Debido a la demostración q u e la prolongación del tratamiento inicial con corticosteroides en niños con síndrome neírótico idiopático tiene impacto en la frecuenda subsecuente de recaídas, Hoyer y B r o d e f f realizaron un estudio prospedivo multicéntnco dirigido a valorar si la indicación de mayor intensidad de la mmunosupresión en el tratamiento inicial, podía r e d u 4 cir a u n más la frecuencia de recaídas. Los cadentes recibieron dos tipos de tratamiento: a) prednisona 60 m g / m V d í a por seis semanas y 40 m g / n f / d í a cada 48 horas por las siguientes seis semanas y b) prednisona e n e s q u e m a s e m e j a n t e más c i c l o s p o r i n a , 150 m g / m V d í a por ocho semanas, iniciada al ocurrir la remisión del síndrome nefrólico. En el g r u p o de prednisona más ciclosporina (49 pacientes) se observó ocurrencia más tardía del p r o m e d i o de la primera recaída (22.8 meses) en relación al g r u p o de sólo prednisona (55 pacientes, 12.5 meses). Al valorar la ocurrencia de la primera recaída en los grupos con sólo prednisona y prednisona más ciclosporina, se observó a los seis meses frecuencia de 31.5% versus 10.4%, al año 5 1 % versus 3 6 . 5 % y a los dos años 5 0 % versus 51 %, respectivamente. Los autores c o n cluyen q u e el beneficio de la adición de la ciclosporina se perdió después de nueve a 12 meses de haber concluido el tratamiento inicial y aun se mantiene la interrogante si es adecuado intensificar el tratamiento inicial con el agregado de ciclosporina en estos pacientes."56 Ciclofosfamida lo ciclofosfamida se ha utilizado con efecto favorable en niños con síndrome nefrótico idiopático de recaídas frecuentes o corticodependiente. 46 La ciclofosfamida se ha utilizado c o n efecto favorable en niños c o n s í n d r o m e neírótico idiopático de recaídas frecuentes o corticodependiente. Se recom i e n d a el tratamiento a dosis de 2 m g / k g / d í a , en una sola t o m a , p o r o c h o a 12 semanas, c o n c o m i t a n t e m e n t e c o n corticosteroides. En pacientes c o n síndrome neírótico corticod e p e n d i e n t e e l t r a t a m i e n t o c o n ciclofosfamida p o r 12 semanas permitió mantener hasta 6 7 % de los pacientes en remisión después de un periodo de seguimiento de dos años. Por otro lado, en un estudio aleatorizado realizado por Ueda y colaboradores se d e m o s t r ó q u e p r o l o n g a n d o el tratamiento con ciclofosfamida de o c h o a 12 semanas, no se observó m a y o r reducción en la proporción de niños q u e e x p e r i m e n t a n recaídas del síndrome nefrótico. 57 53 La ciclofosfamida es m e n o s activa en pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico corticodependiente q u e en niños c o n recaídas frecuentes. Por o t r o lado, la i n c i d e n c i a d e recaídas e s m a y o r e n los n i ñ o s q u e al estudio histológico presentan glomerulosclerosis segmentaria y focal ( 7 3 % ) o proliferación mesangial c o m p a r a d o c o n los niños c o n lesiones g l o m e r u l a r s mínimas (22%), 59 60 La toxicidad de la ciclofosfamida ¡nduye leucopenia, cistitis hemorrágica y alopecia. Sin e m b a r g o , su toxicidad a largo plazo p u e d e manifestarse con neoplasias malignas, fibrosis pulmonar, fibrosis ovárica y esterilidad, esta última de m a y o r riesgo en varones. Por lo anterior, es recomendable m a n t e n e r ¡a dosis total acumulada debajo de 150 a 2 5 0 m g / k g . El tratamiento de o c h o semanas da una dosis acumulada de 112 m g / k g (2 m g / k g / d í a por 56 días) y el de 12 semanas 168 m g / k g . 61 En un e s t u d i o p u b l i c a d o p o r Kyrieleis y c o l a b o r a d o r e s s e i n c l u y e r o n 9 3 pacientes c o n 46 s í n d r o m e n e f r ó t i c o i d i o p á t i c o y lesiones g l o m e r u l a r e s m í n i m a s q u i e n e s p r e s e n t a r o n recaídas frecuentes o corticodependencia y recibieron tratamiento con ciclofosfamida por ocho semanas e n dosis d e 3 m g / k g / d í a , cada 4 8 horas. T r e i n t a y c i n c o p o r c i e n t o de los pacientes p r e s e n t a r o n r e m i s i ó n s o s t e n i d a ; 2 2 pacientes f u e r o n t r a t a d o s posteriormente con ciclosporina obteniendo r e m i s i ó n sostenida sólo en tres de ellos. D e s p u é s de un p r o m e d i o de seguimiento de ocho años, 2 5 % d e los pacientes a ú n p r e s e n t a b a n recaídas y t o d o s , e x c e p t o tres, r e q u i r i e r o n c o n t i n u a c i ó n d e ios t r a t a m i e n t o s . Sin e m b a r g o , la i n c i d e n c i a a c u m u l a t i v a d e r e m i s i ó n c o m p l e t a persistente (más de d o s a ñ o s y sin t r a t a m i e n t o ) a u m e n t ó c o n el t i e m p o : 3 5 % a los dos años, 5 2 % a los seis años y 7 1 % a los 15 a ñ o s ; n i n g ú n p a c i e n t e d e s a r r o l l ó insuficiencia renal c r ó n i c a . Ciclosporina En diversos estudios se ha observado q u e la ciclosporina p u e d e reducir la incidencia de recaídas entre 75 a 9 0 % en los pacientes con s í n d r o m e nefrótico de recaídas frecuentes o corticodependiente. Sin e m b a r g o , una p r o p o r c i ó n i m p o r t a n t e d e ellos presentan recaídas del s í n d r o m e nefrótico al suspender el tratamiento c o n ciclosporina; en estos casos p u e d e requerirse continuar el t r a t a m i e n t o con ciclosporina para m a n t e n e r la r e m i s i ó n , lo cual ha llevado a acuñar el t é r m i n o de s í n d r o m e nefrótico d e p e n d i e n t e de ciclosporina. * Por otro lado, se ha c o m e n t a d o p r e v i a m e n t e q u e el tratamiento inicial de los niños con s í n d r o m e nefrótico idiopático c o n prednisona asociada a ciclosporina i n d u c e m e n o r e s tasas de recaídas en los primeros seis meses de haber concluido el t r a t a m i e n t o . 6 55,56 A u n q u e se ha continuado r e c o m e n d a n d o q u e los niños c o n síndrome nefrótico idiopático corticosensibles de recaídas frecuentes o corticodependiente, reciban en p r i m e r t é r m i n o el tratamiento con ciclofosfamida, en nuestra experiencia y en concordancia con lo expresado p o r algunos autores, hemos preferido iniciar tratamiento con ciclosporina y corticosteroides, antes de la ciclofosfamida, d e b i d o principalmente al riesgo de toxicidad gonadal y desarrollo de esterilidad en los pacientes tratados, a pesar del uso de dosis aparentemente bajo el nivel de toxicidad gonadal recomendado. 62 61 El tratamiento q u e h e m o s utilizado incluye el uso de prednisona a 30 m g / r n / d í a por cuatro semanas y posteriormente la m i s m a dosis en días altemos por dos a cuatro meses. Simultáneamente, se inicia el tratamiento con ciclosporina en dosis de 5 m g / k g / d í a , 2 Hemos preferido iniciar tratamiento con ciciosporina y corticosteroides, antes de la ciclofosfamida, debido principalmente ai riesgo de toxicidad gonadal y desarrollo de esterilidad en ios pacientes tratados. Se ha sugerido el uso de mofetil micofenolato en niños con síndrome nefrótico idiopático corticodependiente, quienes requieren tratamiento con ciclosporina y prednisona o largo plaza para mantener su remisión. En caso de edema grave, sobre todo con compromiso de la función ventilatoria pulmonar (por anasarca y ascitis y derrames pleurales), se requiere la infusión de albúmina al20%. dividida en dos tomas; en caso de mantener adecuada respuesta después de cuatro a seis meses d e b e intentarse reducir la dosis de ciclosporina entre 3 a 4 m g / k g / d í a ; el tratamiento se continúa por 12 a 18 meses en q u e se indica su suspensión. Se ha recom e n d a d o mantener niveles séricos de ciclosporina entre 100 y 150 n g / m L , en algunos esquemas hasta p o r u n periodo d e dos años. falta de respuesta, intolerancia a la glucosa o hipertensión arterial. Los autores c o n c l u y e r o n q u e el c a m b i o de ciclosporina a tacrolimus, en niños c o n s í n d r o m e nefrótico c o r t i c o d e p e n d i e n t e , n o m e j o r a el m a n e j o de esos pacientes. ' 67 68 Rituximab 46 Mofetil micofenolato Se ha s u g e r i d o el uso de m o f e t i l m i c o f e n o l a t o en niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático c o r t i c o d e pendiente, quienes requieren tratamiento con ciclosporina y p r e d n i s o n a a largo plazo para m a n tener su r e m i s i ó n . En un e s t u d i o realizado p o r Fujinaga y c o l a b o r a d o r e s " se o b s e r v ó q u e el tratam i e n t o c o n mofetil m i c o f e n o l a t o p o r seis a 12 meses e n pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico i d i o p á tico c o r t i c o d e p e n d i e n t e p e r m i t i ó r e d u c i r la dosis de ciclosporina de 3.5 + 1.3 a 1.5 ± 2.4 m g / k g / d í a y de p r e d n i s o í o n a de 0 . 2 9 ± 0.16 a 0.21 ± 0.11 m g / k g / d í a . E n n u e v e niños f u e posible s u s p e n d e r el t r a t a m i e n t o c o n ciclosporina. A s i m i s m o , el p r o m e d i o d e recaídas del s í n d r o m e nefrótico d i s m i n u y ó de 2.7 ± 1.6 a 0.6 ± 0.9 episodios p o r a ñ o . De esta m a n e r a el m o f e t i l m i c o f e n o l a t o p u e d e constituir una alternativa d e tratamiento e n niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático de recaídas frecuentes o c o r t i c o d e p e n d i e n t e quienes se e n c u e n tran r e c i b i e n d o t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n ciclosporina y / o corticosteroides. " 63 66 Tacrolimus Se ha m e n c i o n a d o q u e en el m a n e j o de los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico c o r t i c o d e p e n d i e n t e se i n c l u y e el uso de los inhibidores de la calcineurina c o m o la ciclosporina para r e d u c i r la dosis o suspend e r el t r a t a m i e n t o c o n corticosteroides. El tacrolimus, t a m b i é n un i n h i b i d o r de la calcineurina, ha d e m o s t r a d o m a y o r efectividad q u e la ciclosporina e n pacientes adultos c o n s í n d r o m e nefrótico cortic o d e p e n d i e n t e . Sinha y c o l a b o r a d o r e s presentar o n el estudio de 10 niños c o n s í n d r o m e nefrótico c o r t i c o d e p e n d i e n t e quienes h a b í a n recibido previam e n t e t r a t a m i e n t o c o n agentes alquilantes y ciclosporina y a q u i e n e s se les indicó t r a t a m i e n t o c o n tacrolimus. No se o b s e r v a r o n diferencias e n t r e los pacientes tratados c o n ciclosporina venus los q u e recibieron tacrolimus en frecuencia de recaídas, dosis a c u m u l a d a s de corticosteroides o r e d u c c i ó n de la velocidad de filtración glomerular. En cuatro pacientes e\ t a c r o l i m u s f u e d e s c o n t i n u a d o d e b i d o a 67 68 El r i t u x i m a b es un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l d i r i g i d o contra el a n t í g e n o C D 2 0 de los linfocitos B, q u e ha sido d e s a r r o l l a d o p r i n c i p a l m e n t e para el tratam i e n t o d e neoplasias h e m a t o l ó g i c a s . S e h a n p u b l i c a d o i n f o r m e s favorables d e casos d e pacientes con síndrome nefrótico idiopático corticodependiente quienes han obtenido remisión prolongada de la p r o t e i n u r i a (más de n u e v e meses) c o n el tratamiento con rituximab (375 mg/mVdosis por s e m a n a p o r c u a t r o semanas) c o n j u n t a m e n t e c o n corticosteroides y t a c r o l i m u s . 69 T r a t a m i e n t o de sostén y sintomático Durante el periodo nefrótico es recomendable r e s t r i n g i r el a g r e g a d o de sal a los a l i m e n t o s y reducir el aporte de líquidos en caso de desarrollo de hyponatremia. En los pacientes c o n s i n t o m a t o l o g í a clínica a t r i b u i b l e a la h i p o v o l e m i a p u e d e ser necesario la a d m i n i s t r a c i ó n d e a l b ú m i n a a l 2 0 % , e n dosis d e 1 g / k g , v i g i l a n d o las f u n c i o n e s vitales. A s i m i s m o , e n caso d e e d e m a g r a v e , s o b r e t o d o c o n c o m p r o m i s o d e l a f u n c i ó n ventilatoria p u l m o n a r ( p o r a n a sarca y ascitis y d e r r a m e s pleurales), se r e q u i e r e la i n f u s i ó n d e a l b ú m i n a a l 2 0 % e n las dosis i n d i c a das en un p e r i o d o de c u a t r o horas y la a d m i n i s tración d e f u r o s e m i d e p o r vía i n t r a v e n o s a e n dosis de 1 a 2 m g / k g al inicio y al final de la i n f u sión d e a l b ú m i n a . D e b e r á vigilarse e l p r o b a b l e desarrollo de hipokalemia acentuada c o n este tratamiento. En los n i ñ o s c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o no es c o n v e n i e n t e utilizar s o l a m e n t e d i u r é t i c o s d u r a n t e el p e r i o d o e d e m a t o s o . Si el p a c i e n t e r e s p o n d e al t r a t a m i e n t o c o n corticosteroides se observará u n a i m p o r t a n t e respuesta diurética (sin n e c e s i d a d d e m e d i c a m e n t o s d i u r é t i c o s ) e n t r e los días o c h o a 13 de iniciado el t r a t a m i e n t o . El uso de diuréticos, s o b r e t o d o d e asa c o m o e l f u r o s e m i d e , e n u n paciente e d e m a t o s o p r o b a b l e m e n t e h i p o v o l é m i co, p u e d e c o n d u c i r a a g r a v a m i e n t o de la h i p o v o lemia, condicionar fenómenos trombóticos y alteraciones electrolíticas i m p o r t a n t e s c o m o hypon a t r e m i a , h i p o k a l e m i a y alcalosis m e t a b ó l i c a c o n hi perca r b i a . 70 Evolución y pronóstico Clasificación Ruth y c o l a b o r a d o r e s ' realizaron una evaluación a largo plazo d e 4 2 niños ( 2 6 del s e x o masculino) q u i e n e s p r e s e n t a r o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o corticosensible en la n i ñ e z y f u e r o n s e g u i d o s p o r un p r o m e d i o d e 2 2 a ñ o s d e s p u é s del diagnóstico inicial; los pacientes evaluados t u v i e r o n e d a d p r o m e d i o de 28 a ñ o s c o n variación de 18 a 47 años. Se o b s e r v ó q u e 14 pacientes ( 3 3 % ) h a b í a n presentado recaídas d e l s í n d r o m e n e f r ó t i c o en la e d a d adulta y al m o m e n t o de su ú l t i m o c o n t r o l cinco de estos pacientes estaban r e c i b i e n d o t r a t a m i e n t o (tres c o n c i d o s p o r i n a , u n o c o n p r e d n i s o n a e n días alternos y u n o c o n un i n h i b i d o r de la e n z i m a c o n v e r t i d o r a d e angiotensina). Los factores q u e f u e r o n identificados c o m o predictores d e presentar n u e vas recaídas en la e d a d adulta i n c l u y e r o n el m a y o r n ú m e r o de recaídas d u r a n t e la n i ñ e z y adolescencia y un curso c o m p l i c a d o (recaídas frecuentes o c o r t i c o d e p e n d e n c i a ) q u e r e q u i r i ó la a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s c o m o ciclofosfamida, c l o r a m b u cil y c i d o s p o r i n a . La talla final, el índice de masa c o r p o r a l y la f u n c i ó n renal se e n c o n t r a r o n d e n t r o de los límites n o r m a l e s en todos los pacientes y en f o r m a g l o b a l la m o r t a l i d a d g e n e r a l f u e baja. De los 2 4 pacientes q u e recibieron t r a t a m i e n t o c o n ciclofosfamida sólo d o s tenían hijos, en c o m p a r a c i ó n c o n seis de 18 pacientes q u e no r e c i b i e r o n ciclof o s f a m i d a . T a m b i é n se o b s e r v ó q u e los pacientes c o n d o s o más ciclos de ciclofosfamida t u v i e r o n un m a y o r riesgo d e n o t e n e r hijos q u e los q u e recib i e r o n u n solo ciclo d e ciclofosfamida. La clasificación p r o p u e s t a p o r Barisom y c o l a b o - 6 r a d o r e s i n c l u y e tres variantes: i d i o p á t i c a , g e n é t i 2 ca y reactiva ( C u a d r o 9 ) . S í n d r o m e nefrótico con glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal idiopático Esta variedad es la más frecuente en niños. D ' A g a t i y colaboradores h a n d e f i n i d o cinco variantes de esta lesión histológica renal q u e incluyen la lesión 74 Cuadro 9. A. Idiopático B. Formas genéticas 1. No sindrómicas a) b) NPHS1 (nefrina): síndrome nefrótico tipo finlandés (autosómico recesivo) NPHS2 (podocina): síndrome nefrótico corticorresistente con glomerulosclerosis segmentaria y focal autosómico recesivo c) d) ACTN4 (alfa-actinina 4): síndrome nefrótico familiar autosómico dominante CD2AP (proteína asociada a CD2): síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focol autosómico dominante e} TRPC6 (canal catiónico del receptor potencial transitorio-6) f) 2. 61 Síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaría y focal Gasificación etiológica del síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focol C. Wfl (tumor de Wilms-1) Sindrómicas a) Síndrome de Frasier: Wíl b) MELAS:* mt DNA tRNA c) Síndrome de Alport: C0LAA3, A4, A5 (COL colágeno) d) Enfermedad de Fabry: GLA (alfa-galactosidasa A) e) Síndrome uña-rótula: LMX1B (factor de tronscripción Lim) f) Síndrome renal-coioboma con oiigomeganefronia: PAX2 Formas reactivas 1. Posadaptah'vas a) Masa renal reducida: displasia renal, cirugía ablativo, nefropatía del reflujo, b) Masa renal inicial normal: obesidad, anemia de células falciformes, cardiopatías nefritis intersticial crónica congénitas cianógenas Definición En los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico la g l o m e r u losclerosis segmentaria y focal se define c o m o una solidificación segmentaria del ovillo capilar g l o m e rular c o n a c u m u l o de matriz extracelular; en ocasiones o c u r r e adhesión o sinequias entre el ovillo g l o m e r u l a r y la cápsula de B o w m a n . Estudios recientes p a r e c e n i n d i c a r q u e h a o c u r r i d o i n c r e m e n t o de la incidencia de la g l o m e r u l o s c l e r o s i s s e g m e n t a r i a y focal en n i ñ o s y adultos. 7173 2. 3. Asociadas a medicamentos o drogas a) Cidosporina, tacrolimus b) Pamidronato, litio c) Interferon alfa d) Heroína e) Adriamicina y aminonucleósido de puromícina en experimentos animales Asociadas a virus a) Parvovirus Bl 9 b) Virus de la hepatitis C c) Virus simiano SV40 "MELAS: mjopatia mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes de "ataques". Modificado de Earisoni y colaboradores.' Las mutaciones en el gen NPHS2, que codifica la producción ée podoáifl, son ios mis frecuentemente encontradas en el síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal de tipo genético. del vértice del ovillo g l o m e r u l a r , la variante p e r i h i liar, la celular, la colapsante y la no especificada. Estas variantes serán c o m e n t a d a s en la sección de histopatología y manifestaciones clínicas. 7576 S í n d r o m e nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal genético Los pacientes p u e d e n presentar la lesión de g l o m e rulosclerosis segmentaria y focal c o m o parte de un s í n d r o m e o la lesión encontrarse limitada al riñon (no sindrómica). Las m u t a c i o n e s genéticas q u e se incluyen en las formas no sindrómicas incluyen genes q u e codifican proteínas en el citoesqueleto basado en actina o en el diafragma de h e n d i d u r a . En c a m b i o , en las formas sindrómicas se incluyen mutaciones genéticas en las proteínas de la m e m brana basal g l o m e r u l a r ( c o m o e n e l s í n d r o m e d e A l p o r t ) y en los factores de transcripción q u e son críticos para la diferenciación de los podocitos ( c o m o la proteína del factor de W i l m s - 1 , W T 1 ) ; asim i s m o , e n f e r m e d a d e s metabólicas (Fabry) y m i t o condriopatías ( M E L A S ) . 2 Se ha sugerido que en la patogenia de la glomerulosclerosis segmentaria y focal ocurre inicíalmente lesión de los poffotifos. Las m u t a c i o n e s e n e l g e n N P H S 2 , q u e codifica la p r o d u c c i ó n de p o d o c i n a , son las más frec u e n t e m e n t e encontradas en el s í n d r o m e nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal de tipo genético; la herencia es de tipo a u t o s ó m i c o recesiv o ; el g e n se ubica en el c r o m o s o m a 1q25-31.' Se ha estimado q u e estas mutaciones se e n c u e n t r a n en a p r o x i m a d a m e n t e 10 a 3 0 % de los pacientes c o n glomerulosclerosis segmentaria y focal c o n sínd r o m e nefrótico corticorresistente, y no todos ellos presentan el s í n d r o m e nefrótico en la etapa de la n i ñ e z . S i n e m b a r g o , los p a c i e n t e s a f e c t a d o s t a m b i é n p u e d e n p r e s e n t a r hallazgos histológicos iniciales de lesiones g l o m e r u l a r s m í n i m a s o hipercelularidad mesangial difusa. U n a característica distintiva es q u e estos pacientes h a b i t u a l m e n t e no r e s p o n d e n al tratamiento c o n corticosteroides ni otros m e d i c a m e n t o s i n m u n o s u p r e s o r e s . 77 8 c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático. Se ha m e n c i o n a d o q u e e n a l g u n o s centros nefrológicos s e b u s c a n m u t a c i o n e s de la p o d o c i n a en los niños c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o idiopático, c o n e l f i n d e evitar el uso de corticosteroides, los cuales no serán efectivos en el t r a t a m i e n t o de estos pacientes. 18 Por otro lado, en las variantes sindrómicas se han descrito mutaciones en el W T 1 en pacientes con s í n d r o m e d e Frasier, p e r o t a m b i é n e n pacientes c o n glomerulosderosis segmentaria y focal aislada. * 79 S í n d r o m e nefrótico con glomerulosderosis segmentaria y focal reactivo Esta variante de glomerulosclerosis segmentaria y focal p u e d e desarrollarse p o r m e c a n i s m o s posadaptativos, p o r acción de diversos m e d i c a m e n t o s o más r a r a m e n t e p o r la acción de algunos v i r u s . En el p r i m e r caso, la lesión se desarrolla c o m o parte de un proceso adaptativo caracterizado p o r h i p e r p e r f u sión e h i p e r f i l t r a d ó n , q u e c o n d u c e n a g l o m e r u l o megalia. Estos eventos o c u r r e n en presencia de una masa renal reducida (displasia renal, nefropatía del reflujo) o al inicio masa renal n o r m a l (obesidad, card i ó p a t a s congénitas cianógenas). En general, los pacientes c o n glomerulosclerosis segmentaria y focal posadaptativa presentan niveles m e n o s r e d u cidos de a l b ú m i n a en el suero (a pesar de la proteinuria significativa) y m e n o r g r a d o de f u s i ó n de los pedicelos al estudio de microscopía electrónica. 82-84 2 Fisiopatologío 78 18 20 Las m u t a c i o n e s d e l g e n A C T N 4 , u b i c a d o e n el c r o m o s o m a 1 9 q l 3 , q u e codifica la alfa-actinina4 se h a n o b s e r v a d o en pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico c o n glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal d e t i p o familiar, c o n m o d o d e herencia a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . Por o t r o lado, en otras f o r m a s de glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal, t a m b i é n transmitidas c o n carácter a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e , se h a n o b s e r v a d o m u t a c i o n e s en el g e n C D 2 A P , u b i c a d o e n e l c r o m o s o m a 6 p 1 2 , e l cual codifica las proteínas asociadas a C D 2 . ' 73 a Los hallazgos m e n c i o n a d o s ya t i e n e n actualm e n t e i m p l i c a c i o n e s en el m a n e j o de los pacientes Se ha sugerido q u e en la patogenia de la glomerulosclerosis segmentaria y focal ocurre inicialmente lesión de los podocitos, p r o b a b l e m e n t e a través de cuatro mecanismos: a) alteración en los componentes del diafragma de hendidura o interferencia con su estruct u r a ; b ) d e s r e g u l a c i ó n d e l c i t o e s q u e l e t o d e actina; c) alteración de la interacción de la m e m b r a n a basal glomerular con los podocitos, y d) alteración de la carga negativa de superficie de los podocitos. A u n no se encuentra claro en cual m e c a n i s m o o mecanism o s interviene la acción del factor o factores circulantes c o n efecto proteinúrico d e m o s t r a d o en los pacientes c o n síndrome nefrótico i d i o p á t i c o . ^ A este respecto, se ha demostrado q u e en pacientes con síndrome nefrótico idiopático y glomerulosderosis segmentaria y focal, en quienes ocurre reproducción de la enfermedad en el riñon trasplantado, un factor Circulante a u n no identificado q u e induce proteinuria, también altera el cido celular de ios podocitos. De esta manera la lesión de ios podocitos seria el primer paso hacia la esclerosis; los pododtos lesionados se 85 1886 13 desprenden de la m e m b r a n a basal glomerular, ya sea c o m o consecuencia de una lesión subletal o por apoptosis. En esle mecanismo, la m e m b r a n a basal glomerular desnuda hace conlacto con las células epiteliales parietales, f o r m a n d o sinequias. De esta forma, se ponen las bases para el desarrollo de la g l o m e r u losclerosis segmentaria y f o c a l ; : Por o t r o lado, D i j k m a n y colaboradores" han 3 e x t e n d i d o sus estudios iniciales en animales y examinaron un riñon trasplantado, removido por neírectomía, d e u n paciente q u e desarrolló recur r e n c e del s í n d r o m e nefrótico c o n g l o m e r u l o s c l e r o sis s e g m e n t a r i a y focal. £1 estudio histológico m o s t r ó q u e podían encontrarse e n e l m i s m o riñon algunos tipos de las lesiones histológicas propuestos p o r D ' A g a t i y colaboradores.;'" Los autores describ e n q u e en f o r m a global las lesiones m o s t r a r o n un a m p l i o espectro m o r f o l ó g i c o desde lesiones colapsantes, c o n proliferación p r o m i n e n t e de las células Figuro 7, GlomcrirliKileíosis sejirieniniio y fotnl. Se obstan una km esoWkn overeado; epiteliales hasta esclerosis sin hipercelulandad. El \\a'i aumento de la mutic meíangial ron pülileíacian í¡e las ID res cupilaifti qui estudio d i r i g i d o a d e m o s t r a r el o r i g e n de las células aleda o la manir paile del jjlwnéiiilD (PAS, x4C0). epiteliales en las lesiones p r o l i f e r a t e s m o s t r ó q u e éstas eran p r e d o m i n a n t e m e n t e de o r i g e n parietal, Cuadra 10. es decir las q u e c o n f o r m a n la cápsula de B o w m a n , más q u e viscerales o podocitos. A s i m i s m o , ¡a matriz depositada en esas células era idéntica a la q u e se encuentra en la cápsula de B o w m a n . A d e m á s , no se observó d e s p r e n d i m i e n t o de los podocitos de la m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r o pérdida de podocitos. Los autores especulan respecto a estos resultados q u e p o s i b l e m e n t e o c u r r e interacción e n t r e los podocitos activados y / o lesionados y las células epi- Voiipnlesde la ojornefulosdeíosissefiineiilana y toral (GESF) Tipo Característica GíSF úi esperifkjuwn tsrferasís agniefiloNa delimhodii GCSF vaiinnts psrihiliot Eidcrosís y Jiiülinasis pEfihilim GESf vjii&rjle ulular Hipsítelu'iüiidui! tndciíupilui SESf vflMonle de Irc punios Esdejosls en el pulo lubular cr>n adheridas o íel vértice en la luí/rirelb lubulai SESF vuíiedad colopwnle üjlaosa segmeuloiia o q\M e hipeipluíia/ hipEíliAÍio de los fodo-ilas teliales parietales t a m b i é n activadas o lesionadas para el desarrollo de glomerulosclerosis segmentaria y focal; p o r o t r o lado, los podocitos activados o lesionados podrían actuar con áreas desnudas de la peritubular e intersticial. Es p r o b a b l e q u e la presen- cápsula de B o w m a n , para inducir la lesión.' cia de estas lesiones i n d i q u e n la p r o b a b i l i d a d de 1 una evolución tórpida, c o n p o b r e respuesta a los Hísropaíoiogía tratamientos i n s t i t u i d o s . ' Al estudio de O'Ágati inmunofluorescencia puede La glomerulosclerosis segmentaria y focal se carac- observarse en ocasiones depósitos de I g M y C 3 , teriza p o r solidificación s e g m e n t a r i a del ovillo glo- pero se considera q u e éstos representan un atrapa- merular m i e n t o inespecifico de macromoléculas más q u e un con acumulo de matriz extracelular; depósito específico, además se p u e d e n f o r m a r sinequias entre las asas capilares y la cápsula de B o w m a n ; en las áreas de Al e x a m e n con microscopio electrónico, además esclerosis se observa h a b i t u a l m e n t e r e d u c c i ó n acen- de la fusión extensa de los pies de los podocitos, se tuada del n ú m e r o de podocitos (Fig. 7). Por otro muestra en las zonas de esclerosis material electrón- lado, en las lesiones proliferativas se ha d e m o s t r a d o denso en el mesangio y el compartimiento subendote- una participación i m p o r t a n t e de las células epitelia- lial, consistente con la presencia de hialinosis. les parietales de la cápsula de B o w m a n en la pato- D'Agati y colaboradores ' han propuesto una genia de la glomerulosclerosis segmentaria y f o c a l : ; clasificación de la glomerulosclerosis segmentaria y Es frecuente el hallazgo de lesiones t u b u l o i n - focal en cinco variantes (Cuadro 10). En relación a tersticiales, en ocasiones adyacentes a las zonas de esta clasificación, Barisoni y colaboradores* han sepa- g l o m e r u l u s afectados, caracterizadas rado a la glomerulosclerosis segmentaria y focal p o r fibrosis 7 y colahoiodaies hon propuesto uno rlmilicocián d$ lo glomerulosclerosis segmentario y local en cinco criantes. fl frotamiento de ¡os pacientes con sindrome nefrótico y glomerulosderosis segmentaria y focal incorpora los aspectos de manejo conservador y diversos esquemas terapéuticos dirigidos a controlar la proteinuria y preservar la función renal. variedad colapsante c o m o una entidad diferente, por lo cual nos referiremos aparte a esta variable histológica. En relación a esta clasificación histológica, no aceptada c o m p l e t a m e n t e a l m o m e n t o actual, D i j k m a n y colaboradores, al examinar un riñon trasplantado sujeto a nefrectomía, observaron q u e la lesión recurrente de glomerulosclerosis segmentaria y focal podía presentarse en algunas de las variantes descritas en eí m i s m o tejido renal; además, algunos glomerulus podían mostrar un tipo diferente de lesión d e p e n d i e n d o del plano de sección. Por lo anterior, a pesar diversas publicaciones q u e h a n tratado de señalar características particulares evolutivas para algunas de las variantes señaladas, es p r o b a b l e q u e , con excepción de la variedad colapsante, no teng a n una clara relación con la respuesta al tratamiento instituido y su evolución posterior. 9192 En a l g u n o s estudios se ha e n c o n t r a d o q u e los niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático y lesiones histológicas renales de g l o m e r u l o s d e r o s i s s e g m e n t a r i a y focal tienen m a y o r edad q u e los q u e n o presentan esta lesión; a d e m á s en contraposición a lo observado en los pacientes c o n lesiones gíomeruiares m í n i mas, ha sido observado c o n m a y o r frecuencia en niñas. Sin e m b a r g o , lo anterior no ha sido observ a d o p o r otros autores. 73 93 sugerido que las variantes histológicas descritas probablemente representen más bien diversos estafes en la evolución de las lesiones gíomeruiares que entidades independientes. 95 90 Manifestaciones clínicas y laboratorio Por lo anterior se ha d r o m e nefrótico (no e d e m a , a l b ú m i n a sérica m a y o r de 2.5 g / d L ) ; en estos pacientes es m a y o r la posibilidad de encontrar lesiones histológicas de g l o m e r u losclerosis segmentaria y focal. En niños el cuadro clínico es semejante al observado en los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático de lesiones gíomeruiares mínimas. En ocasiones se observa en algunos pacientes m a y o r frecuencia de hipertensión arterial de g r a d o m o d e r a d o (15 a 2 0 % de los casos) y hematuria microscópica (hasta 40 a 5 0 % al m o m e n t o de su presentación inicial). Sin e m b a r g o , d e b i d o a q u e estas manifestaciones clínicas t a m b i é n se encuentran en los niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático de lesiones g í o m e ruiares mínimas, no a p o y a n el diagnóstico diferencial entre a m b o s cuadros clínicos. 94 9495 Por o t r o lado, existen situaciones clínicas en las cuales existe una m a y o r p r o b a b i l i d a d de q u e un n i ñ o c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático presente glomerulosclerosis segmentaria y focal. U n a de ellas es la alteración de la f u n c i ó n renal, es decir, elevación sostenida de la creatinina en suero, lo cual se p u e d e observar hasta en 5 a 7% de los pacientes; esto constituye a d e m á s una indicación de realizar una biopsia renal antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento. La segunda situadón es la presenda de proteinuria significativa persistente (habitualmente en rango nefrótico, es decir mayor de 40 m g / m / h o r a ) sin manifestaciones clínicas ni de laboratorio de sín95 2 Tratamiento El t r a t a m i e n t o de los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico y glomerulosclerosis segmentaria y focal incorpora los aspectos de m a n e j o conservador y diversos esquemas terapéuticos dirigidos a controlar la p r o teinuria y preservar la f u n c i ó n renal. Los estudios de s e g u i m i e n t o a largo plazo tanto en adultos c o m o en niños h a n d e m o s t r a d o q u e la preservación de la f u n c i ó n renal se asocia d i r e c t a m e n t e c o n el g r a d o de control de la p r o t e i n u r i a . 56 9798 Se ha mencionado previamente q u e una proporción a ú n n o definida d e pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico y glomerulosclerosis segmentaria y focal p r e s e n t a n m u t a c i o n e s e n genes específicos q u e codifican proteínas de los podocitos c o m o la nefrina, podocina y la alfa-actinina-4. A este respecto, a u n existe controversia de la efectividad de diversos m e d i c a m e n t o s ¡nmunosupresores en los pacientes q u e presentan estas mutaciones, p e r o al parecer es baja la posibilidad de u n a respuesta favorable. 20 Por o t r o lado, en a l g u n o s estudios en niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático y glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal, no se ha e n c o n t r a d o u n a relación definida e n t r e las cinco variantes histopatológicas descritas (perihiliar, celular, del vértice, colapsante y sin especificación), - p r o b a b l e m e n t e c o n e x c e p c i ó n de la f o r m a colapsante. Por lo anterior se ha s u g e r i d o q u e las variantes histológicas descritas p r o b a b l e m e n t e representen más bien diversos estadios en la evolución de las lesiones gíomeruiares q u e entidades i n d e p e n d i e n t e s . 95 93 99 Corticosteroides Se ha c o m e n t a d o anteriormente q u e d e b i d o a q u e sobre bases clínicas o de estudios de laboratorio habitualmente no es posible diferendar entre los pacientes con síndrome nefrótico de lesiones gíomeruiares mínimas, glomerulosclerosis segmentaria y focal y proliferación mesangial difusa, en todos los casos se indica el tratamiento ¡nidal c o n corticosteroides. El estudio histológico a través de la realización de la biopsia renal se indica posteriormente c u a n d o los padentes no responden al tratamiento, por lo q u e son d e n o m i n a d o s corticorresistentes. En otras ocasiones la biopsia renal es indicada en pacientes con recaídas frecuentes o corticodependientes, tal c o m o ha sido definido previamente. El estudio histológico Sindrome nefrótico renal permite establecer el diagnóstico histológico de glomerulosclerosis segmentaria y focal en una proporción importante de estos pacientes. Por lo anterior, los corticosteroides continúan siendo el tratamiento inicial habitual en los niños c o n síndrome nefrótico q u e presentarán posteriormente al estudio histológico renal glomerulosclerosis s e g m e n taria y focal. Por otro lado, se ha observado q u e los pacientes con glomerulosclerosis segmentaria y focal quienes presentan sólo proteinuria leve a moderada, sin síndrome nefrótico, no responden habitualmente al tratamiento con corticosteroides." Paik y colaboradores, en un estudio de 92 niños con glomerulosclerosis segmentaria y focal resistentes al tratamiento con corticosteroides, incluyeron siete pacientes con proteinuria asintomática sin síndrome nefrótico; n i n g u n o de los pacientes respondió a diversas formas de tratamiento, después de los corticosteroides, q u e incluyó bolos de metilprednisolona, dclofosfamida y ddosporina. 5 95 Los estudios iniciales del I S K D C mostraron q u e a p r o x i m a d a m e n t e 3 0 % d e los niños c o n síndrome nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal presentan respuesta al tratamiento inicial c o n corticosteroides. Sin e m b a r g o , en una p r o p o r d ó n i m p o r t a n t e de los pacientes se observan recaídas en los siguientes meses después del tratamiento inicial. En otros casos, después de una respuesta inicial favorable y de otras remisiones en recaídas subsecuentes, algunos pacientes presentan falta de respuesta a un n u e v o tratamiento, por lo cual se ha d e n o m i n a d o corticorresistencia tardía. Se ha descrito una m e n o r respuesta al tratamiento c o n corticosteroides en los pacientes con mutaciones en el g e n N P H S 2 q u e codifica la podocina de los podocitos. 4 100 Por o t r o lado, d e b i d o a la f r e c u e n t e m a l a respuesta a las dosis estándar de p r e d n i s o n a a d m i n i s t r a d a p o r vía o r a l , e n a l g u n o s p r o t o c o l o s aplicados en n i ñ o s , se ha a d m i n i s t r a d o m e t i l p r e d nisolona p o r vía i n t r a v e n o s a , asociada o no a otros m e d i c a m e n t o s i n m u n o s u p r e s o r e s . Sin e m b a r g o , ios resultados o b t e n i d o s n o h a n s i d o consistentem e n t e favorables. ' 101 102 A pesar q u e en los últimos años se ha m o d i ficado el e s q u e m a inicial del tratamiento de los niños c o n síndrome nefrótico idiopático de o c h o semanas, hasta cuatro a siete meses, el diagnóstico de corticorresistencia se continúa estableciendo c u a n d o no se observa remisión de la proteinuria después de las primeras cuatro semanas de tratamiento diario a las dosis indicadas (60 m g / m 7 d í a , m á x i m o 80 mg/día). ' En algunos centros se aplican además tres bolos de metilprednisolona antes de definir el estado de corticorresistencia.' Sin e m b a r g o , d e b e mencionarse q u e en pacientes adultos el tratamiento inicial, antes de 93 103 8 definir la corticorresistencia, es más p r o l o n g a d o , pues se ha observado respuesta después de varios meses de tratamiento. Así, Korbet y c o l a b o r a d o r e s ' analizaron la respuesta inicial en adultos c o n g l o m e r u losclerosis segmentaria y focal y observaron q u e la frecuencia más alta de remisión (más de 3 0 % ) o c u rrió en los pacientes tratados por más de cinco meses c o n c o r t i c o s t e r o i d e s , e n t a n t o q u e l a m á s baja ( m e n o s de 2 0 % ) se observó en los casos tratados por m e n o s de dos meses. 04 En los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico c o n glomerulosclerosis segmentaria y foca! q u e r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o inicial c o n corticosteroides, s e h a o b s e r v a d o q u e hasta 5 0 % p u e d e n mantenerse en remisión completa, 2 5 % presentan p o s t e r i o r m e n t e r e m i s i ó n parcial y o t r o 2 5 % e v o l u c i o n a n c o n corticorresistencia tardía. La r e m i s i ó n c o m p l e t a en estos casos p r e d i c e u n a e v o l u c i ó n favorable a largo plazo casi c o m p a r a b l e a la observada e n pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico i d i o p á t i co de lesiones g í o m e r u i a r e s m í n i m a s , Los pacientes con gíomeruiosclecosis segmentaria y focaí quienes presentan sólo profeinuria leve a moderada, sin síndrome nefrótico, no responden habitualmente al tratamiento con corticosteroides. En los pacientes corticorresistentes los corticosteroides c o n t i n ú a n siendo u n c o m p o n e n t e i m p o r t a n t e en los diversos esquemas alternativos propuestos, y se indican h a b i t u a l m e n t e en c o m b i nación c o n los otros m e d i c a m e n t o s utilizados c o m o los inhibidores de calcineurina y antiproliferatives. En cualquier circunstancia d e b e recordarse q u e el t r a t a m i e n t o c o n corticosteroides p o r sí, tiene efectos colaterales q u e d e b e n ser vigilados, sobre t o d o en tratamientos p r o l o n g a d o s . Estos efectos colaterales incluyen principalmente m a y o r susceptibilidad a las infecciones, diabetes mellitus, retardo del crecimiento, hipertensión arterial y osteoporosis. Cidosporina La cidosporina ha demostrado ser útil en el tratamiento inicial de pacientes con síndrome nefrótico idiopático, c o m o en aquellos con recaídas frecuentes y / o corticodependencia' y corticorresistencia.' " La cidosporina ha Se ha p r o p u e s t o q u e la cidosporina tiene un efecto favorable en los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático a través de tres m e c a n i s m o s posibles: a) acción sobre las células T ayudadoras para inhibir la p r o d u c c i ó n de interleucina 2 (una de las linfocinas propuestas q u e m e d i a el d a ñ o de la barrera de filtración g l o m e r u l a r ) y la p r o d u c c i ó n de células T citotóxicas; b) vasoconstricción de la arteriola aferente g l o m e r u l a r , y ó interferencia c o n la p e r m e a b i l i d a d selectiva de la m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r a las proteínas. '"' síndrome nefrótico 105 06107 08 0 96 En estudios realizados tanto en niños c o m o en adultos, se ha d e m o s t r a d o q u e el t r a t a m i e n t o demostrado ser útil en el tratamiento inicial de pacientes con laiopatico, como en aquellos con recaídas frecuentes y/o corticodependencia y corticorresistencia. con cidosporina asodada a prednisona tiene una eficacia m a y o r en la inducción de la r e m i s i ó n , q u e la cidosporina s o l a . 18,08 En un estudio previo realizado en el Una de las D e p a r t a m e n t o d e N e f r o l o g í a d e l Hospital Infantil preocupaciones d e M é x i c o Federico G ó m e z ( H I M F G ) , s e indicó t r a t a m i e n t o c o n c i d o s p o r i n a y p r e d n i s o n a a 14 del tratamiento can cidosporina en niños niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático corticorresistente; en 12 de ellos se realizó biopsia renal con síndrome nefrótico d e m o s t r á n d o s e en todos los casos g l o m e r u l o s c l e "¡apático es su potencial rosis s e g m e n t a r i a y focal; en cinco de los pacientes nehotomdad. se d e m o s t r ó a d e m á s proliferación m e s a n g i a l d i f u sa." El t r a t a m i e n t o instituido f u e el siguiente: a) c i d o s p o r i n a A, dosis inicial 6 m g / k g / d í a , dividida en dos t o m a s diarias p o r vía oral; después de seis meses se r e d u j o la dosis e n t r e 4 a 6 m g / k g / d í a d u r a n t e o t r o p e r i o d o de seis meses; al concluir el p r i m e r a ñ o de t r a t a m i e n t o se inició la r e d u c c i ó n progresiva de la dosis de c i d o s p o r i n a hasta su susp e n s i ó n a los 18 meses de t r a t a m i e n t o ; en los pacientes q u e no r e s p o n d i e r o n al t r a t a m i e n t o , se s u s p e n d i ó la administración de c i d o s p o r i n a e n t r e los n u e v e y 12 meses de su inicio; b) p r e d n i s o n a , 3 0 m g / m V d í a , dividida e n tres t o m a s p o r vía oral, p o r cuatro semanas; p o s t e r i o r m e n t e 3 0 m g / m cada 48 horas, en una sola t o m a p o r vía oral p o r cinco meses. Los niveles de c i d o s p o r i n a en el suero d u r a n t e los p r i m e r o s seis meses de t r a t a m i e n t o variaron e n t r e 5 0 a 150 n g / m L ; n i n g ú n paciente presentó niveles superiores a 150 n g / m L . 2 2 Se ha postulado que en los niños con síndrome nefrótico la hipercolesterolemia inhibe el ingreso de cidosporina a la célula akausar regulación a la bala del complejo receptor en los tejidos blanco. En este estudio, siete de los pacientes presentaron remisión completa del síndrome nefrótico en periodos variables entre u n o a cuatro meses de iniciado el tratamiento; tres de estos pacientes presentaron recaída del síndrome nefrótico al concluir el tratamiento; dos de ellos respondieron a un nuevo esquema de tratamiento. Otros tres niños presentaron remisión pardal (desaparición del e d e m a , mejoría de la hipoalb u m i n e m i a y la proteinuria) la cual persistió hasta tres y cuatro meses de haber concluido el tratamiento. Finalmente, en cuatro niños no se observó respuesta después de nueve a 11 meses de tratamiento, por lo cual se indicó la suspensión del m i s m o . " 2 U n a de las preocupaciones del tratamiento c o n cidosporina en niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático es su potencial nefrotoxicidad. A s i m i s m o , se ha o b s e r v a d o un alto índice de recaídas, hasta de 6 0 % e n algunos estudios, a l suspender e l tratam i e n t o . " Por otro lado, p u e d e observarse resistend a secundaria y a q u e a l g u n o s pacientes q u e m u e s t r a n remisión inicial, no r e s p o n d e n a un n u e v o tratamiento después q u e presentan recaída,"" Sin e m b a r g o , al igual q u e o c u r r e c o n los corticosteroides, se considera q u e la respuesta inicial al trata3 m i e n t o c o n cidosporina, a u n q u e sea seguida de una recaída, es un b u e n indicador pronóstico c o n respecto a la posibilidad de p r o g r e s i ó n a insuficiencia renal crónica t e r m i n a l . " 3 O t r o s efectos colaterales d e l t r a t a m i e n t o c o n cidosporina incluyen hipertensión arterial, hirsutismo e hiperplasia g i n g i v a l , lo cual p u e d e obligar a reducir la dosis e incluso llevar a indicar la suspensión del m e d i c a m e n t o . A s i m i s m o , r a r a m e n t e p u e d e observarse el desarrollo de leucoencefalopatía. ,!5 Se ha descrito a d e m á s q u e el t r a t a m i e n t o h i p o l i p e m i a n t e en niños c o n s í n d r o m e nefrótico y g l o m e r u l o s c l e r o s i s s e g m e n t a r i a y focal, p u e d e favorecer el efecto del t r a t a m i e n t o c o n c i d o s p o r i na, ya q u e la r e d u c c i ó n de la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a p u e d e m e j o r a r la farmacocinética de la c i d o s p o r i n a e n estos p a c i e n t e s . " U n paciente c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o i d i o p á t i c o y glomerulosclerosis s e g m e n taria y focal descrito p o r Kawasaki y c o l a b o r a d o r e s " p r e s e n t ó resistencia a l t r a t a m i e n t o c o n p r e d n i s o n a y c i d o s p o r i n a , p o r lo q u e se indicó trat a m i e n t o ú n i c a m e n t e c o n aféresis d e lipoproteínas de baja d e n s i d a d . El paciente, de 13 años de e d a d , p r e s e n t ó r e m i s i ó n d e l s í n d r o m e n e f r ó t i c o , la cual se ha m a n t e n i d o p o r 12 a ñ o s después d e l p r o c e d i m i e n t o d e aféresis. 6 7 Por otro lado, se ha postulado q u e en los niños c o n síndrome nefrótico la hipercolesterolemia inhibe el ingreso de cidosporina a la célula al causar regulación a la baja del complejo receptor en los tejidos blanco. Al a u m e n t o de la u n i ó n de la cidosporina a las lipoproteínas en el estado nefrótico, p u e d e asociarse la r e d u c d ó n en el m e d i c a m e n t o en su forma libre para ejercer su efecto ínmunosupresor intracelular y ser metabolizado y eliminado. Por lo anterior, se ha descrito q u e la hipercolesterolemia grave p u e d e r e d u d r la eficacia de la cidosporina en niños con síndrome nefrótico." Estos hallazgos f u n d a m e n tan el uso de dosis relativamente altas de cidosporina en niños con síndrome nefrótico para i n d u c d ó n de la remisión y dosis menores una vez q u e el paciente ha presentado remisión." 118 9 8 Al m o m e n t o actual se está llevando a c a b o en e l D e p a r t a m e n t o d e Nefrología del H I M F G u n estudio c o n t r o l a d o aleatorizado en niños c o n sínd r o m e nefrótico idiopático corticorresistente, c o m p a r a n d o un e s q u e m a de 12 meses de cidosporina más p r e d n i s o n a versus tacrolimus más prednisona. El p r i m e r e s q u e m a es el siguiente: a) prednisona: 6 0 m g / m / d í a , e n dosis d i v i d i d a s , p o r u n m e s y 3 0 m g / m cada 4 8 horas, e n una sola dosis, por cinco meses; b) c i d o s p o r i n a : 5 m g / k g / d í a , dividida en dos dosis al día, por 12 meses; ó mantener niveles d e cidosporina e n sangre menores d e 2 0 0 n g / m L 2 2 En relación a los protocolos de tratamiento c o m o el arriba m e n c i o n a d o , se ha c o n t i n u a d o estab l e c i e n d o un p e r i o d o de n u e v e a 12 meses para definir la falta de respuesta al tratamiento instituido. Sin e m b a r g o , se ha sugerido q u e p r o b a b l e m e n t e se requiera u n t i e m p o m a y o r d e tratamiento antes d e definir resistencia al m i s m o . A d e m á s , la cidosporina, c u a n d o es utilizada en dosis bajas en c o m b i n a ción c o n corticosteroides, presenta m a y o r eficacia y menor toxicidad. 120 ,SIB Se ha m e n c i o n a d o q u e a l g u n o s pacientes q u e r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o c o n cidosporina y p r e d n i s o n a presentan recaídas al suspender el trat a m i e n t o instituido; m u c h o s de ellos r e s p o n d e n a un n u e v o ciclo de tratamiento. En otros casos, al intentar reducir la dosis de cidosporina, después de 12 a 18 meses de tratamiento (habitualmente dosis m e n o r e s de 3 m g / k g / día), se observa tendencia a la recurrencia de la proteinuria. En estos casos, es posible m a n t e n e r al paciente en remisión c o m p l e t a p r o l o n g a n d o el tratamiento con cidosporina en dosis q u e h a b i t u a l m e n t e varían entre 3 y 4 m g / k g / día, divididas en dos tomas cada 12 horas. En otras ocasiones, d u r a n t e el t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n cidosporina se observarán recaídas de la p r o t e i n u ria, las cuales p u e d e n ser tratadas c o n corticosteroides p o r vía oral o, m e n o s f r e c u e n t e m e n t e , p o r vía intravenosa. M e y r i e r ha descrito en pacientes adultos en tratamiento c o n cidosporina por varios años, q u e la dosis p u e d e ser a ú n reducida a m e n o s de 3 m g / k g / d í a , lo cual p e r m i t e p r e s u m i r q u e el riesgo de n e f r o t o x i c i d a d es ya m u y b a j o y el m e d i c a m e n t o p u e d e e n t o n c e s ser a d m i n i s t r a d o por tiempo prolongado. 121 13 D e b i d o a la posibilidad de n e f r o t o x i c i d a d p o r el t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n c i d o s p o r i n a se ha sugerido reemplazarla con mofetil micofenolato o b i e n utilizar este ú l t i m o m e d i c a m e n t o para r e d u c i r la dosis de c i d o s p o r i n a . " En estos pacientes q u e p r e s e n t a n r e m i s i o n e s p r o l o n g a d a s p e r o r e q u i e r e n para ello m a n t e n e r el t r a t a m i e n t o c o n c i d o s p o r i n a u otros m e d i c a m e n t o s , p u e d e observarse e n a l g u n o s d e t e r i o r o lento p e r o p r o g r e s i v o d e l a f u n c i ó n r e n a l . A l m o m e n t o actual no se ha d e f i n i d o si este d e t e r i o r o lento de la f u n ción renal p u e d e ser e x p l i c a d o p o r el p r o c e s o g l o m e r u l a r i n f l a m a t o r i o asociado c o n e l d e f e c t o p r o b a b l e m e n t e ¡ n m u n o l ó g i c o q u e a c o m p a ñ a a la g l o m e r u l o s c l e r o s i s s e g m e n t a r i a y focal o b i e n a la h i p e r t e n s i ó n arterial o hipercolesterolemia no a d e c u a d a m e n t e controladas. En la m a y o r í a de los casos i n f o r m a d o s no se ha o b s e r v a d o t o x i c i d a d p o r c i d o s p o r i n a c o m o u n a d e las causas d e l d e t e r i o r o de la f u n c i ó n renal.' 12 122 21 22 Tacrolimus Se h a n p u b l i c a d o diversos estudios sobre la utilidad del tacrolimus (un i n h i b i d o r de la calcineurina c o n efecto semejante a la cidosporina) en niños c o n sínd r o m e nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal. la cidosporina, cuando es utilizada en áosis bajas en combinación con corticosteroiées, Segarra y colaboradores presentaron los resultados del tratamiento c o n prednisona y tacrolim u s e n 2 5 pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal, en quienes no se había o b t e n i d o remisión c o n cidosporina. A los seis meses de iniciado el tratamiento 10 pacientes presentaron remisión c o m p l e t a ( 4 0 % ) , dos remisión parcial y cinco t u v i e r o n r e d u c c i ó n significativa de la proteinuria. El p e r i o d o para lograr la remisión f u e largo (112 ± 24 días); se observó nefrotoxicidad reversible e n 4 0 % d e los pacientes. 123 B h i m a y c o l a b o r a d o r e s estudiaron prospect i v a m e n t e 20 niños con s í n d r o m e nefrótico corticorresistente y glomerulosclerosis segmentaria y focal quienes recibieron t r a t a m i e n t o con tacrolimus p o r 12 meses en c o m b i n a c i ó n c o n dosis bajas de corticosteroides. Al inicio del tratamiento el p r o m e d i o de e d a d f u e de 11 años y la duración del s í n d r o m e nefrótico fue de 4 . 7 años. Al concluir el t r a t a m i e n to, o c h o ( 4 0 % ) de los niños se e n c o n t r a b a n en remisión c o m p l e t a , n u e v e ( 4 5 % ) en remisión parcial y tres (215%) no respondieron. Después de un p e r i o d o de s e g u i m i e n t o de 27 meses posterior a la t e r m i n a c i ó n del t r a t a m i e n t o c o n tacrolimus, cinco ( 2 5 % ) de los niños se e n c o n t r a b a n en remisión c o m p l e t a , 10 ( 5 0 % ) en remisión parcial y dos (10%) presentaban recaída del s í n d r o m e nefrótico. Los autores c o n c l u y e n q u e al igual q u e el t r a t a m i e n t o c o n c i d o s p o r i n a , algunos niños q u e reciben tacrolim u s tienen tendencia a presentar nuevas recaídas al suspender el tratamiento. presento mayor eficacia y menor toxicidad. 124 124 En el estudio prospectivo c o n t r o l a d o m e n c i o n a d o a c t u a l m e n t e en proceso en el D e p a r t a m e n t o d e Nefrología del H I M F G , e n e l g r u p o q u e recibe prednisona y tacrolimus se indica el siguiente e s q u e m a : a ) prednisona: 6 0 m g / m / d í a , e n tomas divididas cada 12 horas, p o r un mes y 30 m g / m cada 48 horas, en una sola dosis, p o r cinco meses; b) tacrolimus: 0.10 m g / k g / d í a , en tomas divididas cada 12 horas, p o r 12 meses; á m a n t e n e r niveles en sangre de tacrolimus e n t r e 5 y 10 n g / m L . J 2 A g e n t e s alquilantes La ciclofosfamida y el clorambucil han sido utilizados en el tratamiento de los pacientes con síndrome nefrótico c o n glomerulosclerosis segmentaria y focal Debido a la posibilidad de nefrotoxicidad por el tratamiento prolongado con cidosporina se ha sugerido reemplazarla con mofetil micofenolato o bien utilizar este último medicamento para reducir la dosis de cidosporina. El manejo ée las alteraciones h'éoeíectroiíiicas y el edema grave es en lodo semejanie ai indicado en los pacientes con síndrome nefrótico idiopátko y lesiones glomerulars mínimas. desde la década de 1 9 5 0 ; se ha utilizado asimismo, la mostaza nitrogenada. C o m o se ha descrito previamente, la principal indicación de los agentes citotóxicos es en el tratamiento de los pacientes con síndrome nefrótico idiopático de recaídas frecuentes o corticodependiente. Sin e m b a r g o , a pesar q u e se continúan p u b l i c a n d o informes del p r o b a b l e efecto favorable del tratamiento c o n ciclofosfamida en pacientes c o n síndrome nefrótico corticorresistente, en un estudio controlado publicado por el I S K D C no se d e m o s t r ó la utilidad del tratamiento con ciclofosfam i d a a dosis de 2.5 m g / k g / d í a p o r 90 días. El trat a m i e n t o c o n bolos de ciclofosfamida p o r vía intravenosa (dosis mensuales de 5 0 0 m g / m p o r seis meses), t a m p o c o ha tenido un efecto favorable en la inducción de la remisión en pacientes con síndrome nefrótico idiopático c o n glomerulosclerosis s e g m e n taria y focal. 125 126 127 2 128 Mofetil micofenolato fehacientemente la utilidad del tratamiento c o n sirolim u s en niños c o n síndrome nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal. Tratamiento conservador El m a n e j o de las alteraciones hidroelectrolíticas y el e d e m a grave es en t o d o semejante al indicado en los pacientes con síndrome nefrótico idiopático y lesiones glomerulares mínimas. Sin e m b a r g o , en los niños c o n glomerulosclerosis segmentaria y focal, d e b i d o a la alta frecuencia de falta de respuesta completa a los tratamientos instituidos y a la persistenda de la proteinuria, se ha r e c o m e n d a d o , además, el control de la hiperiipidemia y la reducción de la proteinuria con otros m e d i c a m e n t o s q u e afectan el eje renina-angiotensina-aldosterona. A u n q u e en padentes adultos y niños c o n sínd r o m e nefrótico idiopático se ha d e m o s t r a d o la eficacia del tratamiento dietético y con m e d i c a m e n t o s hrpolipemiantes, ' no hay a u n consenso de su e m p l e o y sobre t o d o seguridad o efectos colaterales en la edad pediátrica. A s i m i s m o , algunos de estos m e d i c a m e n t o s p u e d e n interferir c o n la absorción intestinal de diuréticos tiaddicos y de asa, corticosteroides, propranolol y h o r m o n a s tiroideas.* 135 136 £n (/(Versos esquemas terapéuticos se ha agregado un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina o ambos, al tratamiento basal. El mofetil micofenolato, un a g e n t e antiproliterativo, fue i n t r o d u c i d o e n l a década d e 1990 c o m o u n a g e n t e i n m u n o s u p r e s o r en trasplante renal. Se h a n p u b l i c a d o varios estudios c o n series p e q u e ñ a s de pacientes q u e m u e s t r a n u n efecto e n general favorable en los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal. En 18 pacientes estudiados p o r C h o i y colaboradores, se o b s e r v ó r e d u c c i ó n significativa de la proteinuria c o n el t r a t a m i e n t o c o n mofetil micofenolato. Cattran y colaboradores también observaron reducción de la proteinuria en cuatro de 18 niños estudiados y M o n t a n e y colaboradores en n u e v e niños q u e recibieron bolos d e metilprednisolona, inhibidores de la e n z i m a convertidora de angiotensina y m o f e til micofenolato, observaron remisión c o m p l e t a en tres pacientes y remisión parcial en seis. 129 00 131 Al m o m e n t o actual se está llevando a cabo un estudio multicéntrico controlado el cual compara el tratamiento con cidosporina versus mofetil micofenolato más dexametasona por 12 meses; a m b o s grupos de tratamiento reciben además los medicamentos c o n efecto antiprotein úrico lisinopril o losarían. 103 Sirolimus Se h a n publicado informes de casos clínicos en los cuales se ha observado reducción o remisión de la proteinuria en padentes con síndrome nefrótico corticorresistente Catados c o n sirolimus. En c a m b i o , en otros estudios se ha descrito reducción de la f u n ción renal, sin obtener remisión del síndrome nefrótico. Por lo anterior, a ú n no se ha d e m o s t r a d o 132 133 134 96137 6 Diversos estudios han mostrado un efecto favorable en la reducción de la proteinuria en niños c o n s í n d r o m e nefrótico idiopático, en la mayoría de las ocasiones con lesiones histológicas de glomerulosclerosis segmentaria y focal, con la utilizadón de inhibidores de la e n z i m a convertidora de angiotensina y / o bloqueadores del receptor de a n g i o t e n s i n a . Por lo anterior, incluso en diversos esquemas terapéuticos se ha agregado un inhibidor de la e n z i m a convertidora de angiotensina o un b l o q u e a d o r del receptor de angiotensina o a m b o s , al tratamiento basal desde el inicio del esquema terapéutico. 96138142 103131 En un estudio realizado p o r Bagga y colaboradores se observó un mejor efecto antiproteínúrico en niños con síndrome nefrótico corticorresistente, c o n dosis más altas de enalapril (0.6 m g / k g /día) q u e c o n dosis m e n o r e s (0.2 m g / kg/día). Los autores sugieren i n c r e m e n t a r las dosis m e n o r e s iniciales v i g i l a n d o sus efectos colaterales ( d i s m i n u c i ó n de la presión arterial, elevación de la c r e a t i n i n a en s u e r o e h i p e r k a l e m i a ) y su e f e c t o en la r e d u c c i ó n de la proteinuria. 1 3 9 Por o t r o lado, se ha d e m o s t r a d o asimismo en la nefrosis e x p e r i m e n t a l y en h u m a n o s , el efecto sinérgico favorable en la r e d u c d ó n de la proteinuria c o n el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o de un i n h i b i d o r de la e n z i m a convertidora de angiotensina y un bloquead o r d e aldosterona. 143 Evolución y pronóstico La evolución de los niños c o n s í n d r o m e nefrótico corticorresistente, la mayoría de ellos c o n lesiones de glomerulosclerosis segmentaria y focal, d e p e n d e de su respuesta al t r a t a m i e n t o instituido. Los pacientes q u e se m a n t i e n e n en remisión de la p r o teinuria evolucionan h a b i t u a l m e n t e en f o r m a favorable, c o n conservación de la f u n c i ó n renal. 98 E n una serie d e 9 2 niños c o n g l o m e r u l o s c l e rosis s e g m e n t a r i a y focal (siete de ellos c o n p r o t e i n u r i a a s i n t o m á t i c a sin s í n d r o m e n e f r ó t i c o ) , seguidos en p r o m e d i o p o r o c h o años, Paik y colaboradores observaron remisión completa en 36 niños ( 3 9 % ) , r e m i s i ó n parcial en 14 ( 1 5 % ) y sínd r o m e nefrótico persistente en 13 ( 1 4 % ) ; n u e v e pacientes (10%) p r e s e n t a b a n insuficiencia renal y 20 ( 2 1 % ) insuficiencia renal crónica t e r m i n a l . El p r o m e d i o de t i e m p o de la presentación inicial al desarrollo de insuficiencia renal crónica t e r m i n a l f u e de 67 ± 43 meses y la supervivencia renal a los cinco, 10 y 15 años f u e de 8 4 , 64 y 5 3 % , resp e c t i v a m e n t e . En otra serie de 60 niños y adolescentes estudiados p o r G i p s o n y c o l a b o r a d o r e s se o b s e r v ó r e m i s i ó n c o m p l e t a e n 2 0 % , r e m i s i ó n parcial e n 3 3 % y n o r e m i s i ó n e n 4 7 % d e los p a c i e n tes, c o n diferentes m o d a l i d a d e s d e t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l m e n t e i n h i b i d o r e s de calcineurina y de la e n z i m a c o n v e r t i d o r a d e angiotensina. 95 95 98 S e h a n c o n s i d e r a d o c o m o factores p r e d i c t i vos de e v o l u c i ó n a insuficiencia r e n a l c r ó n i c a en niños con glomerulosclerosis segmentaria y focal, los s i g u i e n t e s : e d a d m a y o r d e seis a ñ o s , c r e a t i n i na sérica m a y o r de 1 m g / d L y no respuesta i n i cial al t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o s t e r o i d es.' 44 Finalmente, a p r o x i m a d a m e n t e 3 0 % d e los pacientes con síndrome nefrótico y lesiones de g l o m e rulosderosis segmentaria y foca! presentarán recurrencia de la e n f e r m e d a d después de practicado un trasplante renal. 145 Síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad colapsante Definición Se ha descrito previamente q u e la glomerulosclerosis segmentaria y focal p u e d e clasificarse en distintas variantes estructurales, s e g ú n sea el tipo y la distribución g l o m e r u l a r de las lesiones. Una de las variantes q u e fue reconocida desde 1986 es la glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante, la cual se acompaña habitualmente de un rápido deterioro de la función renal. En 1994, Detwiler la reconoció c o m o una entidad clínica y patológica distinta, caracterizada por insuficiencia renal de progresión rápida, con m a y o r prevalencia en afroamericanos; esta varied a d tiene un p o b r e pronóstico y se ha descrito en pacientes con nefropatía asociada a infección p o r el virus de la inmunodeficiencia h u m a n a , parvovirus B19, virus BK y toxicidad por p a m i d r o n a t o . ' 146 147 148 149 lo glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad colapsante se ha definido como la presencia de colapso segmentario del ovillo capilar glomerular. 50 La glomerulosclerosis segmentaria y focal v a r i e d a d colapsante se ha definido c o m o la presencia de colapso s e g m e n t a r i o del ovillo capilar g l o m e rular, de aspecto p l e g a d o y c o r r u g a d o , en al m e n o s un g l o m é r u l o , asociado a hipertrofia y / o hiperplasia de los podocitos. Por o t r o lado, se ha p r o p u e s t o el t é r m i n o de " g l o m e r u l o p a t í a colapsante" d e b i d o a q u e la lesión se define p o r la f o r m a c i ó n de seudosemilunas y p o r colapso de las asas capilares más q u e p o r a c u m u l o de la matriz extracelular; en esta situación, la glomerulosclerosis constituye u n a m a n i festación t a r d í a . ' 74 2 48 Por otro lado, de acuerdo con lo sugerido por Barisoni y colaboradores, h e m o s considerado referir a p a r t e esta v a r i e d a d de la g l o m e r u l o s c l e r o s i s s e g m e n t a r i a y f o c a l , ya q u e p r e s e n t a características etiológicas y clínicas distintivas q u e ameritan su c o n sideración por separado, a u n q u e al inido de un cuad r o de síndrome nefrótico en niños no es posible, con frecuencia, diferenciar ni por clínica y p o r e x á m e nes de laboratorio, esta f o r m a de glomerulosderosis segmentaria y focal de las otras variantes y de los pacientes con lesiones glomerulares mínimas.' 2 49 Clasificación íl síndrome nefrótico El s í n d r o m e nefrótico con glomerulosderosis segm e n t a r i a y focal c o l a p s a n t e se ha clasificado en idiopático, genético y reactivo. 2 Idiopático A u n q u e en esta variante no se incluyen m u t a c i o n e s de los genes implicados en el m e t a b o l i s m o y m a n t e n i m i e n t o de la arquitectura n o r m a l de los p o d o c i tos y el diafragma de h e n d i d u r a , sí se ha o b s e r v a d o alteración en la regulación del f e n o t i p o celular. Así, se ha d e m o s t r a d o la p é r d i d a de los m a r c a d o r e s de m a d u r e z celular (sinaptopodina y podocalixina) y reexpresión d e los marcadores d e i n m a d u r e z . A s i m i s m o , los podocitos pierden la expresión del con glomerulosderosis segmentaria y focal colapsante se ha clasificado en idiopático, genético y reatítvo. W T 1 , u n factor d e transcripción q u e s e expresa e n los podocitos desde la etapa fetal del ser h u m a n o . 2 Genético & la etiología de este tipo de glomerulosclerosis se induyen las infecciones por el virus de la ¡nmunodeficiencia humana, parvovirus SI9, virus de la hepatitis C y virus BK. tuarían c o n las células epiteliales parietales para el desarrollo de la glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad colapsante. Manifestaciones clínicas Se han postulado algunas alteraciones genéticas raras relacionadas c o n la glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante, e n t r e ellas m u t a c i o n e s en el gen C O Q 2 . Reactivo Se h a n propuesto diversos factores etiológicos relacionados con la glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante. Entre ellos en la etiología de este tipo de glomerulosclerosis se i n d u y e n las infecciones por el virus de la ¡nmunodeficiencia h u m a n a , parvovirus B19, virus de la hepatitis C y virus BK. Asimismo, se ha relacionado al efecto de medicamentos c o m o el interferon alfa y el pamidronato. ' 13 149150 ia En una serie en a d u l t o s c o n glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal, T h o m a s y c o l a b o r a d o r e s estudiaron 197 pacientes, de los cuales 22 (11%) p r e sentaron la variedad colapsante. En este estudio se observó q u e esta variedad fue más frecuente en los individuos jóvenes y de raza negra, los pacientes tuvieron m a y o r g r a d o de proteinuria e h i p o a l b u m i nemia y presentaron el m e n o r índice de adecuada función renal al año ( 7 4 % ) y tres años de e v o l u d ó n ( 3 3 % ) ; estos resultados f u e r o n contrastantes en relación a la adecuada función renal en los demás pacientes, de 8 6 % al año y 6 7 % a los tres años de e v o l u d ó n . Al m o m e n t o de su último control, sólo 1 4 % de los pacientes c o n la variedad colapsante se encontraban en remisión del síndrome nefrótico. 76 En un estudio realizado p o r Gipson y colaboradores se incluyeron 60 pacientes con glomerulosclerosis segmentaria y focal, con edades entre tres y 21 años ( p r o m e d i o 16 años), la m i t a d de ellos de raza negra. En este estudio se incluyeron 12 pacientes con la variedad colapsante; los autores no p u d i e r o n demostrar en estos últimos padentes un p e o r p r o nóstico en reladón al g r u p o control. 98 ín los pacientes con nefropatia asociada al virus de la inmunodeficiencio humana se ha observado una alta frecuencia de glomerulosclerosis segmentaria y focal de la variedad colapsante. Al estudio de microscopía óptica se observa colapso del penacho glomerular (segmentario o global) e hiperplasia e hipertrofia de las células epiteliales supraadyacentes. Las lesiones segmentarias c o n colapso p u e d e n afectar las porciones perihiíiar y / o periférica del glomérulo. Se observan además partículas de proteínas dentro de las células epiteliales viscerales hipertróficas.' La hiperplasia importante de las células epiteliales parece generar las aparentes seudom e m b r a n a s dentro del espacio de B o w m a n ; estas lesiones presentan mayor tendencia a la globalización q u e otras variantes de la glomerulosclerosis s e g m e n taria y focal. Se observa además frecuentemente lesiones tubulointersticiales acentuadas c o n c a m b i o s tubulares microquísticos e inflamación intersticial. 51 152 El estudio de inmunofluorescencia p u e d e mostrar depósitos de I g M y C3 en los s e g m e n t o s escleróticos. La m i c r o s c o p í a electrónica m u e s t r a una m e m b r a n a basal g l o m e r u l a r colapsada y a r r u g a d a , c o n hipertrofia/hiperplasia de las células del epitelio visceral supraadyacentes c o n frecuentes vacuolas y gotas p e q u e ñ a s de proteínas; no se observan d e p ó sitos de in mu n o c o m piejos. T a m p o c o existen agregados reticulares en la variante idiopática. 151 Por otro lado, D i j m a n y colaboradores han mostrado q u e las células q u e proliferan en estas lesiones son principalmente de origen parietal, es decir derivan de la cápsula de B o w m a n , al igual q u e la matriz depositada en estas células. Lo anterior indicaría q u e los p o d o d t o s activados o lesionados interac126 En otra serie de 39 niños c o n glomerulosclerosis segmentaria y focal El-Refaey y c o l a b o r a d o res c o m p a r a r o n las características clínicas y e v o l u c i ó n de 11 n i ñ o s c o n la v a r i e d a d c o l a p s a n t e y 28 sin esta variedad y observaron en el p r i m e r g r u p o m a y o r edad y m a y o r frecuencia de pacientes afroamericanos. Al inicio, tos pacientes c o n la varied a d colapsante presentaron niveles más altos de creatinina (1.0 ± 0 . 4 6 versus 0 . 6 8 ± 0 . 4 9 m g / d L ) y m e n o r e s de velocidad de filtración g l o m e r u l a r ( 9 6 ± 49 versus 136 ± 64 m L / m i n / 1 . 7 3 m ) q u e los padentes con las variedades no colapsantes. C o n u n p r o m e d i o d e s e g u i m i e n t o d e 2 2 meses, o c h o ( 7 3 % ) pacientes c o n la variedad colapsante present a b a n insuficiencia renal, en relación a o c h o ( 2 9 % ) de los incluidos en la variedad no colapsante. 153 2 Por otro lado, en los pacientes con nefropatía asociada al virus de la ¡nmunodeficiencia h u m a n a se ha observado una alta frecuencia de glomerulosclerosis segmentaria y focal de la variedad colapsante. A d e m á s del virus de la ¡nmunodeficiencia h u m a n a se han encontrado otros virus en el tejido renal de pacientes con la variedad colapsante de la glomerulosclerosis segmentaria y focal; éstos incluyen el parvovirus B19, dtomegalovirus, virus de la hepatitis C, el virus de 150 Epstein-Barr y virus BK."" Sin e m b a r g o , no se ha podido establecer una relación causal entre la mayoría de las infecciones virales mencionadas y la inducción de la glomerulosderosis segmentaria y focal, por lo cual, con la posible excepción del virus de la i n m u n o deficiencia humana, no p u e d e excluirse q u e las infecciones observadas sean solamente por coincidencia. 150 El tratamiento indicado es en t o d o semejante a) descrito en los pacientes con síndrome nefrótico idiopático y glomerulosclerosis segmentaria y focal. En el D e p a r t a m e n t o d e Nefrología del H I M F G estudiamos un niño q u e presentó síndrome nefrótico idiopático a los cuatro años de e d a d , q u i e n d e b i d o a q u e no resp o n d i ó al tratamiento inicial c o n corticosteroides fue sometido a biopsia renal; el estudio histológico renal q u e incluyó o c h o glomerulus mostró lesiones g l o m e r u l a r s mínimas. Se indicó tratamiento c o n prednisona y ciclosporina pero no se observó respuesta y el niño evolucionó rápidamente, e n m e n o s d e u n a ñ o , a insuficiencia renal crónica terminal. El estudio histológico al año de e v o l u d ó n mostró glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad colapsante. Además, en este paciente se observó infección por el virus BK. En la serie de 11 pacientes estudiados p o r ElRefaey y colaboradores recibieron tratamiento c o n prednisona, ciclosporina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y seis mofetil micofenolato; no se observó remisión c o m p l e t a en n i n g u n o de los pacientes, o c h o presentaron r e m i sión parcial y tres no r e s p o n d i e r o n . 149 153 la matriz proteica extracelular, acompañado de algún grado de hiperplasia e hipertrofia de los pododtos. 2 Clasificación El s í n d r o m e nefrótico con esclerosis mesangial d i f u sa p u e d e ser idiopático o genético. La variante genética se ha clasificado a su vez en no s í n d r ó m i ca y sindrómica. D e n t r o de las variantes no sindrómicas se encuentra el s í n d r o m e nefrótico c o n g è n i t o tipo f i n landés, el cual es causado p o r m u t a c i o n e s en el g e n N P H S 1 , el cual condiciona la p r o d u c c i ó n de nefrin a . ' M á s r a r a m e n t e se ha observado s í n d r o m e nefrótico con esclerosis mesangial difusa no sindróm i c o en m u t a c i o n e s de los genes N P H S 2 y PLCE1 (fosfolipasa C e D . La esclerosis mesangial difusa se define c o m o la expansión mesangial c o m o resultado del acumulo de acámalo de la matriz proteica extracelular. 155 55 A pesar q u e el s í n d r o m e nefrótico tipo f i n l a n dés no presenta c o m o lesión g l o m e r u l a r exclusiva o p r e p o n d e r a n t e la esclerosis mesangial difusa, sobre t o d o en las etapas iniciales de la e n f e r m e d a d , discutiremos b r e v e m e n t e sus características en esta sección c o n el fin de m a n t e n e r la secuencia de la clasificación propuesta. Síndrome nefrótico congènito tipo finlandés El s í n d r o m e nefrótico c o n g è n i t o tipo finlandés se hereda en f o r m a autosómica recesiva y se d e b e a la m u t a c i ó n del g e n e de la nefrina ( N P H S 1 ) localizado en el c r o m o s o m a 19q 13.1. La e n f e r m e d a d no es exclusiva de la p o b l a c i ó n finlandesa. Definición como resaltado del En las variantes sindrómicas se ha i n d u i d o el síndrome de Denys-Drash, asociado a mutaciones del g e n W T 1 q u e c o n d i d o n a la producción de la proteína del t u m o r de Wilms-1 y el síndrome de Pierson por mutaciones del g e n L A M B 2 , q u e condiciona la producción de la cadena p2 de la laminina. ' De los estudios m e n c i o n a d o s p r e v i a m e n t e en niños y adultos con s í n d r o m e nefrótico y glomerulosclerosis segmentaria y focal variedad c o l a p s a n t e , p u e d e concluirse q u e si bien en algunos casos se ha o b s e r v a d o m a y o r deterioro de la f u n c i ó n renal, esta evolución no ha sido constante, por lo cual será necesario evaluar series m a y o r e s de pacientes para o b t e n e r una conclusión definitiva. Síndrome nefrótico con esclerosis mesangial difusa expansión mesangial 7 7 Definición 153 éifusa se define como la 54 Evolución y pronóstico 7693 La esclerosis mesangial Fisiopatologia El g e n de la nefrina está m u t a d o en el s í n d r o m e nefrótico t i p o finlandés. La nefrina constituye un c o m p o n e n t e importante del diafragma de hendid u r a de los pedicelos de los podocitos. Los estudios en ratones c o n la deficiencia m u e s t r a n q u e la nefrina intacta es necesaria para m a n t e n e r la perm e a b i l i d a d selectiva n o r m a l d e l capilar g l o m e r u l a r . Las m u t a c i o n e s de u n a proteína e s t r e c h a m e n t e ligada a la nefrina, la proteína asociada a C D 2 ( g e n C D 2 A P ) e n los ratones, h a p e r m i t i d o d e m o s t r a r El síndrome nefrótico congènito tipo finlandés se hereda en forma autosómica recesiva y se debe a la mutación del gene de la nefrina №HSÍ). El problema básico de ios niños con síndrome nefrótico tipo finlandés es la pérdida grave de proteínas que inicia desde la etapa fetal. q u e otros c o m p o n e n t e s del d i a f r a g m a d e h e n d i d u r a , o sus proteínas de ancláis, t a m b i é n p u e d e n ocasionar u n s í n d r o m e nefrótico c o n características clínicas parecidas a las observadas en el s í n d r o m e nefrótico t i p o finlandés. Evolución y pronóstico Al estudio de microscopía óptica los g l o m e r u l u s p u e d e n ser i n m a d u r o s , más de lo esperado para un parto de t é r m i n o , p e r o esto p u e d e relacionarse a q u e los recién nacidos afectados suelen ser p r e m a turos. ' Los g l o m e r u l u s m a d u r o s m u e s t r a n un i n c r e m e n t o variable d e l m e s a n g t o , ' c o n esclerosis inespecífica y proliferación ocasional. Puede observarse dilatación microquística de los t ú m u l o s p r o x i males del n e f r ó n , asociada a glomerulosclerosis global y fibrosis intersticial. 57 N o s e observan depósitos a l estudio d e i n m u nofluorescencia. Los estudios i n m u n o h i s t o q u í m i c o s no detectan la presencia de nefrina. Al microscopio electrónico se reconoce un b o r r a m í e n t o difuso de los pedicelos. M a n i f e s t a c i o n e s clínicas y l a b o r a t o r i o de Denys-Drash se caracteriza por la asociación de síndrome nefrótico de inicio temprano, que progresa rápidamente a insuficiencia renal crónica, seudohermafroditismo masculino y tumor de 59 Histopatología 15 El síndrome q u e el n i ñ o alcance el peso y la talla suficiente para realizar u n trasplante renal; este ú l t i m o p r o c e d i m i e n t o es el ú n i c o t r a t a m i e n t o d i s p o n i b l e al m o m e n t o actuai.' El p r o b l e m a básico de los niños c o n s í n d r o m e nefrótico t i p o finlandés es la p é r d i d a g r a v e de p r o teínas q u e inicia d e s d e ia etapa fetal. La m a y o r í a de los recién nacidos s o n p r e m a t u r o s y la p l a c e n ta es h a b i t u a l m e n t e más g r a n d e de lo n o r m a l . El e d e m a y la distensión a b d o m i n a l s o n evidentes al n a c i m i e n t o e n m á s d e 8 0 % d e los casos y e n e l resto d e los p a c i e n t e s , a n t e s d e los d o s m e s e s de e d a d . La h i p o a l b u m i n e m í a es h a b i t u a l m e n t e g r a v e ( m e n o s de 1 g / d L ) . Sin el t r a t a m i e n t o de sustitución d e a l b ú m i n a s e presenta u n c u a d r o nefrótico g r a v e . ' ' 158 5 En sangre, además de la h i p o a l b u m i n e m i a , se observa hiperlipidemia y r e d u c c i ó n de la concentración de diversas moléculas proteicas q u e s o n p e r d i das en la orina: i n m u n o g l o b u l i n a G, transferrina, a n t i t r o m b i n a III y g l o b u l i n a unida al tiroides. En la orina, además de la proteinuria, se observa hematuria microscópica y en ocasiones leucodturia. A u n q u e s e trata d e u n a e n f e r m e d a d c o n bases g e n é t i c a s , e s s o r p r e n d e n t e e n c o n t r a r q u e hasta la cuarta p a r t e de los pacientes t r a s p l a n t a d o s p r e s e n t a n recaídas d e l s í n d r o m e n e f r ó t i c o , e n o c a siones en p e r i o d o s t a n cortos c o m o tres días a dos semanas. Se ha observado m a y o r frecuencia de recurrencias en el trasplante renal en pacientes c o n e l g e n o t i p o F i n - m a y o r / F i n - m a y o r , q u e d e t e r m i n a l a ausencia c o m p l e t a d e n e f r i n a . 151,60 Síndrome de Denys-Drash El s í n d r o m e de Denys-Drash se caracteriza p o r la asociación de s í n d r o m e nefrótico de inicio t e m p r a n o , q u e progresa r á p i d a m e n t e a insuficiencia renal crónica, s e u d o h e r m a f r o d i t i s m o masculino y t u m o r d e Wilms. 161 162 L a m a y o r í a d e los pacientes c o n s í n d r o m e de Denys-Drash presentan mutaciones heterocigotas, p r i n c i p a l m e n t e de novo. Estas m u t a c i o n e s d e l g e n supresor d e l t u m o r d e W i l m s ( W T 1 ) son en s e n t i d o e q u i v o c a d o y localizadas en los e x o n e s 8 y 9. Estas m u t a c i o n e s t a m b i é n se h a n o b s e r v a d o e n pacientes c o n s í n d r o m e n e f r ó t i c o corticorresistente aislado. 80 En estos n i ñ o s la n e f r o p a t í a es c o m ú n m e n te d e s c u b i e r t a en los p r i m e r o s meses de v i d a , c o n m a y o r f r e c u e n c i a antes d e los p r i m e r o s d o s meses d e e d a d . P u e d e o b s e r v a r s e p r o t e i n u r i a aislada q u e p r e c e d e e l d e s a r r o l l o d e l s í n d r o m e n e f r ó t i c o , el cual es resistente al t r a t a m i e n t o c o n corticosteroides. Habitualmente ocurre evolución a insuficiencia renal c r ó n i c a antes de los c u a t r o años de edad. 79 T o d o s los p a d e n t e s 4 6 , X Y t i e n e n ya sea genitales a m b i g u o s o f e n o t i p o f e m e n i n o . Los pacientes c o n c a r i o t i p o 4 6 , X X p r e s e n t a n genitales normales. 79 Tratamiento El tratamiento c o n corticosteroides o i n m u n o s u p r e sores es ineficaz en los niños c o n s í n d r o m e nefrótico tipo finlandés. Las bases del tratamiento incluyen p r o p o r c i o n a r a los pacientes un a d e c u a d o soporte nutricional, controlar el e d e m a y prevenir las t r o m bosis y las infecciones, p e r m i t i e n d o de esta m a n e r a Por o t r o lado, el t u m o r de W i l m s u n i o bilateral p u e d e ser el p r i m e r s i g n o de la e n f e r m e d a d o p u e d e ser descubierto p o s t e r i o r m e n t e d u r a n t e el curso de la nefropatía al realizar estudios de ultrasonografía renal. La lesión glomerular característica es la esclerosis mesangial difusa. La esclerosis mesangial progresa hasta convertir el glomérulo en una masa esclerótica 163 dentro de un espacio urinario dilatado. O c u r r e además importante lesión tubuloi ntersticial. El estudio de i n m u nofluorescencia muestra depósito inespecífico de I g M , C3 y C1 q a nivel mesangial. En la microscopía electrónica se observan células mesangiales hipertrofiadas, rodeadas por abundante matriz mesangial, la cual a m e n u d o contiene fibrillas de colágeno. Los pododtos se encuentran hipertrofiados y contienen muchas vacuolas; se observa asimismo fusión de los pedicelos. En los pacientes En ios pacientes afectados se ha indicado la realización de nefrectomia bilateral, para prevenir el desarrollo del t u m o r de Wilms.' No se ha observado recurrencia de la e n f e r m e d a d después del trasplante renal. m ia realización de 5,1 afectados se ha indicado nefrectomia bilateral, para prevenir el desarrollo del tumor de Wilms. Autoevaluación final V e r respuestas en la p á g i n a 51 La barrera de filtración g l o m e r u l a r tiene las siguientes características, excepto: a ) Permite e l paso d e moléculas c o n peso m o l e c u l a r m e n o r d e 5 0 0 0 0 b) Está cargada n e g a t i v a m e n t e ó I m p i d e e l paso d e moléculas c o n peso m o l e c u l a r m a y o r d e 5 0 0 0 0 d) Está cargada positivamente e) El m a n t e n i m i e n t o de la estructura de los podocitos es i m p o r t a n t e para la filtración g l o m e r u l a r En condiciones normales la a l b ú m i n a constituye a p r o x i m a d a m e n t e la siguiente proporción de las proteínas filtradas en la orina: a) 5 % b) 1 0 % d 40% d) 7 0 % e) 1 0 0 % El valor n o r m a l de la proteinuria en colección nocturna de 12 horas es ( m g / m V h o r a ) : a) M e n o r de 4 b) D e 10 a 2 0 De 30 a 50 ó d) D e 6 0 a 8 0 e) D e 100 a 120 Los siguientes p u e d e n ser factores precipitantes del inicio del e d e m a en los niños con s í n d r o m e nefrótico idiopático, excepto: a) Sensibilidad al polen b) Picadura de abeja ó Infección respiratoria viral d) Vacuna contra la difteria, tétanos y tos ferina e) Vacuna contra el s a r a m p i ó n Las alteraciones de laboratorio en sangre en los niños con síndrome nefrótico idiopático incluyen h a b i t u a l m e n t e las siguientes, excepto: a) H i p o a l b u m i n e m i a b) H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a d Hipercolesterolemia d) Hiperlipidemia e) A u m e n t o de las alfa-globulinas Los niños con s í n d r o m e nefrótico presentan m a y o r susceptibilidad a las infecciones d e b i d o a los siguientes factores, excepto: a) D i s m i n u c i ó n de la I g M en el suero b) D i s m i n u c i ó n de la IgG en el suero ó Pérdidas urinarias del factor B del c o m p l e m e n t o d) Alteración de la f u n c i ó n de los linfocitos T e) Tejidos edematosos q u e favorecen la infección WWfÁ El g e n N P H S 2 codifica la producción de: a) Podocina b) Nefrina ó Alfa-actinina 4 d) Proteína asociada a C D 2 e) Proteína de! tumor de Wiims 1 B"v El s í n d r o m e nefrótico c o n glomerulosclerosis caracteriza por lo siguiente, excepto: segmentaria y focal v a r i e d a d colapsante se a) Se asocia a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana b) Se observa habitualmente rápido deterioro de la función renal ó No responde habitualmente al tratamiento con corticosteroides d) Se asocia a toxicidad por pamidronato e) Tiene con más frecuencia una evolución benigna W\rj. En el s í n d r o m e nefrótico tipo finlandés se encuentra h a b i t u a l m e n t e mutaciones d e l g e n : a) N P H S 1 (nefrina) b) N P H S 2 (podocina) ó A C T N 4 (alfa-actinina 4) d) C D 2 A P (proteína asociada a C D 2 ) e) W T 1 (proteína del tumor de Wilms 1) IT*. Los pacientes c o n s í n d r o m e de D e n y s - D r a s h presentan lo siguiente, excepto: a) Esclerosis glomerular mesangial difusa al estudio histológico b) Seudohermafroditismo masculino ó Tumor de Wilms d) M u t a d ó n del g e n supresor del tumor de Wilms e) Lesiones glomerulares mínimas Inicial Trasplante de células hematopoyéticas en Pediatría Dra. Herminia Benítez A r a n d a Autoevaluación inicial V e r respuestas e n í a p á g i n a 9 5 Las células troncales hematopoyéticas tienen las siguientes características, excepto: a) S o n capaces de autorrenovarse b ) O r i g i n a n células d e los d i s t i n t o s linajes s a n g u í n e o s c) R e s t a b l e c e n la h e m a t o p o y e s i s in vivo d ) P r e s e n t a n m a r c a d o r e s d e linaje ( L I N + ) e ) S o n células C D 3 4 + En el trasplante singénico el d o n a d o r y el receptor son: a) Padre e hijo b ) H e r m a n o s H L A idénticos ó H e r m a n o s g e m e l o s idénticos d ) H e r m a n o s H L A compatibles, n o idénticos e) D o n a d o r y receptor no relacionados L a m o d a l i d a d d e l t r a s p l a n t e d e células h e m a t o p o y é t i c a s e n l a cual e l r é g i m e n d e a c o n d i c i o n a m i e n t o n o p r o d u c e a b l a c i ó n c o m p l e t a d e las células d e l a m é d u l a ósea del paciente, se d e n o m i n a : a) Singénico b) A l o g é n i c o ó Mieloablativo d) Nomieloblativo e) Autotrasplante El complejo m a y o r de histocompatibilidad se ubica en un locus del c r o m o s o m a : a) 2 b) 6 ó 12 d) 13 e) 2 2 Los g e n e s clase I d e l H L A i n c l u y e n los s i g u i e n t e s , e x c e p t o : a) H L A - A b) H L A - B c) d) HLA-C HLA-DP El tratamiento de elección para los niños c o n a n e m i a aplásica adquirida grave es: a) Trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la m é d u l a ósea de un d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico b) Ciclosporina A ó G l o b u l i n a antitimocito d) Autotrasplante e) A n d r ó g e n o s Los factores de m e j o r pronóstico para o b t e n e r una proporción adecuada de supervivencia a cinco y diez años en los niños c o n a n e m i a de Fanconí incluyen los siguientes, excepto: a) Pacientes de menor e d a d b) Cuentas altas de plaquetas pretrasplante ó No tratamiento previo con andrógenos d) Pruebas de función hepática normales e) Presencia de múltiples malformaciones El acondicionamiento basal con busulfán y ciclofosfamida de los pacientes c o n talasemia, q u e reciben un trasplante alogénico de m é d u l a ósea, ha p e r m i t i d o o b t e n e r proporciones de supervivencia libre d e e n f e r m e d a d m a y o r e s d e : a) 1 0 % b) 2 0 % ó 40% d) 6 0 % e) 80% En los trasplantes de células hematopoyéticas de d o n a d o r relacionado H L A idéntico, en niños con leucemia linfoblástica a g u d a en p r i m e r a remisión, se ha observado proporción de pacientes supervivientes libres de e n f e r m e d a d m a y o r de: a) 1 0 % b) 2 0 % 40% d) 5 0 % ó e) 7 0 % En los pacientes con linfoma de H o d g k i n se indica c o n m a y o r frecuencia trasplante de células hematopoyéticas: a) Autólogo b) Alogénico ó Singénico d) De donador no relacionado e) De sangre del cordón umbilical Reseña histórica S e ha considerado q u e los primeros estudios relacionados con el trasplante de células m a d r e f u e r o n los publicados en 1949 por j a c o b s o n y colaboradores, quienes observaron q u e un ratón p o d í a s o b r e v i v i r a la a d m i n i s t r a c i ó n de dosis letales de radiación si el b a z o era e x t e r i o r i z a d o y p r o t e g i d o de la radiación. (En estos estudios se o b s e r v ó a s i m i s m o , q u e c o n la inyección intraperitoneal de células del b a z o ( u n ó r g a n o hematopoyético en el ratón) se podían obtener los mismos resultados). L o r e n z y colaboradores a m p l i a r o n estos hallazgos al demostrar un efecto protector similar por m e d i o de la infusión de células de la m é d u l a ósea. 1 2 En los años siguientes, en base a diversos estudios en animales, se hizo evidente q u e el trasplante de m é d u l a ósea podía ser útil no solamente c o m o protección a la radiación, sino q u e podía tener aplicaciones en la a n e m i a aplásica, leucemia y otras e n f e r m e d a d e s de la m é d u l a ósea y del sistema linfático. Sin e m b a r g o , los estudios en seres h u m a n o s llevados a c a b o a m e d i a d o s de la década de 1 9 5 0 , para el tratamiento de pacientes con e n f e r m e d a d e s hematológicas malignas p o r m e d i o de la infusión de células de la m é d u l a ósea de d o nadores normales, no f u e r o n exitosos, pues en ese m o m e n t o n o s e conocía e l papel q u e desempeñaría p o s t e r i o r m e n t e el estudio de los antígenos del c o m plejo m a y o r d e histocompatibilidad. 3 3 Por otro lado, hacia fines de la década de 1950 se informaron los primeros trasplantes autólogos exitosos. En 1958 Kurnick y colaboradores" describieron dos pacientes con neoplasias malignas metastásicas cuyas m é d u l a s óseas f u e r o n m a n t e n i d a s en c o n g e lación; después de un tratamiento intensivo con radioterapia regional, se realizó infusión de la médula ósea. De ellos un paciente falleció, p e r o el o t r o m o s t r ó recuperación d e s p u é s d e u n p e r i o d o transitorio d e pancitopenia. Estos resultados fueron reproducidos en los años siguientes por otros autores. Sin e m b a r g o , desde ese m o m e n t o en la evolución del conocimiento sobre el trasplante de células hematopoyéticas autologas, se planteó la interrogante, (no completamente solventada al m o m e n t o actual), si la recuperación hematológica en los pacientes q u e evolucionaron favorablemente era consecuencia de la médula ósea r e i n f u n d i d a o constituía el efecto de la r e g e n e r a ción de su propia médula ósea q u e había permanecido in situ durante el tratamiento antineoplásico. 5 Por o t r o lado, a u n sin haberse descrito los antígenos del c o m p l e j o m a y o r d e histocompatibilid a d , en 1954 M u r r a y y colaboradores practicaron el p r i m e r trasplante renal exitoso en h u m a n o s entre un par de g e m e l o s idénticos. Por su parte, en 1959 T h o m a s y c o l a b o r a d o r e s i n f o r m a r o n el caso de una g e m e l a idéntica c o n leucemia terminal a q u i e n se indicó t r a t a m i e n t o c o n radiación corporal total c o n c o b a l t o - 6 0 y p o s t e r i o r m e n t e recibió una infusión de la m é d u l a ósea de su h e r m a n a gemela sana. La paciente e x p e r i m e n t ó p r o n t a recuperación y desaparición de su leucemia p o r un p e r i o d o de cuatro meses. Este estudio d e m o s t r ó por p r i m e r a vez q u e la infusión de células hematopoyéticas compatibles podía restaurar la función de la m é d u l a ósea en seres h u m a n o s a ú n después de recibir dosis de radiación p o t e n c i a l m e n t e letales. 6 7 Bi 1959 Thomas y colaboradores informaron el caso ée una gemela idéntica con leucemia terminal a quien se indicó tratamiento con radiación corporal total y posteriormente recibió una infusión de la médula ósea de su hermana gemela sana. En o t r o contexto, se observó p o s t e r i o r m e n t e q u e los trasplantes alogénicos (de d o n a d o r e s no idénticos) de células hematopoyéticas en niños c o n deficiencias i n m u n o l o g í a s , c o m o e n e l s í n d r o m e d e W i s k o t t - A l d r i c h o la deficiencia i n m u n o l ó g i c a c o m binada grave, eran exitosos d e b i d o a q u e estos pacientes no tenían la capacidad de rechazar un injerto e x t r a ñ o . 310 El c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad constituye un c o n j u n t o de genes ubicados en el crom o s o m a 6, q u e codifican los antígenos leucocitarios h u m a n o s ( H L A ) y otros p r o d u c t o s q u e j u e g a n un papel decisivo en el control de la respuesta i n m u n e . El c o n o c i m i e n t o de los antígenos del c o m p l e j o mayor de histocompatibilidad tuvo su punto de partida c o n los estudios de Dausset" y J. v a n Rood y c o l a b o r a d o r e s quienes reconocieron q u e estos antígenos seguían los principios genéticos de la herencia. Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos H L A del d o n a d o r , q u e p u e d e n estar presentes a consecuencia de un e m b a r a z o o transfusiones sanguíneas previos o desarrollarse p o r el trasplante de ó r g a n o s o tejidos, p u e d e n inducir el rechazo acelerado d e l injerto; de esta m a n e r a , el g r a d o de histocompatibilidad, es decir la similitud e n t r e la constelación de antígenos del d o n a d o r y el receptor, afecta d i r e c t a m e n t e la supervivencia de los injertos de ó r g a n o s o tejidos. 12 A partir de la década de 1970 se reinició el trasplante de células hematopoyéticas particularm e n t e d e d o n a d o r e s h e r m a n o s compatibles por S conocimiento de los antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad tuvo su punto de partida con los estudios de Dausset y J. van Rood y colaboradores. him,Gkkmany Moradores informaron el trasplante exitoso de un niño de cinco años de edad con anemia de fofiíoni quien recibió un trasplante de células madre hematopoyéticas provenientes del cordón umbilical de su hermano. H L A . En 1975 T h o m a s y colaboradores p u b l i c a r o n un artículo de revisión e x p o n i e n d o la experienda del e q u i p o de Seattie en el trasplante de médula ósea. Este informe discutía las bases dínicas y experimentales del procedimiento, la importancia de la histocompatibilid a d y la posibilidad de donadores no relacionados, la preparación de los pacientes, la técnica del trasplante y la importancia del tratamiento de sostén. 15 Después de los avances descritos se observó una amplia aceptación en todos los centras hematológicos del uso del trasplante alogénico de células hematopoyéticas obtenidas de sangre periférica o de la médula ósea para el tratamiento de niños y adultos con enfermedades hematológicas malignas o de alto riesgo, así también en síndromes de falla medular y alteraciones de inmunodeficienda hereditarias. Sin e m b a r g o , pronto se reconoció la dificultad de encontrar donadores compatibles antigénicamente, c o m o es el caso de los hermanos donadores H L A idénticos con el h e r m a n o receptor; se ha estimado q u e solamente, 3 0 % de los padentes q u e requieren un trasplante de células hematopoyéticas pueden tener un h e r m a n o H L A idéntico." Lo anterior propició un nuevo descubrimiento en la historia del trasplante de células hematopoyéti- cas. En 1989, G l u c k m a n y colaboradores informar o n el trasplante exitoso de un n i ñ o de cinco años de edad con anemia de Fanconi q u i e n recibió un trasplante de células m a d r e hematopoyéticas provenientes del c o r d ó n u m b i l i c a l d e s u h e r m a n o . Subsecuentemente se h a n realizado más de 6 0 0 0 trasplantes i n f o r m a d o s en el m u n d o , tanto en niños c o m o en adultos, utilizando sangre proveniente del c o r d ó n umbilical de donadores relacionados o no reladonados. El trasplante de sangre del c o r d ó n umbilical ofrece las ventajas de su fácil o b t e n ción, sin riesgos para el donador, el riesgo reducido de transmitir infecdones, disponibilidad inmediata en la unidades de criopreservación y la posibilidad de no requerir compatibilidad total del sistema H L A Sin e m b a r g o , una de sus mayores limitaciones es el n ú m e r o restringido de células hematopoyéticas q u e p u e d e n obtenerse de cada c o r d ó n umbilical." 15 1617 18 1,1 Así, al m o m e n t o actual, el trasplante de c é l u las hematopoyéticas obtenidas de la m é d u l a ósea, sangre periférica o del c o r d ó n umbilical, ya es parte de las m e d i d a s terapéuticas utilizadas en t o d o el m u n d o en el m a n e j o de pacientes c o n las más diversas e n f e r m e d a d e s hemato-oncológicas. — Definiciones C élulas troncóles. Las células madre o células troncales istem cells, en inglés) han sido definidas por dos características biológicas fundamentales: a) son capaces de autorreplicarse, ya q u e al dividirse d a n lugar a células idénticas a ellas mismas; b) son capaces de producir células maduras fundonales q u e constituyen los distintos tejidos del organismo. 20 Las células troncales embrionarias c o r r e s p o n d e n a células pluri potencia les ya q u e tienen la capacidad de desarrollar cualquier tejido e m b r i o n a r i o ; estas células g e n e r a n a su vez dos tipos de células troncales, las de la línea g e r m i n a l , de las cuales surg e n los g a m e t o s y las somáticas q u e d a r á n lugar a los tejidos especializados. Así, cada una de las células somáticas tiene la capacidad de g e n e r a r u n o o varios tipos de células m a d u r a s ; de esta m a n e r a , se ha r e c o n o c i d o q u e existen células troncales h e m a topoyéticas, musculares, mesenquimales, endoteliales y neuronales, e n t r e otras. 20 Células troncales hematopoyéticas. Son capaces de autorrenovarse, originar células de los distintos linajes sanguíneos y restablecer la hematopoyesis in vivo. Estas células no presentan marcadores de linaje ÍLin—) y mantienen una morfología q u e no corresp o n d e a n i n g u n a línea celular definida. El principal marcador usado para su aislamiento ha sido la molécula C D 3 4 , la cual participa en mecanismos de adhesión celular. Las células C D 3 4 + L i n - , q u e incluyen a las células progenituras, representan a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 5 % del total de las células de la m é d u l a ósea. 21 Células progenituras hematopoyéticas. Constituyen una población m u y heterogénea, q u e representa entre 0.1 a 0 . 5 % del total de las células presentes en la médula ósea, son positivas al antígeno C D 3 4 e incluyen células positivas y negativas para los diferentes linajes sanguíneos. 11 Células precursoras hematopoyéticas. Son reconocibles morfológicamente y representan más de 9 5 % de las células residentes de la médula ósea. Células sanguíneas maduras. Estas células, d e s p u é s d e u n proceso d e proliferación, d i f e r e n ciación y m a d u r a c i ó n , se e n c u e n t r a n presentes en la circulación. 21 Trasplante de células hematopoyéticas. Trasplante de células troncales y p r o g e n i t u r a s h e m a t o poyéticas. Células troncales hematopoyéticas. Son capaces áe Trasplante singénico o singeneico. Trasplante en el cual el d o n a d o r y el receptor son genéticamente idénticos, c o m o en el caso de los gemelos idénticos. autorrenovarse, originar células áe los distintos (¡najes sanguíneos y restablecerla hematopoyesis in vivo. Trasplante alogénico. Trasplante en el cual el d o n a d o r y receptor pertenecen a la m i s m a especie, p e r o no son g e n é t i c a m e n t e idénticos. T a m b i é n se d e n o m i n a alotrasplante. Trasplante autólogo. Trasplante de células hematopoyéticas obtenidas p r e v i a m e n t e e i n f u n d i dlas n u e v a m e n t e en el m i s m o paciente. Trasplante xenogénico o xenogeneico. Trasplante entre espedes diferentes. Trasplante mieloablativo. M o d a l i d a d c o n v e n cional de trasplante de células hematopoyéticas en la cual el tratamiento de a c o n d i c i o n a m i e n t o está dirigido a p r o d u c i r ablación completa de las células de la m é d u l a ósea del paciente, para reemplazarlas c o n las células hematopoyéticas del donador. Trasplante no mieloablativo. M o d a l i d a d del t r a s p l a n t e de células h e m a t o p o y é t i c a s en el cual el régimen de acondicionamiento no produce ablación c o m p l e t a de las células de la m é d u l a ósea del paciente; en c a m b i o se basa en la a d m i n i s t r a ción de i n m u n o s u p r e s i ó n al paciente y en la m a n i p u l a c i ó n del n u e v o sistema i n m u n e d e r i v a d o del d o n a d o r para o b t e n e r h e m a t o p o y e s i s sostenida e n base a las células del d o n a d o r . En esta m o d a l i d a d se utilizan m e n o r e s dosis de q u i m i o t e r a p i a y de radioterapia, o se e x c l u y e el t r a t a m i e n t o radioterap é u t i c o , d e tal m a n e r a q u e s e p r o d u c e m e n o r t o x i cidad a diferentes ó r g a n o s . Quimerismo. Presencia de células h e m a t o poyéticas o linfoides a l ó g e n o s e n u n r e c i p i e n t e d e trasplante. Quimerismo total. Todas las células h e m a t o poyéticas o linfoides presentes en el r e c e p t o r d e r i van del donador. Quimerismo parcial o mixto. Las células hematopoyéticas o linfoides de! receptor persisten ¡unto con las del donador, después del trasplante. • Trasplante aloyen ico. Trasplante en el cual el donador y receptor pertenecen a la misma especie, pero no son genéticamente idénticos. Sistema HLA Complejo mayor de histocompatibiiidod Se reconocen eos tipos ée moléculas del complejo mayor ée histocompatibilidad: ios ée clase l y clase II, los hijos poseen un antígeno representativo ée cada una ée las clases I y II del HIÁ. Los genes q u e d e t e r m i n a n el rechazo o aceptación de un tejido trasplantado están presentes en un locus del c r o m o s o m a 6, el cual fue d e n o m i n a d o c o m o c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad. Los productos de estos genes son antígenos o moléculas del c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad y siguen las leyes mendelianas de la herencia. También se han identificado genes diferentes a los q u e conform a n el complejo m a y o r de histocompatibilidad y son d e n o m i n a d o s antígenos m e n o r e s d e histocompatibilidad. A diferencia de las moléculas de anticuerpos q u e p u e d e n unirse esencialmente a cualquier clase de m o l é c u l a s , i n c l u y e n d o c a r b o h i d r a t o s , lípidos y p r o t e í n a s , los a n t í g e n o s r e c e p t o r e s de las células T reconocen p r i m a r i a m e n t e los péptidos q u e se encuentran unidos a las moléculas del c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad. Por consiguiente, la activación de las células T d e p e n d e críticamente del c o m p l e j o m a y o r d e histocompatibilidad. Se reconocen dos tipos de moléculas del c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad: las de clase I y clase II. En los seres h u m a n o s , los genes del c o m plejo m a y o r de histocompatibilidad se d e n o m i n a n : genes de los antígenos leucocitarios h u m a n o s {human leukocyte antigen, H L A ) ; éstos incluyen los genes clase I: H L A - A , H L A - B y H L A - C , y los genes de clase II: H L A - D P , H L A - D Q y HLA-DR. Cada u n o de los locus d e l H L A es p o l i m ó r f i c o , y el c o n j u n t o de las diferentes moléculas se d e n o m i n a alelos; estos alelos expresados en un c r o m o s o m a reciben la d e n o m i n a c i ó n de haplotipo. Finalmente, la s u m a d e dos haplotipos ( h e r e d a d o cada u n o d e u n o d e los padres) recibe el n o m b r e de g e n o t i p o . Lo anterior explica q u e el g e n o t i p o de un i n d i v i d u o consiste de 12 diferentes moléculas del c o m p l e j o m a y o r de histocompatibilidad, es decir dos alelos para cada u n o de los seis locus. 22 Las moléculas de los H L A clase I se e n c u e n tran expresadas en la mayoría de las células nucleadas. En c a m b i o , las de los H L A clase II se e n c u e n t r a n en una s u b p o b l a c i ó n de células del sist e m a i n m u n e q u e c o m p r e n d e n a las células d e n dríticas, células B, células T activadas y m a c r ó f a g o s , las cuales h a n sido d e n o m i n a d a s c o l e c t i v a m e n t e c o m o células presentadoras del a n t í g e n o . En la clínica de trasplantes, los g e n e s más i m p o r t a n t e s d e l c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d son los H L A - A , H L A - B y H L A - D R . Los d e t e r m i n a n t e s antigénicos de estos seis alelos c o n s t i t u y e n el f o c o de los intentos para l o g r a r la c o m p a t i b i l i d a d d e l H L A y m e j o r a r las posibilidades de supervivencia d e l trasplante. 23 Los c o m p l e j o s p é p t i d o s de los H L A clase II e x p r e s a d o s en las m e m b r a n a s celulares, son h a b i t u a l m e n t e r e c o n o c i d o s p o r las células T c o l a b o r a doras C D 4 + . Estos c o m p l e j o s p é p t i d o s d e los H L A son los ligandos de los receptores de células T, de tal m a n e r a q u e estos receptores t i e n e n la h a b i l i d a d de r e c o n o c e r moléculas H L A alogeneicas; así, se ha e s t i m a d o q u e 1 a 1 0 % de los linfocitos de la s a n g r e periférica d e u n d o n a d o r p u e d e n r e s p o n der a un a l o a n t í g e n o del c o m p l e j o m a y o r de hist o c o m p a t i b i l i d a d . En estos casos, la respuesta i n m u n e contra u n a n t í g e n o H L A i n c o m p a t i b l e p u e d e ser t a n e x t r e m a , c o m o e n e l caso d e l desarrollo de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d m e d i a d a p o r linfocitos T citotóxicos, r e p r e s e n t a n d o d e esta m a n e r a u n a barrera i m p o r t a n t e para e l trasplante de células h e m a t o p o y é t i c a s . 23 Cada c r o m o s o m a 6 de los padres proporciona un haplotipo a cada u n o de los hijos. Así, los hijos poseen un antígeno representativo de cada una de las clases I y II del H L A . De esta manera, por definición cada u n o de los hijos es compatible por un haplotipo con cada u n o de los padres. D e b i d o a q u e los haplotipos del H L A son heredados siguiendo las leyes m e n delianas, hay 2 5 % de posibilidades q u e un h e r m a n o c o m p a r t a los m i s m o s haplotipos (dos haplotipos iguales), 5 0 % d e q u e c o m p a r t a n u n haplotipo ( u n haplotipo igual) y 2 5 % de posibilidades q u e no c o m partan n i n g ú n haplotipo (Fig. 1). En los últimos años se ha enfatizado en la importancia de los denominados antígenos menores de histocompatibilidad; la relevancia de estos antígenos se ha postulado d e b i d o a q u e el riesgo absoluto de e n f e r m e d a d injerto contra huésped aguda entre hermanos H L A idénticos es a p r o x i m a d a m e n t e de 4 0 % , en tanto q u e el riesgo de desarrollar la forma crónica es de 5 0 % . " De esta manera los antígenos menores de histocompatibilidad participarían i m p o r tantemente en el pronóstico del trasplante de células hematopoyéticas. 2 Tipificación del HLA Se cuenta al m o m e n t o actual con dos técnicas para la tipificación del H L A . La primera es la prueba de linfocitotoxicidad q u e ha sido la prueba estándar internacional p o r más d e 4 0 a ñ o s . Esta p r u e b a serológica se basa en la incubación de una suspensión de linfocitos de la persona a q u i e n se realizará el estudio con un antisuero seleccionado correspondiente a un antígeno del H L A La segunda técnica basada en el A D N ; utiliza los datos de la secuencia d e A D N actualmente disponibles q u e específicamente p r o d u c e n la h i b r i d a d ó n de los sitios q u e son ú n i cos para un locus del H L A , un alelo o g r u p o s de alelos. La prueba basada en el A D N ofrece varias ventajas sobre la prueba serológica, incluyendo su mayor precisión y la reproducibilidad de las reacciones. A Se ha mencionado q u e la serología permite la determinación (denominada de "baja resolución") de los haplotipos, en base a la tipificación de los H L A - A , H L A B y H L A - D R , de los padres y hermanos en una familia. De esta manera se pueden identificar al h e r m a n o o hermanos del paciente q u e comparten los seis alelos (un par en cada H L A ) , lo q u e se denomina compatibilidad 6/6. Habitualmente este m é t o d o permite identificar a los potenciales donadores hermanos. Sin e m b a r g o , en diversas circunstancias se requiere determinar la composición antigénica de otros locus c o m o el H L A - C , H L A - D Q y H L A - D P , lo cual permite definir la compatibilidad c o m o 8 / 8 (cuatro locus), 10/10 (cinco locus) y 12/12 (compatibilidad de todos los locus en ambos cromosomas) (Fig. 2). - A Padre B DR 68 44 7 2 60 4 1 17 68 65 1 8 Hijos 25 Compatibilidad del HLA Madre 8 DR A 2 68 Hermano 1 B DR 60 4 44 A 2 68 7 Figura 1. Hermano 2 B DR 60 44 A 4 7 2 1 Hermano 3 B DR 60 8 A 4 17 Hermano 4 B DR 68 1 65 8 \ 17 Herencia de ios haplotipos y perfil del HLA (A, B y DR) en cuatro hermanos. Si suponemos que el paciente es el hermano 1, éste tiene un donador potencial (hermano 2) con el cual comparte los dos haplotipos (compatibilidad 6/6), un hermano (hermano 3) con el cual comparte un haplotipo (compatibilidad 3/6) y un hermano (hermano 4) con quien no comparte ningún haplotipo. Obsérvese que con los padres (no consanguíneos) el paciente comparte siempre un haplotipo. Compatibilidad HLA-A 6/6 (A, B, DR) C 8/8(A,B,DQ,DR) HLA-B C HLA-C HLA-DP HLA-DQ HLA-I X X X C C C X X C C 10/10(A,B,C,DQ DR) C C C X C C 12/12 (Todos) C C C C C C ( C: compatible; X: no determinado. Figura 2. Criterios de compatibilidad de acuerdo al número de locus estudiados. Fuente de las células hematopoyéticas B trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la sangre periférica tiene las venta¡as que la colección no requiere punciones repetidas de la médula óseo y puede oírfenerse un mayor número de células hematopoyéticas. E n los últimos años se ha diversificado la fuente de las células hematopoyéticas para llevar a cabo un trasplante. Tradicionalmente, las células hematopoyéticas f u e r o n coleccionadas de las crestas ilíacas m a n t e n i e n d o al d o n a d o r bajo anestesia general. Sin e m b a r g o , en los últimos años se ha i n c r e m e n t a d o n o t a b l e m e n t e la o b t e n c i ó n de estas células, de la sangre periférica utilizando para su movilización el factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas, tanto para el autotrasplante c o m o para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. A s i m i s m o , t a m b i é n se ha increm e n t a d o el uso de células obtenidas del c o r d ó n umbilical no manipuladas y criopreservadas, sobre t o d o en niños pero t a m b i é n en adultos, para el trasplante de d o n a d o r e s relacionados y no relacionados, H L A idénticos o compatibles. 19 Médula ósea El trasplante de células fomatopoyéticcB obtenidas de la médula ósea tiene la desventaja que el número de células obtenidas puede ser limitado por el procedimiento empleado. La o b t e n c i ó n de células hematopoyéticas a través de p u n c i ó n de la m é d u l a ósea requiere habítualm e n t e realizar el p r o c e d i m i e n t o bajo anestesia y d i s p o n e r de un a m b i e n t e estéril c o m o es el quirófano. Lo anterior propicia un riesgo para el d o n a d o r p o r e l p r o c e d i m i e n t o anestésico. A d e m á s p u e d e n observarse otros efectos colaterales en el d o n a d o r q u e incluyen dolor en los sitios de punción, náuseas y v ó m i t o s , d o l o r d e g a r g a n t a , sensación d e cansancio o debilidad, cefalea y r a r a m e n t e fiebre y s a n g r a d o en los sitios de p u n c i ó n . El trasplante de células hematopoyéticas o b t e nidas de la m é d u l a ósea tiene la desventaja de q u e el n ú m e r o de células obtenidas p u e d e ser limitado p o r el p r o c e d i m i e n t o e m p l e a d o , ya q u e se requiere de varias punciones para o b t e n e r la cantidad a p r o piada de m é d u l a ósea para el receptor. De m a n e r a general se calcula 10 mL de m é d u l a ósea p o r kg de peso del receptor; h a b i t u a l m e n t e el v o l u m e n m á x i m o extraído e n cada sitio d e p u n c i ó n n o d e b e exceder d e 3 m L 1 9 0 9 . Sin e m b a r g o , no fue sino hasta 1962 en q u e G o o d m a n y H o d g s o n d e m o s t r a r o n q u e las células hematopoyéticas circulantes eran capaces de restaurar la hematopoyesis en ratones en los q u e se i n d u j o aplasia de la m é d u l a ósea por radiación. En 1980, A b r a m s y colaboradores i n f o r m a r o n el p r i m e r trasplante llevado a c a b o en un paciente con sarcoma d e Ewing q u i e n recibió leucocitos o b t e n i dos de la sangre periférica de un h e r m a n o g e m e l o . Posteriormente, diversos g r u p o s d e trabajo d e m o s t r a r o n la efectividad del trasplante a u t ó l o g o de células h e m a t o p o y é t i c a s o b t e n i d a s de la s a n g r e periférica en pacientes c o n c á n c e r . 26 27 28 2930 A u n q u e los estudios mencionados previamente probaron la existencia de células hematopoyéticas en la sangre periférica, las bajas concentraciones de éstas en la sangre constituyeron inicialmente un obstáculo para obtener el n ú m e r o suficiente de células para llevar a c a b o un trasplante exitoso, sobre t o d o en el caso de donadores alogénicos. En estas circunstancias, el advenimiento y disponibilidad del factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF), permitió aumentar sustandalmente la concentradón de las células C D 3 4 + en la sangre periférica y facilitar así tanto el trasplante autólogo c o m o alogénico de células hematopoyéticas. De esta manera se inició el uso eredente de las células hematopoyéticas obtenidas de la sangre periférica y se ha estimado q u e actualmente más de 6 0 % de los trasplantes alogénicos utilizan este procedimiento de o b t e n d ó n de células hematopoyéticas, con una proporción cada vez mayor, también en el caso de los trasplantes autólogos. 26 El trasplante de células hematopoyéticas o b t e nidas de la sangre periférica tiene las ventajas q u e la colección no requiere p u n c i o n e s repetidas de la m é d u l a ósea y p u e d e obtenerse un m a y o r , n ú m e r o de células hematopoyéticas. Cordón umbilical Se ha m e n c i o n a d o p r e v i a m e n t e q u e en 1989 G l u c k m a n y colaboradores' i n f o r m a r o n del p r i m e r trasplante exitoso de células hematopoyéticas o b t e nidas de la sangre del c o r d ó n umbilical de un herm a n o e n u n paciente d e cinco años d e e d a d c o n anemia de Fanconi. Desde aquel entonces a la fecha, el trasplante de células del c o r d ó n umbilical 5 Sangre periférica La existencia de células hematopoyéticas en la sang r e periférica fue postulada p o r p r i m e r a v e z en Cuadro 1. Ventajas de! trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la sangre del cordón umbilical 1. 2. La sangre del cordón umbilical es una fuente fácilmente disponible la cual puede ser obtenida sin riesgo para la madre y el producto Debido a que el cordón umbilical es obtenido después dei nacimiento de un recién nacido a término, no tiene las implicaciones éticas que se presentarían con la probable obtención de células hematopoyéticas de origen embrionario 3. 4. 5. La posibilidad de contaminación viral como el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr, son muy bajas Las células obtenidas del cordón umbilical pueden ser mantenidas en crio preservación en bancos de células autorizados A! momento actual, no se ha observado transformación maligna de las células del cordón umbilical infundidas en un receptor del trasplante 6. 7. Las células trasplantadas presentan menor reactividad para la inducción de ¡a enfermedad injerto contra huésped Es posible realizar el trasplante con menores grados de histocompatibilidad HLA que con otras fuentes de células hematopoyéticas Modificado de Tse y Laughlin." Cuadro 2. 1. Desventajas del trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la sangre del cordón umbilical El número limitado de células hematopoyéticas progenitoras obtenidas de la sangre de un cordón umbilical puede conducir al fracaso del trasplante sin lograr la reconstitución hematopoyética en el receptor 2. El número limitado de células hematopoyéticas obtenidas puede limitar su uso en receptores adultos 3. No es posible obtener células hematopoyéticas adicionales para el retrasplante de ¡os pacientes que experimentan falla del injerto Modificado de Tse y Laughün." se ha consolidado c o m o una o p c i ó n i m p o r t a n t e de tratamiento en los pacientes c o n e n f e r m e d a d e s hemato-oncológicas. El trasplante de células h e m a topoyéticas del c o r d ó n umbilical tiene diversas v e n - tajas q u e se indican en el c u a d r o 1. Sin e m b a r g o , t a m b i é n tiene desventajas q u e d e b e n ser consideradas en las indicaciones del tipo de trasplante ( C u a d r o 2). M Tipos de trasplante de células hematopoyéticas Trasplante autólogo fn el trasplante autólogo áe células hematopoyéticas se emplean las células progenitoras obteníaos áel paciente, habitualmente durante los periodos áe remisión de la enfermeáaá. E n el trasplante a u t ó l o g o de células h e m a t o p o yéticas se e m p l e a n células progenitoras o b t e n i das del paciente, h a b i t u a l m e n t e d u r a n t e los periodos de remisión de la e n f e r m e d a d , para su infusión posterior en el p r o p i o paciente. M u c h o s regímenes químioterapéuticos y radioterapéuticos e m p l e a d o s en el tratamiento de neoplasias m a l i g nas p r o d u c e n i n r n u n o s u p r e s i ó n grave o son m i e l o ablativos; en estos casos el trasplante a u t ó l o g o de células hematopoyéticas ha sido e m p l e a d o para restituir la hematopoyesis en estos pacientes. Este t i p o de trasplante se e m p l e a preferencialmente en los pacientes c o n t u m o r e s sólidos. Inicialmente ía o b t e n c i ó n de células p r o g e n i toras se realizaba a través de la p u n c i ó n de m é d u l a ósea, p e r o c o n el a d v e n i m i e n t o de los m é t o d o s de o b t e n c i ó n de la sangre periférica, éste ú l t i m o es actualmente el p r o c e d i m i e n t o más utilizado para o b t e n e r células para e l t r a s p l a n t e a u t ó l o g o . C o n s t i t u y e un m é t o d o m e n o s invasivo y a la v e z p e r m i t e la resolución más rápida de la neutropenia y plaquetopenia en los pacientes trasplantados. Lo m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e no ha descart a d o a la m é d u l a ósea c o m o f u e n t e de células hematopoyéticas para llevar a c a b o el trasplante a u t ó l o g o . En un i n f o r m e reciente, Kasow y colaboradores del St Jude Children's Research Hospital describieron su experiencia c o n el trasplante autólo31 go de células progenitoras obtenidas de la m é d u l a ósea en 17 niños c o n edades e n t r e 2 y 18 años (prom e d i o cuatro años), 15 c o n el diagnóstico de n e u roblastoma y dos c o n l i n f o m a no H o d g k i n . Después de! p r o c e d i m i e n t o de aféresis para seleccionar el n ú m e r o a d e c u a d o d e células hematopoyéticas p r o genitoras C D 3 4 + , los p r o d u c t o s f u e r o n criopreservados para su infusión posterior. Después del trasplante, en todos los pacientes se o b s e r v ó reconstitución de la hematopoyesis, c o n recuperación de la cuenta de neutrófilos (más de 5 0 0 m m ) en p r o m e d i o a los 19 días y de la de plaquetas a los 28 días, e n p r o m e d i o . N i n g ú n paciente falleció p o r c o m p l i caciones relacionadas al trasplante. 3 Trasplante alogénico Al igual q u e lo mencionado en el trasplante autólogo, actualmente el m é t o d o preferido para la obtención de células hematopoyéticas de un d o n a d o r alogénico seleccionado es por m é t o d o de aféresis de sangre periférica, más q u e a través de la punción de la m é d u la ósea. En circunstancias particulares, c o m o es el caso de los pacientes c o n anemia aplásica, la fuente preferida para la obtención de las células hematopoyéticas es la médula ósea. O t r o de los métodos cada vez más utilizado es obtener las células progenitoras de la sangre del c o r d ó n umbilical, ya sea de donadores reladonados c o m o no relacionados. <• Métodos de acondicionamiento para el trasplante E n el t r a s p l a n t e a l o g é n i c o de células h e m a t o poyéticas e l p r o p ó s i t o d e l t r a t a m i e n t o d e a c o n d i c i o n a m i e n t o es e r r a d i c a r la e n f e r m e d a d o r e d u c i r ésta a un e s t a d o m í n i m o r e s i d u a l , y s u p r i m i r la respuesta i n m u n e d e l r e c e p t o r para e l i m i n a r o r e d u c i r la resistencia i n m u n o l ó g i c a hacia el t r a s p l a n t e . A u n q u e i n i c i a l m e n t e se había p o s t u l a d o q u e había q u e " c r e a r u n e s p a c i o " d e n t r o de la m é d u l a ósea d e l r e c e p t o r , esto actualm e n t e ha sido cuestionado, ya q u e se ha o b s e r v a d o q u e las células h e m a t o p o y é t i c a s d e l d o n a d o r i n f u n d i d a s crean s u p r o p i o espacio. Por o t r o l a d o , u n o b j e t i v o d e los r e g í m e n e s d e a c o n d i c i o n a m i e n t o , d e b e r í a ser c o n s e g u i r u n m e d i o a d e c u a d o para e l i n j e r t o d e células h e m a t o p o y é ticas, c o n m í n i m a s m o r b i l i d a d y m o r t a l i d a d ; sin e m b a r g o , se ha d e m o s t r a d o asociación e n t r e la intensidad del r é g i m e n de acondicionamiento y e l d e s a r r o l l o d e t o x i c i d a d . D e esta m a n e r a , a l m o m e n t o actual se han p r o p u e s t o diversos esquemas y modalidades de regímenes de acond i c i o n a m i e n t o , h a c i e n d o énfasis e n cada circunstancia en sus ventajas y desventajas. Por e j e m p l o , se ha o b s e r v a d o q u e los r e g í m e n e s de alta i n t e n s i d a d d i s m i n u y e n la f r e c u e n c i a de recaídas de la enfermedad, pero pueden acompañarse de a u m e n t o de la mortalidad relacionada al trasplante. Los r e g í m e n e s d e baja i n t e n s i d a d , p o r o t r o lado, pueden reducir la toxicidad pero p u e d e observarse a u m e n t o de la incidencia de rechazo d e l i n j e r t o y de las recaídas de la e n f e r m e d a d . F i n a l m e n t e , los e s q u e m a s a l t a m e n t e i n m u n o s u presores t a m b i é n p u e d e n r e d u c i r l a f r e c u e n c i a de rechazos del trasplante, pero a u m e n t a n d o i m p o r t a n t e m e n t e la frecuencia de complicaciones infecciosas. p o c o accesibles c o m o el sistema nervioso central y los testículos. Sin e m b a r g o , c o n t i n ú a s i e n d o un p r o c e d i m i e n t o p o c o utilizado e n niños d e b i d o sobre t o d o a sus efectos colaterales a m e d i a n o y largo plazo. Estos efectos i n c l u y e n p r i n c i p a l m e n t e la posibilidad de i n d u c i r retraso d e l crecimiento c o r p o r a l y de la f u n c i ó n d e l sistema nervioso c e n tral, h i p o t i r o i d i s m o , neoplasias secundarias, cataratas y e s t e r i l i d a d . A d e m á s , m u c h o s niños h a n r e c i b i d o p r e v i a m e n t e t r a t a m i e n t o c o n radioterapia, p o r l o cual u n n u e v o t r a t a m i e n t o p u e d e intensificar su t o x i c i d a d . Irradiación corporal total El b u s u l f á n es un a g e n t e a l q u i l a n t e , c o n efecto m i e l o a b l a t i v o , q u e asociado a l t r a t a m i e n t o c o n ciclofosfamida tiene ventaja sobre el e s q u e m a de irradiación corporal total más ciclofosfamida, p o r su fácil administración, m e n o s frecuencia de desarrollo de neoplasias secundarias, de n e u m o n i t i s intersticial, cataratas y alteraciones endocrinológicas. Las desventajas potenciales incluyen m e n o r efecto antit u m o r a l en los santuarios de células neoplásicas, absorción y m e t a b o l i s m o p o c o predecibles, cistitis h e m o r r á g i c a y alopecia p e r m a n e n t e . 32 La irradiación c o r p o r a l total ha sido una p a r t e i m p o r t a n t e d e los r e g í m e n e s d e a c o n d i c i o n a m i e n to para e n f e r m e d a d e s malignas en los ú l t i m o s 35 años. Lo anterior d e b i d o a: sus p r o p i e d a d e s i n m u nosupresoras, a su actividad contra un a m p l i o espectro d e e n f e r m e d a d e s malignas, a u n e n enferm e d a d e s resistentes a la q u i m i o t e r a p i a , y a su p e n e t r a c i ó n a santuarios de células neoplásicas 3335 Un objetivo de ¡os regímenes de acondicionamiento, debería ser conseguir un medio adecuado para ei injerto ée células hematopoyéticas, con mínimas morbilidad y mortalidad. Ciclofosfamida La c i c l o f o s f a m i d a , un a g e n t e a l q u i l a n t e , posee una i m p o r t a n t e acción inmunosupresora y antineoplásica, pero no es mieloablativa. Al m o m e n t o actual, la ciclofosfamida es u n o de los m e d i c a m e n t o s p r e f e r e n t e m e n t e utilizados para los pacientes c o n a n e m i a aplásica g r a v e y m u y g r a v e ; a s i m i s m o , c o n el fin de evitar el riesgo de r e c h a z o d e l injerto en estos pacientes h a b i t u a l m e n t e poli transfundí d o s , se ha a g r e g a d o al tratamiento, globulina antitimocito. La c o m b i n a c i ó n de ciclofosfamida e irradiación corporal total se continúa r e c o m e n d a n d o sobre t o d o en pacientes c o n e n f e r m e d a d e s neoplásicas malignas. En a l g u n o s regímenes de acondicionam i e n t o , en estas circunstancias, se ha a g r e g a d o la administración d e otros m e d i c a m e n t o s c o m o etopósido, busulfán y arabinósido de citosina. 36 Busulfán 32 la ciclofosfamida es uno los medicamentos preferentemente utilizados para los pacientes con anemia aplásica grave y muy grave. Métodos de acondicionamiento de intensidad reducida 10 Ruiz-Argüelles, Gómez- A diferencia de los regímenes mieloablativos, los de intensidad reducida son primariamente i n m u n o Almaguer y colaboradores en supresores, f a v o r e c i e n d o la reconstitución de la h e México, han propuesto m a t o p o y e s i s y d e p e n d i e n d o d e l i n j e r t o para erradicar la e n f e r m e d a d subyacente. La mayoría de un método de acondicionamiento no los esquemas no mieloablativos incluyen la a d m i n i s tración de análogos de la purina c o m o la fludarabina, mieloablativo de baja intensidad utilizando el la cual tiene un efecto i n m u n o s u p r e s o r y potencia el efecto a n t i t u m o r de los agentes alquilantes p o r tratamiento con busulfán, ciclofosfamida, m e d i o de la inhibición de los m e c a n i s m o s de reparación d e l A D N . En estos e s q u e m a s la fludarabina ñudorafimD, cklosporw se ha asociado al busulfán, g l o b u l i n a antitimocito, y metotrexato. melfalán, ciclofosfamida y el C a m p a t h 1 H . 3 2 3 7 Ruiz-Argüelles, G ó m e z - A l m a g u e r y colaboradores " e n M é x i c o , h a n propuesto u n m é t o d o d e acondicionamiento no mieloablativo de baja intensid a d utilizando el tratamiento con busulfán, ciclofosfamida, fludarabina, ciclosporina y metotrexato. C o n este esquema los autores han presentado los resultados del trasplante de células hematopoyéticas alogénicas de donadores h e r m a n o s en 20 pacientes c o n edades entre u n o a 18 años c o n diversas enfermedades hematoíógicas malignas (leucemia linfoblástica a g u d a , leucemia mieloblástica aguda y leucemia granulocítica crónica) y benignas (anemia aplásica, sín38 42 d r o m e de Blackfan-Diamond y talasemia). En 3 8 % de los trasplantes se observó e n f e r m e d a d injerto c o n tra huésped aguda y en 2 1 % la f o r m a crónica. La supervivencia a 1 7 9 6 días fue de 4 4 % en el g r u p o total.' Los autores hacen énfasis en q u e el trasplante de m é d u l a ósea e m p l e a n d o el acondicionamiento no mieloablativo propuesto es exitoso, tiene m í n i m a toxicidad además de un costo accesible, por lo q u e parece una opción terapéutica útil para ser empleada en países en vías de desarrollo.' En un g r u p o de 23 pacientes c o n a n e m i a aplásica g r a v e , G ó m e z A l m a g u e r y c o l a b o r a d o r e s / utilizando un esquema semejante de acondicionamiento, han observado supervivencia a cuatro años de 21 pacientes (91 % ) , 19 de los cuales p e r m a n e c e n en remisión completa de su e n f e r m e d a d . 10 2 Conclusiones En los últimos años se ha o b s e r v a d o tendencia no s o l a m e n t e a individualizar el p r o c e d i m i e n t o del trasplante de células hematopoyéticas en base a la e n f e r m e d a d de f o n d o , particularmente en lo q u e se refiere a la f u e n t e de las células a ser trasplantadas, sino t a m b i é n en relación a los m é t o d o s de a c o n d i c i o n a m i e n t o y los esquemas dirigidos a la p r e v e n ción de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d . En lo q u e se refiere a los regímenes de acondicionam i e n t o éstos d e p e n d e n , además, de la e d a d y de la c o m o r b i l i d a d p r o p i a de los pacientes. - Indicaciones E l trasplante de células hematopoyéticas tiene indicaciones en el tratamiento de diversas enfermedades. En algunas de ellas, el trasplante p e r m i t e corregir defectos congénitos o a d q u i r i dos de la p r o d u c c i ó n , f u n c i ó n i n m u n e , o a m b a s , de las células sanguíneas, p e r m i t i e n d o la curación de la e n f e r m e d a d en estos casos. En otras circunstancias, restaura la hematopoyesis después de un t r a t a m i e n - to mieloablativo con altas dosis de m e d i c a m e n t o s В trasplante permite citotóxicos o radioterapéuticos para el tratamiento de neoplasias malignas. En las secciones s i g u i e n t e s de este escrito corregir defectos congénitos o adquiridos de ¡aproducción, ía se d e s c r i b e n las características de las i n d i c a c i o n e s y los p r o c e d i m i e n t o s r e c o m e n d a d o s en el tras- función inmune, o ambas, de las células 43 p l a n t e de células h e m a t o p o y é t i c a s en la e d a d pediátrica. - sanguíneas. Enfermedades no malignas E n el c u a d r o 3 se señalan las e n f e r m e d a d e s no malignas en las cuales se p u e d e indicar, en niños y adolescentes, el trasplante a u t ó l o g o y / o alogéníco de células hematopoyéticas. Anemia aplásica adquirida La a n e m i a aplásica adquirida se caracteriza p o r la alteración cuantitativa y cualitativa a nivel de los tres c o m p a r t i m e n t o s de la m é d u l a ósea q u e incluyen las células troncales hematopoyéticas, las células p r o g e nituras hematopoyéticas y el m i c r o a m b i e n t e h e m a topoyético; lo anterior conlleva a hipocelularidad de la m é d u l a ósea, de g r a v e d a d variable y q u e se trad u c e p o r pancitopenia en la sangre periférica, es decir, el paciente pediátrico presenta a n e m i a , leucopenia c o n n e u t r o p e n i a y t r o m b o c i t o p e n i a . 44 Los hallazgos de la sangre periférica y de la biopsia de la médula ósea permiten clasificar la gravedad de la anemia aplásica adquirida de acuerdo a los criterios de Camitta q u e establecen los parámetros señalados en el cuadro 4. 45 Actualmente se considera que, exceptuando c o n t r a i n d i c a c i o n e s específicas, e l t r a s p l a n t e d e Indicaciones del trasplante de células hematopoyéticas en enfermedades no malignas en niños y a ilescentes Cuadro 3. Síndromes de falla de la médula ósea Anemia aplásica adquirida Anemia de Fanconi Anemia de Blackfan-Diamond Disqueratosis congenita Síndrome de Shwachman-Diamond Síndrome de Kostmann Hemoglobinopatías Talasemia Enfermedad de células falciformes Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave Enfermedades metabóiicas hereditarias Adrenoleucodistrofia Osteopetrosis Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria células h e m a t o p o y é t i c a s o b t e n i d a s d e l a m é d u l a ósea d e u n d o n a d o r h e r m a n o H L A i d é n t i c o c o n s t i t u y e e l t r a t a m i e n t o d e e l e c c i ó n para los n i ñ o s c o n a n e m i a aplásica a d q u i r i d a g r a v e . E n caso d e n o c o n t a r c o n este d o n a d o r , p u e d e i n i ciarse e l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r a c t u a l m e n te i n d i c a d o (a base f u n d a m e n t a l m e n t e de Cuadro 4. 1. Criterios de gravedad de lo anemia apláska adquirida Sangre periférica a) Reticuloaros corregidos: menos de 1% b) Neutrófilos absolutos: menos de 500/mm 3 c) Trombocitopenio: menos de 20 000/mm Biopsia de médula ósea o) Hipocelu laudad grave: menos de 20% de células bemaropoyéficas y ausencia de fibrosis 3 2. La anemia aplásica grave se define con dos de los ires criterios en ¡a sangre periférica y los hallazgo.' de la medula ósea. De 81 pacientes, niños y adultos, con anemia apláska grave que recibieron trasplante de células hematopoyéticas de donador hermano HIA idéntico, se observó, con el régimen de acondicionamiento mencionado, 96% de reconstitución hematopoyétka en el receptor. c i c l o s p o r i n a A y g l o b u l i n a a n t i t i m o c í t o ) y la b ú s q u e d a d e células h e m a t o p o y é t i c a s d e o t r o s tipos de donadores. 46 Tratamiento de acondicionamiento Los regímenes de acondicionamiento con cidofosfam i d a ( 2 0 0 m g / k g dosis total) y globulina antitimocito (dosis diaria p o r cuatro días), en trasplante de d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico, han permitido obtener excelentes proporciones de éxito en el trasplante con pocos efectos colaterales.* En c a m b i o en el trasplante c o n donadores no relacionados o no c o m p l e t a m e n t e compatibles, se ha r e c o m e n d a d o agregar al tratamiento anterior fludarabina/" lo cual p u e d e eliminar la necesidad de indicar radiación corporal total en dosis bajas, sugerida en algunos esquemas/ 6 18 8 trasplante de sangre del cordón umbilical se asoció con menor enfermedad injerto contra huésped, tanto en su forma aguda como crónica. En un i n f o r m e de Kahl y colaboradores, de 81 pacientes, niños y adultos, con anemia aplásica grave q u e recibieron trasplante de células hematopoyéticas de d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico, se observó, c o n e l régimen d e acondicionamiento mencionado, 9 6 % de reconstitución hematopoyética en el receptor, desarrollo de e n f e r m e d a d injerto contra huésped aguda en 3% de los pacientes y de la forma crónica en 2 6 % . L a supervivencia global f u e d e 8 8 % con u n seguimiento p r o m e d i o de nueve años. En otro estudio retrospectivo de 37 niños c o n anemia aplásica grave q u e recibieron trasplante en condiciones semejantes a las del estudio m e n c i o n a d o previamente, se observó evolución favorable de 9 7 % de los pacientes después de un seguimiento de 10 años. 49 88 Inagaki y colaboradores han informado recientemente los resultados del trasplante de m é d u la ósea en 17 niños con edades entre dos a 19 años ( p r o m e d i o 10 años) con el diagnóstico de anemia aplásica grave, en quienes se indicó tratamiento de acondicionamiento con radiación corporal total de baja intensidad, además de ciclofosfamida y en la 51 mayoría, globulina antitimocito. O c h o pacientes recibieron el trasplante de donadores relacionados H L A idénticos y nueve de donadores alternativos (cuatro con H L A no completamente compatible); después de un seguimiento p r o m e d i o de 67 meses, 14 pacientes h a n p r e s e n t a d o e v o l u c i ó n f a v o r a b l e , p o r lo q u e se calculó una probabilidad de supervivencia total para el grupo de 8 1 % . Por otro lado, a u n en trasplantes realizados entre gemelos idénticos se requiere indicar tratamiento de acondicionamiento en consideradón a la base i n m u n o lógica de la anemia aplásica adquirida. Trakhtman y colaboradores, han propuesto, en estas drcunstancias, indicar tratamiento de acondicionamiento únicamente con fludarabina y globulina antitimocito, sin ciclofosfamida; de acuerdo con su experiencia con tres pacientes entre 10 a 13 años de edad, con diagnóstico de anemia aplásica adquirida grave, quienes recibieron trasplante de células hematopoyéticas de sus gemelos idénticos entre tres a siete meses del inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, se observó reconstitución hematopoyética en los tres niños, con tiempo de seguimiento de 13 a 19 meses, sin evidencias de alteraciones clínicas ni de enfermedad injerto contra huésped, en la variante crónica. 52 En relación a la utilización de células h e m a t o poyéticas obtenidas de sangre del c o r d ó n umbilical, en un estudio conjunto de Eurocord y el International Bone Marrow Transplant Registry, se c o m p a r ó la evolución de 113 niños q u e recibieron trasplante de sang r e d e c o r d ó n umbilical d e hermanos H L A idénticos (ocho de ellos pacientes con anemia aplásica) c o n niños q u e recibieron trasplante de m é d u l a ósea t a m bién de d o n a d o r H L A idéntico. El trasplante de sang r e del c o r d ó n umbilical se asoció con m e n o r e n f e r m e d a d injerto contra huésped, tanto en su forma aguda c o m o crónica; sin e m b a r g o , la supervivencia fue la misma en a m b o s grupos. Por lo anterior, se ha sugerido mantener en reserva la sangre del c o r d ó n umbilical de hermanos recién nacidos de pacientes c o n anemia aplásica, considerando la posibilidad del uso potencial a f u t u r o , particularm e n t e en aquellos pacientes q u e no tienen un herm a n o H L A idéntico. Por otro lado, dos de los inconvenientes importantes del trasplante de células hematopoyéticas de sangre del c o r d ó n umbilical, es el n ú m e r o limitado de células hematopoyéticas obtenidas y la imposibilidad de obtener dosis de células adicionales si ocurre falla del injerto. 55 56 Al m o m e n t o actual, no existe consenso en utilizar sangre d e c o r d ó n umbilical d e d o n a d o r e s no relacionados no H L A idénticos, en el t r a t a m i e n to de los niños c o n anemia aplásica adquirida grave, d e b i d o p r i n c i p a l m e n t e al riesgo de falla del injerto y complicaciones infecciosas; asimismo, no se ha definido claramente el r é g i m e n de acondicionam i e n t o r e q u e r i d o . " Al m o m e n t o actual se cuenta solamente con r e p o r t e de casos clínicos individuales o series aisladas en este c o n t e x t o . ' 53 5 56 Anemia de Fanconi La a n e m i a de Fanconi constituye el s í n d r o m e hereditario de falla de la m é d u l a ósea más frecuente. La e n f e r m e d a d se transmite c o n carácter a u t o s ó m i c o recesivo. Al m o m e n t o actual se h a n identificado o n c e g r u p o s de genes, d e n o m i n a d o s de la siguiente m a n e r a : F A N C A, B, C, D I , D 2 , E, F, G, H, I y J, c o n lo q u e se d e m u e s t r a la h e t e r o g e n e i d a d de la a n e m i a de Fanconi. Para casi todos estos g r u p o s se c o n o c e n las alteraciones en diversos genes en crom o s o m a s diferentes. - Las células de los pacientes c o n a n e m i a de Fanconi presentan inestabilidad crom o s ó m i c a en f o r m a espontánea y son m u y sensibles a los r o m p i m i e n t o s c r o m o s ó m i c o s c u a n d o se estimulan c o n las sustancias clastogénicas c o m o el d i e p o x i b u t a n o y la m i t o m i c i n a C. 57 58 La g r a n m a y o r í a de los pacientes p r e s e n t a n m a l f o r m a c i o n e s esqueléticas al m o m e n t o del nacim i e n t o , s i e n d o las más frecuentes: microcefalia, m i c r o g n a t i a , m i c r o f t a l m í a , talla baja, sindactilia y ausencia o hipoplasia del pulgar, q u e se asocia f r e c u e n t e m e n t e a la ausencia o hipoplasia del radio. En la piel se observa h i p e r p i g m e n t a c i ó n g e n e r a l i zada, p e r o más acentuada en los pliegues d e l c u e llo, t r o n c o , axilas y espacios interdigitales, así c o m o las típicas m a n c h a s café c o n leche; se observa asim i s m o falta de desarrollo de las g ó n a d a s . 57 El tratamiento específico lo constituye el trasplante de células hematopoyéticas. '- Las modificadones en las técnicas de a c o n d i c i o n a m i e n t o c o n ciclofosfamida a dosis bajas (20 m g / k g / d í a por cuatro días) y la irradiación corporal total baja (5 Gy) han permitido obtener resultados m u y satisfactorios con supervivencia a cinco años de 8 5 % , en el trasplante de células hematopoyéticas de h e r m a n o H L A idéntico, c o m o lo ha publicado el G r u p o Europeo de Trasplante de Sangre y M é d u l a Ósea en 117 padentes con anemia de Fanconi. En la experiencia de este g r u p o , los factores de mejor pronóstico para obtener una proporción adecuada de supervivencia a cinco y diez años incluyen: a) pacientes de m e n o r edad, b) cuentas altas de plaquetas pretrasplante, ó no tratamiento previo con andrógenos, d) pruebas de f u n d ó n hepática normales y e) n ú m e r o limitado de malformaciones. 5 60 61 61 En un estudio reciente Farzin y colaboradores han descrito la evolución de 35 pacientes con anemia 62 de Fanconi, con edad p r o m e d i o a! m o m e n t o del diagnóstico de 6.7 años (variación 0.1 a 14.1 años) y al m o m e n t o del trasplante de 7.6 años (variación de 2.7 a 2 2 . 9 años) quienes recibieron trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la m é d u l a ósea de donadores hermanos H L A idénticos. Se observó desarrollo de e n f e r m e d a d injerto contra huésped aguda en ocho pacientes y en cuatro la forma crónica. Después de un p r o m e d i o de seguimiento de 10.2 años, 29 padentes habían presentado evolución favorable, con cuenta de células sanguíneas n o r m a les y reconstitución de la hematopoyesis; dos pacientes desarrollaron neoplasias secundarias, carcinoma de células escamosas, seis y 15 años después del trasplante. La supervivencia actuarial calculada para un periodo de 10 años fue de 8 9 % . Las células ée los padentes con anemia ée Fanconi presentan inestabiliéaé cromosómica en hrma espontánea y son muy sensibles a ios rompimientos cromosómicos. Los resultados favorables, o b t e n i d o s c o n el trasplante d e m é d u l a ósea d e d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico, h a n planteado la interrogante del m e j o r m o m e n t o para realizar el trasplante. En este sentido, existe actualmente consenso de q u e el trasplante deberá ser la p r i m e r a línea de tratamiento en estos pacientes, sin utilizar p r i m e r a m e n t e a n d r ó g e nos o corticosteroides, los cuales tienen efectos colaterales considerables. De esta m a n e r a el t i e m p o a d e c u a d o es c u a n d o se llenan los criterios para calificar la anemia aplásica c o m o grave: h e m o g l o b i n a m e n o r d e 8 g / d L , neutrófilos m e n o r e s d e 5 0 0 m m o plaquetas m e n o r e s d e 2 0 0 0 0 / m m . 3 3 La siguiente o p c i ó n de t r a t a m i e n t o consiste en el trasplante de células hematopoyéticas o b t e n i das de la sangre del c o r d ó n umbilical. El p r i m e r trasplante c o n este m é t o d o se llevó a c a b o precisam e n t e en un paciente c o n a n e m i a de Fanconi. Los resultados del trasplante de células del c o r d ó n umbilical y de la m é d u l a ósea de d o n a d o r e s h e r m a nos H L A idénticos son semejantes; al parecer, e n t r e estas dos formas de trasplante, una ventaja de las células del c o r d ó n umbilical es la m e n o r g r a v e d a d de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d , p r o b a b l e m e n t e d e b i d o a la relativa i n m a d u r e z de las células T neonatales. En c a m b i o , el trasplante de células del cordón umbilical d e d o n a d o r e s n o relacionados con H L A c o m p a t i b l e , se a c o m p a ñ a de una supervivencia de 3 8 % a los dos años, lo cual es semejante a la supervivencia de 28 ± 8% del trasplante de m é d u l a ósea d e d o n a d o r n o relacionado. 15 61 Los pacientes c o n anemia de Fanconi q u e r e c i b e n trasplante d e células h e m a t o p o y é t i c a s r e q u i e r e n a d e m á s una vigilancia estricta d e b i d o a su sensibilidad a agentes tóxicos, disfunción de varios órganos d e b i d o a las m a l f o r m a c i o n e s c o n g é nitas y al riesgo a u m e n t a d o del desarrollo de n e o plasias malignas. '6 63 La supervivencia actuarial calculaéa para unperioéoée 10 años fueáem. Otros síndromes de fallo de la médula ósea Anemia de Blackfan-Diamond 8 trasplante de células hematopoyéticas constituye otra posibilidadde tratamiento y curación en los niños que no responden ai tratamiento esteroideo. Esta e n f e r m e d a d conocida t a m b i é n c o m o aplasia selectiva congénita de la serie roja, anemia hipoplásica c o n g é n i t a , a n e m i a arregenerativa crónica c o n g é nita, eritrogénesis imperfecta, eritroblastopenia c o n anemia aplásica tipo Josephs-Diamond-Blackfan, se caracteriza por anemia de instalación lenta y progresiva, q u e aparece en etapa temprana de la vida c o m o es la edad del lactante, y resultado de una producción defidente de los precursores de los eritrocitos por la médula ósea, con tendencia a la depresión leve a m o d e r a d a de la cuenta de leucocitos y plaquetas en f o r m a transitoria, en la q u e no existe evidencia de hemolisis ni s a n g r a d o . En la a n e m i a de BlackfanD i a m o n d se h a n observado patrones de herencia autosómica recesiva, autosómica d o m i n a n t e y menos frecuentemente recesiva ligada al c r o m o s o m a X. La palidez constituye el signo clínico más frecuente y se presenta en la mayoría de los niños antes de los seis meses de e d a d . En nuestra e x p e riencia de 13 pacientes estudiados, en 12, el d i a g nóstico se estableció antes del a ñ o de e d a d . 64 Al m o m e n t o actual, la prednisona continúa siendo el tratamiento de primera línea; p u e d e presentarse remisión espontánea de la e n f e r m e d a d en 10 a 1 5 % de los niños con diagnóstico de anemia de Blackfan-Diamond. El trasplante de células h e m a t o poyéticas constituye otra posibilidad de tratamiento y curación en los niños q u e no responden al tratam i e n t o esteroideo y q u e cuentan c o n donadores H L A idénticos o compatibles relacionados o no relacionados. En el i n f o r m e del Registro de A n e m i a de B l a c k f a n - D i a m o n d se e n c u e n t r a n incluidos 3 5 4 Se ha observado una pacientes de los cuales 20 h a n sido trasplantados. Se supervivencia a cinco ha observado supervivencias a cinco años de 8 7 . 5 % años de 87,5% con c o n donadores hermanos H L A idénticos. Los resultadonadores hermanos dos no h a n sido favorables c u a n d o se h a n utilizado tilh idénticos, donadores no relacionados. 65 65 Redentemente, el Comité de Anemia Aplásica de la Sodedad Japonesa de Hematología Pediátrica, presentó los resultados de 19 niños con el diagnóstico de anemia de Blackfan-Diamond, quienes redbieron trasplante de células hematopoyéticas, con un promedio de edad de 56 meses. Antes del trasplante 10 padentes presentaban hemosiderosis y ocho talla baja a consecuenda del tratamiento prolongado con corticosteroides. Todos los padentes redbieron acondicionamiento previo con cidofosfamida intravenosa en dosis de 40 a 60 m g / kg por dos a cuatro días. Otros tratamientos incluyeron 66 busulfán en siete pacientes, globulina ann'timodto en o c h o pacientes e irradiación corporal total o regional en 12 pacientes; además todos los pacientes recibieron tratamiento de profilaxis de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d e n base p r i n c i p a l m e n t e a c i d o s p o r i n a , m e t o t r e x a t o y globulina antitimocito. En este estudio, la fuente de las células h e m a topoyéticas trasplantadas fue la m é d u l a ósea en 13 niños (seis de h e r m a n o s H L A idénticos y siete de d o n a d o r e s no relacionados, seis de los cuales eran H L A compatibles sero lógica m e n t e y u n o n o c o m patible en un locus), sangre del c o r d ó n umbilical en cinco (dos de h e r m a n o s H L A idénticos y tres no relacionados no compatibles en el H L A ) y en u n o células hematopoyéticas obtenidas de la sangre periférica d e l a m a d r e q u e compartía u n haplotipo. Los 13 pacientes q u e recibieron el trasplante de células h e m a t o p o y é t i c a s provenientes de la m é d u l a ósea y los dos q u e recibieron células del c o r d ó n umbilical d e h e r m a n o s H L A idénticos t u v i e r o n u n trasplante exitoso, c o n supervivencia g l o b a l de 1 0 0 % a los cinco años. En c a m b i o de los tres pacientes q u e recibieron trasplante de células del c o r d ó n umbilical d e d o n a d o r n o relacionado, u n o falleció después del injerto y dos presentaron rechazo del m i s m o ; estos dos pacientes presentaron e v o lución favorable después de un s e g u n d o trasplante; f i n a l m e n t e el paciente q u e recibió el trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la m a d r e falleció p o r h e m o r r a g i a e infección a los 10 días del trasplante. Estos resultados r e a f i r m a n el c o n c e p t o q u e el trasplante H L A idéntico o c o m p a t i b l e de células de la m é d u l a ósea o del c o r d ó n umbilical tiene m e j o r pronóstico, q u e el trasplante de células hematopoyéticas n o c o m p a t i b l e s . 66 Disqueratosis congénita Los padentes c o n disqueratosis congénita presentan anemia aplásica habitualmente grave, con anemia, leucopenia y trombocitopenia, lo q u e condiciona el desarrollo de procesos infecciosos graves y de sínd r o m e purpúrico hemorrágico. Por otro lado, se presenta una triada característica q u e incluye hiperpigmentación reticulada de la piel en la cara, cuello, h o m bros y tronco, distrofia ungueal en los dedos de las manos y de los pies. - Además, se presentan malformaciones físicas q u e consisten en alteraciones oculares c o m o cataratas, glaucoma, estrabismo, epífora, blefaritis y pérdida de las pestañas; en la cavidad oral se p u e d e observar pérdida prematura de los dientes; en los huesos, osteoporosis, fracturas patológicas y necrosis aséptica de la cabeza del f é m u r ; en la piel y las mucosas leucoplasia m u c o m e m b r a n o s a , la cual 57 67 p u e d e estar localizada en la cavidad oral, la lengua, en t o d o el trayecto del t u b o digestivo y en el aparato genitourinario. Se h a n r e c o n o c i d o patrones de herencia ligado al c r o m o s o m a X, autosómica d o m i n a n t e y autosómica recesiva. El g e n m u t a d o en la variante ligada al c r o m o s o m a X codifica una proteína nucleolar d e n o m i n a d a disquerina; esta proteína a su vez se asocia c o n los c o m p o n e n t e s de la telomerasa, i m p o r t a n t e s en el m a n t e n i m i e n t o de los telómeros. D e b i d o a q u e las células de los pacientes c o n disqueratosis congénita presentan a c o r t a m i e n t o de los t e l ó m e r o s , se ha postulado q u e esta e n f e r m e d a d deriva f u n d a m e n t a l m e n t e de una a n o r m a l i d a d en la actividad de la telomerasa. El a c o r t a m i e n t o de los telómeros se asocia a apoptosis celular acelerada, particularmente d e tejidos q u e r e q u i e r e n renovación celular constante c o m o el sistema h e m a t o p o y é tico y los tejidos m u c o c u t á n e o s . 68 El tratamiento c o n o x i m e t o l o n a p u e d e p r o d u cir mejoría en la f u n c i ó n h e m a t o p o y é t i c a en los pacientes c o n disqueratosis c o n g é n i t a , p o r un periodo variable de t i e m p o . Sin e m b a r g o , el único tratam i e n t o curativo para la falla g r a v e de la m é d u l a ósea es el trasplante alogénico de células h e m a t o poyéticas. En una revisión reciente se h a n i n f o r m a do 21 pacientes c o n disqueratosis congénita q u e recibieron trasplante de células hematopoyéticas, después de t r a t a m i e n t o mieloablativo. Sólo seis de los pacientes sobrevivieron y la mayoría de los q u e fallecieron presentaron complicaciones p u l m o n a r e s , gastrointestinales, hepáticas, cutáneas o infecciosas. Lo anterior ha llevado a plantear q u e el alto g r a d o d e toxicidad del tratamiento mieloablativo e n los pacientes c o n disqueratosis c o n g é n i t a , refleja q u e m u c h o s tejidos ( c o m o el tracto gastrointestinal, los p u l m o n e s , el h í g a d o y la piel) tienen dificultades para reparar su estructura después de ser sometidos a estrés q u í m i c o o p o r radiación. 69 M á s recientemente, la indicación de tratam i e n t o n o mieloablativo h a p e r m i t i d o m a y o r éxito del trasplante de células hematopoyéticas, de d o n a dores relacionados o no relacionados, c o n m e n o s complicaciones. Así, en una revisión de siete pacientes, q u e recibieron t r a t a m i e n t o d e a c o n d i c i o n a m i e n to limitado, p r i n c i p a l m e n t e a base de fludarabina y g l o b u l i n a antitimocito, se indicó trasplante de células hematopoyéticas de d o n a d o r relacionado (en cuatro pacientes) y no relacionado (tres pacientes). Solamente un paciente del ú l t i m o g r u p o falleció en t a n t o q u e los otros h a n p r e s e n t a d o reconstitución hematopoyética c o n s e g u i m i e n t o de seis meses a dos años de e v o l u c i ó n . Estos resultados son m u y alentadores, a u n q u e falta definir si la r e d u c c i ó n de 65 la toxicidad a largo plazo y la resolución de la falla de la m é d u l a ósea sin corrección del defecto constitucional f u n d a m e n t a l p u e d e m o d i f i c a r sustancialm e n t e la historia natural de la e n f e r m e d a d . 69 Síndrome de Shwachman-Diamond La indicación de tratamiento no mieloablativo ha permitido mayor éxito del trasplante de célalas hematopoyéticas. El síndrome de Shwachman-Diamond se caracteriza por disostosis del m a d z o craneofacial y se acompaña de insuficiencia pancreática exocrina y de neutropenia cídica de gravedad variable. A l g u n o s padentes presentan pandtopenía y evoludonan a aplasia medular. La edad más frecuente de presentación es la del lactante. El trasplante alogénico de médula ósea, H L A compatible, de d o n a d o r reladonado y no reladonado, ha sido empleado en más de 20 padentes, con respuesta favorable en 4 7 % de los casos, a cuatro años. Recientemente se ha sugerido sustituir el régimen de acondicionamiento de ciclofosfamida y busulfán por fludarabina, treosulfán y melfalán en los niños y adolescentes con síndrome de Shwachman-Diamond. 70 Síndrome de Kostmann El s í n d r o m e de K o s t m a n n es una e n f e r m e d a d hereditaria caracterizada por neutropenia grave e inicio t e m p r a n o de infecciones bacterianas graves. M á s d e 9 0 % d e los pacientes r e s p o n d e n a l tratamiento c o n la administración subcutánea del factor r e c o m binante estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF), c o n elevación de la cuenta absoluta de neutrófilos; * sin e m b a r g o , hasta 1 0 % de los pacientes p u e d e n desarrollar s í n d r o m e m i e lodisplásico o leucemia mieloblástica a g u d a . 7 • trasplante alogénico de médula ósea constituye el tratamiento de elección en los pacientes refractarios a la administración del G-CSF o q u e desarrollan leucemia a g u d a . En el Registro de N e u t r o p e n i a Crónica de Francia q u e incluye 101 pacientes, se han trasplantado nueve pacientes: cuatro con leucemia, cuatro q u e fueron refractarios al tratamiento c o n GCSF y u n o q u e desarrolló falla de la médula ósea. Siete de los pacientes recibieron trasplante de donad o r no relacionado y dos trasplante de h e r m a n o H L A idéntico. La supervivencia global, a los cinco años del trasplante fue de 6 1 % , indicando q u e el trasplante de médula ósea d e b e ser considerado en estos pacientes, a u n si no se cuenta con un h e r m a n o H L A idéntico. 61 Talosemia La talasemia beta y la e n f e r m e d a d de células falcif o r m e s representan las h e m o g l o b i n o p a t í a s más fre- 8 trasplante alogénico de médula ósea constituye el tratamiento de elección en los pacientes refractarios a la administración del G-CSF o que desarrollan leucemia aguda. Se ha descrito también el trasplante de células hematopoyéticas del cardán umofaíeníos pacientes con talasemia beta. cuentes en pediatría. A u n q u e el tratamiento sintomático p u e d e m e j o r a r la sintomatología, el trasplante de células hematopoyéticas representa el único t r a t a m i e n t o curativo de estas e n f e r m e d a d e s . A pesar q u e se tiene ya una experiencia m a y o r de 20 años en el trasplante de células h e m a topoyéticas de d o n a d o r e s h e r m a n o s en la talasemia beta, la posibilidad de encontrar un d o n a d o r herm a n o H L A idéntico continúa siendo m e n o r d e 3 0 % . " Por lo anterior, se han realizado trasplantes d e d o n a d o r e s n o relacionados. Se han señalado tres factores de riesgo q u e p u e d e n p e r m i t i r predecir la respuesta al trasplante; asimismo, e l n ú m e r o d e factores d e riesgo p e r m i t e diferenciar tres clases de pacientes ( C u a d r o 5 ) . 73 El a c o n d i c i o n a m i e n t o c o n busulfán y ciclofosfamida de los pacientes pertenecientes a las Clases I y II, ha p e r m i t i d o o b t e n e r p r o p o r c i o n e s de supervivencia libre de e n f e r m e d a d de 91 y 8 4 % , c o n el trasplante alogénico de m é d u l a ósea, respectivam e n t e . Por otro lado, en los pacientes clasificados en la Clase III, se ha i n c r e m e n t a d o la i n m u n o s u p r e sión c o n la administración de hidroxiurea, azatioprina, fludarabina, busulfán y ciclofosfamida, en dosis variables de a c u e r d o a la e d a d , c o n lo cual se ha o b t e n i d o supervivencia libre d e e n f e r m e d a d d e 9 0 % y supervivencia g l o b a l d e 9 6 % e n los pacientes m e n o r e s de 17 años de e d a d . 74 Los pacientes con enfermedad de células falciformes que recibieron un trasplante de células nemafopoyéfícas, presentaron supervivencia libre de manifestaciones de 84 a 75 C u a n d o se h a n utilizado d o n a d o r e s no relacionados, se ha r e c o m e n d a d o buscar la m a y o r c o m patibilidad posible del H L A , c o n a c o n d i c i o n a m i e n t o c o n busulfán, tiothepa y ciclofosfamida y profilaxis de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d . C o n este tratamiento se ha observado supervivencia libre de manifestaciones d e 6 6 % , a u n q u e c o n m o r t a l i d a d relacionada al trasplante de 2 5 % . 7 3 Se ha descrito t a m b i é n el trasplante de células hematopoyéticas del c o r d ó n umbilical en los pacientes con talasemia beta; se ha i n f o r m a d o supervivencia libre de manifestaciones en 7 9 % de los pacientes trasplantados, con índice de rechazo del injerto hasta de 21 %. Lo anterior ha llevado a sugerir q u e , a u n 76 Cuadro 5. Factores de riesgo y clasificación de los pacientes con talosemío beta que recibirán un trasplante de célalas hematopoyéticas dosificación Riesgo Características Clase I Clase II Clase III Intermedio Sin factores de riesgo 1 ó 2 factores de riesgo 3 factores de riesgo Factores de riesgo: al Hepatomegalia mayor de 2 cm bl Presencia de fibrosis hepática d Tratamiento irregular con quelación del hierro q u e c o m o se ha observado en otras enfermedades, el trasplante con células del c o r d ó n umbilical se a c o m p a ñ a d e m e n o r frecuencia d e e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d . Será necesario investigar diferentes esquemas de acondicionamiento para reducir la frecuencia de rechazo del injerto. 73 Enfermedad de células falciformes Se ha realizado un n ú m e r o limitado de trasplantes de células hematopoyéticas en pacientes con enferm e d a d de células falciformes, en parte d e b i d o a la baja disponibilidad de encontrar donadores h e r m a nos H L A idénticos y t a m b i é n p o r la circunstancia de no contar con criterios más precisos para definir los pacientes q u e requieren el trasplante. Por otro lado, se cuenta actualmente c o n mejores m é t o d o s de trat a m i e n t o convencional de la e n f e r m e d a d q u e incluy e n m e j o r soporte transfusional, uso de la vacuna antineumocócica y el tratamiento c o n hidroxiurea, lo cual ha m e j o r a d o la calidad de vida de estos pacientes. Por lo anterior, el trasplante de células h e m a t o poyéticas se ha indicado solamente en un g r u p o de pacientes q u e presentan riesgo i n c r e m e n t a d o de evolución desfavorable. 73 En un estudio en 24 centros se ha observado q u e los pacientes c o n e n f e r m e d a d de células falcif o r m e s q u e recibieron u n trasplante d e células hematopoyéticas, presentaron supervivencia libre de manifestaciones de 84 a 9 4 % e índice de rechazo de 1 0 % ; estos pacientes f u e r o n trasplantados p r i n c i p a l m e n t e después d e haber e x p e r i m e n t a d o complicaciones veno-oclusivas. En ios pacientes q u e recibieron trasplante de células h e m a t o p o y é t i cas obtenidas del c o r d ó n umbilical de d o n a d o r e s relacionados estos índices f u e r o n de 90 y 9 % , resp e c t i v a m e n t e . Sin e m b a r g o , los resultados del trasplante d e células del c o r d ó n umbilical d e d o n a d o r e s n o relacionados h a n sido m e n o s a l e n t a d o r e s . 77 76 7879 Síndrome de Wiskott-Aldrich El s í n d r o m e de W i s k o t t - A l d r i c h es u n a e n f e r m e d a d hereditaria ligada al c r o m o s o m a X (sólo se observa en varones) q u e se caracteriza p o r la c o m binación de inmunodeficiencia (anormalidades de la f u n c i ó n de las células T y B y p o b r e respuesta de a n t i c u e r p o s a los a n t í g e n o s polisacáridos), t r o m b o c i t o p e n i a , plaquetas p e q u e ñ a s (de bajo v o l u m e n ) , e c c e m a y un alto riesgo de alteraciones a u t o i n m u n e s y neoplasias malignas. En los casos típicos las alteraciones d e p e n d i e n t e s de la t r o m b o c i topenia p u e d e n presentarse desde el nacimiento y c o m p r e n d e n petequias, equimosis y diarrea s a n g u i nolenta. Posteriormente se observa el desarrollo del eccema, el cual p u e d e ser grave, y en la etapa de la niñez se presentan episodios frecuentes de otitis m e d i a , n e u m o n í a y diarrea. - de infecciones oportunistas graves y persistentes, por lo general ocurre la m u e r t e en etapas tempranas de la vida. ' Se ha e s t i m a d o una frecuencia de p r e s e n t a c i ó n de 1 a 50 0 0 0 a 100 0 0 0 r e c i é n nacidos vivos. - Se ha estimado una incidencia de la enfermedad de 1 en 100 0 0 0 nadmientos; es causada por mutaciones en el gen de la proteína del síndrome de WiskottAldrich (WAS) localizado en Xp11.22-p11.23. - a) Disgenesía reticular, en la cual se observa c o m p r o m i s o de la diferenciación de las series linfoide, mieloide y eritroide. b) Ausencia de la diferenciación tanto de los linfocitos T c o m o B: alinfocitosis ( s í n d r o m e de Omenn). ó B l o q u e o selectivo de la diferenciación de las células T (ya sea p o r herencia ligada al c r o m o s o m a X o autosómica recesiva) y la deficiencia de deaminasa. 80 81 80 Bl El único tratamiento curativo disponible para los pacientes c o n el s í n d r o m e de Wiskott-Aldrich es el trasplante alogénico de células hematopoyéticas, p o r lo cual en condiciones ideales los niños d e b e n ser trasplantados tan p r o n t o se realice el diagnóstico de la e n f e r m e d a d . En este sentido el trasplante de m é d u l a ósea, en el cual el d o n a d o r es un h e r m a n o H L A idéntico, es la primera elección en el tratamiento. Sin e m b a r g o , en muchas ocasiones los pacientes no cuentan con un d o n a d o r de estas características por lo cual se han utilizado células hematopoyéticas o b t e n i d a s d e otros tipos d e d o n a d o r e s . E n una d e las series más grandes publicadas se evaluó la evolución de 170 niños con s í n d r o m e de WiskottAldrich trasplantados e n t r e 1968 y 1996. En relación a los donadores, en 55 trasplantes el d o n a d o r fue un h e r m a n o H L A idéntico; e n 4 8 , otros familiares y , e n 67 pacientes d o n a d o r e s no relacionados. La mayoría de los receptores del trasplante ( 7 9 % ) tuvieron m e n o s de cinco años de edad y recibieron r e g í m e nes de acondicionamiento pretrasplante sin irradiación corporal ( 8 2 % ) . La supervivencia global a cinco años fue de 7 0 % . C u a n d o se evaluó la supervivencia en relación al o r i g e n de las células h e m a t o p o y é ticas trasplantadas se observó q u e ésta fue de 8 7 % e n e l caso del d o n a d o r h e r m a n o H L A i d é n t i c o , 5 2 % con ios donadores reladonados no idénticos y 7 1 % con los donadores no relacionados. A s i m i s m o , se ha d e m o s t r a d o q u e el trasplante de células h e m a t o poyéticas obtenidas del c o r d ó n umbilical constituye una o p c i ó n adecuada de tratamiento c u a n d o no se cuenta c o n u n d o n a d o r H L A idéntico. 82 83 Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave El síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG) c o m p r e n d e u n g r u p o d e enfermedades hereditarias caracterizadas por alteración grave de la i n m u n i d a d celular y h u m o r a l , q u e condiciona riesgo 84 85 84 86 Se han descrito diversas variantes d e n t r o del S I D C G , las cuales incluyen p r i n c i p a l m e n t e las siguientes: El único tratamiento curativo disponible para ios pacientes con el síndrome de WiskottAldrich es el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. 87 Las manifestaciones clínicas en las diversas variantes son semejantes y consisten principalmente del inicio t e m p r a n o de procesos infecciosos, prindpalmente de las vías respiratorias e intestinales. Las m a n i festaciones más frecuentes q u e orientan al diagnóstico son candidiasis oral, neumonía intersticial y diarrea persistente. La persistencia y recurrencia de las infecciones conducen a retardo del crecimiento corporal y desnutrición. Asimismo, estos niños p u e d e n presentar eccema, c o m o una de las manifestaciones del desarrollo de enfermedad injerto contra huésped; lo anterior ocurre p o r q u e las células maternas ( H L A no idénticas) q u e atravesaron la placenta hacia el feto, no pueden ser destruidas por el sistema i n m u n e neonatal deficiente. Estas células maternas "trasplantadas" en el recién nacido p u e d e n persistir en la circuladón del recién nacido, comportándose entonces c o m o un estado de q u i m e r i s m o parcial. 88 El diagnóstico p u e d e sospecharse además por el antecedente de historia familiar de muertes tempranas a consecuenda de infecciones. Al e x a m e n físico no se encuentra tejido linfático, es decir no se palpan ganglios linfáticos inguinales y no se observan a m í g dalas; en la radiografía de tórax no se advierte además la silueta del timo. Finalmente, en el estudio de la biometría hemática se observa linfopenia grave. 87 El S I D C G constituye una verdadera e m e r gencia en pediatría, q u e requiere realizar el tratam i e n t o tan p r o n t o se ha establecido el diagnóstico. Desde 1968 los pacientes c o n S I D C G h a n sido tratados e x i t o s a m e n t e por m e d i o del trasplante de células hematopoyéticas, el cual constituye actualm e n t e el t r a t a m i e n t o de elección. El trasplante t e m p r a n o , cerca d e l p e r i o d o d e n a c i m i e n t o h a p e r m i t i d o o b t e n e r tasas de supervivencia mayores d e 9 0 % . C u a n d o e l paciente recibe u n trasplante d e 89 El síndrome de inmunodeficiencia combinada comprende un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por alteración grave de la inmunidad celular y humoral. Borghansy colaboradores han descrito recientemente el seguimiento o largo plazo de 19 niños con SIDCG quienes recibieron un trasplante de células hematopoyéticas entre cinco a 32 años antes. u n d o n a d o r H L A g e n o i d é n t k o e l trasplante p u e d e ser llevado a cabo sin n i n g ú n r é g i m e n de acondicion a m i e n t o , prácticamente no se observa el desarrollo de e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d y ocurre un rápido desarrollo de la función de las células T postrasplante. A u n q u e en los pacientes q u e reciben u n trasplante d e u n d o n a d o r n o genoidéntico se requiere h a b i t u a l m e n t e tratamiento de a c o n d i c i o n a m i e n t o c o n busulfán y ciclofosfamida, éste no se ha e m p l e a d o en algunos casos. Después del trasplante algunos pacientes desarrollan enfermedades autoinmunes, tal c o m o la anemia hemolítica autoinm u n e . En estos casos, Silvana y colaboradores han descrito la utilidad del tratamiento con rituximab, un anticuerpo ( i n m u n o g l o b u l i n a G ) m o n o c l o n a l q u i m é rico h u m a n o , específico para el antígeno C D 2 0 el cual se expresa en la superficie de los íinfodtos B. m u e s t r a n variaciones fenotípicas n o s o l a m e n t e entre los pacientes afectados sino incluso d e n t r o del m i s m o g r u p o familiar. La mayoría de ellas tienen evolución natural p r o l o n g a d a p o r lo cual es difícil valorar el i m p a c t o favorable del trasplante de células hematopoyéticas en estas circunstancias; además, en la mayoría de las circunstancias se busca m e j o r a r o retardar la evolución de la e n f e r m e d a d , c o n el trasplante ya q u e no es posible corregir el p r o b l e m a metabólico d e f o n d o . D e n t r o del a m p l i o espectro de estas e n f e r m e d a d e s , en dos de ellas, la adrenoleucodistrofia y la osteopetrosis se ha t e n i d o ya experiencia d o c u m e n t a d a c o n el trasplante de células hematopoyéticas. Borghans y colaboradores^ han descrito redentemente el seguimiento a largo plazo de 19 niños con SIDCG quienes redbieron un trasplante de células hematopoyéticas entre anco a 32 años antes. Los autores p u d i e r o n identificar 11 pacientes c o n adecuada reconstitudón inmunológica, en tanto q u e los otros ocho presentaban defecto de la reconstitución inmune; característicamente, estos últimos padentes ya habían presentado defecto de la reconstitudón i n m u n e después del periodo cercano al trasplante, a diferencia del p r i m e r g r u p o de padentes. Los autores enfatizan el hecho q u e es importante identificar tempranamente a los pacientes con reconstitudón deficiente con el fin de indicar nuevo tratamiento ya sea con un retrasplante o reforzamiento del trasplante previo. La adrenoleucodistrofia ligada al c r o m o s o m a X se d e b e a un defecto en el gen A B D C 1 el cual codifica la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP). Los varones afectados p u e d e n presentar hasta o c h o variantes fenotípicas, señaladas en el c u a d r o 6 . 87 87 90 91 92 Adrenoleucodistrofia 93 El trasplante de células hematopoyéticas se ha indicado p r i n c i p a l m e n t e en niños y adolescentes afectados c o n la variante cerebral de la e n f e r m e d a d . En u n a serie de pacientes i n f o r m a d a p o r Peters y colaboradores' se observó supervivencia de 5 9 % a cinco años en los pacientes q u e recibieron un trasplante de células hematopoyéticas. Sin e m b a r g o , la evolución no es favorable en los pacientes q u e al m o m e n t o d e l trasplante m u e s t r a n c o m p r o m i s o i m p o r t a n t e de la función cerebral. Por su parte, Shapiro y colaboradores han d e m o s t r a d o q u e el efecto favorable del trasplante de m é d u l a ósea en los niños con la variante cerebral de la adrenoleucodistrofia p u e d e persistir p o r al m e n o s cinco a 10 años. 4 93 95 B trasplante de células hematopoyéticas se ha indicado principalmente en niños y adolescentes afectados con la variante cerebral de la enfermedad. Cuadro 6. Enfermedades metabólicas hereditarias Las e n f e r m e d a d e s metabólicas hereditarias c o m p r e n d e n u n g r u p o h e t e r o g é n e o d e entidades, q u e Fenotipos en varones con adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Fenotipo Características clínicas Asintomático Addison solamente Cerebral de la niñez Cerebral del adolescente AMN pura AMN cerebral Cerebral del adulto Olivo-ponto cerebeiar No evidencia de dísfunción neurológica o adrenal insuficiencia adrenocortical primaria Desmiel i nización cerebral inflamatoria; progresión rápida Igual que anterior, inicio entre 11 a 20 años Axonopotía no inflamatoria de los tractos nerviosos espinales AMN más compromiso cerebral inflamatorio Oesmielinizoción cerebral inflamatorio Principalmente cerebeiar en adolescentes o adultos A M N : adrenomieloneuropatía Osteopetrosis La osteopetrosis pertenece a un g r u p o de desórdenes en niños asociados con a u m e n t o de la densidad esquelética. La osteopetrosis infantil maligna se caracteriza por la deficiencia en la f u n c i ó n de los osteoclastos, lo cual imposibilita la resorción ósea y lleva a excesiva mineralización del hueso c o n estrechamiento del espacio de la m é d u l a ósea. La mayoría de los pacientes fallece en la primera década de la vida a consecuencia de la falla de la m é d u l a ósea. 96 Se ha propuesto el trasplante de células hematopoyéticas c o m o la única posibilidad de curación en estos pacientes. D e b i d o a q u e los osteoclastos son derivados de las células precursoras hematopoyéticas, el trasplante alogénico debería mejorar la f u n c i ó n osteoclástica.' C o n el trasplante 97 6 d e células hematopoyéticas d e d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico o no relacionado se ha o b s e r v a d o supervivencia a cinco años, c o n el injerto f u n c i o n a n d o , en 50 a 7 0 % de los pacientes. Si no se c u e n ta c o n un d o n a d o r accesible, el trasplante de células hematopoyéticas obtenidas del c o r d ó n umbilical p u e d e ser una o p c i ó n ú t i l . 98 9799 Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria a p o y o cardiorrespiratorio intensivo. Esta m o r b i l i d a d favorece la alta m o r t a l i d a d postrasplante observada en estos pacientes, principalmente a consecuencia de complicaciones p u l m o n a r e s y e n f e r m e d a d v e n o oclusiva. En el estudio H L H - 9 4 se observó m o r t a l i d a d asociada al trasplante en 3 0 % de los pacientes; en este estudio la supervivencia a tres años fue de 71 % después de trasplante de d o n a d o r relacionado idéntico, d e 7 0 % d e d o n a d o r n o relacionado idéntico, 5 4 % d e d o n a d o r n o relacionado c o m p a t i b l e y 5 0 % d e d o n a d o r haploidéntico. 105 C o o p e r y colaboradores informaron rédentem e n t e la evolución de 12 niños con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria con edades entre cuatro a 151 meses al m o m e n t o del trasplante ( p r o m e d i o 14 meses), quienes recibieron trasplante de células hematopoyéticas de donadores relacionados (cinco de o c h o H L A idénticos) y no relacionados (cuatro pacientes). Se indicó un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida a base de fludarabina/melfalán, c o n busuífán adidonal para los trasplantes haploidénticos; sólo un paciente recibió irradiación corporal total de baja intensidad. Todos los pacientes mostraron reconstitución de la hematopoyesis hada la segunda semana del trasplante. N u e v e de los padentes (supervivencia de 7 5 % ) se encontraban en remisión c o m pleta a un p r o m e d i o de 30 meses postrasplante (variadón 9 a 73 meses); dos pacientes fallecieron de neumonías y u n o por ruptura hepática. 103 La linfohistiocitosis hemofagocítica primaria es una e n f e r m e d a d de la niñez q u e se caracteriza por fiebre, hepatoesplenomegalia y pancitopenia.' A d e m á s se identifica una deficiencia selectiva de la citotoxicidad celular c o n sobreactivación de las células T y macrófagos. Se han descrito diversas anormalidades genéticas en esta e n f e r m e d a d ¡nduyendo defectos en las perforinas y mutaciones en el g e n S H 2 D 1 A / S A P . Los pacientes p u e d e n lograr remisión de la enfermed a d c o n el tratamiento de i n m u n o m o d u l a d ó n con corticosteroides, epipodofilina, con o sin dclosporina. Sin e m b a r g o , el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. '™ 00 101 102 103 Los pacientes c o n linfohistiocitosis h e m o f a g o cítica primaria presentan h a b i t u a l m e n t e m o r b i l i d a d i m p o r t a n t e pretrasplante y r e q u i e r e n c o n frecuencia los pacientes con linfohistiocitosis hemofagoc'ñica primaria presentan habitualmente morbiliáaá importante pretrasplante y requieren con frecuencia apoyo cardiorrespiratorio intensivo. Enfermedades malignas El primer trasplante de células hematopoyéticas en niños con leucemia aguda fue realizado en ]%% por elgrupo de trasplante de fhomas, de donador hermano idéntico. En los niños con enfermedad residual mínima al momento del trasplante se ha observado evolución evidentemente desfavorable después del trasplante. E n el c u a d r o 7 se indican las principales enferm e d a d e s malignas q u e p u e d e n ser tratadas m e d i a n t e el p r o c e d i m i e n t o de trasplante de células hematopoyéticas, 08 Indicaciones Leucemias Leucemia íinfoblástica aguda La leucemia íinfoblástica a g u d a en niños constituye un g r u p o heterogéneo de alteraciones, con diversas anormalidades genéticas y manifestaciones clínicas. Los importantes avances en los regímenes químioterapéuticos en los últimos 50 años h a n p e r m i t i d o lograr la curación de la e n f e r m e d a d en más de 7 0 % de los niños c o n leucemia íinfoblástica aguda. Paralelamente, se han realizado importantes avances en las técnicas del trasplante de células h e m a t o p o y é ticas, en la selección y disponibilidad de donadores potenciales y en las bases del tratamiento de soporte, lo cual ha llevado a definir las indicaciones más adecuadas del trasplante en estos pacientes." 16 El p r i m e r trasplante de células h e m a t o p o y é t i cas en niños c o n leucemia a g u d a f u e realizado en 1969, p o r e l g r u p o d e trasplante d e T h o m a s , d e d o n a d o r h e r m a n o idéntico. 107 C o n el establecimiento del registro internacional de d o n a d o r e s de m é d u l a ósea el trasplante de Cuadro 7. células hematopoyéticas se ha c o n v e r t i d o en una m o d a l i d a d más de tratamiento para los niños c o n leucemia íinfoblástica a g u d a . ' Indicaciones del trasplante de células hematopoyéticas en enfermedades malignas en niños y adolescentes Leucemia Leucemia íinfoblástica aguda Leucemia mieíoblástica aguda Leucemia mieloide crónica Linfomas Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Tumores sólidos Neuroblastoma Tumor de Ewing Sarcoma de tejidos blandos Tumores cerebrales Tumor de Wilms Tumores de células germinales Osteosarcoma El trasplante de células hematopoyéticas está considerado para aquellos pacientes con riesgo alto de recaída. Por lo anterior, se considera c o m o una indicación precisa en los niños con leucemia íinfoblástica aguda c o n c r o m o s o m a Philadelphia positivo en quienes se ha o b t e n i d o la p r i m e r a remisión. De igual m a n e r a , se considera la realización del trasplante en la primera remisión para los pacientes con translocación 4 ; 1 1 ; este tipo de leucemia se observa sobre t o d o en la edad del lactante. Finalmente, se encuentra indicado el trasplante en la primera remisión de los niños con leucocitosis inicial mayor de 2 0 0 0 0 0 / m m . Lo anterior es debido a q u e en estos pacientes de alto riesgo la probabilidad de periodo libre de enfermedad con el tratamiento quimioterapéutico es m e n o r de 5 0 % . 3 109 Por o t r o lado, la g r a n mayoría de los trasplantes de células hematopoyéticas se lleva a c a b o en los niños c o n leucemia íinfoblástica a g u d a , en q u i e nes después de la p r i m e r a recaída hematológica, se h a o b t e n i d o una s e g u n d a r e m i s i ó n . Finalmente, no existe al m o m e n t o actual un consenso respecto a la realización del trasplante de células hematopoyéticas de los niños c o n leucemia íinfoblástica aguda c o n hipodiploidia ( m e n o r d e 4 5 c r o m o s o m a s ) , c o n e n f e r m e d a d residual m í n i m a y con i n m u n o f e n o t i p o de células J. En los niños c o n e n f e r m e d a d residual m í n i m a al m o m e n t o del trasplante se ha observado evolución e v i d e n t e m e n t e desfavorable después del trasplante en relación a los niños q u e no presentan este factor de riesgo." m 0 F u e n t e d e células h e m a t o p o y é t i c a s Para los niños con leucemia íinfoblástica aguda se recomienda la obtención de células hematopoyéticas de la sangre periférica, ya q u e la movilización de las células pluripotenciales p u e d e reconstituir completam e n t e la hematopoyesis en el receptor. El d o n a d o r de primera elección es el h e r m a n o H L A idéntico. C u a n d o no se cuenta con un h e r m a n o H L A idéntico, la segunda o p d ó n es el trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la sangre del c o r d ó n umbilical de un d o n a d o r relacionado o de un banco de cordón umbilical. En el caso de los niños con leucemia linfoblástica aguda se ha dejado de utilizar el trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de la médula ósea, p o r la ventaja q u e ofrece la obtención de células hematopoyéticas de la sangre periférica. Régimen de acondicionamiento En cambio, los niños con leucemia mieloblástica aguda q u e presentan cañotipos complejos c o m o deleciones del brazo largo del c r o m o s o m a 5 y del 7, anormalidades del c r o m o s o m a 11, así c o m o morfología de leucemia mielomonoblástica y monoblástica ( M 4 y M 5 , respectivamente, de la Clasificación Franco A m e r i c a n o Británica) deberán ser trasplantados en la primera remisión, debido al alto riesgo de recaída de la e n f e r m e d a d . " En estos casos se ha observado supervivencia libre de e n f e r m e d a d entre 55 y 7 2 % . " 4 El r é g i m e n de a c o n d i c i o n a m i e n t o más e m p l e a d o para este tipo de leucemia en niños es la c o m b i n a ción de busulfán y ciclofosfamida, c o n o sin irradiación corporal total. Prevención de la e n f e r m e d a d injerto contra huésped C o n el objeto de prevenir la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d se utiliza la cidosporina y el m e t o trexato; sin e m b a r g o , actual m e n t e se c o n o c e q u e se d e b e favorecer el efecto de injerto contra leucemia, en los niños c o n leucemia linfoblástica a g u d a . " 5 Recientemente se ha sugerido que debido a la baja inddenda de la leucemia mieloide aguda en la edad pediátrica, los niños afectados deberían ser incluidos en estudios multicéntricos, con el fin de contar con un n ú m e r o suficiente de pacientes para determinar con mayor precisión la selecdón de los pacientes de acuerdo a su estratificación de riesgo, los esquemas de inducción, consolidación y a c o n d i c i o n a m i e n t o más adecuados, así c o m o el m a n e j o postrasplante." los implantes de leíalas hematopoyéticas de donador relacionado HLA idéntico, en niños con leucemia linfoblástica aguda en primera remisión, han demostrado las ventajas de este tratamiento con respecto a la quimioterapia. 6 1 Resultados Los trasplantes de células hematopoyéticas de d o n a d o r relacionado H L A idéntico, en niños c o n leucemia linfoblástica aguda en primera remisión, han d e m o s t r a d o ventajas de este tratamiento c o n respecto a la quimioterapia. La p r o p o r c i ó n de pacientes supervivientes libres de e n f e r m e d a d ha sido de 7 7 % . C u a n d o se ha realizado el trasplante en s e g u n da remisión después de la primera recaída se ha observado p r o p o r c i ó n de pacientes libres de enferm e d a d de 3 3 % . Lo anterior p e r m i t e hacer énfasis en la importancia de seleccionar el m e j o r tratamiento disponible en los niños con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo para recaída hematológica t e m prana, al obtener la primera remisión. 109 Esta f o r m a de leucemia es rara en la e d a d pediátrica y constituye m e n o s de 3% de todas las leucemias en niños. El trasplante de células hematopoyéticas d e b e ser c o n t e m p l a d o en el p r i m e r a ñ o de la fase crónica de la e n f e r m e d a d , de preferencia en los prim e r o s seis meses. 109 Linfomas En general se considera q u e el pronóstico de los niños y adolescentes c o n linfoma de H o d g k i n y linfoma no H o d g k i n es favorable con el tratamiento c o m b i n a d o radioterapèutico y quimioterapéutica empleado. Para los pacientes q u e no responden a la primera línea de tratamiento se ha empleado principalmente el autotrasplante de células hematopoyéticas, debido fundamentalmente a su fácil disponibilidad y la ausencia de complicaciones i n m u n o l o g í a s . " " En ambas enfermedades se ha llevado a cabo trasplante alogénico de células hematopoyéticas, a u n q u e al m o m e n t o actual los resultados no son concluyentes. 7 Los niños c o n leucemia mieloblástica a g u d a c o n translocación 8;21,15;17 o inversión del c r o m o s o m a 16, d e b e n ser tratados de p r i m e r a intención c o n q u i m i o t e r a p i a , ya q u e de a c u e r d o a la experiencia el pronóstico es favorable c o n supervivencia libre de e n f e r m e d a d m a y o r d e cinco años e n 4 5 % d e los casos." En estos pacientes el trasplante se e n c u e n tra indicado después de la p r i m e r a recaída. En estos casos, c o n el trasplante de células hematopoyéticas de d o n a d o r relacionado H L A idéntico se ha observ a d o frecuencia d e 5 8 % d e supervivencia libre d e enfermedad." 2 3 6 En los pacientes pediátricos con linfoma no H o d g k i n q u e reciben un alotrasplante de células hematopoyéticas, el prindpal factor predicavo de la evoludón posterior ha sido el estadio de la enfermedad al m o m e n t o del trasplante, con mala evolución en los padentes con estadio más grave de la enfermedad al trasplante. Así, en un estudio de 136 niños con linfoma no H o d g k i n que recibieron un alotrasplante de células hematopoyéticas, después de un periodo de seguimiento de 1.2 años, se observó proporción de supervi- Para los pacientes que no responden o !o primera línea de tratamiento se ha empleado principalmente el autotrasplante de células hematopoyéticas. Traspfonte de células hematopoyéticas en Pediatría Cuadro 8. Supervivencia de pacientes menores de 1$ años de edad con tumores sólidos que recibieron trasplante de células hematopoyéticas. Análisis del Grupo Europeo para Trasplante de Sangre y Módulo Oseo, 2003 Enfermedad Pacientes (Núm.) Supervivencia Neuroblastoma Tumor de Ewing Sarcoma de tejidos blandos 2018 614 38 ± 1 Tumores cerebrales Tumor de Wilms 336 63 Tumores de células germinales 80 55 Osteosarcoma o 5 años (%) 47 ± 3 32 ± 3 32 ± 4 73 54 ± 7 56 ± 6 33 ± 8 Modificado de Ladenstein. " 1 venda global de 51 °/o; los padentes q u e se encontraban en remisión completa de la enfermedad al m o m e n t o del trasplante tuvieron supervivenda de 7 4 % , en los q u e se encontraban en recaída sensible al tratamiento la supervivenda fue de 5 6 % ; en cambio, en los p a d e n tes q u e presentaban enfermedad refractaria se observó supervivencia de sólo 2 7 % . m E n c a m b i o e n los pacientes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n s e indica c o n m a y o r f r e c u e n c i a t r a s p l a n t e a u t ó l o g o d e células h e m a t o p o y é t i c a s . E n u n e s t u d i o d e n i ñ o s y adolescentes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n en recaída o refractario al t r a t a m i e n t o , q u e r e c i b i e r o n t r a s p l a n t e a u t ó l o g o d e células hematopoyéticas, se observó proporción de supervivencia global de 4 3 % . ' 2 0 Tumores sólidos En general el trasplante de células hematopoyéticas, autotrasplante o alotrasplante, tiene una evolución más favorable c u a n d o los pacientes son trasplantados durante el periodo de remisión de la e n f e r m e d a d , en c o m p a r a c i ó n al estado de remisión parcial o enferm e d a d q u e no ha respondido al tratamiento previo instituido. En el cuadro 8 se indican los resultados publicados p o r el G r u p o Europeo de Trasplante de Sangre y M é d u l a Ósea (Européen Group for Blood and Marrow Transplantation), en pacientes niños y adolescentes con t u m o r e s sólidos.' 21 Complicaciones Enfermedad injerto contra huésped Definición Se ha mencionado previamente q u e el trasplante alogénico de células hematopoyéticas p u e d e constituir el tratamiento de elección y definitivo en la curación de e n f e r m e d a d e s h e m a t o l ó g i c a s malignas y t a m b i é n de enfermedades no malignas adquiridas o hereditarias c o m o la anemia aplásica y la talasemia. Se ha descrito asimismo, la indicación y realización del tratamiento de acondicionamiento el cual, en la mayoría de los casos consiste en quimioterapia, y c o n menos frecuenda anticuerpos q u e depletan las células T o, raram e n t e en niños, la radioterapia. Este tratamiento de acondicionamiento está dirigido a i n d u d r i n m u n o s u presión en el receptor del trasplante y evitar el rechazo del injerto y, en el caso de los procesos malignos, para r e d u d r el n ú m e r o de las células neoplasias. 122 Al realizar la infusión de células hematopoyéticas del donador, ya sea obtenidas de la médula ósea o de la sangre periférica (de donadores tratados con el factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas) o del c o r d ó n umbilical, se transfunden células hematopoyéticas progenituras q u e f o r m a r á n las diversas líneas celulares en el receptor. Sin e m b a r go, t a m b i é n se i n f u n d e n células T C D 4 + y C D 8 + m a d u r a s . Estas células T p r o m u e v e n la p e r m a n e n d a del trasplante, reconstituyen la i n m u n i d a d de las células T y p u e d e n m e d i a r un potente efecto benéfico antitumor, conocido c o m o injerto venus leucemia. Sin e m b a r g o , estas mismas células T t a m b i é n i n d u cen un ataque a m p l i o a los tejidos del receptor, lo cual se ha definido c o m o la e n f e r m e d a d injerto c o n tra huésped.' -' 123 22 El siguiente paso en el desarrollo de la enferm e d a d injerto contra huésped se caracteriza p o r la interacción de los linfocitos T del d o n a d o r con las células presentadoras de antígeno del receptor c o n la subsecuente proliferación, diferenciación y secreción de citocinas. Estas citocinas, c o m o la interleucina 2 y el interferon g a m m a , incrementan la expansión de las células T, inducen la respuesta de los linfocitos T citotóxicos y de las células "asesinas naturales", y además estimulan a los fagocitos mononucleares adictonales para a u m e n t a r la p r o d u c d ó n del factor de necrosis t u m o r a l alfa e interleucina 1. Estas citocinas proinflamatorias a su vez estimulan la producción de d t o d n a s inflamatorias, lo cual conduce al reclutam i e n t o de células efectoras en los órganos blanco. Finalmente, la fase eferente de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d se caracteriza por la acción de las células estimuladas y sus productos en los órganos blanco; la respuesta inflamatoria subsecuente c o n d u c e a lesión y destrucción de los tejidos, vía apoptosis celular, en el receptor del trasplante. 125 Las células T del d o n a d o r son infundidas en un receptor c u y o sistema i n m u n e se encuentra p r o f u n d a m e n t e alterado p o r la e n f e r m e d a d de f o n d o , y particularmente p o r el r é g i m e n de acondicionam i e n t o indicado, t o d o lo cual da c o m o resultado la activación de las células del receptor c o n secreción de citocinas proinflamatorias tales c o m o el factor de necrosis t u m o r a l alfa e interleucina 1. 126 Factores de riesgo Se ha estimado q u e la frecuencia p r o m e d i o del d e sarrollo de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d en el trasplante alogénico de células hematopoyéticas es de a p r o x i m a d a m e n t e 40 a 5 0 % ; sin e m b a r g o , esta p r o p o r c i ó n p u e d e variar e n t r e 10 hasta 8 0 % de a c u e r d o a la presencia de diversos factores de riesgo c o m o los señalados en el c u a d r o 9 . 1 2 7 125128 U n o de los factores de riesgo asociado tanto ai d o n a d o r c o m o en relación al receptor es la c o m p a - Cuadro 9. Factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped 24 Físiopoiología Estas mismas células J también inducen un ataque amplio a los tejidos dei receptor, lo cual se ka definido como la enfermedad injerto contra huésped. Donador Compatibilidad HLA Diferencias en sexo entre el donador y el receptor Aloinmunización previa Fuente de las células hematopoyéticas Receptor Régimen de acondicionamiento Tratamiento de prevención Ambiente microbiano Predisposición genética Se ha estimado que la frecuencia promedio del desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped en el trasplante alogénico de células hematopoyéticas es de aproximadamente 40 a 50%. la enfermeáaá injerto contra huésped aguéa es uno de ios principaíes factores limitantes del éxito del trasplante alogénico de células hematopoyéticas. tibilídad H L A ; así se ha observado m a y o r frecuencia de e n f e r m e d a d injerto contra huésped en trasplantes de células hematopoyéticas de donadores y receptores relacionados p e r o no idénticos en el H L A y de d o n a d o r e s y receptores no relacionados. A s i m i s m o , se observa m a y o r frecuencia c u a n d o el d o n a d o r es del sexo f e m e n i n o y el receptor m a s c u lino. En estos casos, se ha implicado a las células B c o m o productoras de anticuerpos contra los antígenos m e n o r e s de histocompatibilidad codificados en el c r o m o s o m a Y; lo anterior ha llevado a p r o p o n e r el tratamiento de la e n f e r m e d a d injerto contra huésp e d crónica, con r i t u x i m a b , u n anticuerpo m o n o c l o nal a n t i - C D 2 0 q u e depleta las células B. 123 129 Por otro lado, también se ha mencionado mayor frecuencia de la enfermedad injerto contra huésped cuando el donador ha redbido transfusiones previas o ha tenido embarazos y, en orden descendente de frecuencia según la fuente de las células hematopoyéticas: sangre periférica, médula ósea y cordón umbilical.' 25 Desde el p u n t o de vista del receptor del trasplante se consideran factores de riesgo: el tratamiento de acondicionamiento mieloblativo,' el tipo de tratamiento preventivo de la e n f e r m e d a d injerto contra huésped indicado, el ambiente microbiano (infección p o r citomegalovirus) y la predisposición genética. A este último respecto, se ha sugerido q u e , además de la incompatibilidad H L A p u e d e presentarse polimorfismo de los genes q u e inducen las citocinas (interleucina 10 y factor de necrosis tumoral alfa) con la resultante de un riesgo a u m e n t a d o o disminuido del desarrollo de e n f e r m e d a d injerto contra huésped. 28 130 Las manifestadones gastrointestinales pueden induir anorexia y náuseas o acompañarse también de diarrea acuosa o sanguinolenta y dolor abdominal. Finalmente, el c o m p r o m i s o hepático se m a n i fiesta c o n h i p e r b i l i r r u b i n e m i a c o n elevación inespecífica de las transaminasas. Enfermedad injerto contra huésped crónica La e n f e r m e d a d se define por signos y síntomas q u e aparecen de novo o después de un c u a d r o a g u d o . La piel sigue siendo el tejido más afectado en la forma crónica, e incluye eritema, prurito, despigm e n t a c i ó n , pápulas liquenoides y fibrosis dérmica y subcutánea con alopecia. A s i m i s m o , p u e d e n observarse lesiones orales q u e incluyen liquen plano, ulceraciones, gingivitis y mucositis. En los ojos se observa sequedad y fotofobia. El c o m p r o m i s o orgánico incluye los p u l m o n e s (tos, bronquiolitis obliterante, disnea), hígado (anormalidades de las pruebas de función hepática), tracto gastrointestinal (diarrea, disfagia, síndrome de malaabsorción) y sistema m u s c u loesquelético (debilidad muscular, miositis, artralgias, contracturas articulares y anquilosis). 125 131 Prevención de la enfermedad injerto contra huésped Los tejidos y órganos principalmente afectados son la piel, el tracto gastrointestinal e hígado. Los tratamientos iniciales para la prevención de la enferm e d a d injerto contra huésped se basaron en la aplicación a largo plazo del metotrexato; sin embargo, pronto se reconoció la utilidad de la cidosporina, con supresión equivalente de la enfermedad y menos desarrollo de mucositis. Así, la combinación de ambos m e d i c a m e n tos consiste en, un tratamiento corto con metotrexato y prolongado con cidosporina, se ha convertido en el tratamiento de elecdón para la profilaxis de la enfermedad injerto contra huésped, con mejoría de la supervivencia de los pacientes con leucemia y también anemia aplásica. Sin embargo, la observadón de una mayor p r o p o r d ó n de recaídas y efectos colaterales, principalmente de la cidosporina ha llevado a la investigadón de otras modalidades de tratamiento. En la piel se observa una e r u p c i ó n m a c u l o p a pular, pruriginosa y dolorosa, h a b i t u a l m e n t e i m p l i cando la palma de las m a n o s y la planta de los pies; estas lesiones p u e d e n ser la primera manifestación del desarrollo de la e n f e r m e d a d . A m e d i d a q u e la e r u p c i ó n se intensifica y generaliza, p u e d e n observarse pápulas y bulas c o n descamación cutánea. En lactantes se ha observado erupción atípica eritematosa en la z o n a del pañal y en h e m i a b d o m e n infe- En los últimos 10 años se han introducido nuevos m e d i c a m e n t o s c o m o el tacrolimus (FK506) o el sirolimus. Se ha observado q u e el tacrolimus p u e d e ser una alternativa al tratamiento c o n cidosporina; sin e m b a r g o , a u n no se cuenta c o n estudios definitivos respecto a la utilidad del sirolimus. U n a situación similar se tiene c o n el mofetil micofenolato, un agente antiproliterativo de células T, q u e ha sido estudiado principalmente asociado a la cidosporina. 125 Enfermedad injerto contra huésped agudo La enfermedad injerto contra huésped aguda es u n o de los principales factores limitantes del éxito del t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e células h e m a t o p o y é t i c a s . Tradicionalmente la enfermedad injerto contra huésp e d aguda ha sido definida c o m o la q u e ocurre dentro de los p r i m e r o s 100 días postrasplante; sin e m b a r g o , se ha observado q u e este síndrome p u e d e ocurrir t a m b i é n después d e este p e r i o d o d e t i e m p o . ' 25123 los tejidos y órganos principalmente afectados son la piel, el tracto gastrointestinal e higado. rior, c o n desarrollo posterior de lesiones queratósicas hiperémicas en dedos y dorso de las m a n o s . 125 0 2 134 135 Finalmente, algunos estudios h a n p r o b a d o la utilidad d e m e d i c a m e n t o s q u e reducen e l n ú m e r o de células T, c o m o el a l e m t u z u m a b ( C a m p a t h 1H) o la globulina antimocito); sin e m b a r g o , estos a g e n tes t a m b i é n p r o d u c e n depleción de las células T del injerto, p o r lo cual a u m e n t a considerablemente el riesgo de propiciar la presentación de infecciones graves en el receptor.' ' 25 135 Shab y colaboradores han publicado recientem e n t e un estudio comparativo de la eticada del C a m p a t h 1H y la globulina antitimocito en la reducción de la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped, en dos grupos de niños con edad p r o m e d i o de 9.5 años (grupo q u e recibió C a m p a t h 1 H , 14 pacientes) y 7.4 años (grupo que recibió globulina antitimocito, 13 pacientes). La mayoría de los pacientes tuvieron el diagnóstico de leucemia (linfoblástica aguda seis pacientes, mieloblástica aguda 10 pacientes, mieloide crónica seis pacientes), con m e n o r n ú m e r o de anemia aplásica grave (dos pacientes), adrenoleucodistrofia (un paciente) e inmunodeficiencia combinada grave (un paciente). La mayoría de los niños recibieron trasplante de médula ósea de d o n a dor no relacionado. Se observó diferencia significativa en la frecuencia de e n f e r m e d a d injerto contra huésp e d grave entre el g r u p o q u e recibió C a m p a t h 1H (0 de 14) versus el g r u p o q u e recibió globulina antitimocito (seis de 13). En relación al diagnóstico previo de leucemia se observó recaída de la enfermedad en dos de los niños del g r u p o q u e recibió C a m p a t h 1H y en cuatro del s e g u n d o g r u p o . No se observó diferencias en la incidencia de infecciones virales o fúngicas entre los dos grupos. Los autores concluyen q u e el tratam i e n t o con C a m p a t h 1H es eficaz en disminuir la incidencia de la e n f e r m e d a d injerto contra huésped sin a u m e n t a r el riesgo de recaída de la e n f e r m e d a d ; a u n q u e sí se observó un importante retraso en la reconstitución de la respuesta i n m u n e en los niños tratados, no se observó mayor frecuencia de complicaciones infecciosas. Sin e m b a r g o , los autores también manifiestan q u e se requerirán nuevos estudios en niños para confirmar estos resultados. 136 Se ha m e n c i o n a d o previamente q u e las formas graves de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d a g u d a , q u e afectan particularmente el tracto digestivo y el hígado, constituyen una causa i m p o r t a n t e de m o r t a lidad, p o r lo cual es indispensable el tratamiento t e m p r a n o adecuado. A pesar del desarrollo de n u e vos m e d i c a m e n t o s inmunosupresores, el tratamiento con corticosteroides (metilprednisolona) a g r e g a d o al tratamiento de base con cidosporina, continúa siendo el tratamiento de elección de la e n f e r m e d a d injerto contra huésped a g u d a . Por otro lado, consid e r a n d o los efectos colaterales a corto o largo plazo de los corticosteroides, c o m o infecciones micóticas u osteonecrosis,™- se han investigado otros tipos de tratamiento para reemplazar o p o r lo m e n o s reducir las dosis de los corticosteroides. Sin e m b a r g o , no se ha observado un efecto favorable i m p o r t a n t e c o n globulina antitimocito o anticuerpos contra el receptor de interleucina 2, en r e e m p l a z o de los corticosteroides, c o m o m e d i c a m e n t o s de primera línea.' 135 m íl tratamiento con corticosteroiées (metilprednisoíona) agregado ai tratamiento de base con cidosporina, continúa siendo el tratamiento de elección de la enfermedad injerto contra huésped aguda. 39 Por otro lado, en los pacientes q u e no responden a la primera línea de tratamiento con corticosteroides se han empleado diversos medicamentos, ¡nduyendo cambio de cidosporina a tacrolimus, sirolimus, anticuerpos monoclonales y policlonales, sin resultados reproducibles consistentes al m o m e n t o actual. ' 135 40 Por lo anterior, se ha p r o b a d o el tratamiento c o n radiación ultravioleta tanto en pacientes c o n lesiones cutáneas p r e d o m i n a n t e s , c o m o irradiación de p r o d u c t o s de aféresis y reinfusión a los pacientes; c o n una supervivencia a largo plazo obtenida d e más d e 5 0 % d e los pacientes c o n e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d resistente a los corticosteroides, este tratamiento ha d e m o s t r a d o ser eficaz sin i n c r e m e n t a r el riesgo de infecciones observadas c o n otras modalidades de tratamiento. 141 Por o t r o lado es i m p o r t a n t e el t r a t a m i e n t o de s o p o r t e q u e incluye reposo gastrointestinal, r e e m plazo de las pérdidas hídricas entérales, en caso necesario alimentación parenteral, control del d o l o r y profilaxis contra las e n f e r m e d a d e s infecciosas, de tipo bacteriano, virales o micóticas. 125142 En los pacientes c o n e n f e r m e d a d injerto c o n tra h u é s p e d crónica el tratamiento de p r i m e r a línea continúa siendo la prednisona, en dosis inicial de 1 m g / k g / d í a , asociada a cidosporina. Por o t r o lado, se h a n p r o p u e s t o otros esquemas de tratamiento en los pacientes q u e no r e s p o n d e n a d e c u a d a m e n t e al esquema señalado, que incluyen principalmente hidroxicloroquina, tacrolimus, sirolimus, mofetil micofenolato, r i t u x i m a b , fotoféresis extracorpórea, radiación ultravioleta y radiación linfoide total en dosis bajas. La respuesta a estos tratamientos de rescate ha variado en f o r m a global e n t r e 3 0 % hasta 7 0 % d e los pacientes c o n e n f e r m e d a d injerto c o n tra h u é s p e d crónica. 143 129 143 Infecciones Se han r e c o n o c i d o tradicional m e n t e tres fases de riesgo de infección en los pacientes q u e reciben un trasplante de células hematopoyéticas. 144 La p r i m e r a La respuesta a estos tratamientos de rescate ha variado en forma global entre 30% basta 70% de ios pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica. La segunda fase de riesgo de infecciones fose incluye t o d o el p e r i o d o prerrecuperación de !a hematopoyesis; este p e r i o d o incluye a p r o x i m a d a - inirio después fíe lo recuperación de ¡a bema¡opoyesis kasia el tercero a cuarto mes. m e n t e los p r i m e r o s 30 días d e s p u é s del trasplante, d u r a n t e el cual h a b i t u a l m e n t e se observa recuperad o n de la hematopoyesis. D u r a n t e este p e r i o d o el paciente presenta deficiencia i n m u n o l ó g i c a q u e incluye n e u t r o p e n i a y linfopenia, mucositis c o n c o m p r o m i s o de la barrera m u c o s a contra la infección, líneas vasculares c o m o el catéter v e n o s o c e n tral q u e representa una r u p t u r a de la barrera de defensa cutánea y p u e d e desarrollarse la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d a g u d a . Las infecciones bacterianas s o n predecíales en este p e r i o d o , p o r lo q u e , para d i s m i n u i r el riesgo de estas infecciones, se administra factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas desde el p r i m e r día postrasplante. T a m b i é n p u e d e n presentarse infecciones p o r h o n g o s , particularmente p o r el g é n e r o Candido, y en casos graves, p o r Aspergillus. A s i m i s m o , d e b i do a q u e la n e u t r o p e n i a y la linfopenia asociadas a la mucositis favorecen la reactivación del virus del herpes simple, los pacientes seropositivos para este virus reciben c o n frecuencia profilaxis c o n aciclovir. En los pacientes negativos para el virus del herpes simple y citomegalovirus, no se requiere indicar profilaxis antiviral. La s e g u n d a fase de riesgo de infecciones inicia después de la recuperación de la hematopoyesis Cuadro 10. Microorganismos observados en los pacientes que reciben trasplante de células hematopoyéticas Baderias: Estreptococos; Streptococcuspneumoniae Haemophiliisinflueme Bacterias gromnegativQS Hongos: Aspergillus; A. fumigatus Candido; C albicans Viras: Citomegalovirus Virus del herpes simple Virus varicela-zoster Virus de Epstein-Barr Virus respiratorios: adenovirus, virus sincitial respiratorio, parainfluenza, influenza, metapneumovitus Herpesvirus humano 6 Viras BK Parásitos: Cryptosporidium hasta el tercero a cuarto mes. D u r a n t e este p e r i o d o se observa recuperación lenta de la i n m u n i d a d celular. Puede observarse en esta fase reactivación de algunos virus, principalmente citomegalovirus, a u n q u e t a m b i é n adenovírus, virus entéricos y respiratorios, virus de la varicela-zoster y virus de Epstein-Barr. La posibilidad de reactivación del citom e g a l o v i r u s es alta p o r lo q u e se requiere control semanal de la a n t i g e n e m i a viral e indicación de trat a m i e n t o en caso positivo. La tercera fase, habitualmente inida después de los 100 primeros días postrasplante, cuando el sistema i n m u n e ha mejorado al grado suficiente para permitir el egreso hospitalario del paciente. Sin e m b a r g o , la i n m u n i d a d h u m o r a l y celular p u e d e n estar a ú n c o m prometidas; la reconstitución inmunológica d e p e n d e en esta etapa de la presencia y gravedad de la enferm e d a d injerto contra huésped crónica. Los padentes en esta etapa p u e d e n ser susceptibles a las infecciones p o r bacterias encapsuladas c o m o Streptococcuspneumoniae y Haemophiíus influenzae. Infecciones bacterianos Las infecciones bacterianas q u e o c u r r e n d u r a n t e la fase neutropénica son debidas p r i n c i p a l m e n t e a cepas de estreptococos y bacterias gramnegativas. Después del s e g u n d o mes del trasplante se o b s e r v a m a y o r frecuencia d e infecciones p o r bacterias encapsuladas, p r i n c i p a l m e n t e 5. pneumoniae y H. influenzae, h a b i t u a l m e n t e en relación al desarrollo de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d crónica ( C u a d r o 10). infecciones por hongos Aspergillus ha venido a constituir la i n f e c d ó n micótica más grave en padentes q u e reciben un trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Se h a n descrito frecuencias de infección de 0 a 2 0 % . El ó r g a n o más frecuentemente afectado es el p u l m ó n y el principal factor de riesgo para el desarrollo de la i n f e c d ó n es la e n f e r m e d a d injerto contra huésped. Las infecciones p o r Candida son menos frecuentes.'" ' 145 6 147 Infecciones por virus Las infecciones virales s o n r e l a t i v a m e n t e f r e c u e n tes e n los pacientes q u e r e c i b e n t r a s p l a n t e d e células h e m a t o p o y é t i c a s . Los v i r u s más f r e c u e n t e m e n t e responsables i n c l u y e n citomegalovirus, virus del herpes simple, virus varicela-zoster y wrus de Epstein-Barr y diversos virus q u e afectan las vías respiratorias c o m o el virus sincitial respiratorio, adenovirus, parainfluenza e infíuenza; sin e m b a r g o , r e c i e n t e m e n t e se ha h e c h o énfasis en la aparición d e n u e v o s agentes virales q u e i n c l u y e n e l h e r p e s virus h u m a n o 6 , m e t a p n e u m o v i r u s h u m a n o y e l virus B K . ™ Infecciones por parásitos Cryptosporidium es un parásito q u e p r o d u c e c u a d r o s diarreicos a u t o l i m i t a d o s e n pacientes i n m u nocompétenles, pero puede producir cuadros graves e n pacientes i n m u n o d e f i c i e n t e s c o m o los i n f e c t a d o s c o n e l virus d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a , e n f e r m e d a d e s neoplásicas m a l i g n a s o e n pacientes c o n trasplante d e células h e m a t o p o yéticas' ' ( C u a d r o 10). 5 Enfermedad venooclusiva hepática La e n f e r m e d a d venooclusiva hepática se presenta en los primeros 30 a 60 días después del trasplante. Su m e c a n i s m o no está bien establecido, p e r o se d e b e p r o b a b l e m e n t e al d a ñ o endotelial de los sinusoides hepáticos, ios cuales presentan obstrucción y caracterizan el síndrome. Los datos clínicos secundarios presentes en el paciente son retención de líquidos y ganancia de peso, hepatomegalia dolorosa e ictericia. Esta complicación es grave y r e q u i e r e de diagnóstico de certeza o p o r t u n o para su tratamiento específico con antifibrinolíticos y heparina. - ío enfermedad venooclusiva hepática se presenta en ¡os primeros 30 a 60 días después del trasplante. Conclusiones B trasplante ée células hematopoyéticas es al momento actual un tratamiento establecido para el manejo de diversas enfermedades graves de origen bematológico hereditarias o adquiridas, así como en neopíasias malignas de alto riesgo. E B uso de las células hematopoyéticas odfenídas de la sangre del cordón umbilical proporcionará resultados cada vez mejores en los próximos años. l trasplante de células hematopoyéticas es en el m o m e n t o actual u n t r a t a m i e n t o establecido para el m a n e j o de diversas e n f e r m e d a d e s graves de o r i g e n hematológico hereditarias o adquiridas, así c o m o en neoplasias malignas de alto riesgo. En los últimos años se han logrado importantes a v a n c e s e n e l t r a t a m i e n t o d e s o p o r t e d e los pacientes q u e r e c i b e n u n t r a s p l a n t e , e n las p r u e bas de histocompatibilidad, en los procedimientos quimioterapéuticos y rad¡olerapéuticos y en la m a n i pulación de las células trasplantadas, t o d o lo cual ha i m p a c t a d o directamente en las altas tasas de supervivencia obtenidas en los pacientes trasplantados. D e b i d o al potencial curativo del trasplante de células hematopoyéticas en niños y adultos, se ha i n c r e m e n t a d o n o t a b l e m e n t e el n ú m e r o de centros h e m a t o oncológicos en t o d o el m u n d o q u e llevan a c a b o este p r o c e d i m i e n t o . La f u e n t e de o b t e n c i ó n de las células h e m a topoyéticas t a m b i é n se ha v e n i d o m o d i f i c a n d o en los últimos años. Así, se ha transcurrido desde la o b t e n c i ó n de células de la m é d u l a ósea utilizada en los p r i m e r o s años, hasta el m o m e n t o actual en q u e la mayoría de los centros e m p l e a n células obtenidas de la s a n g r e periférica, t a n t o para los trasplantes autólogos c o m o alogénicos. Finalmente, es cada v e z m a y o r el e m p l e o de células hematopoyéticas obtenidas de la sangre del c o r d ó n umbilical, particularm e n t e en los pacientes pediátricos, p e r o t a m b i é n en Cuadro 11. Indicaciones del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) en niños en Europa TCH alogénico (Num.) TCH autólogo Leucemia linfoblósticc aguda 6 200 Tumores sólidos Enfermedades no malignas Leucemia mielofjlástica oguda 135 6 902 3 027 1965 7314 Enfermedad Línfomas Leucemia mieloide crónica 475 Síndromes mielodisplasicos 1 102 962 Enfermedades autoinmunes 183 (Núm.) 99 1 534 1928 47 23 65 los pacientes adultos. El uso de las células h e m a t o poyéticas obtenidas de la sangre del c o r d ó n u m b i l i cal proporcionará resultados cada vez mejores en los p r ó x i m o s años, para el tratamiento de e n f e r m e dades malignas y no malignas, sobre t o d o d e b i d o a los estudios q u e se realizan al m o m e n t o actual d i r i gidos a la purificación y e x p a n s i ó n de las células de la sangre del c o r d ó n umbilical. 152 Recientemente M i a ñ o y colaboradores' describieron la evolución q u e han tenido los procedimientos del trasplante de células hematopoyéticas en niños en las últimas tres décadas en Europa. En este i n f o r m e se analizaron los resultados de 31 713 trasplantes de células hematopoyéticas en niños entre 1970 y 2 0 0 2 , registrados por el G r u p o Europeo de Trasplante de Sangre y M é d u l a Ósea. De estos trasplantes, 18 8 0 3 fueron alogénicos y 12 910 autólogos; del total 2610 f u e r o n registrados c o m o segundos trasplantes, 401 c o m o terceros, 55 c o m o cuartos y 33 c o m o quintos trasplantes. 53 En este estudio se evidenció q u e la m é d u l a ósea fue la única f u e n t e de células hematopoyéticas hasta antes de 1977 para el trasplante alogénico y antes de 1985 para el a u t ó l o g o . Por o t r o lado, el trasplante utilizando células de la sangre periférica inició en 1996 y, en el p e r i o d o entre 1999 y 2 0 0 2 se utilizó en 3 0 % de los alotraspíantes y en 8 5 % de los autotrasplantes. Finalmente, después de 1988, se realizaron 6 6 2 trasplantes de células h e m a t o p o yéticas obtenidas de la sangre del c o r d ó n umbilical, en 2 0 9 casos de d o n a d o r e s relacionados y en 4 5 3 d e n o relacionados. 153 Las indicaciones del trasplante en el estudio m e n c i o n a d o se señalan en el c u a d r o 11. Finalmente, se observó supervivencia en el g r u p o total a los dos años d e 7 9 % e n los niños q u e recibieron u n alotrasplante y d e 9 1 % e n aquellos q u e recibieron u n autotrasplante. Los resultados hasta aquí referidos p e r m i t e n reforzar el c o n c e p t o , ya e x p r e s a d o previam e n t e , q u e el trasplante de células hematopoyéticas es ya un tratamiento establecido, el cual, además, e n u n g r u p o significativo d e e n f e r m e d a d e s m a l i g nas y no malignas, constituye el único t r a t a m i e n t o curativo disponible en niños y adolescentes. •» 153 Autoevaluacíón final V e r respuestas en ía página 95 Las células troncales hematopoyéticas se encuentran en la siguiente proporción en relación al total de las células de la m e d u l a ósea: a) 0.5% b) 5% 10% d) 2 0 % e) 5 0 % ó El trasplante en el cual el d o n a d o r y receptor p e r t e n e c e n a la m i s m a especie, p e r o no son g e n é t i c a m e n t e idénticos, se d e n o m i n a : a) Singénico b) Alogénico c) Autotraspíante d) Xenogénico e) Mieloablativo Los g e n e s d e clase I I d e l H L A i n c l u y e n los s i g u i e n t e s , e x c e p t o : a) H L A - A b) H L A - D P ó HLA-DQ d) H L A - D R Las ventajas del trasplante de células hematopoyéticas obtenidas de sangre del cordón umbilical incluyen las siguientes, excepto: a) La sangre del cordón umbilical es una fuente fácilmente disponible b) No tiene las implicaciones éticas ó La posibilidad de contaminación viral es m u y baja d) Las células obtenidas del cordón umbilical pueden ser mantenidas en criopreservación e) El número de células hematopoyéticas es bajo E n l a a n e m i a d e Fanconi e l t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a línea d e b e r á ser: a) Trasplante de médula ósea de donador hermano H L A idéntico b) Andrógenos ó Corticosteroides d) Globulina antitimocito e) Ciclosporina Los niños con a n e m i a aplásica g r a v e q u e recibieron trasplante de células hematopoyéticas de d o n a d o r h e r m a n o H L A idéntico presentan h a b i t u a l m e n t e reconstitución hematopoyética y supervivencia global m a y o r de: a) 10% b) 2 0 % ó 40% d) 6 0 % e) 8 0 % El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por la combinación de las siguientes características, excepto: a) Función n o r m a l de las células T y B b) c) d) e) Inmunodeficiencia T r o m b o c i t o p e n i a y plaquetas p e q u e ñ a s Eccema A l t o riesgo de alteraciones a u t o i n m u n e s y neoplasias malignas El trasplante de células hematopoyéticas está considerado para los niños con leucemia linfoblástica aguda con las siguientes características, excepto: a) Riesgo alto de recaída b) C r o m o s o m a Philadelphia positivo c) Translocación 4;11 d ) Leucocitosis inicial m a y o r d e 2 0 0 0 0 0 / m m e) Riesgo bajo de recaída 3 Los factores de riesgo para el desarrollo de la e n f e r m e d a d injerto contra h u é s p e d d e p e n d i e n t e s del d o n a d o r incluyen los siguientes, excepto: a) Compatibilidad H L A b) Diferencias en sexo e n t r e el d o n a d o r y el receptor d A l o i n m u n i z a c i ó n previa d) Fuente de las células hematopoyéticas e) Infección p o r citomegalovirus Los factores de riesgo para el desarrollo de la e n f e r m e d a d injerto contra huésped dependientes del receptor incluyen los siguientes, excepto: a) A l o i n m u n i z a c i ó n previa b) Régimen de acondicionamiento c) Tratamiento de prevención d) Ambiente microbiano e) Predisposición genética Inicial Infecciones de transmisión sexual en la población pediátrica Dr. Juan Francisco Galán Herrera Dr. José Luis A r r e d o n d o García Autoevaluación inicial V e r r e s p u e s t a s en ia p á g i n a 177 Es el principal a g e n t e causante de ITS en M é x i c o : a) Neisseria b) Treponema gonorrhoeae pallidum à Chlamydia trachomatis d) Virus del herpes simple Son ejemplos de antirretrovirales inhibidores de proteasa: a) b) ô d) Estavudina, l a m i v u d i n a Didanosina, estavudina Abacavir, lopinavir Foscarnet, IFN-ct Es a) b) ú el m e c a n i s m o de acción de los antirretrovirales zidovudina y lamivudina: Inhibidor de proteasa Inhibidores de la transcriptasa reversa I n h i b i d o r de la entrada d) I n h i b i d o r d e encapsulación Es el m e c a n i s m o de acción de los antirretrovirales abacavir y ritonavir: a) I n h i b i d o r de la transcriptasa reversa b) I n h i b i d o r de proteasa ú Inhibidor de encapsulación d) Inhibidor de entrada Son los principales tipos de V P H asociados con el cáncer cervicouterino: a) 6 y 11 b) 16 y 18 à 7 y 14 d) 12 y 15 Es el t r a t a m i e n t o de elección para la sífilis: a) Ceftriaxona b) Penicilina G sódica cristalina d Azitromicina d) C l i n d a m i c i n a Es el t r a t a m i e n t o de elección para la infección p o r Neisseria gonorrhoeae: a) Clindamicina b) Penicilina G sódica cristalina û Ceftriaxona d) A z i t r o m i c i n a El principal a g e n t e causal de la vaginosis bacteriana es: a) Chlamydia trachomatis t i p o LI b) Gardnerella vaginalis ò Haemophilus ducreyi d) Bacteroides Es la principal causa de uretritis en el m u n d o : a) Chlamydia trachomatis b) Ureaplasma urealyticum à Mycoplasma genitalium d) Mycoplasma hominis La terapia a n t i r e t r o v i r a l a l t a m e n t e activa ( T A R A A ) se basa e n : a) Dos inhibidores de proteasa + un i n h i b i d o r de la transcriptasa reversa a n á l o g o nucleósido + un i n h i b i d o r de la transcriptasa reversa no a n á l o g o nucleósido b) Un i n h i b i d o r de proteasa + dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos +• un i n h i b i d o r de ia transcriptasa reversa no a n á l o g o nucleósido c) Un i n h i b i d o r de proteasa + un i n h i b i d o r de la transcriptasa reversa a n á l o g o nucleósido + dos inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos d) Un i n h i b i d o r de proteasa + un i n h i b i d o r de la transcriptasa reversa a n á l o g o nucleósido Introducción L as infecciones de transmisión sexual (ITS) figuran entre las principales causas de enfermedad en el m u n d o . D u r a n t e los últimos 20 años su i m portancia se ha i n c r e m e n t a d o d e b i d o a su relación c o n graves consecuencias no sólo para el aparato rep r o d u c t o r sino t a m b i é n de índole psicosocial. ' A u n q u e la m a g n i t u d exacta del p r o b l e m a no es bien conocida, en los países industrializados al m e n o s 1 de cada 100 personas es atendida p o r una ITS, cada año. En los países en desarrollo, las ITS figuran e n t r e las cinco causas más frecuentes de consulta en los servicios de s a l u d . Cada a ñ o más d e 3 3 3 millones d e personas e n e l m u n d o a d q u i e r e n a l g ú n t i p o de ITS, la mayoría de las cuales son prevenibles y curables. En m u c h o s casos, estas infecciones permanecen asintomáticas y sin tratamiento, c o n riesgo de contagio a otros individuos y c o n la posibilidad de ocasionar serios p r o b l e m a s de salud, i n c l u y e n d o infertilidad. En M é x i c o , las ITS o c u p a n u n o de los cinco primeros lugares de d e m a n d a de consulta en el p r i m e r nivel de atención m é d i c a y se u b i c a n e n t r e las diez primeras causas de morbilidad general en el g r u p o de 15 a 44 años de e d a d , c o n afectación directa para la vida y el d e s e m p e ñ o sexual en mujeres y h o m b r e s . Previamente, las ITS de m a y o r relevancia eran la sífilis y la g o n o r r e a ; en la actualidad el a g e n t e de m a y o r i m p o r t a n c i a es Chlamydia trachomatis. Este agente infeccioso causa cerca de 90 millones de nuev o s casos d e i n f e c c i ó n g e n i t a l p o r a ñ o , s e g u i d o d e l a g o n o r r e a q u e ocasiona 6 0 m i l l o n e s d e n u e v o s casos p o r a ñ o . La salud sexual adecuada se a c o m p a ñ a de la ausencia de ITS, disfunción sexual, y trastornos reproductivos; evita e m b a r a z o s no deseados; y la " p o sibilidad de relaciones sexuales seguras, ausencia de discriminación y violencia". 1 2 3 4 5 Tasa de actividad sexual en adolescentes La salud sexual de los adolescentes ha recibido cada v e z m a y o r atención pública a partir del reconocimiento del efecto negativo q u e tienen las prácticas sexuales de alto riesgo en la salud de este g r u p o etario, y sus potenciales repercusiones. De acuerdo con datos de los Centros para el Control y Prevención de Enf e r m e d a d e s ( C D C , p o r sus siglas en inglés), 6 0 . 5 % de los adolescentes i n f o r m a n q u e son sexualmente activos, a p r o x i m a d a m e n t e a los 15 años de e d a d . 6 7 Las cifras sobre las consecuencias del sexo sin protección en la adolescencia son inquietantes: alta incidencia de ITS y e m b a r a z o s no planeados q u e , en m u c h a s ocasiones, t e r m i n a n en abortos inseguros q u e p o n e n en riesgo la salud de los adolescentes y afectan n e g a t i v a m e n t e sus posibilidades de e d u cación y bienestar en general. 8 En los países en desarrollo las ITS figuran entre los cinco motivos más frecuentes de consulta en los servicios de salud. 9 Estudios realizados en países desarrollados y en vías de desarrollo h a n d o c u m e n t a d o prevalencias elevadas de ITS entre las adolescentes, lo q u e se s u m a a la evidencia sobre el alto n ú m e r o de e m b a razos no planeados q u e o c u r r e en este g r u p o de la población. " 9 13 No obstante los datos limitados con los q u e se cuenta sobre la m a g n i t u d de las ITS entre los adolescentes mexicanos, la evidencia muestra q u e se trata d e u n i m p o r t a n t e p r o b l e m a d e salud pública a l q u e no se le ha d a d o la importancia debida. Un estudio llevado a c a b o con adolescentes escolarizados de 11 a 24 años de edad en el estado de M o r e l o s e n c o n t r ó , e n p r o m e d i o , u n a prevalencia g l o b a l d e herpes simple tipo 2 ( V H S 2) de 5 . 7 % , c o n 9 . 2 % en el caso de las mujeres estudiantes de secundaria; en tanto q u e otro estudio c o n adolescentes de 15 a 21 años de edad en localidades urbanas pequeñas encontró una prevalencia de V H S 2 de 1 1 % entre los individuos sexualmente activos.' Por otra parte, se ha d o c u m e n t a d o una prevalencia de 1 8 % del virus del papiloma h u m a n o e n mujeres m e n o r e s d e 2 5 a ñ o s . 14 5 16 El c o m p o r t a m i e n t o de las ITS en la República M e x i c a n a d u r a n t e el p e r í o d o de 1986 a 2 0 0 4 , presenta dos vertientes: d i s m i n u d ó n de las ITS clásicas (sífilis a d q u i r i d a : de 6.3 a 1.4%, sífilis c o n g é n i t a : de 0.2 a 0.1 %; l i n f o g r a n u l o m a v e n é r e o : de 0.5 a 0.2; chancro blando: de 1.2 a 0.6 y gonorrea: de 19.1 a 12), y por otro lado a u m e n t o de tricomoniasis urogenital: de 31.6 a 9 5 . 3 % y herpes genital: de 1.1 a 2 . 7 % ; e x c e p t u a n do la infección por el virus de la hepatitis B q u e dism i n u y ó de 0.6 a 0.5 (tasa por 100 0 0 0 habitantes). Los datos disponibles sobre la e p i d e m i o l o g í a de cada u n o de estos agentes son variables puesto q u e no todas las infecciones son de notificación obligatoria, y frecuentemente la información está sujeta al subregistro y a la subnotificación. A pesar de q u e las ITS p u e d e n ser causadas p o r una amplia variedad de m i c r o o r g a n i s m o s , éstos causan un l i m i t a d o n ú m e r o de s í n d r o m e s . En el A p é n d i c e 1 se r e s u m e n los signos y síntomas más f r e c u e n t e m e n t e e n c o n t r a d o s , q u e son útiles para r e c o n o c e r los principales s í n d r o m e s de las ITS y su posible e t i o l o g í a . • 17 Previamente, ¡as ITS de mayor relevancia eran la sífilis y la gonorrea; en la actualidad el agenle de mayor importancia es Chlamydia trachomatis. Infección por Treponema pallidum Introducción Ei único reservorio natural del tteponenw es el ser humano y el agente se adquiere por contacto directo del epitelio genital o solución de continuidad de la piel con lesiones infectadas. h u m a n o s es de o c h o horas, p o r lo q u e su m u l t i p l i cación es lenta. La sífilis es una infección de transmisión sexual (ITS) compleja p r o d u c i d a p o r la espiroqueta Treponema pallidum, subespecie pallidum. La sífilis o lúes c o m o t a m b i é n se le d e n o m i n a , es una e n f e r m e d a d bacteriana transmitida p o r vía sexual, c o m p l e t a m e n t e curable si se diagnostica y trata en sus fases tempranas. La sífilis se contagia principalmente por contacto sexual, p o r contacto de la piel c o n la secreción q u e generan los chancros o p o r contacto c o n las lesiones sifilíticas de la persona e n f e r m a : al realizar sexo oral sin preservativo (ya sea q u e los chancros estén en la boca, en el pene o en la vulva), al besar u n a b o c a c o n c h a n cros ( q u e son indoloros), p o r inoculadón accidental (por compartir jeringas), o puede ser transmitida de la m a d r e al hijo a través de la placenta (sífilis c o n g e n i ta) o a través del canal de parto (sífilis connatal). El espectro d í n i c o de esta infección es t a n g r a n d e q u e se la ha d e n o m i n a d o c o m o la g r a n simuladora en medicina clínica. 18 Por o t r o lado, se ha o b s e r v a d o en los últimos t i e m p o s u n recrudecimiento inquietante d e nuevas infecciones en diferentes regiones del m u n d o . 19 El único reservorio natural del t r e p o n e m a es el ser humano. Las condidones de la evoludón natural de esta infección son determinantes para la aplicación e interpretación de diferentes pruebas diagnósticas y la institución del tratamiento; por lo regular, el diagnóstico de la sífilis se establece mediante técnicas serológicas. 21 Epidemiología Tiene una distribución m u y amplia. Afecta p o r l o g e neral a personas jóvenes s e x u a l m e n t e activas. Las diferencias raciales en la incidencia reflejan más bien factores sociales q u e biológicos, a u n q u e en los Estados Unidos se ha observado que es nueve veces más frecuente en la raza negra o mestiza q u e en la b l a n c a . 22 Estimadones d e l a O r g a n i z a d ó n M u n d i a l d e la Salud ( O M S ) plantean q u e a n u a l m e n t e se presentan cerca d e 2 5 0 millones d e casos nuevos d e ITS en el m u n d o , de los cuales 3.5 millones s o n p o r sífilis. Se calcula q u e h a y 12.2 millones de casos nuevos p o r año e n e l m u n d o mientras q u e e n Eur o p a se p r e s e n t a n sólo 0.1 m i l l o n e s . En Á f r i c a , Sudamérica y Asia h a y e n t r e 100 y 1 0 0 0 casos n u e vos p o r 100 0 0 0 habitantes y en Europa, 10 casos p o r cada 100 0 0 0 habitantes. 23 24 Agente La bacteria T. pallidum es el agente etiológico de la sífilis. Junto c o n la gonorrea y el chancroide se h a n considerado las ITS más c o m u n e s . A u n q u e la e n f e r m e d a d se conocía desde finales del siglo X V , fue hasta 1905 q u e Fritz Shaudin y Erich H o f f m a n descubrieron el m i c r o o r g a n i s m o en el suero de una lesión sifilítica secundaria. 20 En México, los casos de sífilis adquirida han mostrado una tendencia claramente descendente en las últimas décadas. T. pallidum pertenece, junto con otros treponemas, borrelias y leptospiras, a la familia Treponemataceae. Es una bacteria aerobia o anaerobia facultativa, q u e resiste p o c o a las condiciones del a m b i e n t e , a la desecación y a los c a m b i o s de t e m p e r a t u r a . Presenta una m o v i l i d a d característica q u e se d e b e a 10 flagelos periplásmicos y dadas sus dimensiones (5-15 nm d e largo p o r 0.2 n m d e diámetro), s e encuentra e n el límite de resolución óptica de los microscopios c o n v e n d o n a l e s ; p o r ello no es posible visualizarlo m e d i a n t e tinciones normales y sí p o r contraste de fases o t i n a o n e s de plata q u e " e n g r u e s a n la bacteria". T a m p o c o es cultivable s e g ú n el concepto tradic i o n a l . S u t i e m p o d e g e n e r a c i ó n e n los t e j i d o s La e p i d e m i o l o g í a de la sífilis ha c a m b i a d o en los últimos años, ya q u e se ha p r o d u c i d o un a u m e n to entre hombres q u e tienen relaciones sexuales con h o m b r e s ( H S H ) e n diferentes países c o m o C a n a d á , Francia, Alemania, Holanda, Reino U n i d o y Estados Unidos. Es más común en varones de más de 30 años; se calcula q u e al m e n o s la mitad están infectados por el virus de la inmunodeficiencia h u m a n a ( V I H ) . 25 En paces en vías de desarrollo, la tasa de i n d dencia de sífilis en todas sus formas, es dos a cinco veces más elevada q u e la mostrada en ios países industrializados. En M é x i c o , los casos de sífilis adquirida registrados h a n m o s t r a d o una tendencia descendente en las últimas décadas. Durante el presente siglo la tasa, para los a ñ o s 2 0 0 1 a 2 0 0 5 , se a p r o x i m a r o n a dos nuevos casos de sífilis adquirida p o r cada 100 0 0 0 habitantes y 0.1 casos de sífilis congénita; los casos totales notificados a n u a l m e n t e f u e r o n 1 8 7 6 a 2 3 6 6 y 91 a 1 2 5 , r e s p e c t i v a m e n t e . Sin e m b a r g o , esta i r f o m r i a d ó n se limita a los enfermos registrados y que 26 acudieron a los servicios de salud. Se carece de información sistematizada sobre los estándares de laboratorio seguidos para determinar el diagnóstico. En consecuencia, estos datos no reflejan el peso real q u e la sífilis tiene en fa salud pública nacional. Por otra parte, existen varios i n f o r m e s publicados sobre la prevalencia, la incidencia y factores vinculados con la sífilis en g r u p o s seleccionados de la población mexicana q u e muestran frecuencias de infección desde 1 % hasta más d e 20°/o." Manifestaciones dinicas La sífilis en la infancia sigue un curso similar a la e n f e m e d a d en el adulto, A u n q u e la mayoría de los casos en la edad pediátrica son sífilis congénila, otros p u e d e n resultar del abuso. La sífilis se caracteriza por ser una infección sistémica de evolución crónica con periodos asintomálicos, Primer estadio [sífHis primaria) Tras un periodo de incubación de 12 a 90 días (media de 21 días), en el lugar de la inoculación aparece una lesión primaria, rica en treponemas (el chancro), que desaparece e s p o n t á n e a m e n t e a las pecas semanas, T polltdum se multiplica en los linfáticos regionales distribuyéndose por la sangre a todos los órganos del individuo (infección sistémica). Generalmente, las pruebas serológicas se hacen positivas en este p e r i o d o pasadas tres a cuatro semanas del inicio de la infección. Segundo estadio (sífilis secundaria) En el paciente no tratado, el s e g u n d o estadio comienza c o n la aparición de algunas de las siguientes ma nifestaciones de la e n f e r m e d a d : erupciones en piel, palmas y plantas, roséola sifilítica, acompañada de síntomas generales y, frecuentemente, de otros signos localizados (condüomas genitales, Fig. )). Las lesiones abiertas de este periodo son m u y contagiosas. Tras la primera desaparición espontánea de la misma y d u rante el primer y segundo año, pueden aparecen brotes similares cada vez de m e n o r intensidad (fases de latencia precoz) hasta q u e desaparecen totalmente lodos los signos y síntomas (fase de latencia tardía). Tercer estadio El tercer estadio de la e n f e r m e d a d , q u e sólo se presenta en pocos pacientes, se caracteriza p o r la formación de lesiones granulomatosas destructivas (gomas) q u e , curiosamente, tienen escasa carga treponémica Figura 1. Candi/urna sif il iiicosn región peúnnql. En este p e r i o d o p u e d e n aparecer síntomas y signos de localización de la e n f e r m e d a d : neurosífilis, sífilis cardiovascular, etc. El t r e p o n e m a t a m b i é n p u e d e traspasar la barrera placentaria con suma facilidad a partir del tercer o cuarto mes de la gestación y producir enferm e d a d fetal. Por ello, en la mayoría de los países, es obligatorio realizar un estudio de anticuerpos para Instaurar medidas preventivas. En los estudios de evolución natural de la e n f e r m e d a d se ha visto q u e a p r o x i m a d a m e n t e 33°/o de los pacientes curan de f o r m a espontánea con negativización de las pruebas reagínicas. O t r o 3 3 / o no desarrolla síntomas de progresión de la enfermedad a u n q u e las pruebas no treponémicas p e r m a n e cen positivas y otro 33°/o desarrolla una e n f e r m e d a d tardía más o menos grave ( 1 7 % sífilis tardía benigna, 8°.b neurosífilis y 8% sífilis cardiovascular). c En el cuadro 1 se resumen las manifestaciones clínicas q u e caracterizan a cada estadio, Diagnóstico de laboratorio Microscopio de campo oscuro El único m e d i o específico e i n m e d i a t o para el diagnóstico de la sífilis consiste en la identificación positiva El treponema también puede liospasar la bairera placentaria can íuma facilidad a partir del tercer o cuorlo m« de la gestación y producir enfermedad fetal. Infecciones de transmisión sexual ei la población pediátrica Cuadro 1. Manifestaciones clínicos de la sífilis no trotada Estadios Primario Secundario Latente precoz Latente tardío Terciario Tiempo 3 semanas o 3 meses (media de 21 días) Seis semanas o seis meses Uno o dos años De dos a 20 años Diez a 20 años Serología Síntomas Variable Chancro único o múltiple Positiva Roséola sifilítica Variable Asintomático Variable Asintomático Variable Gomas Linfadenopatía regional Alteraciones del líquido Pápulas Linfadenopatía generalizada Recaídas en 25% ¿Curación espontánea? Neurosífilís Cardiovascular cefalorraquídeo en 40% (es más frecuente) Condilomas Fiebre de origen oscuro A partir del tercer mes de gestación, posibilidad de afectación fetal Para el diagnóstico serológico de la sífilis se utilizan tanto pruebas treponémicas como no treponémicas. de T. pallidum m e d i a n t e microscopía de c a m p o oscuro, c o n el uso de muestras procedentes de un ind i v i d u o infectado. Los estudios de c a m p o oscuro son especialmente útiles d u r a n t e la sífilis primaria, secundaria, en las recaídas infecciosas y en la sífilis c o n géníta t e m p r a n a , pues el e n f e r m o presenta lesiones húmedas, p o r ejemplo, chancros, condilomas o placas mucosas q u e tienen n ú m e r o elevado d e t r e p o n e m a s . - Las muestras de lesiones orales plantean problemas diagnósticos y p o r tanto, d e b e n ser evitadas. 28 29 Métodos con anticuerpos fluorescentes Se h a n e m p l e a d o m é t o d o s directos o indirectos c o n anticuerpos fluorescentes para la detección de I pallidum en los tejidos, en los líquidos oculares, en el líquido cefalorraquídeo, en las secreciones traq u e o b r o n q u i a l e s o en los e x u d a d o s procedentes de las lesiones cutáneas o m u c o s a s . 30 Pruebas seroiógicas f o r m a en q u e se detecten los c o m p l e j o s a n t í g e n o a n t i c u e r p o ; así t e n d r e m o s pruebas no t r e p o n é m i c a s de fijación del c o m p l e m e n t o y pruebas no t r e p o n é micas de floculación. Estas últimas resultan más fáciles de realizar y se usan más cada día en Estados Unidos y en otras partes del m u n d o ; entre ellas p o d e m o s citan el Venereal disease research laboratory ( V D R U y las pruebas reaginas rápidas o Rapidplasma reagin (RPR). En la actualidad, la prueba serológica no treponémica más utilizada es el V D R L . Se trata de una p r u e b a bien controlada, fácil de realizar y q u e se puede cuantificar c o n e x a c t i t u d . Los resultados del V D R L se describen c o m o positivos o reactivos, débil reactivo y negativas o no reactivas. 25 Las pruebas de reaginas rápidas se desarrollaron para el tamizaje de la enfermedad en estudios de campo. En g e n e r a l , las p r u e b a s d e n o m i n a d a s Plasmacrit ( P C D , Unheatedserum reagin ÍUSR), Tear-drop-card (pruebas en tarjetas) son más sensibles, p e r o m e n o s específicas. S i e m p r e q u e una p r u e b a de reagina rápida resulte positiva, d e b e ser c o n f i r m a d a m e d i a n t e una p r u e b a más específica c o m o l a V R D L . 3 0 En ios pruebas treponémicas, el antigeno es T. palirdum; su finalidad es lo de detectar anticuerpos antifreponémicos específicos. a. Para el diagnóstico serológico de la sífilis se utilizan tanto pruebas treponémicas c o m o no treponémicas. Estas pruebas se diferencian en los antígenos utilizados y en el tipo de a n t i c u e r p o q u e se d e t e r m i n a . 31 Pruebas no treponémicas D e t e r m i n a n anticuerpos reagínicos q u e se detectan c o n u n antígeno: cardiolipinalecitina altamente p u r i ficado. A pesar q u e las pruebas no treponémicas son relativamente específicas, no son exclusivas para la sífilis y p o r tanto, p u e d e n p r o d u c i r resultados falsos positivos. Las pruebas RPR denominadas Orde caro y Automated reagin test (ART) son cada vez más aceptadas; éstas en realidad no son métodos selectivos, sino diagnósticos. Pueden llevarse a cabo de forma cualitativa y cuantitativa; sin e m b a r g o , no existe correspondencia directa entre los títulos obtenidos con la prueba RPR C i r d e card, ART y V D R L . Además, los cambios en los títulos obtenidos con la RPR C i r d e card y con la ARP no han p o d i d o ser reladonados con el tratamiento, las recaídas o las reinfecciones. 30 Pruebas treponémicas 3132 Las p r u e b a s no t r e p o n é m i c a s q u e se usan en la actualidad se d i v i d e n en dos g r u p o s , s e g ú n la En las pruebas treponémicas, el antígeno es T. pallidum; su finalidad es detectar anticuerpos antitrepo- némicos específicos q u e g e n e r a l m e n t e aparecen en infecciones provocadas por treponemas c o m o sífilis, frambesia, sífilis e n d é m i c a y pinta. D e b i d o a su m a y o r especificidad, estas p r u e bas sólo se utilizan para confirmar los datos obtenidos en las pruebas no treponémicas. Infortunadamente, son técnicamente complejas y costosas en comparación c o n las no treponémicas. Entre las pruebas treponémicas utilizadas en la a c t u a l i d a d , están las pruebas de inmovilización del t r e p o n e m a CTPI); esta p r u e b a es m u y específica, p e r o es cara, difícil de estandarizar y requiere m i c r o organismos vivos. No es tan sensible c o m o el m é t o d o de anticuerpos fluorescentes y, en la actualidad, su e m p l e o se limita a casos especiales. 30 La p r u e b a fíuorescent-treponemal antibody absorbed (FTA-ABS) es la modificación actualmente e m p l e a d a en la cual los sueros de p r u e b a son prev i a m e n t e absorbidos para eliminar anticuerpos de g r u p o , y así la p r u e b a se hace relativamente específica. La FTA-ABS es compleja y c o n s u m e t i e m p o , p o r e n d e no se r e c o m i e n d a para estudios de c a m p o , sino para la c o n f i r m a c i ó n de pruebas no t r e p o n é m i cas positivas y para el diagnóstico de estadios tardíos de la sífilis en los cuales las p r u e b a s no t r e p o n é m i cas d a n resultados falsos negativos. Esta p r u e b a es específica y sensible, p e r o u s u a l m e n t e p e r m a n e c e positiva después del t r a t a m i e n t o . La FTA-ABS I g M se utiliza para el m o n i t o r e o de e n f e r m e d a d e s activas, pues la I g M no p u e d e atravesar la placenta intacta; la presencia de I g M fetales a n t i t r e p o n é m i cas, detectadas p o r la p r u e b a FTA-ABS I g M , indicaría la existencia de una infección sifilítica activa en el recién n a c i d o . Esta p r u e b a p u e d e no ser confiable si se encuentran presentes anticuerpos IgG bloqueadores o un factor reumatoideo c o m o p u e d e ocurrir en niños congénitamente infectados. Entre las pruebas de hemaglutinación para la detección de anticuerpos f r e n t e a T. pallidum t e n e m o s : Treponema pallidum haemagglutination assay CTPHA); en este caso la presencia de anticuerpos se p o n e de manifiesto m e diante microhemaglurjnación de T. pallidum. 30 30 30 Entre las modificaciones posteriores hay q u e citar la p r u e b a automatizada y cualitativa de h e m a g l u t i n a c i ó n , es decir, Automated microagglutination Treponemalpallidum ( A M H A - T P ) . Este último m é t o d o p u e d e usarse t a m b i é n de forma m a n u a l cualitativa y cuantitativa, y recibe entonces el n o m b r e de M H A - T P . Las pruebas de h e m a g l u t i n a c i ó n t r e p o n é m i c a son m e n o s caras y más sencillas q u e otras pruebas trep o n é m i c a s ; p u e d e n efectuarse e n u n elevado n ú m e r o de muestras gracias a la automatización. 30 Las pruebas de h e m a g l u t i n a c i ó n son m e n o s sensibles q u e las FTA-ABS en la sífilis primaria, pero en los d e m á s p e r i o d o s resultan m á s sensibles las p r i m e r a s q u e dicha p r u e b a . La p r u e b a Enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) es una p r u e b a rápida, se c o m p a r a en sensibilidad c o n la FTA-ABS, e m p l e a anticuerpos monoclonales d e o r i g e n m u r i n o contra t r e p o n e m a . 30 Un avance p r o m e t e d o r son las pruebas serológicas con anticuerpos monoclonales: G p d ( T p 0 2 5 7 ) , T p 9 2 CTp0326) y T p 0 4 5 3 . Las ventajas frente a los a n t í g e n o s lipoidales actuales e s q u e d e t e c t a n 3 0 % más de sífilis t e m p r a n a y tardía, se correlaciona con la h e m a g l u t i n a c i ó n de Treponema pallidum CTPHA), tiene m a y o r facilidad y bajo costo de producción. Son proteínas de superficie a diferencia de otros antígenos y detectan anticuerpos frente a antígenos lipoidales periplasm icos, p o r lo q u e no r e q u i e r e n fagocitosis de t r e p o n e m a para su l i b e r a c i ó n . 33 Un problema diagnóstico adicional es el paciente con V I H en el q u e la neurolúes puede dar falsos negativos en la prueba reagínica de serología luética (VDRL) del líquido cefalorraquídeo (sensibilidad entre 30 a 78°/o) y los métodos de amplificación de ácidos nucleicos ( A A N ) t a m b i é n son insensibles. 34 35 La especificidad molecular de los anticuerpos a los antígenos de T. pallidum están siendo e x a m i nados p o r i n m u n o b l o t y r a d i o i n m u n o p r e c i p i t a c i ó n . Estos estudios podrían explicar las bases del actual uso de estas pruebas. El uso de la reacción en cadena de la p o l i m e r a s a para d e t e c t a r el g e n o m a de T. pallidum, y p o r tanto la presencia del m i c r o o r g a n i s m o , p r o b a b l e m e n t e t a m b i é n sea útil. Los m é t o d o s d e hibridación A D N - A D N para tipificación n o diferencian subespecies. M á s p r o m e tedora es la PCR c o n amplificación de la r e g i ó n g e n arp c o n secuencias variables repetidas de 60 p b , discriminación c o n PCR anillada del g e n tpry patrones RFLP. 36 En el c u a d r o 2 y A p é n d i c e 2 se despliegan las pruebas serológicas q u e se utilizan con m a y o r frecuencia para el diagnóstico de sífilis. Tratamiento El tratamiento de los adolescentes con sífilis es similar al de los adultos en la misma etapa de la enfermedad. La penicilina G parenteral es el antibiótico de elección para el tratamiento de la sífilis en cualquier estadio. La dosis, d u r a c i ó n y tipo de penicilina q u e d e b e emplearse varía en f u n c i ó n de la etapa de la e n f e r m e d a d , es decir, sífilis primaria, secundaria, latente, tardía o neurosífilis, así c o m o de las manifestaciones clínicas. Si el paciente es alérgico a la penicilina, las alternativas son doxiciclina o tetracidina. Cuadro 2. Sífilis primaria Pruebas serológicas empleadas paro el diagnóstico de la sífilis Pruebas Valor de referencia Observaciones Se r e c o m i e n d a penicilina G benzatinica 2.4 millones de Ul IM en una sola dosis. Se prefiere repetir la dosis semanal de penicilina benzatinica (una o dos veces), c u a n d o se p r e s u m e q u e la persona no regresará a los controles posteriores y en la paciente e m b a r a z a d a . C o n ello curan más d e 9 5 % d e los pacientes. D e s p u é s d e l t r a t a m i e n t o e l V D R L s e hace negativo en un a ñ o en casi todos los casos. Notreponémkos RPR No reactivo VDRL No reactivo USR No reactivo ELISA Valor de corte IreponémkQs No reactivo Suero, hemaglotinación FTA-ABS IgG e IgM No reactivo Suero y LCR ELISA anti-lgG Valor de corte Suero ELISA cnti-ígM Valor de corte Suero TPHA Western-Blot Sífilis secundaria Prueba confirmatorio A d e m á s de la penicilina G, c o m o antibiótico de elección clásico en el t r a t a m i e n t o de esta ITS, en las sífilis p r i m a r i a y secundaria p u e d e utilizarse la ceftriaxona (1 g al día, intramuscular o intravenosa d u r a n t e 8 a 10 días), c o n s i d e r a n d o q u e si existe alergia a la penicilina, p u e d e h a b e r reacción cruzada. La azitromicina p u e d e ser efectiva en m o n o d o sis de 2 g . En los pacientes infectados p o r el V I H se r e c o m i e n d a e x a m e n d e l líquido cefalorraquídeo antes de iniciar el tratamiento, para intensificarlo si se encuentran anormalidades e, incluso, vigilancia sistemática d e l líquido cefalorraquídeo a los seis meses, a u n q u e su beneficio no está p r o b a d o . Las pautas de tratamiento no c a m b i a n respecto al sujeto no infectado c o n el V I H . En el caso de la sífilis latente, d e b e e x a m i n a r s e el líquido cefalorraquídeo previo al tratamiento para descartar neurolúes. La ceftriaxona p u e d e ser u n a alternativa a la penicilina en casos de neurolúes. A continuación se m e n c i o n a la c o n d u c t a terapéutica q u e se r e c o m i e n d a d e p e n d i e n d o d e l estadio de la e n f e r m e d a d y las características del hosped e r o . El c u a d r o 3 r e s u m e las r e c o m e n d a c i o n e s de t r a t a m i e n t o y s e g u i m i e n t o para sujetos c o n sífilis. 3 7 38 Se recomienda penicilina G benzatinica 2.4 millones de Ul IM en uno solo dosis. Cuadro 3. 39 El m i s m o tratamiento c o n penicilina, t a m b i é n cura a la mayoría de los e n f e r m o s . A l g u n o s expertos recom i e n d a n una segunda dosis con intervalo de una semana. El V D R L se negativiza en a p r o x i m a d a m e n t e dos años, p e r o en a l g u n o s pacientes las p r u e b a s serológicas reagínicas s i g u e n siendo reactivas, c o n niveles bajos de anticuerpos. Alergia a ia penicilina en personas no embarazadas Para las personas alérgicas a la penicilina no e m b a razadas la alternativa es tetraciclina 2 g/día VO fraccionados en cuatro tomas diarias o d o x i c i c l i n a 100 mg VO cada 12 horas, cualquiera de ellas durante 14 días. Para personas q u e no toleran la tetraciclina, p u e d e administrarse eritromicina 5 0 0 m g cada seis horas VO p o r 14 días, a u n q u e es m e n o s eficaz y se han observado fracasos. Por eso c u a n d o se usan drogas alternativas, el c o n t r o l posterior d e b e ser m á s estrec h o . Si se sospecha mala adherencia al tratamiento o q u e el paciente no va a concurrir a los controles, se prefiere desensibilizarlo y tratar c o n penicilina G benzatinica. O t r a alternativa es la ceftriaxona 1 g/día IM o IV p o r 10 días. Sífilis latente precoz M i s m o t r a t a m i e n t o establecido p r e v i a m e n t e . Recomendaciones de tratamiento para la sífilis Estadio Plan de elección Alternativa Control seroíógico Sífilis < 1 (o 2) años Pen. G benzatinica 2.4 MUÍ IM {dosis único) Puede repetirse a lo semana, especialmente en embarazoda o no adherente a controles Pen. G benzatínica-Dosis pediátrica: 50 000 ül/ka/IM-dosis única Pen. G benzatinica 7.2 MUÍ IM en 3 dosis, ton uno semano de intervalo Penicilina G sódica cristalina 18 o 24 MUÍ IV, 10 a 14 días Tetraciclina 500 mg c/6 h (o doxiciclina 100 mg c/12 h) V0 por 14 días 0 Ceftriaxona 1 g IM o IV a! día por 10 dios 3-6-12 meses Tetraciclina 500 mg c/6 h (o doxiciclina 100 mg r/12 h) V0,28 días No existe 3-6-12 meses Sífilis > 1 (o 2) años no neurosífilis Neurosífilis o manifestaciones oculares o auditivos atribuidos a sífilis 3-6-12-18-24 meses Punción lumbar c/6 meses Sífilis latente tardía Para los pacientes c o n sífilis latente tardía, latente de d u r a c i ó n no conocida y terciaria no neurosífilis, se r e c o m i e n d a n 7.2 millones de Ul de penicilina G benzatinica IM en tres dosis c o n intervalo de una semana. En caso de alergia a la penicilina la alternativa es tetraciclina o doxiciclina en la f o r m a previam e n t e m e n c i o n a d a , p o r cuatro semanas. A l g u n o s expertos tratan a todos los q u e tienen sífilis cardiovascular c o n planes de neurosífilis. Neurosífilis No se r e c o m i e n d a la penicilina G benzatinica para el tratamiento de la neurosífilis pues no alcanza niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo. El plan para la neurosífilis tanto sintomática c o m o asintomática es con penicilina G cristalina 12 a 24 millones de U l / d í a IV en seis dosis diarias, p o r 10 a 14 días. Se m e n c i o n a la alternativa de ceftriaxona 1 g/día IM o IV p o r 14 días, p e r o se h a n observado fallas terapéuticas e n pacientes infectados c o n V I H c o n n e u rosífilis, sífilis latente o presunta sífilis latente. A u n q u e no se r e c o m i e n d a la ceftriaxona para el tratamiento de la neurosífilis, p u e d e aceptarse c o m o antibiótico de alternativa para pacientes con neurosífilis y sífilis secundaria c o n c o m i t a n t e . Sífilis y embarazo Todas las mujeres embarazadas d e b e n ser estudiadas para sífilis d u r a n t e las etapas t e m p r a n a s del e m b a razo. En mujeres con m a y o r riesgo de adquirir la e n f e r m e d a d se aconseja un s e g u n d o estudio serológico en el tercer trimestre (semana 28). La penicilina es el único antibiótico de probada eficacia y s e g u r i d a d para la e m b a r a z a d a . C u r a a la m u j e r , previene la transmisión fetal y trata la infección fetal en caso de haberse p r o d u c i d o . El plan terapéutico es el m i s m o q u e para la no e m b a r a z a d a de a c u e r d o c o n la etapa de la enferm e d a d . Para la sífilis reciente algunos expertos recom i e n d a n una s e g u n d a inyección de penicilina G benzatinica de 2.4 millones de Ul una semana después, especialmente si cursa el tercer trimestre de embarazo o tiene sífilis secundaria. Una segunda serie puede ser necesaria si a los tres meses del tratamiento e l nivel d e anticuerpos m e d i d o s por V D R L n o desc e n d i ó p o r lo m e n o s cuatro veces del valor inicial. La eritromicina, q u e en o t r o t i e m p o se a c o n sejó para la e m b a r a z a d a alérgica a la penicilina, c o n d u c e a un n ú m e r o no aceptable de fracasos terapéuticos, pues atraviesa m a l la barrera placentaria y no asegura el tratamiento de la infección fetal. Por eso en casos de alergia a la penicilina d e b e realizarse la desensibilización c o n fenoximetilpenicílina oral en dosis crecientes. La tetraciclina y la doxiciclina no p u e d e n usarse en la m u j e r e m b a r a z a d a . Sífilis en el paciente infectado por el V I H La sífilis es frecuente en el paciente infectado por el V I H . A m b a s enfermedades se inteneladonan, aunque poco se sabe de la forma en q u e la infección por V I H influye en las manifestaciones clínicas y serológicas de la sífilis. La sífilis, c o m o cualquier otra ITS favorece la adquisición y transmisión del V I H y la infección por este virus puede modificar el curso de la sífilis. A u n q u e en la m a y o r parte de los pacientes infectados p o r el V I H la sífilis se presenta clínica y serológicamente de f o r m a similar a la del paciente no infectado p o r ese virus, se h a n descrito casos c o n cambios en su presentación dermatológica, respuesta h u m o r a l alterada y p r o g r e s i ó n a neurosífilis pocos meses después de un t r a t a m i e n t o convencional de sífilis precoz. A u n q u e no existe u n a n i m i d a d de criterios, en general se recomienda q u e el tratamiento sea similar q u e en el paciente n o - V I H , realizando una rigurosa vigilancia posterior. A l g u n o s expertos sugieren c a m bios en los planes de tratamiento de la sífilis t e m p r a na de los infectados por el V I H , c o n tres dosis de penicilina G benzatinica (una cada semana). T a m b i é n se discute la necesidad y la o p o r t u n i d a d de la p u n c i ó n l u m b a r , para excluir neurosífilis. H a y partidarios de realizarla en todos los casos de sífilis en personas infectadas p o r el V I H , antes de iniciar el tratamiento, o de lo contrario aplicar el plan aconsejado para neurosífilis. O t r o s la indican si a los seis meses d e l t r a t a m i e n t o los títulos d e V D R L n o descendieron en la f o r m a prevista. Se r e c o m i e n d a no usar tetraciclina ni doxiciclina, p o r lo q u e en caso de alergia a la penicilina es necesario p r o c e d e r a la desensibilización. Desensibilización a la penicilina Para tratar la sífilis en la e m b a r a z a d a y la neurosífilis no hay terapia alternativa a la penicilina. Por lo tanto las personas alérgicas a la penicilina tienen q u e ser desensibilizadas. El p r o c e d i m i e n t o es r e l a t i v a m e n t e i n o c u o y r á p i d o , p u d i e n d o completarse en cuatro horas. Puede realizarse por VO o IV, siendo más fácil el primero. Es mejor efectuarlo en un ambiente d o n d e sea posible controlar al e n f e r m o ya q u e hay riesgo de reacciones alérgicas, las q u e no son frecuentes. El p r o t o c o l o d e desensibilización oral d e W e n d e l l c o m i e n z a c o n 100 unidades de fenoximetilpenicílina; la dosis se va d u p l i c a n d o cada 15 m i n u t o s , hasta llegar a una dosis acumulada de 1.3 millones de unidades. L u e g o se observa al paciente 30 m i n u t o s antes de hacer la administración IV. m Infecciones por Neisseria gonorrhoeae LD Infección por II. gonorrhoeae puede ser D5¡ntomálito hasla en 30?; de los ÍÜSOS. I * J *' I f l t f OdUCCIOtl Craviolo y colaboradores d e m o s t r a r o n q u e en la población atendida en instituciones de tercer nivel La g o n o r r e a , t a m b i é n d e n o m i n a d a blenorragia, ble- las tasas de infección previa por N. gononhoeae son norrea y uretritis gonocócica, es una e n f e r m e d a d de elevadas, t a n t o e n m u j e r e s (13.7) c o m o e n h o m - transmisión sexual producida p o r ía bacteria Neisse- bres ( 3 . 3 ) . ria gonorrhoeae o critas en población de o r i g e n hispánico atendida en gonococo. La infección con N. gonorrhoeae se asienta iD Estas tasas son comparables a las des- servicios de salud de los Estados U n i d o s . ' 4 en el epitelio de uretra, endocérvix, recto, faringe y Los factores de nesgo para g o n o r r e a incluyen: conjuntiva; su diseminación es transluminal hacia el historia de ITS previa, c o m p a n e r o sexual n u e v o o epididimo y próstata en el h o m b r e y en la mujer hacia múltiples parejas, uso i n a d e c u a d o del c o n d ó n y uso endometrio y órganos pélvicos, raramente puede ocu- de drogas rrir diseminación h e m a t ó g e n a , En el t r a t a m i e n t o de la infección gonocócica se d e b e tener en cuenta la resistencia a más de un antimicrobiano además de la conocida a la penicili- Agente na. Es i m p o r t a n t e m o n i t o r e a r la susceptibilidad m N. gcnonhoeae es un diplococo gramnegativo, oxida- varo para la elección del r é g i m e n r e c o m e n d a d o . Se sa positivo, c o m o todas las / V e a s e r á í R g . 2). Se diferen- recomienda cia del resto per la prueba de la fermentación de car- infección de c o n j u n t a m e n t e el Clilamydia tratamiento para trachomaiis. bohidratos, en la cual fermenta solamente a la glucosa. Se caracteriza por ser de difícil cultivo, siendo m u y Epidemiología exigente al nivel nutricional y a la vez m u y sensible a En en m u n d o existen a p r o x i m a d a m e n t e 6 2 . 2 millo- selectivos enriquecidos con factores de crecimiento sustancias q u e se e n c u e n t r a n en los m e d i o s de cullivo corrientes. Suele utilizarse para este fin medios no nes de c a s o s , " - " pero la situación ha ido cambiando, o selectivos, lo cual se logra c o n u n a mezcla de con i n c r e m e n t o de casos en h o m b r e s q u e tienen antibióticos, c o m o e l m e d i o d e T h a y e r - M a r t i n con relaciones sexuales con h o m b r e s (HSH). vancomicina, nistatina, colislina y trimcHoprim-sulfa. Requiere una atmósfera con 5 a 1 0 % de C O . ? Manifestaciones clínicas La infección por N. gononhoeae p u e d e ser asintomálica hasta en 30 /o de los casos. El periodo de incuba; ción varfa; en el h o m b r e es de dos a cinco días, y en la m u j e r hasta 10 días. Los h o m b r e s sintomáticos presentan la clásica secreción a través de la uretra anterior, acompañada por disuria, polaquiuría y e d e m a de n e a t o (Fig. 3). Las complicaciones más frecuentes son: infección persistente crónica, epididimltis, estrechez uretral e infertilidad. Las mujeres sintomáticas pueden presentar secreción vaginal atípica, a c o m p a ñ a d a o no de disuria; 80°/o son asintomáticas y las complicaciones son graves, c o m o la e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria (EPI) y subsecuentemente infertilidad e Infección diseminada q u e p o n e en peligro la v i d a . Figura 2. Esudodo uielial que ODnrieifí las toiadírísíkos d¡pl™os gnunnepivos de lieissetia gonoidioece sn un pitienle tdJi tueljilis gonocócica. 45 En el e m b a r a z o , la infección no tratada da c o m o resultados parto prematuro y recién nacidos con riesgo de padecer oftalmopatía neonatal, ceguera, dermatosis de piel c a b e l l u d a y d i s e m i n a c i ó n de la Infección, La infección gonocócica diseminada (IGD) se presenta casi siempre con fiebre, tendosinovitis, artritis y dermatitis, r a r a m e n t e pústulas en m a n o s y plantas de los pies, meningitis y endocarditis. La forma anorrectal se produce por inoculación directa en práctica sexual anaí; se caracteriza p o r ser «sintomática. C u a n d o no lo es, presenta secreción sangumopurulenta acompañada de dolor, pujo y tenesmo, La gonococia faríngea se ha vuelto más frecuente p o r las prácticas de sexo oral; 8 0 % es asintomática y 1 5 % es sintomática, caracterizada p o r una orofaringe eritematosa con secreción purulenta, acompañada de halitosis, De 1 a 3% de los pacientes desarrolla I G D asociada a cepas resistentes, q u e a u m e n t a n las complicaciones en personas con deficiencia del sistema inmune, Las complicaciones más frecuentes son e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria, esterilidad e infertilidad, e n d o metritis, e m b a r a z o ectópico, a b o r t o y ruptura prematura d e m e m b r a n a s . Las niñas y los niños p u e d e n desarrollar la infección c o m o los adultos y con sintomatologia similar; el diagnóstico se realiza de la misma manera. El abuso sexual d e b e considerarse en pacientes pediátricos y tomarse en cuenta c o m o factor de contagio. Diagnóstico En el diagnóstico de gonococia la aparición de los m é t o d o s moleculares ha sido m e n o s espectacular y han tenido una evaluación menos rigurosa que en el caso de otros agentes, c o m o C. trcdiomaris y tiene un papel m e n o r en el diagnóstico d e b i d o a la tinción de G r a m . El cultivo, tiene alta sensibilidad y no es caro ( A p é n d i c e 2). En las r e c o m e n d a c i o n e s de un g r u p o d e trabajo d e los C D C sobre g o n o r r e a , ' " aconsejan e m p l e a r diferentes sistemas de tamizaje en f u n c i ó n de la prevalenda de esta infección entre la población de estudio. En población de bajo riesgo, las A A N p u e d e n proporcionar resultados falsos positivos, En población de riesgo elevado (prostitución, mujeres menores de 25 años con dos o más parejas sexuales en el ú l t i m o a ñ o , infección g o n o c ó c i c a previa), estas técnicas tendrían una mejor indicación.'" Los aspectos claves de estas técnicas de diagnóstico en la gonococia son q u e el cultivo tiene m e n o r sensibilidad; la PCR tiene m a y o r especificidad; la LCR tiene m a y o r sensibilidad; hay escasez de estudios en muestras anales con m é t o d o s moleculares y m e n o s a u n e n t r e H S H ; la LCR es dos veces más Figura 3. SecifiriÉn haniuiehal puiulenla f etremn del meafo secundaria a ¡Afección por Neisseria gamácme. sensible q u e el cultivo en faringe, D e b i d o a la especificidad de la PCR más baja para el g o n o c o c o q u e para clamidias, los resultados positivos d e b e n ser c o n f i r m a d o s p o r amplificación de un blanco alternativo (como el g e n A R N r 16S) o preferiblemente por cultivo." Se han utilizado c o m o muestra l a m p o n e s con una m a y o r sensibilidad q u e la orina. La agrupación de muestras de orina (hasta 10) da una sensibilidad entre 94 a 1 0 0 % p o r LCR c o m p a r a d o al diagnóstico separado, pero p u e d e dar falsos n e g a t i v o s . Para la s u b t i p i f i c a c i ó n se ha o b s e r v a d o q u e los m é t o d o s moleculares son más discriminatorios q u e la serotipificación. Se han utilizado geles de electroforesis e n c a m p o pulsado (de restricción d e A D N c r o m o s ó m i c o digerido), análisis de secuencias de genes codificadores de la proteína de m e m b r a n a externa PIB u Opa, PCR c o n iniciadores arbitrarios y para detectar variación d e n t r o de las serovariedades se ha usado PCR basada en secuencia de elementos repetitivos de células c o m p l e t a s . " 25 La capacidad de N. gonorrhoeae para conseguir la r e c o m b i n a c i ó n genética, así c o m o su diversidad fenotípica, p e r m i t e la adquisición de genes de resistencia q u e han ¡do invalidando de manera progresiva los distintos tratamientos empleados, princip a l m e n t e penicilinas, cefalosporinas de primera g e n e r a c i ó n , telraciclinas y c o t r i m o x a z o l . Las pautas actuales se ven condicionadas por la aparición de nuevas resistencias. En la a c t u a l i d a d , el p r i n c i p a l Los aspectos claves de estas técnicas cíe diagnóstico en la gonococia son que el cultiva tiene menor sensibilidad; la PCR tiene mayor especificidad' la LCR tiene mayar sensibilidad. p r o b l e m a lo constituyen las resistencias a q u i n o l o - cepas resistentes a q u i n o i o n a s (elevada prevalencia puede garantizarse la En la actLFalidad sólo ñas, q u e inicialmente afectaban a países de E x t r e m o de estas cepas en la z o n a , o viaje a países c o n esta efectividad del O r i e n t e , p e r o q u e p r o g r e s i v a m e n t e ha ido e x t e n - circunstancia), o en el caso de no r e s p o n d e r al tra- fratamiento con d i é n d o s e , y así, en 2 0 0 2 , se ha visto una resistencia t a m i e n t o c o n estos fármacos, d e b e e m p l e a r s e una cefalosporinas de a q u i n o i o n a s de 7.9, 7.5, 9 . 8 y 1.9% en Francia, cefalosporina de tercera g e n e r a c i ó n . tercera generación y J a p ó n , Reino U n i d o y Estados U n i d o s , respectiva- espectinomicina. m e n t e , y es e n d é m i c o en zonas c o m o H a w a i i , c o n una prevalencia de 17°/o. 45 En t o d o caso la vigilancia de la susceptibilidad Tratamiento de los aislados de g o n o c o c o a los distintos antibióti- En la actualidad sólo p u e d e garantizarse la efectivi- cos usados es una pieza clave .para el c o r r e c t o tra- d a d del tratamiento con cefalosporinas de tercera g e - t a m i e n t o e m p í r i c o de la infección. En consecuencia, neración. Ceftriaxona y cefixima son r e c o m e n d a d a s los nuevos m é t o d o s diagnósticos basados en técnicas p o r los C D C y ceftriaxona es efectiva en la infección de biología molecular, q u e p r o p o r c i o n a n el diagnós- faríngea y de otra localización, incluyendo las formas tico sin aislar la cepa, no p e r m i t e n conocer el p a t r ó n diseminadas. 25 de susceptibilidad, por lo q u e su generalización p u e d e Las m e d i d a s para el c o n t r o l de ia g o n o c o c i a convertirse en un p r o b l e m a sobreañadido en el c o n - d e b e n de aplicarse de f o r m a coordinada e inteligente, trol efectivo de esta infección. En el caso de q u e nos para evitar q u e en un futuro, la progresiva adquisición e n c o n t r e m o s ante un paciente cuyas circunstancias de resistencia frente a los a n t i m i c r o b i a n o s haga de e p i d e m i o l ó g i c a s nos h a g a n sospechar contacto c o n la g o n o c o c i a una infección de difícil t r a t a m i e n t o . « Infección por Chlamydia trachomatis Introducción 16.6% en trabajadoras sexuales y 10 a 1 2 % en e m b a r a z a d a s . - " No se conoce el i m p a c t o causado p o r esta infección en diferentes g r u p o s de mujeres d e b i do a la relativa dificultad para establecer el diagnóstico, ya q u e la metodología de laboratorio es técnicam e n t e d e m a n d a n t e y costosa. 40 Chlamydia trachomatis es considerada c o m o el pat ó g e n o más i m p o r t a n t e e n infecciones d e t r a n s m i sión s e x u a l (ITS) en países desarrollados y en desarrollo; constituye la causa más frecuente de dichas e n f e r m e d a d e s de o r i g e n bacteriano, las cuales típic a m e n t e se manifiestan c o m o cervicitis y uretritis. La infección p o r esta bacteria en las m u j e r e s p r o d u ce secuelas y complicaciones graves c o m o la enferm e d a d inflamatoria pélvica, infertilidad y embarazo ectópico. Puede producir abortos repetidos, ruptura prematura de m e m b r a n a s y es una causa frecuente de bajo peso al nacer, con a u m e n t o de la m o r t a l i d a d perinatal. 46 47 48 Agente C. trachomatis es una bacteria g r a m n e g a t i v a intracelular, Su ciclo de multiplicación es único entre las bacterias, lo q u e d e t e r m i n a q u e constituyan su p r o pio o r d e n Chtamydiales. Las cepas pertenecientes a la especie de C trachomatis se clasifican en serotipos que se agrupan en biovariedades (biovar): tracoma, q u e a g r u p a a los 12 serotipos A-K, el L G V q u e a g r u p a a los L 1 , L2 y L 3 . C trachomatis es responsable de 23 a 55°/o de los casos de uretritis no gonocócicas y se asocia c o n infección p o r Neisseria gonorrhoeae en 60 a 8 0 % . El p e r i o d o de incubación es de 21 días. 52 56 Se han identificado diversos factores de riesgo asociados c o n la historia natural de la infección p o r C trachomatis c o m o son: n ú m e r o de parejas sexuales, e d a d , nivel s o c i o e c o n ó m i c o , hábitos higiénicos, e m pleo de anticonceptivos orales y presencia de otras infecciones d e transmisión s e x u a l . 5 7 6 0 Manifestaciones clínicas La mayoría de las infecciones, tanto en varones c o m o en mujeres son asintomáticas; c u a n d o éstas llegan a presentarse incluyen s í n d r o m e uretral, uretritis, bartolinitis, cervicitis, infecciones del tracto genital superior, perihepatitis y artritis reactiva. Puede p r o d u c i r c o m p l i caciones en la función reproductora, c o m o infertilidad y e m b a r a z o ectópico. D u r a n t e el e m b a r a z o p u e d e causar amenaza de parto pretérmino, ruptura p r e m a tura de m e m b r a n a s , bajo peso al nacer, muerte neonatal y endometritis posparto. El neonato tiene riesgo elevado ( 5 0 a 7 5 % ) de adquirir la infección en f o r m a de conjuntivitis o n e u m o n í a . En varones p r o d u c e uretritis no gonocócica (Fig. 4), epididimitis, proctitis, proctocolitis, conjuntivitis, s í n d r o m e de Reiter, infertilidad y prostatitis crónica. 61 Epidemiología U n estimado d e l a O M S indica q u e a l a ñ o existen a l r e d e d o r d e 8 9 millones d e casos n u e v o s ; 2.75 corresponden a Europa con 5 6 3 a 10 081 casos p o r 100 0 0 0 habitantes en el m u n d o . La prevalencia de C trachomatis varia en diversos estudios; en m u j e res asintomáticas q u e asisten a clínicas de planificación familiar se ha i n f o r m a d o e n t r e 3 y 5 % , a u m e n t a n d o a cifras mayores de 2 0 % en las clínicas de I T S . En embarazadas esta prevalenda varia entre 2 y 3 7 % ; asimismo, se ha sugerido q u e las mujeres q u e t o m a n anticonceptivos orales son propensas al desarrollo de cervicitis, d e b i d o en parte a la presencia de ectropion cervical. 2 4 49 50 51 Estudios realizados en M é x i c o han demostrado una frecuencia de 4 a 2 8 % en mujeres no e m b a razadas, consideradas c o m o de bajo riesgo para ITS; Chlamydia trachomatis es considerada como el patógeno más importante entre los causantes de infecciones de transmisión sexual, tanto en países desarrollados como en desarrollo. Las manifestaciones clínicas de la infección p o r C. trachomatis tipos L 1 , L 2 , L 3 , se p r e s e n t a n d e s p u é s de 5 a 35 días de a d q u i r i d a . La lesión primaria aparece en el sitio de inoculación e inicia c o n u n a lesión papulovesicular, p e q u e ñ a e indolora q u e en ocasiones pasa inadvertida y desaparece sola; en el v a r ó n o c u r r e c o n más frecuencia en el surco balan o p r e p u c i a l , frenillo, pene, uretra, g l a n d e y escroto, y en la m u j e r se presenta en la p a r e d posterior de la vagina, la horquilla, el labio posterior del cérvix y vulva; sólo 20 a 3 0 % de las m u j e r e s presentan el s í n d r o m e inguinal, d e b i d o al drenaje de los ganglios pélvicos. Entre cuatro días y cuatro meses posteriores a la lesión primaria, se desarrolla adenopatía inguinal, unilateral, y p r o d u c e t u m e f a c c i ó n inicial. Estos g a n glios se a d h i e r e n a la piel, la cual se t o r n a de color rojo oscuro, f o r m a n d o úlceras grandes, hemorrágicas y dolorosas; en esta etapa los síntomas sistémicos son comunes. La curación p u e d e tardar meses o años, Las manifestaciones clínicas en las mujeres incluyen síndrome uretral, uretritis, bartolinltis, cervicitis, infecciones del tracto genital superior, perihepatitis y artritis reactiva. positivos por cultivo y 4 0 . 7 % p o r EIA) o la orina para cultivo, d e b i d o a q u e hay microorganismos que no son viables, p o r ¡o q u e la sensibilidad del cultivo en esta muestra es sólo de 3 0 % ; t a m b i é n ia sensibilidad del EIA es baja al tener una baja concentración de cuerpos elementales. La muestra de orina es útil para el diagnóstico m o l e c u l a r con la primera parte de la micción siempre q u e se recolecten 10 m l _ ya q u e más cantidad diluye la muestra y d i s m i n u y e la sensibilidad de la p r u e b a , p o r lo q u e se r e c o m i e n da q u e el paciente no debe orinar dos horas antes de la recolección. Desde un p u n t o de vista práctico si no se va a realizar un e x a m e n ginecológico en la m u j e r Figura A. Iklrilis en un *nan toleJOSíxual con dISJJJTÜ y destarge Imuisurslrd amoiiHeíiía, Ln rnuKtru lomuda ccfl u n iiisapo na desairoilá búrlenos en el rullivo, peto Id FCÜ fue fOsiii'.'D para Chlamydia bodwutalis. dejando cicatriz retráctil c o n t r a s t o r n o s linfáticos o b s t r u c t i v o s resultando en e d e m a del p e n e y escroto en el h o m b r e , y en la m u j e r del periné y m i e m b r o s pélvicos. 17 la muestra de orina es útil, pero si se hace el exa m e n pélvico o si se ha o r i n a d o recientemente d e b e 'ecolectarse una muestra de cérvix. Otras pruebas nuevas son el ensayo de captura de híbridos, el SDA con formato automatizado con sistema cerrado y tiempo más corto, y el ensayo T M A c o m b i n a d o de C. trach.omatisíN. gonorrhoeae. O t r a s muestras en las cuales todavía no se ha demostrado su papel son la muestra de a n o y faringe. Las manifestaciones clínicas de la infección p o r clamidias no parecen estar influidas p o r la seravariedad infectante, 62 Diagnóstico Existen varios m é t o d o s para la detección de C. traLas primeras alternativos de Iralamienlo son doxkiclina oral 100 mg cada 12 horas duranfe siete dias o azitromicina oral 1 g en dosis única. chomatis: cultivo de tejidos, m é t o d o s i n m u n o e n z j máticos, titulación de anticuerpos I g G anti-CT y la reacción en cadena de la poiimerasa (PCR). El cultivo de clamidias es técnicamente c o m piejo, m u y laborioso y con baja sensibilidad p o r lo que los m é t o d o s moleculares se han convertido en el estándar de oro (Apéndice 2). La hibridación con sonda de A D N es el m é t o d o molecular comercial más a n t i g u o c o n una sensibilidad similar al cultivo y m e n o r q u e A A N . Estos últimos son de cuatro tipos: a) PCR de segunda generación con mejores controles internos para detectar la presencia de inhibidores de la PCR en la muestra; b) LCR, retirado del mercado, y q u e usaba c o m o diana el piásmido críptico c o m o en la PCR; c) T M A o ensayo de amplificación m e d i a d o p o r transcripción con A R N ribosomal c o m o blancos, y d) S D A o a m p l i f i c a c i ó n p o r d e s p l a z a m i e n t o d e hebra, Para la detección de C. trachomatis hay muestras q u e no son útiles, c o m o las vulvares ( 3 0 % de Tratamiento Las primeras opciones de tratamiento son doxkiclina oral 100 mg cada 12 horas d u r a n t e siete días o azitromicina oral 1 g en dosis única. Los regímenes de tratamiento actualmente r e c o m e n d a d o s p o r los C D C para el m a n e j o de las i n f e c c i o n e s p o r C trachomatis se r e s u m e n en el A p é n d i c e 3. La azitromicina es el tratamiento más c o s t o - e f e c t i v o . " En pacientes q u e no garanticen el c u m p l i m i e n t o del tratamiento, la opción de la azitromicina parece evidente. G a m o alternativa a estas pautas se dispone de las opciones de eritromicina (es m e n o s eficaz y presenta efectos secundarios gastrointestinales), ofloxacina (tan eficaz c o m o el r é g i m e n r e c o m e n d a d o pero más caro y de p e o r c u m p l i m i e n t o p o r precisar siete días de tratamiento). En gestantes, azitromicina está recomendada por la FDA c o m o tratamiento de primera linea. A m o x i c i l i n a ( 5 0 0 mg orales cada o c h o horas durante siete días) es tan efectiva c o m o la e r i t r o m i cina base ( 5 0 0 mg orales cada seis horas durante siete d í a s ) 6 3 6 5 6 6 Infecciones por Haemophilus ducreyi Introducción El chancroide o chancro b l a n d o es una infección de transmisión sexual causada p o r una bacteria g r a m negativa llamada Haemophilus ducreyi. Se manifiesta frecuentemente c o m o una úlcera genital simulando un chancro de origen sifilítico, Se diferencia de éste por ser doloroso y de aspecto sucio. La infección p o r H. ducreyi es un cofactor para la transmisión del virus de la inmunodeficiencia h u mana ( V I H ) , p o r lo q u e en países en desarrollo, el tratamiento del chancroide supone de forma añadida una m e d i d a para el diagnóstico de la infección por el V I H . Puede ser la etiología en 15 a 2 5 % de los pacientes con lesiones ulceradas; además, 1 0 % de los pacientes q u e lo presentan, tienen coinfección por herpesvirus o Treponema pallidum. 67 Agente El chancroide es p r o d u c i d o p o r H. ducreyi, u n bacilo gramnegativo inmóvil, no encapsulado, q u e forma cadenas cortas; crece en m e d i o s de cultivo enriquecido c o n sangre de carnero a la q u e se agregan los factores V y X, en anaerobiosis con una atmósfera de C 0 de 5 a 10% y una temperatura de 3 3 ° C , oxidasa y catalasa negativas. Su p e r i o d o de incubación es de 3 a 14 días. La sensibilidad del cultivo no desigual y p u r u l e n t o . En esta fase del desarrollo, el dolor es intenso q u e m a n t e y ardoroso. En n i n g u n a etapa del desarrollo de las lesiones se observa la formación de vesicoúlceras, i m p o r t a n t e para el diagnóstico diferencial, Los sitios de localización habituales en el h o m bre son b o r d e prepucial, cara interna del prepucio, frenillo, glande, cuerpo de p e n e y orificio anal (Fig, 5), En la mujer, las lesiones se presentan con mayor frecuencia en clítoris, horquilla, labios mayores y menores, cérvix y ano, Estas lesiones son m e n o s evidentes cuando son internas en vagina y cérvix, p e r o p u e d e a c o m p a ñ a r s e de leucorrea, q u e m a n c h a la ropa interior. Pueden presentarse síntomas de tipo urinario c o m o disuria, urgencia y a u m e n t o de la frecuencia, Otra manifestación importante es la respuesta regional de linfadenopatía, que p u e d e llegar a provocar la formación de bubas dolorosas y f l u c t u a n t e s , " 63 Diagnóstico El diagnóstico clínico se realiza m e d i a n t e los siguientes criterios: paciente con una o más ulceras genitales 2 es m a y o r a 8 0 % , Epidemiología No se conoce la frecuencia de la infección en la población general ni es considerada c o m o de alto riesgo. Se m e n c i o n a a los países en desarrollo c o m o aquellos en los q u e la población presenta con más frecuencia el chancroide y, ocasionalmente, se informa de algunos p e q u e ñ o s brotes en g r u p o s cerrados, d o n d e existe p r o m i s c u i d a d y hacinamiento. El criterio diagnóstico se establece con base en la aparición de úlceras, en p r o m e d i o siete días después del contacto. La primera lesión es una vesícula o pústula recubierta p o r una frágil m e m b r a n a ; pronto se r o m p e dejando una úlcera excavada, circunscrita, de bordes irregulares e indefinidos, rodeada de un halo eritematoso no indurado. La base de la ulceración es húmeda, cubierta con e x u d a d o necrótico grisáceo q u e si se remueve, deja a la vista tejido de granulación Fi gira 5. üionciüids es un varón m infección cuncMiilaníe poi el V I H . ti diagnóstica se eslahlece con base en la presencia de úlceras que aparecen después de siete dios del contagio. Infecciones de transmisión sexual en la población pediátrica El tratamiento cura la infección, resuelve los síntomas clínicos y previene la transmisión. sin evidencia de infección p o r Treponemo pallidum, presencia clínica de linfadenopatía regional y p r u e ba negativa para virus del herpes genital. El frotis de la secreción de la lesión, no es de utilidad p o r q u e f r e c u e n t e m e n t e se e n c u e n t r a n infecciones a g r e g a das. Es más útil t o m a r pus d e l b u b ó n p o r aspiración, el cual t a m b i é n p u e d e utilizarse para sembrarlo en el m e d i o de cultivo. El c a m p o oscuro siempre d e b e practicarse para descartar sífilis; el V D R L t a m b i é n d e b e ser un e x a m e n de rutina. El diagnóstico definitivo d e c h a n c r o i d e requiere d e identificación d e H. ducreyi p o r m e d i o de cultivo específico o PCR ( A p é n d i c e 2). Tratamiento El tratamiento cura la infección, los síntomas y prev i e n e la transmisión, p e r o en casos avanzados p u e d e n desarrollarse cicatrices a pesar del tratamiento. C u a n d o las lesiones son varias y a d e m á s p r o fundas, dejan secuelas cicatrizales i m p o r t a n t e s y evidentes. Para el tratamiento se p u e d e seleccionar u n o de e n t r e varios fármacos; sin e m b a r g o , en la actualidad, c o n la administración de una dosis única de 1.0 g de azitromicina, vía oral, o bien, de ceftriaxona de 2 5 0 m g , p o r vía intramuscular, se logra la curación ( A p é n d i c e 3). Cumulo los bubones persisten con fluctuación, requieren ser drenados. La azitromicina y ceftriaxona tienen la venta¡a de la dosis única, q u e garantiza el c u m p l i m i e n t o del paciente. A u n q u e t a m b i é n se e m p l e a n ciprofloxacina 5 0 0 mg dos veces al día p o r tres días o eritromicina 5 0 0 mg tres veces al día p o r siete días. Se ha d o c u m e n t a d o resistencia m e d i a d a p o r plásmidos a penicilinas, tetraciclinas, cloranfenicol, sulfonamidas y aminoglucósidos. También se ha descrito resistencia cromosómica a penicilina, ciprofloxacina, ofloxacina y trimetoprim; además se ha informado resistencia intermedia a eritromicina y ciprofloxacina. Estas resistencias d e b e n t o m a r s e en consideración en casos de una respuesta clínica inapropiada. R e s p o n d e n p e o r al t r a t a m i e n t o los pacientes no circuncidados y los infectados p o r el V I H . Se aconseja realizar pruebas diagnósticas de sífilis y V I H a los pacientes diagnosticados de c h a n c r o i d e y, en el caso de resultar negativas, repetirlas en tres meses para evitar un posible efecto ventana. Los pacientes d e b e n ser reevaluados de tres a siete días del inicio del tratamiento. Si el tratamiento va a tener éxito, se produce una mejoría de los síntomas a los tres días y mejoría objetiva de la úlcera a los siete días. A las dos semanas, prácticam e n t e , se han resuelto las lesiones. Se considera c o m o mejoría la d i s m i n u c i ó n del dolor, la desaparición de la base p u r u l e n t a de la úlcera, el inicio de la epitelización y q u e no se vuelva a cultivar H. ducreyi si es q u e ¡nicialmente se había hecho. C u a n d o los b u b o nes persisten c o n fluctuación, r e q u i e r e n ser d r e n a dos; si esto no se realiza, la evolución se prolonga e incluso se requiere aplicar un t r a t a m i e n t o más largo c o n los m i s m o s fármacos. De la m i s m a m a n e r a se p u e d e decir en el caso de los pacientes c o n infección por el V I H , en quienes la evolución es más lenta, e l t r a t a m i e n t o p u e d e n o ser e f e c t i v o , a m e n u d o coinciden otros patógenos e, incluso, es necesario administrar varios esquemas de tratamiento. Esta es una razón para aconsejar a los pacientes c o n lesiones ulcerosas q u e acepten realizarse u n a p r u e b a para la d e t e r m i n a c i ó n del V I H . Las parejas sexuales con contactos en los 10 días previos a la aparición de las lesiones d e b e n recibir el m i s m o tratamiento, estén o no presentes signos compatibles c o n la infección. m Infección por Calymmatobacterium granulomatis Introducción Diagnóstico El g r a n u l o m a inguinal o donovanosis es p r o d u c i d o p o r Coíymmatobacteríum granulomatis, una bacteria g r a m n e g a t i v a q u e tiene u n p e r i o d o d e incubación entre o c h o días a 12 semanas. La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r úlceras genitales q u e p u e d e n c o n fundirse c o n lesiones sifilíticas. Sin e m b a r g o , a diferencia de estas últimas, las lesiones del g r a n u l o m a inguinal p r o g r e s a n hacia la destrucción tisular c o n salida de m o c o y sangre. La naturaleza destructiva de la donovanosis t a m b i é n a u m e n t a el riesgo de superinfección p o r otros patógenos. El diagnóstico es c o m p l i c a d o , d e b i d o a la dificultad para su cultivo. G e n e r a l m e n t e , se realiza m e d i a n t e estudio histopatológico de la lesión, en d o n d e se visualizan los cuerpos de D o n o v a n (presencia del m i c r o o r g a n i s m o intraceíular en las células del tejido infectado) ( A p é n d i c e 2). A pesar q u e d e s d e 1 9 6 2 se d e s c r i b i ó el c u l t i v o d e este p a t ó g e n o , n o s e había p o d i d o aislar d u r a n t e 3 0 años. Por f i n p u d o ser c u l t i v a d o p o r un grupo sudafricano, desarrollando de forma paralela j u n t o c o n i n v e s t i g a d o r e s a u s t r a l i a n o s , u n m é t o d o d i a g n ó s t i c o b a s a d o e n u n a PCR c o l o n métrica, 2 5 Epidemiología La e n f e r m e d a d es e n d é m i c a en la India, PapuaN u e v a G u i n e a , Australia y África del Sur. Del análisis filogenético del o r g a n i s m o se d e d u c e su p r o x i m i d a d c o n el g é n e r o Klebsiella, p o r lo q u e se p r o p o n e la reclasificación c o m o K. granulomatis. C granulomatis no tiene los genes r e g u i ó n de la sucrosa (presente en Klebsiella) y p u e d e diferenciarse de esta m a n e r a . 25 Manifestaciones clínicas Inicia c o m o un n o d u l o c u t á n e o único o m ú l t i p l e q u e erosiona la piel y p r o d u c e una lesión indolora, limpia, g r a n u l o m a tosa, de bordes irregulares. Puede ocurrir infección secundaria q u e c o n t r i b u y e a la form a c i ó n de tejido necrótico y fibrosis. La lesión p u e d e t o m a r una apariencia a c u m i n a d a , c o n f u n d i é n d o s e c o n un c o n d i l o m a o cáncer. Tratamiento El tratamiento de elección es la doxiciclina a dosis de 100 mg dos veces al día d u r a n t e p o r lo m e n o s tres semanas o hasta q u e las lesiones h a y a n cicatrizado. A z i t r o m i c i n a , 1.0 g al día; ciprofloxacina 7 5 0 mg dos veces al día; eritromicina 5 0 0 mg cuatro veces al día o trimetoprim con sulfametoxasol ( 1 6 0 / 8 0 0 m g ) dos veces al día, todos d u r a n t e tres semanas al m e nos o hasta q u e las lesiones hayan sanado son tratamientos alternativos ( A p é n d i c e 3). » Vaginosis bacteriana Introducción La vaginosis bacteriana es una de las infecciones del tracto genital inferior más común y responsable de aproximadamente la teraia parle de todos los cosos de vulvovaginitis en mujeres en edad reproductiva. La vaginosis bacteriana es una de las infecciones del tracto genital más c o m ú n y responsable de a p r o x i m a d a m e n t e la tercera parte de todos los casos de vulvovaginitis en mujeres en e d a d reproductiva. A u n q u e no es una ITS, es una de las causas más prevalentes de leucorrea y es un fuerte predictor de infección p o r g o n o c o c o y c l a m i d i a s . La vaginosis bacteriana ha d e m o s t r a d o ser un factor de riesgo i n d e p e n d i e n t e para la adquisición de infecciones de transmisión sexual, adquisición y transmisión p o t e n cial del V I H , y desarrollo de e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria (EPI). - La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r presentar modificaciones en el pH vaginal, secreción vaginal h o m o g é n e a , grisácea, lechosa c o n olor característico a pescado. 70 71 72 Agentes M i c r o b i o l ò g i c a m e n t e se caracteriza p o r un c a m b i o de la flora vaginal bacteriana n o r m a l , p r e d o m i n a n t e m e n t e aeròbica (lactobacilos) a otra m i x t a q u e incluye Gardnerella vagìnalìs, asociada c o n agentes anaerobios c o m o Bacteroides sp., Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp., Mobiluncus sp.; además de Mycoplasma hominisy Ureaplasma urealyticum. n:?A Epidemiología Gardnerella vaginalís, c o m o a n t e r i o r m e n t e se m e n cionó, es una de las bacterias involucradas en esta patología; sin e m b a r g o , este m i c r o o r g a n i s m o se e n cuentra d e n t r o de la flora vaginal n o r m a l y en pacientes asintomáticas. N o o b s t a n t e l a t r a n s m i s i ó n sexual se ha confirmado, al aislarse el g e r m e n a partir de las parejas sexuales, a d e m á s de q u e esta nosología tiene una alta prevalencia en mujeres q u e tienen actividad sexual e n c o m p a r a c i ó n c o n las q u e a ú n no la h a n iniciado. A u n q u e hay pocos datos acerca de la frecuencia de vaginosis bacteriana en países en desarrollo, este s í n d r o m e parece ser t a n c o m ú n c o m o en los países industrializados. Se ha detectado una prevalencia hasta d e 5 1 % e n m u j e r e s asintomáticas q u e a c u d e n a la consulta p o r vaginitis, versus 2 4 % para tricomonas y menos de 5% para candidosis genital. Se han identificado diversos factores de riesgo para la vaginosis bacteriana c o m o : raza negra, e m b a razos previos, actividad sexual, uso de dispositivos intrauterinos, la exposidón a un nuevo compañero sexual, las duchas vaginales, así c o m o el uso de antibióticos q u e inciden sobre la flora lactobacilar n o r m a l productora de peróxido de hidrógeno. La vaginosis bacteriana a pesar de ser un p a d e c i m i e n t o infeccioso q u e se transmite p o r vía sexual, no está d e n t r o de las e n f e r m e d a d e s q u e se r e p o r t a n a la Dirección General de Epidemiología, p o r lo q u e la frecuencia real del p a d e c i m i e n t o en la República M e x i c a n a se desconoce. De a c u e r d o c o n los estudios de a l g u n o s investigadores en M é x i c o , la vaginosis bacteriana ¡unto c o n la candidosis genital son las causas más c o m u n e s d e infección cervicovaginal, i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e los hábitos y costumbres sexuales de fas pacientes, de tal f o r m a q u e se encuentra e n t r e 17 a 3 0 % p r e d o m i n a n d o c o n discreción en embarazadas. En pacientes q u e a c u d e n a clínicas de atención ginecológica, sólo para revisión anual, se encuentra sólo en 5 % , de 24 a 3 7 % en las clínicas de Infecciones de Transmisión Sexual, y 1 6 % en los pacientes de la c o n sulta privada general. En el Instituto N a c i o n a l de Perinatología en la C i u d a d de M é x i c o , es la s e g u n d a causa de consulta p o r infección cervicovaginal en la Clínica de Infecciones de Transmisión Sexual. La vaginosis bacteriana en el e m b a r a z o a u m e n t a el riesgo de a b o r t o , parto pretérmino, endometritis postparto y bajo peso al nacer. 75 78 Fisiopatologia La flora bacteriana de la vagina p r e d o m i n a n t e m e n t e está c o n f o r m a d a p o r lactobacilos o t a m b i é n d e n o m i nados "bacilos de Doderlein", productores de peróxido de h i d r ó g e n o , los cuales g e n e r a n grandes cantidades de "ácido láctico"; p o r consiguiente el pH n o r m a l de la vagina se encuentra e n t r e 3.5 a 4 . 5 , e x c e p t o en el p e r i o d o menstrual. Esto p e r m i t e q u e haya un balance a d e c u a d o de la flora existente, p u e s se i n h i b e el desarrollo de bacterias catalasa negativas como Gardnerella vaginaiis, Mobüuncus y otros anaerobios c o m o Bacleroídes bivius, B. intermedius y Peplostrepiococcus. C u a n d o la ecología de este m i c r o a m b i e n t e se altera, la d i s m i n u c i ó n o desaparición de la llora lactobacilar facilita el crecimiento de bacterias aerobias y anaerobias, especialmente estas últimas. El i n c r e m e n t o del pH vaginal p e r m i t e también el desarrollo de micoplasmas tanto M. hcminis como Ureaplasma urealyticum. En la vaginosis bacteriana hay liberación de aminas d e b i d o a la descarboxilación de los aminoácidos presentes en el m e d i o , lo cual le confiere al fluido vaginal un "olor a pescado". Estas aminas aro mátícas son irimetilamina, histamina, putrecina, cadaverina, ¡sobutilamina, histamina y espermidina. Manifestaciones clínicas Figura 6. Ssaííián lianswigiJial lethoio, hürnogéneíj, <nin¡r№iliia de la vflgirasisbndBiiana. En 5 0 % de los casos, la vaginosis bacteriana es asin- adheridas a su superlicie, lo cual i m p i d e observar tomática, de ahí la importancia de conocer su fre- c o n claridad sus b o r d e s , figura 7 ) . Si se r e ú n e n tres cuencia e identificar y tratar este p a d e c i m i e n t o en de los cuatro criterios a n t e r i o r m e n t e e n u n c i a d o s , se f o r m a adecuada para evitar complicaciones futuras, p u e d e hacer el diagnóstico clínico de vaginosis bac- ya q u e se asocia con una g r a n cantidad de proble- teriana. El diagnóstico p u e d e resultar difícil p o r q u e mas ginecológicos y obstétricos. Entre las primeras se llega a enmascarar con la m e n s t r u a c i ó n , c o n las se cuenta la e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria (EPI), relaciones sexuales recientes o la presencia de gran- así c o m o el a u m e n t o de las infecciones posteriores des cantidades de m e c o c e r v i c a l . a cirugía g i n e c o l ó g i c a . han aparecido m é t o d o s comerciales q u e detectan el 7 6 79 60 En anos recientes El c u a d r o clínico característico se manifiesta p H , enzimas de G. vaginalis o su A D N . Otras pruebas p o r la presencia de fluido transvaginal fétido a b u n - c r o m o g é n i c a s p e r m i t e n detectar d e f o r m a p r e s u n - d a n t e , h o m o g é n e o , grisáceo, por lo g e n e r a l sin tiva en 10 m i n u t o s la presencia de una elevación de datos clínicos de i n f l a m a c i ó n , en a l g u n o s casos la e n z i m a sialidasa en muestras v a g i n a l e s . ^ p u e d e presentarse p r u r i t o y a r d o r vulvar. A la e x p l o r a c i ó n física se e n c u e n t r a l i g e r o e r i t e m a y / o e d e m a vulvar (rara vez vaginal). El d a t o principal q u e la paciente refiere, es la presencia de leucorrea fétida, en m u c h a s ocasiones de larga e v o l u ción. El m a l o l o r de la secreción se detecta de manera importante después de las relaciones sexuales, ya q u e el f l u i d o seminal es alcalino y provoca la f o r m a c i ó n de a m i n a s y ácidos grasos. Diagnóstico A m s e l y c o l a b o r a d o r e s ' establecieron los criterios 7 para efectuar el diagnóstico clínico c o n base en las manifestaciones q u e las pacientes presentan: a) secreción vaginal espesa, lechosa (Fig. 6); b) prueba de liberación de a m i n a s q u e p r o d u c e o l o r a pescado al añadir h i d r ó x i d o de potasio al 1 0 % en el líquido vaginal; c) pH m a y o r de 4 . 5 , y d) presencia de células guía en la secreción vaginal (éstas son células epiteliales con g r a n cantidad de bacterias Figura 7. Células p i a o (lq'/e, (nrarteiistitns de la vopjnüsis kd (ísii la piíMíiria de dtiuiiuLintK coostadfos. Tratamiento p o r vía oral c o m o intravaginal, pero al no ser cepas vaginales las utilizadas en el y o g u r , la adherencia no es a d e c u a d a . En un estudio de lactobacilos vaginales se ha visto q u e generan compuestos bactericidas incluyendo ácidos orgánicos ( q u e r e d u c e n el pH vaginal), p e r ó x i d o de hidrógeno, sustancias de tipo bacteriodna y posiblemente biosurfactantes. Tres cepas vaginales seleccionadas de Lactobacillus acidophilus, L. gassed y L. jensenii presentaron autoagregación y adherencia a células epiteliales vaginales desplazando a patógenos c o m o G. vaginalis o Streptococcus agalactiae p o r c o m p e t i c i ó n de glucolípidos, q u e son las dianas de lactobacilos en las células vaginales. 8 El Irülümiento se baso en el uso de metronidüzol o clindamirina por vio ora! o tópico, ton geles u óvulos. Las pautas de t r a t a m i e n t o recomendadas p o r los C D C incluyen m e t r o n i d a z o l , 5 0 0 mg orales dos veces al día d u r a n t e siete días o en g e l al 0 . 7 5 % d u r a n t e cinco días, o clindamicina crema ai 2% intravaginal d u r a n t e siete días. Las m o n o d o s i s de m e i r o n i d a z o l o clindamicina oral son m e n o s efectivas. En la m u j e r gestante, se r e c o m i e n d a m e t r o n i d a z o l oral 2 5 0 mg cada o c h o horas d u r a n t e siete días o clindamicina oral 3 0 0 mg cada 12 horas d u r a n t e siete días ( A p é n d i c e 3), La clindamicina tiene m e j o r actividad q u e el m e t r o n i d a z o l frente a M. hominis, Mobiluncus sp. y G. vaginalis, pero el m e t r o n i d a z o l tiene la ventaja de no afectar a los lactobacilos.'" 6 3 La administración de probióticos, para r e e m plazar la microbiota vaginal, se ha realizado tanto 82 83 También se h a n utilizado m é t o d o s para m a n tener el pH con gel de lactato p o r tres días, i n m e diatamente después de la menstruación en un periodo de seis meses c o n eficacia de 8 8 % f r e n t e a 10% en el g r u p o placebo. •• 8,1 Enfermedad pélvica inflamatoria Introducción La e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria (EPI) es un sínd r o m e clínico atribuido al ascenso de los g é r m e n e s q u e h a b i t u a l m e n t e están en el tracto genital inferior y q u e al hacerlo c o m p r o m e t e el endometrio, los anexos y las estructuras contiguas. Para su estudio se divide en primaria y secundaria. Es primaria c u a n d o su etiología es p o r procesos infecciosos de transmisión sexual (ITS) o secundaria c u a n d o es debida a procedimientos ginecológicos, c o m o legrados, curetajes, infecdones durante el parto, insuflación tubárica e histerosalpingog rafia. H a y factores de riesgo para su adquisición, c o m o antecedente de ÍTS, mujer ¡oven, historia pasada de ITS, múltiples parejas sexuales, postparto, colocación del dispositivo intrauterino (seis semanas anteriores a la aparidón de la sintomatología), manipuíadón de! tracto genital, endometritis postparto, antecedentes de cervicitis, salpingitis y pareja sexual nueva ( d e n tro de los tres meses sigu ¡ e n t e s ) . ' Los agentes c o m ú n m e n t e involucrados c o m o causantes de la EPI se señalan en el c u a d r o 4. 17 85,86 Manifestaciones clínicas El d o l o r en a b d o m e n inferior, de tipo p u n z a n t e , es c o m ú n ; g e n e r a l m e n t e hay antecedente d e infección del tracto genital inferior caracterizada p o r secreción, c o m o la vaginosis bacteriana, además de inflam a c i ó n a b d o m i n a l , dispareunia y fiebre. La exploración c o n espejo vaginal ocasiona dolor, al igual q u e la movilización del útero y anexos; se c o r r o b o r a salida de secreción a través del e n d o c é r v i x y p u e d e n existir complicaciones q u e a m e r i t e n m a n e j o h o s p i talario, p o r lo q u e el interrogatorio y la exploración Cuadro 4. Agentes causantes de la enfermedad pélvica inflamatoria Neisseria gonotthoeae Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis ílreaplasma ureolytkum Bacteroides Peptostreptococcus sp Streptococcus agalactias (Estreptococo del grupo B) Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzas, Actinomyces Mycobacterium tuberculosis, Schistosoma sp física s i e m p r e d e b e n realizarse. En a l g u n o s casos p u e d e cursar asintomática. Los criterios de los C D C para el diagnóstico de EPI ( C u a d r o 5) están divididos para facilitar la sensibilidad y especificidad. Los criterios m í n i m o s son el d o l o r uterino o de anexos a la palpación y d o lor a la movilización del cérvix sin otra causa identificable. Estos criterios m í n i m o s se ajustan bien para m e j o r a r la sensibilidad del diagnóstico. Los criterios adicionales, p o r su parte, a y u d a n en la especificidad diagnóstica. El diagnóstico diferencial en el c u a d r o clínico florido d e b e establecerse c o n la apendicitis, e m b a razo ectópico, endometriosis, gastroenteritis, enferm e d a d intestinal inflamatoria, s í n d r o m e d e intestino irritable, adenitis mesentérica, quiste de ovario, torsión de ovario, cólico renal y absceso t u b o - o v á r i c o . 85 Es un síndrome clínico atribuido al ascenso de los gérmenes que habitualmente están en el tracto genital inferior y que al hacerlo compromete el endometrio, los anexos y las estructuras contiguas. 86 Tratamiento El tratamiento farmacológico d e b e r á ser de a m p l i o espectro para cubrir a N. gonorrhoeae y C. trachomatis, bacterias facultativas gramnegativas y estreptococos. D e b e considerarse t a m b i é n la cobertura contra anaerobios. Los regímenes r e c o m e n d a d o s actualmente p o r los C D C para el tratamiento de la EPI se r e s u m e n en el A p é n d i c e 3. Se considerará hospitalizar a la paciente cuando sea incapaz de seguir o tolerar el r é g i m e n de trat a m i e n t o oral; d u r a n t e el e m b a r a z o , c u a n d o exista p o b r e respuesta clínica al tratamiento antimicrobiano establecido; en casos de e n f e r m e d a d grave, n á u sea y v ó m i t o , fiebre m u y elevada; c u a n d o no se pued a n descartar emergencias quirúrgicas, en casos de presentación de un absceso tubo-ovárico y ante la incapacidad de un s e g u i m i e n t o c o n f i a b l e . - El dolor abdominal bajo de tipo punzante es común y generalmente hay antecedente de infección del tracto genital inferior. 6 3 86 Cuadro 5. Criterios para el diagnóstico de enfermedad pélvica inflamatoria 85 Criterios mínimos Dolor uterino/anexos Dolor a la movilización del cérvix Sin otra causa de los signos arriba mencionados Criterios adicionales que apoyan el diagnóstico Temperatura oral >38.3°C Descarga mucopurulenta cervical o vaginal Presencia de leucocitos en e! examen microscópico de la secreción vaginal Velocidad de sedimentación eritrocitaria aumentada Proteína C reactiva elevada Documentación por laboratorio de infección por Chlamyéiatrachomatiso Neisseria gononhoeae Infecciones por Candida Introducción Los factores identificados en Ea patogenia de C. albicans son la adherencia al epitelio vaginal por medio de fimbrias y la producción de enzimas, como proteinasas y fosfolipasas. Las candidiasis constituyen un g r u p o de infecciones causada p o r un h o n g o oportunista del g é n e r o Candida q u e p u e d e tener expresión cutánea, gastrointestinal, en el sistema respiratorio y genitales, de los cuales Candida albicans es la más frecuente. Se puede transmitir p o r ropas, objetos y t a m b i é n p o r contacto sexual. A u n q u e no se considera una ITS, su frecuencia es elevada en prostitutas de nuestro medio. C albicans se encuentra en más de 90°/o de las infecciones causadas p o r levaduras. Por ser una levadura de c o m p o r t a m i e n t o comensal p u e d e presentarse c o m o o p o r t u nista e n otras patologías, c o m o d i a b e t e s m e l l i t u s , personas c o n problemas de deficiencia i n m u n o l ó g i c a , aquellos q u e se encuentran bajo tratamiento c o n esferoides, d u r a n t e la gestación, etc. Tiene un p e r i o d o de incubación de dos a cinco días. Fisiopatologia Los casos no complicados responden bien a ios tratamientos tópicas de corta duración o monodosis con azoles. Los factores identificados en la patogenia de C, albicans son la adherencia al epitelio vaginal p o r m e d i o de fimbrias y la p r o d u c c i ó n de enzimas, c o m o p r o teinasas y fosfolipasas, capaces de causar d a ñ o celular y c o m o consecuencia inflamación p o r invasión directa al epitelio. Las seudohifas no penetran la p a r e d celular d e b i d o a q u e las enzimas hidrolíticas y proteolíticas les i m p i d e n el paso. Un factor i m p o r t a n t e q u e explica s u r e c u r r e n c i a e n e l caso d e la m u j e r es su capacidad de g e r m i n a c i ó n , q u e resulta de la e s t i m u l a c i ó n h o r m o n a l p o r e s t r ó g e n o s y progesterona. Manifestaciones clínicas Se caracteriza por presentar secreción blanquecina, d e cantidad m o d e r a d a , d e aspecto g r u m o s o , viscoso, adherida a las paredes vaginales, a c o m p a ñ a d a de eritema, p r u r i t o vulvar y dispareunia, p u d i e n d o abarcar la r e g i ó n perianal. El cérvix es de aspecto n o r m a l . A la exploración física se c o r r o b o r a la secreción adherida a las paredes vaginales, eritema de labios y vulva. . , . PlUCjnOStiCO Se realiza p o r el c u a d r o clínico y los hallazgos a la exploración física, caracterizados p o r la presencia de la secreción antes referida. Si se cuenta con el recurso de laboratorio, la visualización de levaduras o seudohifas, p o r m e d i o d e l a p r u e b a c o n K O H a l 1 0 % , p u e d e resultar diagnóstico. Tratamsento Los casos no complicados r e s p o n d e n b i e n a los tratamientos tópicos de corta d u r a c i ó n o m o n o d o s i s c o n azoles. C u a l q u i e r pauta de azoles tópicos es correcta, siendo estos más efectivos q u e la nistatina, q u e t a m b i é n t i e n e i n d i c a c i ó n para este uso. T a m b i é n p u e d e usarse c i c l o p i r o x . Existe la alternativa oral, q u e se ofrecerá a la paciente para q u e decida p o r la pauta más c ó m o d a (oral o tópica). Fluconazol (150 mg oral, en dosis única) e itraconazol ( 2 0 0 mg dos veces al día o 2 0 0 mg al día d u r a n t e tres días) son opciones p o r vía oral con la m i s m a eficacia q u e los tratamientos t ó p i c o s . 87 88 La candidiasis v u l v o v a g i n a l se origina habit u a l m e n t e p o r cepas propias de cada p a c i e n t e , p e r o la transmisión sexual es posible. Por ello, sólo se r e c o m i e n d a tratar a la pareja sexual c u a n d o presente balanitis candidiásica. El tratamiento de la balanitis candidiásica p u e d e realizarse tanto c o n azoles tópicos o bien c o n fíuconazol 150 mg oral en dosis única. « 25 Infección por Micoplasmas Introducción Los Mycoplosma son organismos q u e carecen de pared celular y tienen predilección p o r las mucosas respiratorias, genital y ocular. A d e m á s , es p r o b a b l e q u e s e m t a s o i q a n i s n ^ más pequeños, capaces d e u n c r e d r n i e T T t o autónomo. Es d e especial interés evolutivo deb i d o a su estructura celular e x t r e m a d a m e n t e simple. El papel de los micoplasmas urogenitales, c o m o es el caso de Mycoplosma hominis y Ureaplasmo urealyticum, es polémico, pero pueden incluir infecciones del tracto genitourinario en infecciones durante el embarazo, además de poder desencadenar neumonía y m e n i n gitis del neonata U. urwtyocum, un comensal c o m ú n del tracto urogenital h u m a n o , está ganando reconocimiento c o m o un patógeno oportunista durante el embarazo. Epidemiología La uretritis p o r U. urealytícum es la primera causa de uretritis en t o d o el m u n d o . Se observa c o n m a y o r frecuencia en pacientes heterosexuales y mayores de 30 años. Se ha observado a u m e n t o en el aislamiento de M. genitolum en 10 a 18.5% de varones c o n uretrit i s , - y en mujeres con cervidtis, o e n f e r m e d a d pélvica inflamatoria. Se ha i n f o r m a d o q u e estos microorganismos f o r m a n parte de la flora normal del tracto genitourinario en mujeres asintomáticas, sexualmente activas, encontrándose en cérvix o vagina entre 21 a 5 3 % ; sin e m b a r g o , en 5% p u e d e n causar pielonefritjs, además de estar relacionado con Gardnerella vaginalis en mujeres c o n vaginosis bacteriana. " 89 90 91 89 91 Agentes chamente reladonados con cuadros de repercusión perinatal c o m o n e u m o n í a congenita e infertilidad secundaria. Desde el punto de vista obstétrico se m e n d o n a su asociación con aborto temprano (87%), ruptura prematura de membranas corioamnióticas y parto pretér-rróno ( 7 W e l e c c i ó n f e t a l y neonatal; d e igual f o r m a su papel protagónico en las enfermedades q u e afectan la salud reproductiva c o m o la enfermedad pélvica inflamatoria (25%) e infertilidad (30 a 7 6 % ) . Diagnóstico Las dificultades para cultivar M. genitalium, han hecho que se diseñen métodos moleculares para su diagnóstico, c o m o la PCR; aunque ésta es laboriosa la automatizad ó n en placas de micropodllos es una posibilidad para solventar estos problemas. El M g P a - I M W ha demostrado una concordancia de 100% con PCR basado en una Southem-bhten muestras cervicales y 8 9 % en muestras de orina en varones. Otra posibilidad es una PCR con amplificadón del gen A R N r 16S e hibridadón en una placa de 96 micropodllos con una sonda captura. 92 93 La tipificadón de micoplasmas se ha realizado en U. urealytícum. Ren y Z h u , utilizando PCR, lo dividen en dos biovariedades y 14 genotipos. En la mayoría de seres humanos se aisla la biovariedad 1 q u e induye genotipos 1 , 3 , 6 y 14 (se denomina nueva espede U. parvum) y otra es la biovariedad 2, con el resto de 10 genotipos. En un estudio más antiguo, en prostitutas, se encontró q u e 9 0 % albergaban la biovariedad 1 con genotipos 1, 3 ó 6, 5 2 % con el genotipo 3, 3 0 % con el genotipo 6 y 9 . 5 % con el genotipo 1. No hay informad ó n sobre las diferencias de genes entre genotipos. La biovariedad 2 parece reladonada a exposidón sexual de alto riesgo. 9 4 95 96 25 Los principales Mycoplosmos involucrados en infecciones de transmisión sexual son M. hominis, U. uiealytJcum y Mycoplosma genitolium. La falta de paredes celulares en los Mycoplosma ha sido demostrada por microscopia electrónica y por análisis químico; este último estudio c o n f i r m ó la falta de los c o m p o n e n t e s claves en pared: el ácido murámico y el á d d o diaminopimélico no existen en estos organismos. Los Mycoplosma semejan protoplastos en la carencia de pared celular, pero son más resistentes a lisis osmótica y son capaces de sobrevivir en condidones en las cuales se lisan los protoplastos. Manifestaciones clínicas El papel de estos m i c r o o r g a n i s m o s es controversial, d a d o q u e pueden formar parte de la flora normal bacteriana. Sin e m b a r g o , en situaciones propidas tanto M. hominis c o m o U. ureaiyticum se han encontrado estre- Tratamiento La sensibilidad a nuevos antimicrobianos muestra diferentes comportamientos: M. hominis es sensible a linezolid, evemimidna, glidlglidna, trovatloxadna y gaü'floxadna, mientras que U. ureaiyticum es sensible a trovafloxadna, evemimicina, resistente a linezolid y sensibilidad m o d e rada a glicilciclina y gatifloxadna. Actualmente, el tratamiento recomendado es con doxiddina 100 mg dos veces al día, durante dos semanas o una dosis de 1.0 g de azitromicina, la cual debe repetirse dos semanas después. Se ha i n f o r m a d o la aparición de resistencia en M. genitalium a q u i n o l o n a s c o n alteraciones en gyr A y par C q u e es t a m b i é n p r e o c u p a n t e . En dos estudios p e q u e ñ o s no aleatorizados se ha visto q u e el uso de azitromicina es superior a d o x i d d i n a en el tratamiento de M. genitalium. ^ — 97 98 99 0 Infección por Trichomonas vaginalis Introducción I vaginalis es un protoioario flagelado, móvil que mide del On 20 miuómelios. La tricomoniasis es causada p o r Trichomonas vaginalis, p r o t o z o a r i o flagelado, q u e p r o d u c e vaginitis en la m u j e r y uretritis en el h o m b r e ; éste ú l t i m o p u e d e presentar un curso asintomático. Esta infección se considera clásicamente c o m o u n a e n f e r m e d a d d e transmisión sexual. Tiene u n p e r i o d o d e incubación de 4 a 21 días (promedio siete días); m u c h o s pacientes son portadores asintománcos durante a ñ o s . D u r a n t e e l e m b a r a z o p u e d e asociarse c o n r u p t u ra prematura de m e m b r a n a s y/o parto pretérmino, e n t r e otros, D Epidemiología T. vopalis puede adherirse fácilmente ni epitelio vaginal por medio de adhesinas. Se calcula q u e a n u a l m e n t e hay 170 millones de casos nuevos en el m u n d o . La tendencia en los últimos años ha sido un descenso en los países occidentales, pero la p r e v a l e n c e en países subdesarrollados se m a n t i e n e elevada, entre 15 y 2 0 % . № 0 2 Agente I vaginalis es un protozoario flagelado, o v o i d e móvil q u e m i d e de 10 a 20 m i c r ó m e t r o s . Su motilidad se d e b e a cuatro flagelos ubicados en la parte anterior, además de una m e m b r a n a o n d u l a n t e . Los sustratos para su desarrollo incluyen carbohidratos, a m i n o á c i d o s , pirimidinas, purinas, ácidos grasos y hierro q u e se e n c u e n t r a n en el m e d i o vaginal. A p a r e n t e m e n t e hay p a d e c i m i e n t o s q u e facilitan su desarrollo, c o m o es el caso de vaginosis bacteriana, Físiopatología T. vaginalis p u e d e adherirse fácilmente al epitelio vaginal p o r m e d i o de adhesinas. Es i m p o r t a n t e conocer q u e no hay i n m u n i d a d protectora en la infección p o r tricomonas y es factible p o r consiguiente q u e haya múltiples reinfecciones. Manifestaciones clínicas Se manifiesta p o r secreción vaginal, profusa, e s p u mosa, amarilloverdosa, maloliente, a c o m p a ñ a d a de disuria, eritema y prurito vulvar. A la exploración con el espejo vaginal e n c o n t r a m o s cérvix e d e m a t o so con petequias, "signo de cérvix en fresa" fácilm e n t e sangrante. En el h o m b r e la infección cursa asintomática y es autolimitada. Diagnóstico Se establece p o r el cuadro clínico y los hallazgos a la exploración física. Si se cuenta con el recurso de laboratorio, p u e d e realizarse la observación microscópica directa de la secreción vaginal mezclada con solución salina ( A p é n d i c e 2); el e x a m e n es positivo c u a n d o está présenle el protozoario en f o r m a de pera con m o v i m i e n t o flagelar, además de células polimorfonucleares (Fig. 8). Figura 8. Enamsn en Insco de Huido vaginal en una patiente ran tricomûnicsis. Entre los m é t o d o s moleculares existen kits comerciales c o m o la sonda A D N q u e detecta Trichomonas, G. vaginalis y Candida. Para Trichomonas es una sonda híbrida con A R N q u e incorpora sondas de captura y calorimétrico en una cuenta e m b e b i d a en una p e q u e ñ a tarjeta (el p r o c e d i m i e n t o es automatizado, se realiza en m e n o s de 45 minutos, y la sensibilidad es de 90 a 98°/b, frente al e x a m e n en fresco y al cultivo). Los m é t o d o s no comerciales son PCR utilizadas para exudado vaginal, introito, vagina disial, orina y lampones. La PCR en un solo tubo es tan rápida y sensible como el cultivo y se realiza en seis horas, La PCR en tiempo real no requiere detección postamplif¡catión de productos y es menos laboriosa y da menos errores. El cultivo es el estándar de oro pero requiere de dos a siete días y no es un procedimiento de rutina, El método más reciente es el Xenotope basado en la detección de antígenos de Trichomonas mediante anticuerpos monoclonales, que se realiza en 10 minutos detectando 10 a 100 Trichomonas en 0.5 mL de líquido vaginal.' 25 5 Tratamiento El tratamiento es a base de metronidazol 2.0 g orales en dosis única, o, como alternativo, el mismo medicamento pero a 500 mg, cada 12 horas, vía oral por siete días consecutivos (Apéndice 3). Se ha demostrado que todos los nitroimidazoles tienen éxito terapéutico en más de 90°/o de los pacientes. El tratamiento intravaginal es eficaz en 5 0 % , pero es más efectivo en la desaparición de los síntomas, y por estas razones se podría combinar con la dosis única oral en mujeres con síntomas g r a v e s / ' " — 3 1 03 Hasta la fecha los 5-nilroimidazoles son los mejores agentes poro Iralar la tricomoniasis en especial el melronidazol. Introducción La infestación por Phthirus pubis se adquiere por contado sexual. La pediculosis es una afección cutánea p r o d u c i d a p o r la infestación c o n piojos (Pediculus humanus subsp. capitis, subp. humanus y Phthirus pubis), q u e se localiza f u n d a m e n t a l m e n t e en cuero cabelludo y en pubis. La infestación p o r P. pubis se a d q u i e r e p o r contacto sexual y s u p o n e una frecuencia nada desd e ñ a b l e en consultas p o r ITS. La incidencia i n f o r m a da en pacientes q u e a c u d e n a consulta de ITS, es de 2 . 2 % , c o n variaciones interanuales e n t r e 1.3 y 4 . 6 % . Presenta m a y o r incidencia e n varones q u e e n m u j e res, y es significativamente más frecuente en varones h o m o s e x u a l e s q u e e n heterosexuales. 25 Ciclo biológico Existen tres f o r m a s en el ciclo biológico de los p i o jos: la liendre, la ninfa y el adulto. Los tratamientos recomendados incluyen permetrina en crema al ]%, piretrinas con piperonil butóxido aplicado durante 10 minutos o lindano al 1%. Las liendres son huevos de piojos de la cabeza. Son difíciles de ver, la mayoría de las veces se c o n f u n d e n c o n caspa o gotitas de aerosol en el cabello. Las liendres se encuentran f i r m e m e n t e adheridas a la raíz capilar. Tienen una configuración oval y, por lo general, su c o l o r es de amarillo a blanco. Las liendres requieren una semana para convertirse en piojos, La liendre sale del h u e v o y se convierte en un p e q u e ñ o piojo l l a m a d o ninfa. Tiene el aspecto de piojo, pero es más p e q u e ñ o . Las ninfas m a d u r a n convirtiéndose en adultos aproximadamente siete días después de la incubación. El piojo adulto tiene el t a m a ñ o de una s e m i lla de ajonjolí, tiene seis patas y su color es café a grisáceo. En las personas c o n pelo oscuro, el piojo adulto tiene un aspecto más oscuro. Las h e m b r a s son las q u e depositan liendres, p o r lo general son más grandes q u e los machos. Los piojos adultos p u e d e n vivir hasta 30 días en la cabeza de una persona. D a d o q u e necesita alimentarse de sangre, si el piojo cae fuera de la persona, g e n e r a l m e n t e m u e r e en poco más de dos días. Tanto ninfas c o m o piojos se alimentan de la sangre del h o s p e d e r o . Tratamiento Los tratamientos r e c o m e n d a d o s incluyen permetrína en crema al 1 % , piretrinas con piperonil butóxido aplicado durante 10 m i n u t o s o lindano al 1°/o en c h a m p ú aplicado d u r a n t e cuatro minutos. La anemia aplásica p r o d u c i d a p o r la toxicidad del l i n d a n o no se ha inf o r m a d o e n n i n g ú n caso r e s p e t a n d o e l t i e m p o d e aplicación de cuatro minutos. No se r e c o m i e n d a en gestantes, lactancia y niños m e n o r e s de dos años. Se ha descrito resistencia al lindano, derivada de la aplicación de cantidades insuficientes en f o r m a de c h a m p ú , a u n q u e las recurrencias p u e d e n deberse con m a y o r frecuencia a la aplicación incorrecta más q u e a la resistencia. El a u m e n t o de las resistencias q u e se observa en piojos de la cabeza Pedicuius humanus van capitis, es un e l e m e n t o de p r e o c u p a c i ó n puesto q u e se desconoce q u é trascendencia traerá para las ladillas del pubis, p e r o q u e obliga a estar en alerta para detectar su a p a r i c i ó n . 25 Infestación por Sarcoptes scabiei Introducción La escabiosis es una e n f e r m e d a d de la piel causada p o r el acaro Sorcoptes scabid var. hominis (Fig. 9). Éste es un parásito h u m a n o o b l i g a d o q u e excava túneles en el estrato córneo de la piel; se transmite por contacto directo, p o r lo q u e la estrecha convivencia y el contacto sexual con portadores son causas de contagio. Es una ectoparasitosis de distribución m u n d i a l en todas las r a z a s , Alcanza a todas las capas de la población y constituye una dermatosis m u y frecuente y de fácil tratamiento. Se informa de incidencia aproximada de 1.5%, significativamente mas frecuente en varones q u e en m u j e r e s , y en H S H 25 q u e en heterosexuales. Es una afección cosmopolita, extremadamente contagiosa, q u e se observa en particular en las personas q u e viajan a m e n u d o . Es más frecuente en o t o ñ o e invierno que el resto del año. la h e m b r a con el fin de desovar, y las vesículas perladas, de! grosor de una cabeza de alfiler, producidas p o r la secreción del parásito. Las lesiones p r e d o m i nan en muñecas, caras laterales de los dedos y de las manos, codos y nalgas, se extienden a todo el cuerpo. Algunas localizaciones son electivas, y no necesariam e n t e presentes: en el v a r ó n , el prepucio y el glande (chancro escabioso); en la mujer, la aréola (fuera de la lactancia, las lesiones bilaterales de a m b a s mamas hacen pensar en la sama); en el niño y el lactante, la planta de los pies. El principa! síntoma es el prurito, que aumenta su efecto durante las noches y con el calar, causado por la reacción alérgica del cuerpo ante el parásito, La escabiosis p u e d e ir a c o m p a ñ a d a p o r lesiones inducidas p o r m i c r o b i o s ( p i o d e r m i t i s , linfangitis, etc.). Por su parte, en las personas limpias no se t r a d u c e más q u e p o r un m í n i m o de síntomas y no es p r u r i g i n o s a . No o b s t a n t e , es igualm e n t e contagiosa, Ciclo biológico El p e r i o d o de incubación varía d e p e n d i e n d o de si se trata de u n a p r i m o i n f e s í a d ó n (15 a 50 días) o de una reinfeslodón (uno a cuatro días). La fecundación ocurre en la superficie de la piel; después de la cópula el macho m u e r e . La h e m b r a se introduce en el estrato córneo de la piel y va desarrollando túneles y dejando los huevecillos a m e d i d a q u e penetra en la piel (dos a tres huevos por día) en total 30 a 50 huevecillos, finalmente m u e r e en el túnel a las cuatro a seis semanas. Los huevos eclosionan y las larvas e m e r g e n a la superficie de la piel, se transforman en ninfas en tres a ocho días y posteriormente en adultos en 12 a 15 días. Las formas contagiosas son la ninfa y los adultos. Cuadro clínico El principal síntoma es el prurito, q u e a u m e n t a d u rante las noches y con el calor, esta respuesta es causada p o r la reacción alérgica del cuerpo ante el parásito. La dermatosis se manifiesta con pequeños granos, ampollas y pequeñas úlceras con costras. No causa fiebre, a menos q u e exista infección agregada (Fig. 10). Las lesiones más típicas son los surcos, líneas grisáceas y sinuosas de 1 a 15 mm de largo, q u e son e! reflejo exterior de una galería excavadas p o r Figura 9. Imagen miansripka de Sarcoptes scabiei var. hominis. IMI Tratamiento El tratamiento r e c o m e n d a d o p o r los C D C es permetrína en crema al 2 /a aplicada a todas las áreas del c u e r p o d u r a n t e 8 a 14 horas. Son alternativa la ¡vermectina oral ( 2 0 0 m g / k g / d o s i s , en dos dosis separadas dos semanas), y l i n d a n o al l°,'o aplicado d u r a n t e o c h o horas. Si existe dermatitis extensa, gestación, lactancia, ni en m e n o r e s de dos años, no se r e c o m i e n d a usar l i n d a n o después de h a b e r tom a d o un b a ñ o , d e b i d o a sus posibles efectos tóxicos. A u n q u e se ha descrito resistencia al lindano, la mayoría de las recurrencias se d e b e n a fallos en la aplicación p o r parte del paciente, en ocasiones d e rivadas de una mala e x p l i c a c i ó n o de dificultades para c o m p r e n d e r las condiciones de aplicación del p r o d u c t o . La ¡vermectina se reserva para los casos graves y extensos (sarna n o r u e g a ) , sola o asociada a permetrina. • D 25 Infección por Molluscum contagiosum Introducción que las células de la granulosa infectadas pasan al estrato c ó r n e o es de cinco dias, de d o n d e se desp r e n d e n a l r e d e d o r de 9 a 15 días después. El molusco contagioso es una infección viral, Se caracteriza p o r la aparición de pápulas umbilicadas con un centro duro y de color blanco periado, múltiples q u e p u e d e n llegar a medir hasta un centímetro de diámetro. Es una enfermedad m u y frecuente en niños; en fos adultos se considera c o m o una enfermed a d de trasmisión sexual p e r o p u e d e estar p r e s e n t e t a m b i é n e n pacientes i n m u n o c o m p r o m e t i d o s . 25 Agente El a g e n t e e t i o l ó g i c o es un p o x v i r u s d e n o m i n a d o virus del Molluscum mntagiosum ( V M C ) . Los estudios de análisis c o n e n d o n u d e a s a p o r técnica restrictiva del A D N del V M C h a n d e m o s t r a d o q u e Manifestaciones clínicas Las lesiones del molusco contagioso son pápulas firmes, con una depresión central (umbilicada), translúcidas, color carne, de 2 a 10 mm de diámetro (ocasionalmente hasta de 2 c m ) , algunas p u e d e n estar escoriadas, lisas, en ocasiones con una base eritematosa y a veces p r o d u c e n prurito. Las lesiones son p a t o g n o m ó n i c a s de la e n f e r m e d a d y contienen un líquido lechoso en el q u e está el virus y restos celulares de los queratinodtos. Pueden aparecer en cualquier parle de la piel (Fig. 11), e x c e p t u a n d o la de las palmas y la de las plantas. Las lesiones p u e d e n existen c u a n d o m e n o s dos tipos: V M C - I y V M C - I I . Este virus pertenece a los Poxviridae, son m u y parecidos en t a m a ñ o , en los enlaces cruzados t e r m i nales y en la presencia de repeticiones terminales invertidas, a los o r t o p o x v i r u s de A D N . No se ha p o d i d o r e p r o d u c i r in vitro. Fisíopatología El V M C p r o d u c e hiperplasia e hipertrofia de los q u e r a l i n o d t o s de la epidermis, en la q u e posiblem e n t e intervenga alguna sustancia polipeptídica similar al factor de crecimiento e p i d é r m i c o . La infección p o r este virus se caracteriza p o r q u e las lesiones q u e p r o d u c e son focales. Las células epidérmicas sanas rodean a las zonas en d o n d e se encuentran restos q u e r a t i n i z a d o s y c u e r p o s de m o l u s c o en degeneración. Los estudios ultraestructurales de las lesiones por V M C han d e m o s t r a d o q u e los "núcleos" virales se p u e d e n encontrar en todos los estratos de la epidermis. El d e n u d a m i e n t o de los núcleos virales y la réplica del A D N - v i r a l ocurre en las capas basal o germinativa y granulosa de la epidermis. Los cuer pos de molusco contienen grandes masas de viriones en m a d u r a c i ó n . Et t i e m p o a p r o x i m a d o en el Figura 11. Leíjgnfi Cfliqíteríilirijs de molusco (onlug™. En general, se recomienda realizar tratamiento con el fin de reducir la transmisibilidad, evitar la autoinoculación y mejorar la calidad de vida del paciente. d u r a r p o r varios meses y sólo en algunos casos se resuelven e s p o n t á n e a m e n t e . Su transmisión o c u r r e p o r contacto directo. Las lesiones t i e n d e n e s p o n t á n e a m e n t e a la curación e n u n p e r i o d o variable q u e p u e d e oscilar entre seis meses y cinco años, a u n q u e en individuos con deficiencias i n m u n o l ó g i c a s , c o m o las derivadas p o r la infección del V I H , estas lesiones p u e d e n p r o longarse d u r a n t e largos periodos. Diagnóstico El diagnóstico se establece con el r e c o n o c i m i e n t o de las lesiones umbilicadas; sin e m b a r g o , ante la d u d a , d e b e m o s t o m a r una biopsia para patología, en la q u e el a n a t o m o p a t ó l o g o identificará la p r e s e n cia de masas esféricas hialinas eosinófilas, q u e c o r r e s p o n d e n a los cuerpos del m o l u s c o . Los cortes histológicos y el líquido q u e se obtiene al e x p r i m i r las lesiones se p u e d e observar al m i c r o s c o p i o utili- z a n d o técnicas de tinción universales c o m o son la de hematoxilina y eosina, Papanicolaou, W r i g h t , G i e m s a , e incluso la de G r a m . Tratamiento En general, se r e c o m i e n d a realizar t r a t a m i e n t o con el fin de reducir la transmisibilidad, evitar la autoinoculación y m e j o r a r la calidad de vida del paciente d e b i do a q u e p u e d e n p r o d u c i r molestias en las relaciones sexuales y p r o v o c a r p r o b l e m a s psicológicos. Las lesiones de molusco contagioso p u e d e n extirparse p o r raspado, destrucción c o n n i t r ó g e n o líquido, erradicación química p o r cantaridina e n u n vehículo tipo c o l o d i ó n , la aplicación de una mezcla de ácido salicílico al 5% y ácido láctico al 5% en u n a base de colodión. Existen tratamientos q u e p u e d e n aplicarse p o r e l m i s m o paciente c o m o f e n o l , tintura d e y o d o , podofilina 0 . 5 % , crema o gel de ácido retinoico, i m i q u i m o d al 5 % , nitrato de plata y ácido tricloroacé- Infección por el virus del herpes simple Introducción nos q u e a c u d e n a planificación familiar o a clínicas de detección de infecciones de transmisión sexual. ' La prevalencia de infección estimada p o r la presencia de anticuerpos específicos para el V H S - 2 es variable. En M é x i c o , para la p o b l a c i ó n general es m e n o r a 3 0 % ; en c a m b i o , para la p o b l a c i ó n de alto riesgo, c o m o en las trabajadoras sexuales p u e d e ser m a y o r de 6 0 % . Por otra parte, las estadísticas oficiales de la Secretaría de Salud en nuestro país indican q u e la tasa de incidencia del herpes genital diagnosticado clínicamente, ha estado a l r e d e d o r de los siete casos p o r 100 0 0 0 habitantes d u r a n t e el año 2 0 0 1 . 15 Se h a n identificado dos tipos de virus del herpes simple (VHS): V H S - 1 , q u e h a b i t u a l m e n t e causa herpes orolabial, y V H S - 2 , asociado c o n m a y o r frecuencia a herpes genital y neonatal. Después de una infección primaria, el virus p e r m a n e c e en f o r m a latente en los ganglios sensitivos, p u e d e n producirse reactivaciones de f o r m a imprevisible. Habitualmente, el V H S causa infecciones leves y autolimitadas; sin e m b a r g o , en algunas ocasiones, éstas p u e d e n ser graves (infección neonatal y del sistema nervioso central [ S N Q ) . Incluso en individuos c o n sistema i n m u n i t a r i o intacto, los V H S labial y genital p u e d e n ser recidivantes. El herpes labial p r i m a r i o no suele tratarse (a e x c e p c i ó n de casos graves, sobre t o d o en i n m u n o d e p r i m i d o s ) . Las recurrencias se tratarán o no en función de las características de! individuo y de la g r a v e d a d y frecuencia de las recidivas, su repercusión sobre la calidad de vida del paciente y el costo de los fármacos. En casos leves p u e d e n aplicarse a n tivirales tópicos, a u n q u e su eficacia es limitada. En casos más graves, p u e d e considerarse la profilaxis con antivirales p o r vía oral. Epidemiología El virus del herpes s i m p l e es la p r i m e r a causa de úlceras genitales en países desarrollados y subdesarrolíados. A n u a l m e n t e existen 20 millones de casos en el m u n d o . En la población general la incidencia es de 7.6% en varones y 1 2 . 4 % en mujeres. En los últim o s años se ha observado un a u m e n t o del VHS-1 en lesiones genitales en países c o m o Estados U n i d o s , Israel y N o r u e g a , afectan f u n d a m e n t a l m e n t e a adolescentes y adultos jóvenes. Es posible q u e las infecciones p o r el V H S - 1 , d u r a n t e la infancia, hayan declinado. H a y más personas seronegativas c u a n d o son s e x u a l m e n t e activos; otra posibilidad es q u e h u biese cepas más virulentas, p e r o en este caso d e b e rían afectar a todos los g r u p o s y una tercera explicación más plausible es el c a m b i o de prácticas sexuales c o n u n a u m e n t o del sexo o r a l - g e n i t a l . " 109 2 5 0 La prevalencia de marcadores serológicos de infección p o r el V H S - 2 varía de a c u e r d o c o n el t i p o de población estudiada. En trabajadoras sexuales de diversos países las seroprevalencias son consistentem e n t e mayores a las observadas en g r u p o s f e m e n i - 112113 1 0 1 Se han identificado dos tipos de virus del herpes simple (VHS): VHS-1, que habitualmente causa herpes orolabial, y VHS-2, asociado con mayor frecuencia a herpes genital y neonatal. 2 6 C o n d e - G o n z á l e z y colaboradores d e m o s t r a r o n m a y o r seroprevalencia de anticuerpos contra el V H S - 2 en mujeres c o n cáncer cervicouterino, respecto de aquellas c o n cáncer de m a m a y las de población general en M é x i c o , así c o m o la c o n f i r m a ción sobre las asociaciones e n t r e la infección por el V H S - 2 y marcadores de c o n d u c t a sexual (edad de inicio de relaciones, n ú m e r o de parejas sexuales) y sociodemográficos. m Agente El virus del herpes simple pertenece a la familia Herpesviridae: se clasifica en dos tipos: el virus herpes simple tipo 1 ( V H S - 1 ) asociado mayoritariam e n t e a lesiones faciales y orales; y el virus herpes s i m p l e t i p o 2 ( V H S - 2 ) , asociado p r i n c i p a l m e n t e a lesiones genitales. De h e c h o , el V H S - 2 es de los agentes transmitidos por vía sexual c o n m a y o r frecuencia en h u m a n o s : a u n c u a n d o la infección g e n i tal t a m b i é n p u e d e ser ocasionada p o r el V H S - 1 , la historia natural de u n o u o t r o tipo viral es diferente. El agente causal en la mayoría de las infecciones genitales es el V H 5 - 2 y a p r o x i m a d a m e n t e en 1 5 % de ellas se encuentra el V H S - 1 , lo cual se ha relacion a d o c o n la actividad sexual oral-genital. 115 Fisiopatologia La patogenia de la infección p o r el V H S p u e d e dividirse en cinco fases: infección primaria m u c o c u t á nea, infección g a n g l i o n a r a g u d a , latencia, reactivación e infección recurrente. La infección se inicia c o n la exposición de las superficies mucosas y piel El virus del herpes simple es la primera causa de úlceras genitales en países desarrollados y subdesarrolíados. ai virus; éste penetra en las células intermedias parabasales y epiteliales, en donde se replica e induce ¡sis celular. Los mecanismos responsables del establecimiento y reactivación se deben a que el virus vive de manera definitiva en el interior de las células; existen diversos factores que estimulan la replicación del virus como cambios bruscos de temperatura, exposición solar y estrés, así como la migración axonal centrífuga del virus para producir la infección cutánea.' La evolución de la infección depende de la localización anatómica, la edad, la situación inmunológica así como el tipo anligénico infectante. Las infecciones menos graves pero mas dolorosas son las que se presentan en mucosas y piel. Las infecciones más graves se presentan cuando los virus herpes invaden el SNC y pulmones, principalmente en las edades extremas de la vida o personas inmunocomprometidas. La enfermedad no tiene cura, sóio control en la fase de vesículas y/o úlceras. La evolución de la infección d e p e n d e de la localización anatómica, !a e d a d , io situación i n m u n o l ó g j í G DSÍ coma el Upo antigènica infectante. 9 Manifestaciones clínicas Figura 12. • Lesión fierpéíkn MI surra holana-piersutÌDl Las lesiones de una infección primaria generalmente sanan en das semanas. Los síntomas varían dependiendo de si se trata de un paciente con un primer episodio (primario) o con un episodio recurrente. El virus permanece latente entre las erupciones; durante este periodo el paciente puede no presentar síntomas evidentes pero aún puede estar en etapa de vertimiento (liberación) del virus y ser capaz de contagiar a la pareja sexual. Cuando el virus está activo, los síntomas también varían y algunas personas todavía no presentan síntomas. La frecuencia de las erupciones de herpes genital varia de persona a persona. La mayoría de las personas presentan una erupción al menos una vez al año. Infección primaría Figura 13. Múltiples lesiones liíipéücas en Yogina. Ocurre en un paciente que está recién expuesto al VHS. Aunque los pacientes pueden no presentar síntomas evidentes (asintomático), muchos experi mentan un síndrome parecido al de la gripe. Las lesiones pueden ser genitales (Figs. 12 y 13) y/o presentarse en otras áreas del cuerpo, incluyendo boca, labios, lengua; generalmente son más grandes en tamaño y número que las que ocurren en episodios repetidos o recurrentes. Las lesiones de una infección primaria generalmente sanan en dos semanas a menos que el paciente contraiga una infección agregada con bacterias u hongos en la piel, en cuyo caso pueden persistir durante más de seis semanas. Infección recurrente Representa una reactivación del virus del herpes. Esta recurrencia variará de paciente en paciente en t é r m i n o s de g r a v e d a d , d u r a c i ó n y cantidad de virus. En términos generales, la recurrencia tiende a dar c o m o resultado úlceras más pequeñas y menores q u e usualm e n t e d u r a n sólo de tres a siete días. Los síntomas g e n e r a l m e n t e se limitan al área de las ampollas o las úlceras. Es i m p o r t a n t e recordar q u e la recurrencia p u e d e aparecer c o n o sin lesiones visibles y q u e estas lesiones asintomáticas son responsables de más de 5 0 % d e nuevas infecciones. Diagnóstico Se realiza p o r el c u a d r o clínico y los h a l l a z g o s a la expíoradón física. Las lesiones se caracterizan por la p r e s e n c i a de vesículas, únicas o m ú l t i p l e s , en los ó r g a n o s sexuales, a c o m p a ñ a d a s d e adenopatía i n g u i n a l , t a n t o en la m u j e r c o m o en el h o m b r e . En fases avanzadas de la infección el hallazgo será la úlcera c o n bordes mal definidos, halo eritematoso, dolorosa y c o n historia de recurrencia. La capacidad de transmisión de los V H S - 1 y V H S - 2 difieren. Et V H S - 1 p u e d e ser s e m b r a d o más fácilmente y c o n más altos títulos q u e el V H S - 2 , ya q u e éste se encuentra intrínsecamente más asociado a la actina de la matriz del dtosqueleto. La M-PCR puede distinguir e n t r e el V H S - 1 y V H S - 2 . La PCR c u a n titativa p u e d e m e d i r A D N del V H S e n secreciones del tracto genital para establecer el título de s e m b r a do y para evaluar el tratamiento quimioterapéutico. 116 Las técnicas de detección de anticuerpos c o n antígenos purificados son de p o c o valor al no disting u i r el V H S - 1 y el V H S - 2 , p o r lo q u e h a n aparecido técnicas de detección c o n antígenos específicos. Existen técnicas de referencia no comerciales c o m o el Western-blot, ensayo de anticuerpos m o n o c l o n a les bloqueantes, EIA de captura, i n m u n o b l o t g G 2 , i n m u n o d o t EIA, EIA indirecto g G 2 y comerciales basadas en la glucoproteína gG específica de tipo. Los m é t o d o s comerciales no parecen ser t a n sensibles y específicos c u a n d o se c o m p a r a n e n t r e ellos y c o n el Western-blot, su sensibilidad es baja en el p r i m e r episodio d e herpes g e n i t a l . 117 Tratamiento El herpes genital p r i m a r i o d e b e tratarse c o n antivirales p o r vía oral o intravenosa, en f u n c i ó n de la g r a v e d a d . Las recurrencias leves y p o c o frecuentes p u e d e n n o requerir tratamiento. Las d e g r a v e d a d m o d e r a d a p u e d e n ser controladas c o n ciclos cortos de antiviral p o r vía oral c u a n d o su frecuencia de aparición es baja y c o n p r ó d r o m o s claros. Dada la importancia de iniciar el t r a t a m i e n t o lo antes posible, se r e c o m i e n d a q u e los pacientes d i s p o n g a n de un antiviral en casa. Si aparecen más de cinco e p i sodios anuales, las recurrencias son graves o no presentan p r ó d r o m o s claros; es preferible la terapia supresiva a largo plazo c o n aciclovir, valaciclovir o f a m c i d o v i r . Tras 6 a 12 meses, la terapia supresiva d e b e ser suspendida hasta la aparición de dos n u e vos episodios, ya q u e existe una tendencia natural a la r e d u c c i ó n de la frecuencia de las recurrencias a lo largo del t i e m p o . En pacientes en los q u e a pesar del t r a t a m i e n t o supresivo no se l o g r e control de las recurrencias, p u e d e ser necesario a u m e n t a r las d o sis o realizar una p r u e b a de sensibilidad. En este caso, foscarnet p u e d e ser una alternativa. El herpes genital se ha relacionado c o n i n c r e m e n t o del riesgo de transmisión del V I H , d e b i d o a la p r e s e n cia de úlceras g e n i t a l e s . El herpes genital primario debe tratarse con antivirales por vía oral o intravenosa, en función de la gravedad. 119 118 120 El aciclovir, valaciclovir y f a m c i d o v i r , en distintas dosificaciones, están r e c o m e n d a d o s p o r los C D C ( A p é n d i c e 3), tanto en el tratamiento del p r i m e r e p i sodio, de las recurrencias y c o m o t r a t a m i e n t o supresor. En el caso del tratamiento del p r i m e r episodio, las pautas r e c o m e n d a d a s p u e d e n alargarse en su d u r a ción si la curación no es c o m p l e t a . Por otro lado, valaciclovir y f a m c i d o v i r p r o b a b l e m e n t e sean eficaces en la proctitis herpética, p e r o no existen datos clínicos q u e lo c o n f i r m e n . Las recurrencias son más frecuentes c o n el V H S - 2 q u e c o n el V H S - 1 . Para el t r a t a m i e n t o de las recurrencias p u e d e administrarse de dos maneras: bien en cada episodio, con el fin de reducir la d u r a d ó n del cuadro clínico, o bien de forma continua c o n el fin de intentar reducir la frecuencia de éstas. Para q u e el t r a t a m i e n t o episódico de las recurrencias sea efectivo, d e b e iniciarse en el m i s m o día q u e se inician los síntomas o en la fase de p r ó d r o m o s . Por ello, el paciente d e b e d i s p o n e r de m e dicación en su d o m i c i l i o , y ser instruido c o n v e n i e n t e m e n t e para el inicio d e l a u t o t r a t a m i e n t o . En el m e j o r de los casos, el beneficio de este t r a t a m i e n t o es limitado, pues consigue reducir la duración del curso clínico en un día. 121 El tratamiento supresor r e d u c e la frecuencia de las recurrencias e n t r e 70 a 8 0 % e n t r e pacientes q u e tienen más de seis al a ñ o . En m u c h o s casos, dejan de presentarlas; en casos c o n m e n o s r e c u rrencias, el t r a t a m i e n t o es p r o b a b l e m e n t e efectivo, pero no existen datos definitivos q u e lo p r u e b e n . Respecto a la s e g u r i d a d de estos tratamientos p r o l o n gados, existe experiencia d o c u m e n t a d a de pacientes El aciclovir, valaciclovir y famcidovir, en disfintas dosificaciones, están recomendados, tanto en el tratamiento del primer episodio como de las recurrencias y coma tratamiento supresor. El VHS puede desarrollar resistencia a aciclovir a través de la selección de mutantes deficientes en timidincinasa o alteración de la especificidad del sustrato por esta enzima. c o n tratamiento supresor con aciclovir d u r a n t e seis años y con valaciclovir y famciclovir durante un año. En eí herpes genital ( p r i m e r episodio o recurrencias), el valaciclovir dos veces al día es tan eficaz c o m o el aciclovir a d m i n i s t r a d o cinco veces al día. En las recurrencias, el tratamiento d u r a n t e tres días ha sido efectivo. El valaciclovir a dosis de 5 0 0 mg cada 24 horas es eficaz en la supresión del herpes genital, p e r o p u e d e ser necesaria una dosis m a y o r ( 5 0 0 m g cada 12 horas) en pacientes con recurrencias. Recientemente, se ha d e m o s t r a d o q u e el tratamiento diario c o n valaciclovir d i s m i n u y e el riesgo de transmisión sexual del V H S - 2 e n t r e parejas discordantes ( u n o V H S - 2 positivo y el o t r o negativo), lo cual r e d u c e de m a n e r a significativa la detección del A D N viral p o r PCR en las muestras genitales de la pareja infectada. En un estudio se e n c o n t r ó q u e el porcentaje de infección de las parejas negativas era significativam e n t e m e n o r en el g r u p o en q u e la pareja redbía tratamiento q u e en el g r u p o en q u e la pareja positiva recibía placebo. 121 El V H S p u e d e desarrollar resistencia a aciclovir a través de la selección de mutantes deficientes en timidincinasa o alteración de la especificidad del sustrato p o r esta e n z i m a . Raramente, p u e d e p r o d u c i r se p o r m u t a c i ó n de A D N - p o l i m e r a s a viral. Sin e m b a r g o , los virus deficientes en timidincinasa suelen presentar una m e n o r infectividad. A u n q u e la resistencia a l aciclovir n o s u p o n e u n p r o b l e m a e n e l m o m e n t o actual para los individuos i n m u n o c o m p e tentes, no ocurre lo m i s m o en el caso de los padentes infectados p o r el V I H y sometidos a tratamiento c o n aciclovir, d o n d e el porcentaje de cepas resistentes se eleva a 6 % . En estos casos, existen diversas alternativas. Las cepas del V H S resistentes a aciclovir habitualmente presentan resistencia cruzada a penciclovir y famciclovir. Las infecciones p o r V H S resistentes al aciclovir p u e d e n responder a foscarnet, ya q u e este f á r m a c o no requiere timidincinasa viral para ser activado. El foscarnet ha p r o b a d o su eficacia en estos casos, a u n q u e d e b e administrarse en f o r m a intravenosa. T a m b i é n se han descrito resistencias a foscarnet, solas o asociadas c o n resistencia al aciclovir. Otras posibilidades terapéuticas son el cidofovir, trifluridina e interferon. En investigación hay nuevos fármacos c o m o lobucavir, crofelemer, e d o x u d i n e y r e s i q u i m o d . T a m b i é n se ha descrito una f o r m u l a ción de aciclovir en micropartículas q u e controla su liberación, y p e r m i t e n p r o l o n g a r la vida m e d i a plasmática, a u n q u e a ú n no se ha p r o b a d o si ello s u p o ne beneficios clínicos. 118 122 123 Prevención Las vacunas para los virus herpes, h a n sido objeto de estudio desde hace décadas, p e r o no se han p o d i d o conseguir beneficios en la prevención de la infección. La i n m u n i d a d h u m o r a l parece poco efectiva para evitar la infección en mucosas, siendo trascendental el papel q u e desempeña la i n m u n i d a d celular. Los principales esfuerzos se h a n llevado a c a b o con glucoproteínas recombinantes de la envoltura del V H S - 2 , tanto la glucoproteína B c o m o la D. Un ensayo con vacuna r e c o m b i n a n t e d e glucoproteína D 2 , m o s t r ó eficacia en la p r e v e n c i ó n d e l V H S - 1 y V H S - 2 en m u j e r e s seronegativas para a m b o s virus, a u n q u e la protección no fue total. Otras líneas de investigación t a m b i é n trabajan con virus vivos vectores de proteínas herpéticas, virus herpes vivos atenuados y vacunas basadas e n plásmidos d e A D N q u e codifican proteínas i n m u n o g é n i c a s del virus h e r p e s . m 124 Infección por el virus de la hepatitis B Introducción "Hepatitis viral" es un t é r m i n o q u e se usa en f o r m a c o m ú n en ia clínica para referirse a varias enfermedades similares producidas por distintos virus q u e afectan el hígado, pero con etiología y epidemiología diferentes. La hepatitis B es una e n f e r m e d a d del hígado causada por el virus de la hepatitis B (VHB). Puede causar una infección a g u d a y persistir en ia sangre toda la vida, causando cirrosis del hígado, cáncer del hígado, insuficiencia hepática y m u e r t e . Epidemiología A u n q u e otros primates p u e d e n infectarse de manera experimental, la enfermedad por el V H B sólo afecta a los humanos. No se sabe de la existencia de animales o insectos hospederos o vectores. Las personas con infección aguda o crónica por el V H B d e b e n considerarse infecciosas en cualquier m o m e n t o q u e el antígeno de superficie para hepatitis B (HBsAg) esté presente en sangre. C u a n d o los síntomas están presentes en personas con infección aguda por el virus, el H B s A g se encuentra en la sangre y los líquidos corporales de las personas infectadas de u n o a dos meses antes y después de iniciados los síntomas (Cuadro 6). M á s d e 8 0 % d e las infecciones agudas p o r e l virus o c u r r e n en adultos. Los adolescentes constituCuadro 6. y e n cerca de 8% de dichas infecciones, y los niños y la transmisión perinatal constituyen cerca de 4% cada u n o . La transmisión perinatal da lugar a un desp r o p o r c i o n a d o 2 4 % de las infecciones crónicas. El virus se transmite por exposición de mucosas o parenterai a fiuidos corporales HBsAg-positivos de personas portadoras, c o n infección aguda o crónica p o r el V H B . La mayor concentradón del virus se e n cuentra en la sangre y el suero; los títulos bajos se observan en otros fluidos, c o m o la saliva y el semen. La saliva puede ser vehículo de transmisión por m e d i o de mordidas; no obstante, otros tipos de exposición a la saliva, incluyendo los besos, son m o d o s poco probables de transmisión. Parece que no hay contagio con el agente a través de lágrimas, sudor, orina, heces y gotitas respiratorias. El factor de riesgo más i m p o r t a n t e para la infección por el V H B es el contacto sexual, ya sea heterosexual (41%), u h o m o s e x u a l ( 9 % ) . S e g ú n parece, el contagio fecal-oral no ocurre. Sin e m b a r g o , es posible q u e la transmisión entre h o m b r e s q u e tien e n sexo con h o m b r e s ocurra por m e d i o de lesiones localizadas en el recto. La inoculación percutónea directa del V H B p o r c o m p a r t i r agujas para la administración de d r o gas inyectadas ( 1 5 % de los casos) es un m o d o importante de contagio. A s i m i s m o , la transmisión del virus p u e d e o c u r r i r por otros tipos d e exposición p e r c u tánea, i n c l u y e n d o tatuajes, perforación de partes del Prevalenda de marcadores seroiógicos relacionados con riesgo de infección por el virus de la hepatitis B Grupo de población Prevalencia de marcadores seroiógicos de infección por el VHB Todos los HBsAg {%} Riesgo alto Inmigrantes/refugiados de áreas con alta endemicidad de VHB Clientes de instituciones para discapa citad os Usuarios de drogas parenterals ilícitas Hombres con actividad homosexual Riesgo medio Riesgo bojo 13 10-20 7 ó Pacientes en unidades de hemodiáüsis Contactos domésticos de portadores del VHB Presos (hombres) Trabajadores de la salud en contacto frecuente con sangre 3-10 Persono! de instituciones para personas con retraso mental Heterosexuales con parejas múltiples 1 Profesionales de ¡a salud con poco o ningún contacto con sangre Adultos sanos (donadores voluntarios de sangre por primero vez) 3-6 Ì-8 1-2 0.5 0.3 0.3 marcadores 70-85 35-80 60-80 35-80 20-80 30-60 10-80 15-30 10-25 5-20 3-10 3-5 El virus se transmite por exposición de mucosas o parenterai a fluidos corporales HBsAg-positivos de personas con infección aguda crónica por el VHB. LG transmisión perinatal de la madre al neonato durante el parto es muy eficiente. Sí ia madre es HBsAg y HBeAg positiva, 70 a 90% de los neonatos se infectará si no se da profilaxis posterior a la exposición. cuerpo y acupuntura, lo m i s m o q u e las punciones con agujas y otras lesiones p o r instrumentos p u n z o c o r tantes manejados por el personal médico. La contaminación de las superficies mucosos ( 2 % de los casos) c o n suero o plasma infecciosos p u e d e ocurrir al pipetear c o n la boca, salpicarse los ojos o c o n cualquier otro contacto directo c o n las m e m b r a n a s mucosas de los ojos y la boca, c o m o de la m a n o a la boca o de la m a n o al ojo si h a y contam i n a c i ó n c o n sangre o suero infectados. La transferencia de material infeccioso a las lesiones en piel o las m e m b r a n a s mucosas p o r m e d i o de las superficies inanimadas circundantes p u e d e ocurrir al tocar diversos tipos de e q u i p o de hospital. La c o n t a m i n a ción de la superficie de las mucosas c o n secreciones infecciosas q u e no sean suero o plasma p u e d e o c u rrir al tener contacto c o n s e m e n . La transmisión perinatal de la m a d r e al n e o n a to d u r a n t e el parto es m u y eficiente. Si la m a d r e es H B s A g y H B e A g positiva, 70 a 9 0 % de los n e o n a tos se infectarán si no se da profilaxis posterior a la exposición. El riesgo de transmisión perinatal se acerca a 2 0 % si la m a d r e sólo es H B s A g positiva. Hasta 9 0 % de estos neonatos infectados se convertirán en portadores asintomáticos. Se calcula q u e 15 a 2 5 % de estos portadores morirá f i n a l m e n t e de falla hepática secundaria a hepatitis crónica activa, cirrosis o carcinoma hepatocelular primario. La frecuencia de la infección y los patrones de transmisión varían en diferentes partes del m u n d o . Cerca de 4 5 % de la población m u n d i a l vive en áreas con alta prevalenda de infección por el V H B ( 8 % o más de la población es HBsAg positiva); 4 3 % en zonas con prevalencia m o d e r a d a (2 a 7% de la población es H B s A g positiva); y 1 2 % en áreas c o n prevalencia baja ( m e n o s de 2% de la p o b l a c i ó n es H B s A g positiva). La fase preictérica, o prodrómica, desde los síntomas iniciales hasta el comienzo de la ictericia por lo general dura de tres a diez días. Agente ción por V H B es u n a causa establecida de hepatitis y cirrosis agudas y crónicas, y se encuentra hasta en 8 0 % d e los carcinomas hepatocelulares. M á s d e 2 5 0 0 0 0 personas m u e r e n cada a ñ o e n e l m u n d o por e n f e r m e d a d aguda y crónica del hígado asociada c o n hepatitis B . 125 Varios sistemas antígeno-anticuerpo b i e n definidos están asociados con la infección p o r V H B . El HBsAg es un d e t e r m i n a n t e antigénico q u e se e n cuentra en la superficie del virus. T a m b i é n consta de partículas subvirales esféricas y tubulares de 22 n m . El H B s A g p u e d e identificarse en el suero de 30 a 60 días después de la exposición al V H B y persiste p o r periodos variables. El H B s A g no es infeccioso. Sólo el virus c o m p l e t o (partícula Dañe) lo es. No obstante, c u a n d o el H B s A g se encuentra en sangre, el virus c o m p l e t o t a m b i é n está presente, y la persona p u e d e transmitir al agente. D u r a n t e la replicación, e l V H B p r o d u c e H B s A g e n g r a n cantidad. El HBeAg es el core proteico de la nucleocápside del V H B . Este H B e A g no se p u e d e detectar en el suero m e d i a n t e las técnicas convencionales, p e r o es posible encontrarlo en el tejido hepático en personas c o n infección aguda o crónica c o n V H B . El HBeAg, una proteína soluble, t a m b i é n se encuentra en el centro d e l V H B . Este antígeno se detecta en el suero de las personas c o n títulos altos de virus e indica g r a n infectividad. El anticuerpo contra HBsAg (Anti-HBs) se desarrolla d u r a n t e la convalecencia, después de la infección a g u d a c o n el V H B o de la vacunación contra hepatitis B. La presencia de antic u e r p o contra el H B s A g indica i n m u n i d a d contra el V H B . El anticuerpo contra HBeAg (Anti-HBc) indica infección c o n e l V H B e n u n m o m e n t o indefinido e n el pasado. El anticuerpo de ciase IgM contra el HBeAg (IgM anti-HBó indica infección reciente c o n V H B . El anticuerpo hacia el HBeAg (Anti-HBe) se vuelve detectable c u a n d o el H B e A g se pierde y se asocia c o n la baja infectividad del s u e r o . 125 El V H B es un virus p e q u e ñ o , de d o b l e cubierta de la familia H e p a d n a v i r i d a e , el cual posee un p e q u e ñ o g e n o m a circular d e A D N d e d o b l e cadena parcial. El V H B contiene n u m e r o s o s c o m p o n e n t e s antigénicos, i n c l u y e n d o el H B s A g , el antígeno central ( H B e A g ) y e) antígeno e ( H B e A g ) . Los h u m a n o s son el único h o s p e d e r o c o n o c i d o para el V H B . El V H B es relativamente resistente y, en algunos casos, se ha d e m o s t r a d o q u e conserva su capacidad de c o n t a m i n a r las superficies del m e d i o d u r a n t e p o r lo m e n o s un mes a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . 125 126 El V H B es la causa más c o m ú n conocida de viremia crónica, c o n u n n ú m e r o estimado d e 2 0 0 a 3 0 0 millones d e p o r t a d o r e s e n e l m u n d o . L a infec- 126 Manifestaciones clínicas El curso clínico de la hepatitis B a g u d a es imposible de distinguir de la de otros tipos de hepatitis viral a g u d a . El periodo de incubación va desde seis semanas a seis meses ( p r o m e d i o , 120 días). Los signos y síntomas clínicos aparecen c o n m a y o r frecuencia en adultos q u e en la población pediátrica, quienes casi s i e m p r e presentan cursos a g u d o s asintomáticos. N o obstante, cerca d e 5 0 % d e los adultos q u e t i e n e n infecciones agudas son asintomáticos. La fase preictérica o prodrómica, desde los sínt o m a s iniciales hasta el c o m i e n z o de la ictericia por lo general dura de tres a diez días. Es ínespedfica y se caracteriza p o r el inicio insidioso de malestar, a n o rexia, náusea, v ó m i t o , d o l o r a b d o m i n a l en el cuadrante superior d e r e c h o , fiebre, d o l o r de cabeza, mialgias, e x a n t e m a cutáneo, artralgia, artritis y coluria, q u e se inician u n o a dos días antes de q u e aparezca la ictericia. La fase ictérica es variable, pero casi s i e m p r e dura de una a tres semanas, se caracteriza p o r ictericia, heces claras o grises, sensibilidad hepática y hepatomegalia (la esplenomegalia es menos c o m ú n ) . D u r a n t e la convalecencia, el malestar y la fatiga p u e d e n persistir d u r a n t e semanas o meses, mientras q u e la ictericia, anorexia y otros síntomas desaparecen. c o n infección crónica p o r el V H B se e n c u e n t r a n en un riesgo 12 a 3 0 0 veces m a y o r de sufrir carcinoma hepatocelular q u e las no portadoras. La mayoría de las infecciones agudas p o r el V H B en adultos se resuelven c o n recuperación c o m pleta, eliminación del H B s A g de la sangre y p r o d u c ción de anti-HBs, creando i n m u n i d a d contra infecciones futuras. El HBsAg es la prueba de uso clínico más c o m ú n para el diagnóstico de las infecciones a g u d a s p o r el V H B o la detección de portadores. El H B s A g p u e d e detectarse desde la p r i m e r a o s e g u n d a semanas de la infección y hasta las 11 ó 12 semanas después Complicaciones A u n q u e la mayoría de las infecciones agudas c o n el V H B en adultos d a n c o m o resultado la recuperación c o m p l e t a , la hepatitis fulminante se presenta en 1 % a 2 % d e las personas, c o n tasas d e m o r t a l i d a d d e 6 3 % a 9 3 % . Cerca d e 2 0 0 a 3 0 0 americanos m u e r e n d e hepatitis f u l m i n a n t e cada a ñ o . A u n q u e las consecuencias de la infección aguda p o r el V H B p u e d e n ser graves, la mayoría de las complicaciones serias asociadas con esta e n f e r m e d a d se d e b e n a la condición crónica. Infección crónica por el VHB Cerca de 1 0 % de las infecciones por el V H B llegan a ser crónicas, y el riesgo de cronicidad d i s m i n u y e c o n la e d a d . Hasta 9 0 % de los neonatos q u e a d q u i e ren la infección de sus madres al nacer se convierten en portadores. De los niños q u e se infectan c o n el a g e n t e e n t r e las edades de u n o y cinco años, 30 a 5 0 % se v u e l v e n portadores. En la edad adulta, el riesgo de volverse p o r t a d o r es 6 a 10%. Es frecuente q u e las personas c o n infección crónica sean asintomáticas y p u e d e ser q u e no estén conscientes de estar infectadas y, sin e m b a r g o , son capaces de contagiar a otros. La infección crónica es responsable de la m a y o r parte de ía m o r bilidad y m o r t a l i d a d relacionadas c o n el V H B , incluy e n d o hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La hepatitis crónica activa se desarrolla en más de 2 5 % de los portadores y c o n frecuencia evoluciona a cirrosis. Las personas Diagnóstico Cerca de 10% de las infecciones por el VHB llegan a ser crónicas, y el riesgo de cronicidad disminuye con lo edad. El diagnóstico se basa en determinaciones clínicas, de laboratorio y epidemiológicas. La infección por el V H B no se p u e d e diferenciar sobre la base única de los síntomas clínicos, y el diagnóstico deñnitivo depende de los resultados de las pruebas seroiógicos. Los m a r c a d o r e s seroiógicos de la infección p o r el V H B varían d e p e n d i e n d o de q u e ia infección sea aguda o crónica (Cuadro 7). Cuadro 7. Interpretación de las pruebas seroiógicos de la hepatitis 8 wmmmm Pruebas Resultados Interpretación HBsAg Negativa Negativa Susceptible Anti-HBc Anti-HBs Negativa HBsAg Aníi-HBc Negativa Negativa Anti-HBs Positiva con slOmUI/mL* HBsAg Negativa Positiva Positiva Inmune debido o lo infección natural Anti-HBc Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Positivo Positiva Infección aguda IgM Anti-HBc Positivo Anti-HBs Negativa HBsAg Positiva Anti-HBc IgM Anti-HBc Anti-HBs Positiva Negativa Negativa HBsAg Negativa Positiva Anti-HBc Anti-HBs Inmune debido a la vacunación Infección crónica Cuatro interpretaciones posibles" 1 Negativa *Las pruebas posteriores a !a vacunación, cuando estén recomendadas, deben hacerse 1 a 2 meses después de la dosis # 3 . t: Puede tener cuatro interpretaciones: 11 Puede estar recuperándose de la infección aguda con el V H B 2) Puede ser ligeramente inmune y la prueba no es lo bastante sensible para detectar niveles muy bajos de anti-HBs en el suero 31 Puede ser susceptible con una anti-HBc falsa positiva 41 Puede tener infección crónica y presentar niveles indelegables de HBsAg en suero. El anti-HBs (anticuerpo de superficie) es un anticuerpo protector neutralizante. de la exposición al virus, c u a n d o se usan pruebas sensibles. La presencia del H B s A g indica q u e u n a persona es infecciosa, sin i m p o r t a r si dicha infección es a g u d a o crónica. El anti-HBc (anticuerpo contra el core) se d e sarrolla en todas las infecciones p o r el V H B , aparece poco después del H B s A g en la e n f e r m e d a d a g u d a , e indica q u e h u b o u n a infección p o r el V H B en a l g ú n m o m e n t o indefinido del pasado. El antiH B c sólo se desarrolla después de la infección con el virus, y no en personas cuya i n m u n i d a d al a g e n te proviene de la vacuna. El anti-HBc p o r lo general persiste d u r a n t e toda la vida y no es un m a r c a d o r serológico de infección a g u d a . La IgM anti-HBc aparece en personas con la e n f e r m e d a d a g u d a a l r e d e d o r del m o m e n t o e n q u e se inicia la enfermedad e indica infecdón reciente con el V H B . La I g M anti-HBc por lo general es detectable de cuatro a seis meses después de establecida la e n f e r m e d a d y es el m e j o r m a r c a d o r serológico de la infección a g u d a . La p r u e b a negativa de i g M - a n t i H B c ¡unto c o n una p r u e b a positiva de H B s A g en una m i s m a muestra sanguínea identifica la infección crónica c o n V H B . El HBeAg es un m a r c a d o r útil q u e se reladona en f o r m a estrecha c o n el n ú m e r o de partículas del V H B infecciosas del suero y c o n un m a y o r riesg o d e contagiosidad. Los únicos fármacos indicados en la attuolirjod para ei tratamiento de la hepatitis B crónica son inferieron a (IFN-a) y lamivudina. El anti-HBs (anticuerpo de superficie) es un a n t i c u e r p o p r o t e c t o r neutralizante. La presencia de anti-HBs después de la infección a g u d a p o r el V H B p o r lo general indica recuperación y el desarrollo de i n m u n i d a d . El anti-HBs t a m b i é n p u e d e adquirirse c o m o respuesta i n m u n e a la vacuna de hepatitis B o se transfiere de m a n e r a pasiva p o r administración de H B I G . Utilizando el r a d i o i n m u n o e n s a y o (RÍA), un m í n i m o de 10 unidades de muestra proporcionales d e b e n usarse para designar i n m u n i d a d . Si se aplica el inmunoensayo (EIA), el positivo recomendado por el fabricante d e b e considerarse c o m o una medida a p r o p i a d a de i n m u n i d a d . El nivel de anti-HBs t a m bién p u e d e expresarse e n mili-Unidades Internadonales/mL ( m U Í / m U . Se considera q u e 10 m U I / m L indican un nivel protector de inmunidad. Tratamiento La hepatitis viral es una e n f e r m e d a d heterogénea en la q u e tanto la necesidad de administrar tratamiento c o m o la eficacia del m i s m o p u e d e n variar de unos pacientes a otros, p o r lo q u e las decisiones sobre la conducta terapéutica son a m e n u d o difíciles y d e b e n ser tomadas por un especialista. En m u c h o s casos, sigue un curso favorable, c o n remisión espontánea y duradera, en otros se mantiene estable durante m u c h o t i e m p o y en algunos el curso p u e d e ser desfavorable, hacia la transformación cirrótica del hígado q u e , eventual m e n t e , p u e d e complicarse c o n la aparición de un carcinoma hepatocelular. 127 El tratamiento de la hepatitis B crónica está i n d i c a d o en p r e s e n d a de replicación viral c o n antíg e n o e de la hepatitis B ( H B e A g ) positivo y / o carga viral elevada c o n persistencia de transaminasas elevadas y evidencia de e n f e r m e d a d hepática crónica en la biopsia. Los únicos fármacos indicados en la actualidad para el tratamiento de la hepatitis B crónica son interferón a (IFN-a) y lamivudina. A m b o s se e m p l e a n p o r separado, ya q u e las asociaciones de IFN-a y lamivudina no parecen dar lugar a tasas de respuesta superiores a las conseguidas c o n m o n o t e rapia. Sin e m b a r g o , un estudio reciente en pacientes coinfectados p o r el V I H ha m o s t r a d o la superioridad de tenofovir en c o m b i n a c i ó n con lamivudina respecto a lamivudina sola. Esta combinación es atractiva dada la eficacia de a m b o s fármacos frente al V H B y al V I H y previene la aparición de resistencias del V H B a la lamivudina. 118 El uso de I F N pegilado r e d u c e la toxicidad y adefovir es una alternativa útil en caso de resistencias a lamivudina. inferieron alfa El IFN es una sustancia natural p r o d u c i d a p o r las células infectadas p o r virus para p r o t e g e r otras células de la m i s m a especie contra la infección. A d e m á s de actividad antiviral, los interferones poseen acción antiproliferativa e i n m u n o m o d u l a d o r a . Diferentes estudios han m o s t r a d o la eficacia de los interferones en diferentes e n f e r m e d a d e s virales c o m o la hepatitis B y C, V H S , W Z , C M V , rtnovirus y papilomavtrus. El I F N - a p o r vía tópica ha m e j o r a d o el herpes genital en algunos pacientes y, en c o m b i n a c i ó n c o n otros antivirales c o m o trifluridina o brivudina, ha m e j o r a d o la queratitis herpética. El I F N - a se encuentra disponible en las formas a2a y a2b. A d m i n i s t r a d o en f o r m a de inyección subcutánea ( S O , p u e d e p r o d u c i r remisiones clínicas en algunos pacientes c o n hepatitis B o C En a p r o x i m a d a m e n t e una tercera parte de los adultos y niños c o n hepatitis B crónica el I F N - a 2 b da lugar a la desaparición del antígeno e de la hepatitis B, normalización de las aminotransferasas, m e joría histológica mantenida y, en los adultos, un m e n o r riesgo de hepatopatía progresiva. Los pacientes c o n S I D A y hepatitis B suelen r e s p o n d e r m a l al t r a t a m i e n t o c o n i n t e r f e r ó n . La Infección por el virus de la hepatitis 8 hepatitis D sólo se desarrolla en pacientes infectados p o r la hepatitis B y p u e d e r e s p o n d e r al tratam i e n t o c o n dosis altas d e IFN-ct, p e r o c o n f r e c u e n tes recidivas. En la hepatitis B crónica activa, el I F N - a 2 a se administra a dosis de 2.5 a 5 M U / m de superficie corporal tres veces a la s e m a n a , p o r vía SC, d u r a n te cuatro a seis meses. El I F N - a 2 b se administra a dosis de 5 a 10 MU tres veces a la semana d u r a n te cuatro a seis meses, o bien 5 MU al día d u r a n t e cuatro meses, p o r vía SC o intramuscular ( I M ) . En caso de toxicidad, las dosis d e b e n reducirse o suspenderse el tratamiento. 2 El I F N - a actúa a través de dos m e c a n i s m o s : la inhibición directa de la replicación intracelular del virus y la estimulación de la actividad lítica de los linfocitos citotóxicos frente a las células hepáticas infectadas, Ello p u e d e inducir un a u m e n t o transitorio de la necrosis hepatoceíular q u e g e n e r a l m e n t e beneficia a los pacientes con hepatitis crónica simple, p e r o p u e d e precipitar descompensación de la e n f e r m e d a d en pacientes c o n cirrosis ya establecida. Lamivudina La l a m i v u d i n a es un a n á l o g o de nucleósidos. A p a r t e de su uso c o m o antirretroviral, la l a m i v u d i n a ha sido a p r o b a d a p o r la FDA en el tratamiento de la hepatitis B crónica. En un estudio en 3 3 4 pacientes c o n hepatitis B crónica tratados d u r a n t e dos años se c o m p r o b ó q u e 5 2 % de los q u e recibieron 100 mg/día de lamivudina presentaban una supresión mantenida del A D N viral y en 5 0 % se habían n o r m a l i z a d o las transa mi nasas. La seroconversión f u e de 1 7 % de los pacientes al p r i m e r a ñ o y de 2 7 % el s e g u n d o a ñ o . A u n en ausencia de seroconversión, el uso c o n t i n u a d o de l a m i v u d i n a p u e d e ser beneficioso, ya q u e p u e d e reducir la carga viral. A p r o x i m a d a m e n t e en la m i t a d de los pacientes tratados c o n l a m i v u d i n a se p r o d u c e mejoría histológica y se r e d u c e el riesgo de p r o g r e s i ó n a fibrosis. Sin e m b a r g o , la suspensión de la l a m i v u d i n a p u e d e p r o d u c i r una reagudización transitoria de la hepatitis c o n a u m e n t o de t r a n s a m i nasas. Ello se d e b e a q u e el virus se vuelve a replicar a partir de A D N circular cerrado covalente ( A D N c c c ) , una f o r m a críptica d e A D N - V H B presente en los hepatocitos de la mayoría de los pacientes c o n hepatitis B crónica y sobre la q u e no actúa o actúa p o c o la lamivudina. La principal desventaja de la l a m i v u d i n a es la aparición de m u t a n t e s resistentes. Se ha descrito en 14 a 3 2 % de los pacientes q u e h a n recibido l a m i v u dina d u r a n t e un año, 3 8 % a los dos años y 6 6 % a los cinco años. Las variantes resistentes se h a n asociado c o n reagudización de la hepatitis y h e p a t o p a tía en los pacientes trasplantados. L a m i v u d i n a suele ser u n f á r m a c o m u y bien tolerado. Puede p r o d u c i r cefalea, náuseas y mareos, a u n q u e no es frecuente. En los niños se han descrito casos de pancreatitis. Adefovir El IFN-ct adúa a troves de dos mecanismos: la inhibición direda de la replicación intracelular del virus y la estimulación de la actividad íítica de los ¡iniciólos citotóxicos frente a las células hepáticas infectadas. El adefovir es un n u c l e ó t i d o m o n o f o s f a t o sintético q u e se administra c o m o p r o f á r m a c o , su diéster a d e fovir dipivoxilo para m e j o r a r su absorción. Requiere tan sólo dos fosforilaciones para su activación y presenta una p o t e n t e actividad in vitro frente a herpesvirus, retrovirus y hepadnavirus. En el tratamiento de la hepatitis B, ha r e d u c i d o la carga viral de t o d o t i p o de pacientes c o n hepatitis B c r ó n i c a , t a n t o HBeAg-negativos c o m o HBeAg-positivos o con d e s c o m p e n s a c i ó n . Actúa i n h i b i e n d o la A D N - p o l i merasa viral y es activo tanto frente a la cepa salvaje del V H B c o m o las cepas resistentes a la lamivudina. A las 48 semanas de s e g u i m i e n t o no se h a n descrito resistencias del V H B al adefovir p o r lo q u e , además de ser un f á r m a c o adicional de p r i m e r a línea, p u e d e utilizarse c o m o terapia de rescate. En pacientes c o n cepas resistentes d e l V H B , la asociación de lamivudina c o n adefovir no ha p r o d u c i d o beneficios adicionales respecto a m o n o t e r a p i a c o n adefovir. En pacientes c o n coinfección p o r el V I H y VHB-resistente, la adición de adefovir a l a m i v u d i n a ha m o s trado b u e n o s resultados. En la dosis utilizada, 10 mg al día, el perfil de s e g u r i d a d del adefovir es m u y b u e n o . Sin e m b a r g o , en dosis mayores, q u e habían sido investigadas en e l t r a t a m i e n t o del V I H , p u e d e n p r o d u c i r nefropatía t u b u l a r renal relacionada c o n la dosis y la d u r a c i ó n del t r a t a m i e n t o . Nuevos fármacos Se e n c u e n t r a n en investigadón diversos fármacos para el t r a t a m i e n t o de la hepatitis B, e n t r e los q u e destacan ¡nterferones pegilados, tenofovir, famcidovir, ganciclovir, lobucavir, entecavir, emtricitabina, L-desoxitimidina, d e v u d i n a y timosina a l f a - 1 . ' Se está investigando t a m b i é n una vacuna terapéutica para estimular la i n m u n i d a d celular frente a los antígenos del V H B . Sin e m b a r g o , hasta la actualidad ésta no ha m o s t r a d o n i n g ú n beneficio t e r a p é u t i c o . Es p r o bable q u e en un f u t u r o se o p t e p o r el uso del a d e fovir o terapias combinadas con varios antivíricos activos frente a la hepatitis B. 28 La principal desventaja de la lamivudina es la aparición de mutantes resistentes. 129 a. Prevención La vacuna de hepatitis 6 se recomienda como parte de la terapia utilizada para evitar ía infección por hepatitis después de la exposición al virus. Se d i s p o n e de v a c u n a s contra la hepatitis B d e s d e 1981. En M é x i c o , a partir de f e b r e r o de 1 9 9 9 se i n c l u y ó la v a c u n a de hepatitis B para a d m i n i s t r a ción rutinaria en f o r m a de p e n t a v a l e n t e a partir de los dos meses d e e d a d . Sin e m b a r g o , e l i m p a c t o de la i n m u n i z a c i ó n s o b r e la e n f e r m e d a d p o r el V H B ha sido m e n o s q u e ó p t i m o , y la incidencia de casos de hepatitis B i n f o r m a d o s es ahora apenas u n p o c o m e n o r d e l o q u e era antes d e q u e s e autorizara la v a c u n a . Los tres g r u p o s principales de riesgo (heterosexuales q u e tienen contacto c o n personas infectadas o parejas múltiples, usuarios de drogas p o r inyección y h o m b r e s homosexuales), no se p u e d e n alcanzar de m a n e r a efectiva m e d i a n t e p r o g r a m a s dirigidos. Los i m p e d i m e n t o s para la i n m u n i z a c i ó n de estos g r u p o s incluyen la falta de conciencia del riesgo de e n f e r m a r y sus consecuencias, carencia de p r o g r a m a s efectivos en los sectores p ú b l i c o y privado y costo de las vacunas. La dificultad para tener acceso a estas poblaciones t a m b i é n es un p r o b l e m a . M á s a ú n , el éxito ha sido limitado al p r o p o r c i o n a r la vacuna a las personas en los g r u p o s de alto riesgo d e b i d o a la rápida adquisición de la infección después de iniciadas las conductas peligrosas, la baja aceptación inicial de la vacuna y las bajas tasas de t e r m i n a c i ó n del e s q u e m a . La detección de las madres con estado positivo para antígeno de superficie, HSsAg es imprescindible para iniciar la prevención de la infección en el neonato. La vacuna de hepatitis B se r e c o m i e n d a c o m o parte de la terapia utilizada para evitar la infección p o r hepatitis después de la exposición al virus ( C u a d r o 8). D e p e n d i e n d o de la circunstancia de exposición, la vacuna p u e d e iniciarse al m i s m o t i e m p o q u e otra terapia, sobre t o d o e l t r a t a m i e n t o c o n i n m u n o g l o b u l i n a contra la hepatitis B ( H B I G ) . La detección de las madres en esta situación (estado positivo para antígeno de superficie, H B s A g ) es imprescindible para iniciar la prevención de la infección en el n e o n a t o m e d i a n t e el uso c o n j u n t o Cuadro 8. de vacuna y H B I G ya q u e c o n esto se ha l o g r a d o protección hasta de 9 4 % . La dosis r e c o m e n d a d a de g a m m a g l o b u l i n a es de 0.5 a 1 mL aplicada p o r vía intramuscular t a n p r o n t o c o m o sea posible y j u n t o c o n la vacuna de hepatitis B (primeras 12 horas) en sitios s e p a r a d o s . ' De no ser así, se r e c o m i e n d a no más de una semana para su administración y en caso de no contar c o n H B I G se deberá aplicar la vacuna de hepatitis B sola; las dosis subsecuentes se aplican de a c u e r d o al e s q u e m a habitual de cada vacuna. T a m b i é n recibirán la vacuna el personal del e q u i p o de salud, pacientes en hemodiálisis, h o m o s e xuales, sexoservidores, drogadictos, receptores de sangre o h e m o d e r i v a d o s , convivientes de portadores crónicos de H B s A g y H B e A g , inmigrantes de áreas q u e presentan altos índices de endemicidad, presidiarios, así c o m o pacientes y personal de instituciones para retardados mentales. 30 A c t u a l m e n t e , y d e j a n d o de lado la aplicación sólo a los g r u p o s de riesgo, el C o m i t é C o n s u l t o r sobre Prácticas de I n m u n i z a c i ó n (ACIP) y el C o m i t é sobre Enfermedades Infecciosas de la Academia A m e ricana de Pediatría r e c o m i e n d a n ía vacunación rutinaria en los p r o g r a m a s habituales de vacunación lo cual ha m o s t r a d o efectividad y seguridad a los dos, cuatro y seis meses de e d a d ' ( C u a d r o 9). 1 3 1 1 3 3 Inmunización pasiva Se ha d e m o s t r a d o q u e la globulina sérica h i p e r i n m u n e , q u e contiene anticuerpos contra los antígenos de superficie a determinadas diluciones, protege c o n t r a la i n f e c c i ó n o e n f e r m e d a d p r o d u c i d a s p o r el virus de la hepatitis B. La i n m u n i z a c i ó n pasiva está indicada en pacientes q u e no r e s p o n d e n a la vacuna o en sujetos c o n a g a m m a g l o b u l i n e m i a . La verdadera utilidad está en la postexposición especialmente c u a n d o hay una exposición directa al virus, c o m o ocurre en un pinchazo accidental, en contacto con mucosas o soludones de continuidad de la piel con Recomendaciones para la posexposicíón al virus de la hepatitis B Inmunoglobulina humana específica Vacuna Exposición Dosis Oportunidad Dosis Oportunidad Perinatal 0.5 a 1 mL IM Dentro de las 12 horas después del porto 0.5 al mL IM Dentro de los primeros 7 días* Percutánea 0.12 a 0.20 mL/kg IV Dentro de las primeras 24 horas IM** Dentro de los primeros 7 días* Sexual 0.12 a 0.20 mL/kg IV, Dentro de los primeros 14 días IM** Se recomienda iniciar o 0,06 o 0.1 mL/kg IM *Las dosis subsiguientes se aplican de acuerdo con la vacunación empleada. " L a doás que se administre será de acuerdo con la edad y la vacuna empleada. IM = intramuscular, IV - intravenosa. la vacunación Cuadro 9. Tipos de vacuna y recomendaciones de dosificación* Derivadas dei plasma Menores de 10 años Mayores de 10 años Hevac B (Pasteur Vaccins) Heptavax (Merck Sharp & Dahme) Producidas con técnicas de ingeniería genética Genhevac B (Pasteur Vaccins) Engerix (SKF Ritt) 0.5 mL IM, repetir a los 30 y 180 dios 1.0 rnLIM, repetir a los 30 y 180 días 0.5 mL IM, repetir a los 30 y 60 días 1.0 mL I M , repetir a los 30 y 60 días 0.5 mL 1W, repetir a los 30, 60 y 360 días 0.5 rnLIM, repetir o los 30 y 180 días 0.5 rnLIM, repetir o los 30 y 180 dios 0.5 mL IM, repetir a los 30,60 y 360 días 1.0 mL IM, repetir a los 30 y 180 dios 1.0 mL IM, repetir a los 30 y 180 días Recombivax HB (Merck Sharp & Dohme) "Los parientes en hemodjáüsis o con ¡nmunodeficiencia deben recibir el doble de la dosis que corresponde a la edad. sangre o secreciones corporales, o bien en relaciones sexuales con personas positivas para el H B s A g . Reacciones adversas secundarias a la vacunación Inmunización activa La vacuna activa contra la hepatitis B fue desarrollada en 1971 utilizando sueros h u m a n o s q u e contenían H B s A g inactivado c o n calor a 9 8 ° C d u r a n t e un minuto. Posteriormente, se creó una s e g u n d a g e n e r a ción de vacunas desarrollada a partir de plasma h u m a n o que contienen HBsAg: HEVAC B que cont i e n e 5 ¡xg H B s A g p o r m i l i l i t r o , p r e p a r a d a a partir de plasma de portadores sanos ricos en anticuerpos contra la partícula e del virus de la hepatitis B. Cada dosis es de 0.5 mL en niños m e n o r e s de cinco años; en m a y o r e s se aplica 1 mL por dosis. En pacientes sometidos a hemodiálisis o i n m u n o d e ficientes, la dosis d e b e c o m p r e n d e r el d o b l e de la q u e c o r r e s p o n d e s e g ú n la e d a d . Es aconsejable aplicar la i n m u n i z a c i ó n en la r e g i ó n deltoidea. A c t u a l m e n t e se han desarrollado, m e d i a n t e técnicas de ingeniería genética tres nuevas vacunas recombinantes llamadas de tercera g e n e r a c i ó n , en dos de ellas las partículas de H B s A g son expresadas en células de levaduras (Engerix B y R e c o m b i v a x H B ) ; la dosis en niños m e n o r e s de 10 años es de 0.5 mL En mayores de esa e d a d y adultos la dosis es de 1 m L , en tres dosificaciones c o n un intervalo de un mes entre la p r i m e r a y la s e g u n d a , la tercera a los seis meses de iniciado el e s q u e m a . La tercera es elaborada en células de m a m í f e ros (Genhevac B). La dosis es de 0.5 m L , i n d e p e n diente de la e d a d , en cuatro dosificaciones: las tres primeras c o n un intervalo de un mes e n t r e ellas y la cuarta a los cuatro meses de iniciada la vacunación. Las tres vacunas h a n d e m o s t r a d o ser s u m a m e n t e seguras, i n m u n ó g e n a s y efectivas en la prevención de la hepatitis B desde la p r i m e r a dosis. Las reacciones adversas después de la administración de la vacuna contra hepatitis B es el d o l o r en el sitio de la inyección, i n f o r m a d o en 13 a 2 9 % de los adultos y 3 a 9% de los pacientes pediátricos. Las molestias sistémicas leves, c o m o fatiga, d o l o r de cabeza e irritabilidad se ha i n f o r m a d o en 11 a 1 7 % de los adultos y de O a 2 0 % de los niños. T a m b i é n se ha i n f o r m a d o fiebre de g r a d o bajo ( m a y o r de 3 7 . 7 O en 1 % de los adultos y de 0.4 a 6 . 4 % de los niños. En raras ocasiones se ha i n f o r m a d o de reacciones adversas sistémicas graves y reacciones alérgicas después de la vacunación contra la hepatitis B. Actualmente se han desarrollado, mediante técnicas de ingeniería genética tres nuevas vacunas recombinantes llamadas de tercera generación. 0 Contraindicaciones y precauciones de la vacunación La reacción alérgica grave a una dosis previa de la vacuna contra l a hepatitis B o a a l g ú n c o m p o n e n t e de la vacuna es una contraindicación para la a d m i nistración de otra dosis de dicha vacuna. Estas reacciones alérgicas son raras. Las personas c o n enferm e d a d e s agudas m o d e r a d a s o graves no se d e b e n vacunar hasta q u e sus condiciones m e j o r e n . Sin e m b a r g o , las e n f e r m e d a d e s m e n o r e s , c o m o las infecciones del tracto respiratorio superior no son contraindicaciones para la i n m u n i z a c i ó n . N o hay suficiente i n f o r m a c i ó n d i s p o n i b l e acerca de la s e g u r i d a d de la vacuna en mujeres embarazadas. Si una m u j e r no está en riesgo de adquirir el V H B d u r a n t e el e m b a r a z o , no debería vacunarse. En contraste, si una m u j e r e m b a r a z a d a contrae infección c o n e l V H B , p u e d e causarle enferm e d a d grave a ella y al recién nacido. Por tanto, las mujeres embarazadas q u e p u e d e n ser candidatas a contraer el V H B d e b e n recibir la vacuna contra La reacción alérgica grave a una dosis previa de la vacuna contra la hepatitis B o a algún componente de la vacuna es una contraindicación para la administración de otra dosis de dicha vacuna. Infección por el virus del papiloma humano Introducción EIVPH es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuente de nuestro tiempo. El virus dei papiloma h u m a n o (VPH) en los h o m bres ha sido d o c u m e n t a d o desde la época griega. El t é r m i n o "Condyloma" q u e proviene del g r i e g o kondoius (nudillos) es el q u e ha persistido hasta nuestros días c o m o un t é r m i n o científico para d e n o m i n a r a las verrugas. La naturaleza viral de las verrugas genitales fue reconocida inicialmente en 1907 p o r Ciuffo. C o n el desarrollo de técnicas de biología m o l e c u l a r (microscopía electrónica, i n m u n o h i s t o q u í m i c a , hibridación in situ y la reacción en cadena de la p o l i m e rasa) ha sido posible la tipificación de este virus. Se conocen más d e 2 0 tipos diferentes del V P H q u e afectan a l a p a r a t o genital d e a m b o s s e x o s . En años recientes, se ha aislado y secuenciado un n ú m e r o cada vez m a y o r de tipos y subtipos del V P H , m e d i a n t e técnicas d e hibridación m o l e c u l a r . 134 535 136 Epidemiología Lo prevalencia de infección en adolescentes es de 15 a 38%, fuertemente asociada con el número de parejas sexuales e inicio temprano de relaciones sexuales. El V P H es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuente de nuestro t i e m p o . Se estima q u e 16% de la población mundial es portadora de la infección p o r el V P H y se p r e s e n t a n a l r e d e d o r d e 9 0 0 m i l casos p o r año. A p r o x i m a d a m e n t e , dos terceras partes de las personas q u e t u v i e r o n contacto sexual c o n una persona infectada desarrollarán verrugas genitales. El p e r i o d o exacto de incubación es desconocido p e r o se estima q u e es a l r e d e d o r de tres meses. No existe predilección racial, la prevalencia entre h o m b r e s y mujeres es la m i s m a . Los estudios q u e d e m u e s t r a n incidencia más alta en las mujeres p u e d e n ser p o r q u e se registran más citologías p o r detección o p o r t u n a del cáncer cervicouterino lo cual a u m e n t a esta cifra. El pico más alto de frecuencia de esta e n f e r m e d a d se encuentra en las mujeres de 25 años c o n vida sexual activa, a u n q u e su incidencia es similar en a m b o s sexos e n t r e los 17 y ios 30 años. Las variantes preneoplásicas del V P H p u e d e n perm a n e c e r en etapa latente sin llegar nunca a m a n i festarse y m a n t e n i e n d o al v a r ó n c o m o portador de ia e n f e r m e d a d . A c t u a l m e n t e , s e estima q u e 2 6 9 millones de m u j e r e s s o n portadoras de la infección, esto ocasiona 4 4 0 0 0 0 casos n u e v o s d e cáncer cervical p o r a ñ o (23 0 0 0 e n Europa, 3 5 0 0 0 e n A m é r i c a Latina y 18 0 0 0 en N o r t e a m é r i c a ) . El n ú m e r o de mujeres e n e l m u n d o c o n r i e s g o potencial d e a d quirir la infección p o r el V P H es de 2 billones a partir de los 15 años de e d a d . En M é x i c o , para el 2 0 0 3 el Reporte Histopatológico i n f o r m ó 13 0 0 0 casos de cáncer in situ y 9 5 0 0 casos de cáncer invasor. ,37 138 A pesar de la elevada prevalencia en los h o m bres, la aparición de lesiones asociadas al V P H es m e nor a 5% y la presencia de cáncer de pene es m u c h o m e n o r d e 1 % . L a Academia Mexicana d e Ciendas ( A M O señala q u e debido a esas afras, no se ha d a d o la importancia q u e merece la infecdón por el V P H en la población masculina. A diferenda de lo q u e ocurre en la mujer, en el varón se desconocen muchos aspectos de las características de la infecdón p o r el V P H y q u e hacen referencia, entre otros, a los tiempos de íatencia y de manifestación de la e n f e r m e d a d . 0 9 34 135 La prevalencia de infección en adolescentes es de 15 a 3 8 % , fuertemente asociada con el n ú m e r o de parejas sexuales e i n i d o t e m p r a n o de relaciones sexuales. En adultos de 15 a 49 años la prevalencia reportada es de 10 a 2 0 % ; de este g r u p o de e d a d 1 0 % t i e n e i n f e c c i ó n subclínica, 4 % a n o r m a l i d a d e s o t o l ó g i c a s y colposcópicas, y 1 % v e r r u g a s genitales asociadas c o n g e n o t i p o s virales de alto riesgo e n t r e 50 a 7 5 % . 140 Estudios recientes indican q u e la prevalencia del V P H es similar en pacientes embarazadas y no embarazadas, r e p o r t a n d o una prevalencia de 10 a 6 8 % . Se ha i n f o r m a d o q u e la transmisión perinatal es de 60 a 8 0 % en diferentes estudios. Existen informes d e casos d e V P H e n niños q u e p u e d e adquirirse por el canal de parto c o n un p e r i o d o de íatencia de a p r o x i m a d a m e n t e tres meses. C u a n d o un n i ñ o presenta e n f e r m e d a d p o r el V P H y no está en el r a n g o de un p e r i o d o razonable de incubación d e b e sospecharse abuso s e x u a l . 141 135 La papitomatosis laríngea es una e n f e r m e d a d asociada c o n alta m o r b i l i d a d ; la incidencia estimada es de 2 a 43 casos p o r un m i l l ó n de recién nacidos. Las lesiones se localizan en laringe, cuerdas vocales, mucosa nasa) y oral, g e n e r a n d o r o n q u e r a , c a m b i o s en la voz, tos crónica, dificultad respiratoria, infecciones respiratorias recurrentes, cáncer en 5% y papilomatosis extralaríngea e n 3 0 % . M 2 Los genotipos virales varían de a c u e r d o c o n la distribución geográfica, p e r o el V P H 16 p r e d o m i n a e n e l m u n d o , asociado c o n u n b a j o nivel socioecon ó m i c o , educativo y con t a b a q u i s m o . Los V P H 143 asociados con lesiones en el tracto genital están clasificados en los q u e producen lesiones de bajo y alto riesgo basado en su asociación genotípica. La mayoría de los condilomas genitales son por los subtipos 6 y 11, los cuales son de bajo riesgo pues su episoma rara vez se incorpora ai material genético del hospedero. Por el contrario, los subtipos 16 y 18 se pueden recuperar en alrededor de 7 0 % de los cánceres cervicouterinos. Estos subtipos de alto riesgo, incorporan una porción de su material genético al A D N del hospedero. A l g u n o s de sus genes pueden p r o d u d r oncoproteínas q u e alteran el crecimiento celular e inactivan el g e n supresor tumoral p 5 3 . De igual manera, es bien conocida la relación q u e tiene el V P H con el cáncer de pene y cáncer en ano en el h o m b r e . En las células epiteliales infectadas p o r V P H , el virus se replica c o m o plásmidos circulares no integrados; sin e m b a r g o , m u c h o s carcinomas cervicouterinos c o n t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e V P H integrados. A u n q u e la integración parece ocurrir al azar en m u c h o s sitios c r o m o s ó m i c o s de la célula, los f r a g m e n t o s virales invariablemente conservan una parte específica del g e n o m a . El g e n o m a viral puede dividirse en tres regiones: a) U n a r e g i ó n reguladora d e n o m i n a d a r e g i ó n reguladora ascendente o r e g i ó n larga de c o n trol, q u e contiene secuencias de control para la replicación y expresión genética del V P H . b) La r e g i ó n genética viral t e m p r a n a q u e c o m p r e n d e casi la m i t a d del g e n o m a . Los genes virales t e m p r a n o s son El y E2, q u e participan en la replicación del g e n o m a viral y el control de la transcripdón; E6 y E7 están encargados de m o d i f i c a r los patrones del crecimiento de las células infectadas, mientras q u e E5 m o d u l a la división celular desde la m e m b r a n a celular. ó La r e g i ó n tardía está constituida p o r los genes virales L1 y L2, los cuales codifican proteínas de la cápside viral. 8 5 Los factores q u e aumentan el riesgo de padecer infección p o r el V P H se encuentran el el cuadro 1 0 . 135 El V P H es un virus q u e pertenece a la familia de los papovavirus; es un virus no encapsulado, icosaèdrico, q u e contiene A D N , m i d e e n t r e 5 0 a 6 0 n m c o n 72 capsómeros. La capa externa de la partícula está constituida p o r dos péptidos diferentes codificados en los genes tardíos de los virus del p a p i l o m a , L1 y L2. La i n f o r m a c i ó n genética del virus o g e n o m a viral e s u n círculo cerrado d e A D N d e d o b l e hebra de casi 8 0 0 0 nucleótidos. El A D N viral está e m p a q u e t a d o d e n t r o de las proteínas del n ú c l e o celular, histonas y péptidos, vinculados en una estructura q u e simula la cromatina celular. Los virus del papiloma constituyen más de 120 tipos de virus h u m a n o s y animales clasificados por la relación de sus genomas. Todos los virus del papiloma h u m a n o se vinculan c o n lesiones confinadas a las capas epiteliales de la piel, mucosa oral, faríngea, respiratoria y anogenital. Los V P H asociados con lesiones en el tracto genital están clasificados en los q u e p r o ducen lesiones de bajo y alto riesgo basado en su asociación genotípica. La regulación de la expresión del g e n viral en la célula está d e t e r m i n a d a p o r su estabilidad y traducción de novo, q u e a su vez d e p e n d e de la c o n centradón de A R N m específico en la célula. El control de la cifra de A R N viral se encarga en g r a n parte de varios aspectos i m p o r t a n t e s de la infección p o r V P H q u e incluyen: a) b) ó La variación de la infección p o r el V P H en células hospederas. La activación de genes tardíos y p r o d u c c i ó n de partículas virales. La regulación específica de la concentradón de p r o d u c t o s virales p o r factores celulares y del virus controlan la latencia y la infección activa. La e x p r e s i ó n del g e n viral está alterada en carcinomas cervicouterinos, y este trastorno c o n t o d a p r o b a b i l i d a d r e p r e s e n t a pasos i m portantes en la carcinogénesis. 144 Cuadro 10. Factores de riesgo para infección por el virus del papiloma humano Tener más de una pareja sexual Mantener relaciones sexuales desde una edad temprana (antes de los lóanos) Tabaquismo Padecer otras infecciones de transmisión sexual (ITS) Presentar una olteración del sistema inmune debido a un tratamiento médico o enfermedad Los subtipos ]6 y 18 se pueden recuperar en alrededor de 70% de los cánceres cervicouterinos. Fisiopatologia Es evidente q u e un intrincado j u e g o de factores celulares y virales d e t e r m i n a si la e v o l u c i ó n progresa hacia una infección activa, a un estado de latencia o f i n a l m e n t e al desarrollo de una neoplasia (Fig. 14). Después de la exposición al V P H se inician los sucesos d e l ciclo vital del virus, c o n actividad específica de los factores q u e r e g u l a n la respuesta immunitaria d e l h o s p e d e r o . H a y varias etapas de i n - Los virus del papiloma constituyen más de 120 tipos de virus humanos y animales clasificados por la relación de sus genomas. Infecciones de transmisión sexual en la población pediátrica En el 1 er año 1-5 años Hasta décadas sostenida s o n las q u e t e n d r á n m a y o r p r o b a b i l i d a d de desarrollar una n e o p l a s i a . 140 Efectos tisutares Depuración de la infección por el VPH Figura 14. Historia natural de la infección por el VPH. La infección viral puede permanecer sin expresión activa en las células básales en casi todas las personas expuestasalVPH. Las pacientes con enfermedad activa en forma sostenido son las que tendrán mayor probabilidad de desarrollar una neoplasía. mmm teracciones celulares; la p r i m e r a es la fase de i n c u b a c i ó n , q u e d u r a dos semanas a o c h o meses (con u n p r o m e d i o d e tres meses). D u r a n t e este t i e m p o , se establece la infección episódica c o n la interacción célula-virus regulada p o r factores locales ( p o r e j e m p l o , el h á b i t o de f u m a r , la fortaleza d e l sistema i n m u n i t a r i o y p r o b a b l e m e n t e la predisposición genética). El virus inicialmente existe c o m o plásmido e x t r a c r o m o s ó m i c o de autorreplicación l l a m a d o episoma. C a d a u n o de los plásmidos virales y e p i sómicos se replica en cada división celular; la infección episódica p u e d e ocurrir c u a n d o hay inoculación en sitios de m i c r o t r a u m a t i s m o , lo q u e p e r m i t e a los v i r o n e s del V P H penetrar a la capa basal y descam a r su p r o p i a cápside proteínica. Esto a su v e z perm i t e q u e el g e n o m a viral atraviese el n ú c l e o celular, se estabilice c o m o e p i s o m a de replicación i n d e p e n diente y de m o d o g r a d u a l afecte el epitelio a n o g e nital adyacente. La infección viral p u e d e p e r m a n e c e r sin e x p r e sión activa en las células básales en casi todas las personas expuestas al V P H . La e n f e r m e d a d c o n expresión activa se manifiesta m o r f o l ó g i c a m e n t e en la diferenciación de las células escamosas. C u a n d o o c u r r e tal e x p r e s i ó n , hay una fase proliferativa activa q u e d u r a de tres a seis meses, d u r a n t e la cual la estimulación de la célula hospedera c o n d u c e a una alteración p r o n u n d a d a del credmiento de la capa basal, replicación viral en las capas intermedias y efectos citopáticos virales en las células superficiales. Estos cambios se p u e d e n manifestar c o m o e n f e r m e d a d clínica o subclínica c o n diversos grados de displasia o la f o r m a c i ó n microscópica de papilomas. Después de la respuesta de las células B y T a la infección p o r el V P H se presenta una fase de c o n t e n c i ó n , En la fase tardía, casi 80°/o de las mujeres afectadas se m a n t i e n e en un estado de remisión clínica, a u n q u e p u e d e persistir la infección ya sea en f o r m a latente o de expresión m í n i m a . El 2 0 % rest a n t e continuará c o n e n f e r m e d a d activa o r e c u r r e n te, Las pacientes c o n e n f e r m e d a d activa en f o r m a El estudio e p i d e m i o l ó g i c o del virus ha d e m o s t r a d o q u e los sujetos p u e d e n tener el V P H en estado latente d u r a n t e m u c h o s años, a u n q u e en casi todos ellos, particularmente en adolescentes y adultos jóvenes, la infección es transitoria. La activación d e l V P H episódico latente, q u e p r o d u c e una infección productiva, es f u n c i ó n de interacciones de células virales, factores de susceptibilidad del h o s p e d e r o y diversos cofactores. M o r f o l ó g i c a m e n t e , la infección viral activa se manifiesta por proliferadón epitelial (acantosis, a u m e n t o del estrato espinoso) disparada p o r el efecto m i t ó g e n o de las proteínas codificadas p o r los genes E. Los sucesos tardíos p r o d u c e n degeneración nuclear, cavitación citoplasmática y heterocromacia, es decir, coilocitosis. 145 Las fases posteriores a la infección del hosped e r o p u e d e n dividirse e n : a) b) Remisión clínica p r o l o n g a d a (con o sin infección latente p o r el V P H ) . E n f e r m e d a d persistente o recurrente después del tratamiento, el cual tiene m a y o r riesgo de progresar a e n f e r m e d a d invasiva. Las células susceptibles de infectarse p o r el V P H tienen u n alto r e c a m b i o d e A D N y constituye el epitelio metaplásico escamoso i n m a d u r o , q u e se f o r m a en condiciones fisiológicas a partir de la p u bertad. En la mayoría de las mujeres, la u n i ó n escam o c i l í n d r i c a o r i g i n a l se localiza en la p o r c i ó n e x puesta del cuello uterino (exocérvix). La exposición del epitelio cilindrico al pH ácido de la vagina causa su sustitución gradual por células epiteliales escamosas estratificadas en el proceso de metaplasia. Manifestaciones clínicas Las lesiones asociadas c o n el V P H se p u e d e n clasificar de a c u e r d o c o n sus características m o r f o l ó g i cas o c o n los hallazgos histológicos o virales. En p r i m e r t é r m i n o se t i e n e n a las lesiones asociadas c o n el V P H no o n c o g é n i c o ( c o m ú n m e n t e V P H 6, 11 y 4 2 ) . T i e n e n las características histológicas de los c o n d i l o m a s y m o r f o l ó g i c a m e n t e c o m p r e n d e n las verrugas (lesión hiperplásica de superficie c o m i n e a da) a c u m i n a d a s , p a p i l o m a s (proyecciones en f o r m a de p e z ó n ) y pápulas ( p e q u e ñ a s elevaciones sólidas) n o p i g m e n t a d a s y , máculas (manchas n o sobreelevadas sobre el tejido circundante). En s e g u n d o lugar están las lesiones asociadas a virus oncogéni eos (más comúnmente VPH 16, 18 y 33) y se presentan con las características histológicas de neoplasia intraepitelial, Entre 10 y 20°,'o de los adultos sexualmente activos desarrollarán verrugas genitales y los VPH 6 y 11 se asocian más a menudo con esta patología. El VPH puede clasificarse en VPH-cutáneo o VPHmucoso de acuerdo con la susceptibilidad del tejido (Cuadro 11). Las verrugas genitales son casi siempre asintomáticas; las mujeres suelen referir diagnóstico o tratamiento previos por el VPH; pueden también presentar prurito anogenital, ardor, descarga vaginal o sangrado en lesiones múltiples y de gran tamaño originando obstrucción de uretra, vagina y recto (Fig. 15). En el hombre este tipo de presentaciones en ocasiones no son visibles y no producen molestia alguna, aunque en algunos de ellos pueden ocasionar prurito y/o alguna pequeña hemorragia (Fig. 16), Los pacientes que presentan alguna lesión localizada en la uretra pueden presentar disuria, poliaquiuria e inclusive hematuria por lo que la presencia de condilomas uretrales debe sospecharse como diagnóstico diferencial. En ocasiones es necesario realizar una uretroscopia para corroborar el diagnóstico. La localización, número, características de las lesiones y condiciones médicas especiales como En primer término se tienen a los lesiones Dsociodas ron el VPH no ontogénico (comúnmente VPH 6, 11 y 42), Cuadra 11. Tipos k VPH y su asociación con enfemiöladft fui ÍU sitia de ¡litación Tipo de VPH Silio de Iq inlecdón Enfermedades asociados 1 Culaneo: pie Mmgns pioni mes y palmares Yeiiugai rjcirmnws '•tèi ingas plur.ùi, verrugas ¡u^niles Veil urjas carmi m, víriups planas en pódenles ¡ninunodsprirnidos, enf. de 6Wti Verrugas planos y ráncer de piel en pedentes inmune™ prometidos 2, i l 3, IC 26-29.34 Cutaneo: mnnos Cutàneo: bmzos Cutànea: (lente, biazos y Ireneo 5 , 8 , 9 , 1 2 , l'i, Cutànea: fienle, t r o o s y tronco 15, 1/, 1 9 - 2 5 , 36-38 6,11 Mucoso (jenital y a n o 16,18,31,33, Mucoso genilal y anal 51-56.58 13,32 30,40 Mucosa ora 1 Mucoso genito! y ora 3 5 , 3 9 , 41-45, Con i) ¡lama acurninerJn, pnpilomos laringeo, con juncal y nasci, tumor de Businfa-lewMisifiii Conrlilamn alípico, papulosis howercaiiJe, cáncer anal y del Harta gemmi Hipeiplusia epitelial focol o enísi meda H de Hrxk Carcinoma laiinrjeo Las verrugas genitales son casi siempre asintamáticers, Figura 15. lesiones condiloniattíos ocu¡ ninodus iiukßi es pequeÁus. embarazo y deficiencia inmunológica determinan la elección del tratamiento (Fig. 17). El diagnóstico diferencial de las verrugas genitales debe establecerse con papilomatosis micro glandular, molusco contagioso, condiloma lata, nevos y displasia vulvar, y cáncer. El VPH también ha sido implicado en varios tipos de cáncer como el cervicouterino, vulvar y anal. Los genotipos de alto riesgo son necesarios para el desarrollo de la neoplasia. El cáncer cervical es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas en las células epiteliales del cérvix y un crecimiento celular desconsolado (Cuadro 12). Diagnóstico Figurólo. La infección por el VPH puede diagnosticarse por medios clínicos (observación de verrugas genitales), subclínicos (colposcopia), otológicos (frotis de Papanicolaou) o virológicos (detección de ADN), La inspección clínica es fundamental en el diagnóstico de las lesiones asociadas al VPH de los genitales externos. Se debe examinar cuidadosamente por completo la región anogenital con la ayuda de una luz clara y potente y con lentes de aumento de por lo menos 4 magnificaciones; sin duda el colposcopio es una herramienta de gran ayuda, pero no es fundamental para hacer el diagnóstico. Virtualmente, todas las anormalidades pueden ser detectadas por examen clínico salvo los cambios que ocurren posterior a la aplicación de ácido acético, lo que se define como subclínico y que, incluso, a simple vista o con lentes de aumento se pueden observar. Ei beneficio de usar un colposcopio es en el estudio de la angioarquiteclura, que puede ser crítica en el diagnóstico de algunas lesiones asociadas al VPH clínicas o subclínicas, Cóndilo™ (KuminuoV Figuro 17. Veringos genuales en nociente ron lusplanls íenul. Cuadro 12. Papel ontogénica de! viius rfsl papiloma hurmtno Tipo de cáncer Cen.icol ti№ Vnijinel Ami Perm Núm. cosos/oño 500 50 20 50 50 0CO CCO 0C0 CCO C00 Asocictíón-VPH (%} >95 50-80 S0-8G 70-95 40-70 El examen colposcópico comprende la valoración sistemática del aparato genital inferior que permite identificar características colposcópicas específicas que distinguen entre signos normales y anormales específicos de una enfermedad preinvasora o invasora. El colposcopista intenta desarrollar una buena correlación entre el diagnóstico colposcópico y la confirmación histológica, considerando varios fadores: a) contorno de la superficie, b) color y márgenes de la lesión, c) patrones vasculares, incluyendo distancia intercapilary, d) tiempo en que la lesión permanece blanca después de la aplicación de ácido acético (Fig. 18). La rectoscopia en los pacientes con sospecha de progresión de la enfermedad al canal anal debe Figuro 18. [fisión ifilraeptfdiirl de tiaja grado ion bwde geoijiáfko irregular considerarse para el eventual tratamiento adecuado de la enfermedad ocasionada por el VPH. El diagnóstico diferencial de las lesiones asociadas al VPH en los genitales externos es muy complejo debido a que muchas características fisiológicas y patológicas pueden simular lesiones asociadas al VPH. De tai suerte que se necesita un estudio morfológico adecuado y en ocasiones tomar una biopsia para hacer el diagnóstico correcto. Por último, se debe tener presente la necesidad de descartar enfermedad invasora como parte fundamental del diagnóstico. La prueba del ácido acético Las áreas con actividad nuclear en la superficie (paraqueralosis) y/o con densidad celular aumentada van a reaccionar a la administración de ácido acético. Su mecanismo no se conoce específicamente. Cuando ocurren las modificaciones celulares, éstas reflejan más luz y el ojo percibe una superficie blanquecina. La aplicación debe ser abundante y hay que esperar tres minutos para observar su efecto. Paradójicamente, las reacciones más rápidas se deben a causas no específicas como inflamación, abrasión o infección. Le prueba de Coilins acético al 1%. Las áreas positivas al azul de toluidina son los sitios donde se debe tomar biopsia. Hay que mencionar que el azul de toluidina es un colorante nuclear, así que cualquier proceso en el que las células nucleadas lleguen a la superficie epitelial va a generar resultados positivos (inflamación, displasia, cáncer). Citología Se ha recomendado el examen citológico de frotis endouretrales tenidos con el método de Papanicolaou pero los resultados no han sido satisfactorios y la uretra como reservorio de la infección viral es muy poco común. Nuevas técnicas han sido desarrolladas para mejorar la citología convencional como la citología de base líquida que fue aceptada por la FDA en 1996 (Thin-prep, Pap Test y el Auto Cyte). La desventaja es su costo elevado. Se recolecta la muestra con cepillo (citobrush), se introduce en una solución de transporte, se pasa por un filtro y se transfiere a una laminilla como una monocapa de células. La laminilla se interpreta como una citología convencional. Este método permite disminuir los artefactos y observar el mayor número de células, si ti Esta prueba se utiliza cuando no está claro dónde se debe tomar la biopsia en una lesión difusa. Se tiñe el área con una solución acuosa de azul de toluidina a l°.b ó 2% con un algodón. Se deja secar por uno o dos minutos. Luego se enjuaga toda el área con ácido 1 Se puede requerir una biopsia para descartar la existencia de un cáncer o para confirmar el diagnóstico de una lesión clínica o subclínica asociada al VPH. Se hace bajo anestesia local utilizando pinzas o bien el punch de Keyes. El diagnóstico diferencial de las lesiones asociadas ai VPH en los gemíales externos es muy complejo debido o que muchas características fisiológicas y patológicas pueden simular lesiones asociadas al VPH. Cuadro 13. Tratamiento d e lesiones genitales asociados con el VPH Modalidad terapéutica Agentes citofóxicos Podofilina Podofílotoxina Ácido tridoroacético 5-Fluorouradlo Curación (%) Recurrencia (%} 15-85 45-80 70-80 20-40 25-30 ND ND 15-35 134 40-80 Crioci rugía Electrocoogulación 35-70 80-90 ND Vaporización LÁSER 80-90 30-35 35-40 ND 10-20 existente en la actualidad son muy variados y sirven para tratar la enfermedad visible y en algunos casos la subdínica. 146 147 Los tratamientos q u e se utilizan en el tratam i e n t o de lesiones asociadas al V P H a nivel genital se presentan en el c u a d r o 13. ND = No disponible. Los tratamientos 135 Es i m p o r t a n t e q u e las mujeres q u e t u v i e r o n actividad sexual c o n una persona infectada y c o n diagnóstico d e infección por e l V P H e n etapa visible o subdínica se les i n f o r m e de la necesidad de una revisión ginecológica, t o m a de muestra de Papanicolaou y t r a t a m i e n t o en caso de q u e el m é d i c o tratante lo considere necesario. En ei caso de q u e sea el v a r ó n el p r i m e r o en acudir a valoración para el tratamiento del V P H p o r presentar e n f e r m e d a d visible se le d e b e i n f o r m a r d e l posible c o n t a g i o de su o sus parejas sexuales. 30-40 Inmunoterapia Interferones Imiquimod Quiíúigicos Excisión quirúrgica tratamiento a d e c u a d o d e b e individualizarse cada paciente. Se d e b e t o m a r en cuenta la m o r f o l o g í a , t a m a ñ o , n ú m e r o , f o r m a , topografía de la lesión, la situación i n m u n e del paciente, y los posibles costos de cada una de las terapias d i s p o n i b l e s . ' - ' Técnicas de biología molecular Podofilina A c t u a l m e n t e h a n sido desarrollados varios m é t o d o s para la detección de infección p o r el V P H m e d i a n te técnicas moleculares c o m o la hibridación in situ del V P H e n tejido d e biopsias. Es dtotóxica y a d ú a inhibiendo la mitosis en la metafase y provocando con ello la muerte celular. Es m u y barata y está disponible c o m o una suspensión de aplicación tópica en una concentración al 2 5 % , pero debido a los efectos secundarios tóxicos q u e causa, es necesario q u e la aplicación sea hecha por un especialista lo q u e incrementa el costo de su uso. Es i m p o r t a n te que el área de aplicación sea delimitada con alguna crema y q u e se proteja la piel sana para no dañarla. La hibridación in situ es más segura ya q u e s i m u l t á n e a m e n t e evalúa alteraciones morfológicas de la infección. Se h a n desarrollado pruebas o ensayos específicos de PCR, los cuales se basan en la secuencia de variación de los genes E6 y E7 en diferentes tipos de V P H . El sistema de captura de híbridos es el único a p r o b a d o actualmente p o r la F D A para la detección d e A D N - V P H e n especímenes cervicales. La captura de híbridos se basa en una hibridación A D N - A R N p o r u n anticuerpo q u e e s visualizado m e d i a n t e la detección de q u i m i o l u m i n i s c e n c i a ante la presencia del V P H . U n a desventaja es q u e no p u e d e distinguir los tipos específicos de V P H . El r a n g o de falsos negativos es de 1.1 a 7 . 5 % . 136 Tratamiento La regresión espontánea o c u r r e en 10 a 3 0 % de las lesiones primarias de los pacientes q u e son i n m u n o competentes. - t34 135 14 6 Los tratamientos existentes en la actualidad son m u y variados y sirven para tratar la e n f e r m e d a d v i sible y en a l g u n o s casos la subdínica, p e r o es bien sabido q u e n i n g u n o d e ellos p r o p o r c i o n a u n tratam i e n t o efectivo y definitivo a largo plazo q u e g a r a n tice la erradicación del V P H al 1 0 0 % . Para decidir el Se aplica de una a dos veces p o r semana d u r a n t e un m á x i m o de 8 a 10 aplicaciones y d e b e lavarse con a b u n d a n t e agua después de una a cuatro horas de la aplicación. No d e b e aplicarse más de 0.5 mL ni aplicarse en el canal anal, cérvix o vagina en ia mujer. A l g u n o s de los efectos colaterales q u e se presentan son q u e m a d u r a s , eritema, irritación local i m p o r t a n t e , d o l o r o molestia en el área de aplicación. Se ha relacionado c o n m u t a g e n i c i d a d p o r lo q u e está contraindicada en el e m b a r a z o . Su efectividad varía de 30 a 8 0 % en la eliminación de la e n f e r m e d a d c o n u n a tasa de recurrencias de 25 a 6 0 % . 1 4 7 Podofílotoxina Es una resina extraída de la m i s m a planta q u e la p o dofilina, p e r o éste es un extracto purificado q u e sólo c o n t i e n e el a g e n t e más citotóxico q u e es la p o d o f í lotoxina. Su m e c a n i s m o de acción es semejante al de la p o d o f i l i n a p e r o tiene m e n o r riesgo de toxicid a d sistémica. Causa m e n o s efectos secundarios y p u e d e ser aplicada p o r el m i s m o paciente. Está disp o n i b l e en f o r m a de c r e m a al 0 . 5 % ; se d e b e aplicar dos veces al día d u r a n t e tres días consecutivos, seguidos de cuatro días de descanso; se p u e d e repetir este ciclo d e p e n d i e n d o de la tolerancia del paciente hasta cuatro veces. A l g u n o s efectos secundarios son eritema, erosiones y ámpuías. También está contraindicada en el e m b a r a z o . La eliminación de la enferm e d a d p u e d e variar entre 45 y 8 0 % . Se h a n reportado tasas de recurrencias hasta de 3 0 % de los pacientes tratados c o n esta m o d a l i d a d terapéutica. 147 i n m u n o m o d u l a d o r elimina las lesiones y brinda m e m o r i a i n m u n e p r e v i n i e n d o futuras lesiones por el V P H . Su uso ha sido generalizado en la práctica m é dica p o r médicos generales y especialistas. No existen a ú n estudios a largo plazo q u e c o m p r u e b e n q u e el uso de i m i q u i m o d p r o m u e v a la erradicación c o m p l e t a del V P H ; sin e m b a r g o , la resolución de las lesiones en los varones ha sido d e m o s trada en estudios publicados p r e v i a m e n t e y tiene una tasa de recurrencias m e n o r a 1 5 % . Podofílotoxina. Es una resina extraída de la misma planta que la podofilina, pero éste es un extracto purificado que sólo contiene el agente más citotóxico que es la podofílotoxina. M 7 5-Fiuorouracilo (5-FU) Es considerado un antimetabolito. Se encuentra disp o n i b l e en u n g ü e n t o a una concentración de 0 . 5 % . Su m e c a n i s m o de acción es m e d i a n t e la inhibición del crecimiento celular interfiriendo en la síntesis del A R N y A D N . A pesar q u e la F D A no ha a p r o b a d o la indicación para el t r a t a m i e n t o de los c o n d i l o m a s a c u m i n a d o s se usa a m p l i a m e n t e . En M é x i c o , sólo existe el u n g ü e n t o ; sin e m b a r g o , en otros países se comercializa una presentación en óvulos q u e se usa c o n m u y b u e n o s resultados en lesiones vaginales. Su posología es de una a dos veces al día d u r a n t e tres a cuatro semanas; p u e d e emplearse de f o r m a oclusiva y d e p e n d i e n d o de la evolución, p u e d e valorarse el p r o l o n g a r el tratamiento. Los efectos secundarios q u e se presentan son eritema, erosiones, ulceraciones, f o r m a c i ó n de costras y descamación. De n i n g u n a manera d e b e considerarse c o m o tratamiento de primera elección en el c o n d i l o m a a c u m i n a d o . ido tricloroacético Es una sustancia cáustica q u e se utiliza en c o n c e n traciones de 70 a 9 0 % . Es un t r a t a m i e n t o q u e casi no se usa en la actualidad d e b i d o a q u e lo tiene q u e aplicar un profesional de la salud. Se d e b e delimitar la lesión c o n alguna crema. Puede q u e m a r la piel sana y ocasionar q u e m a d u r a s , erosiones y ulceraciones. Los efectos d e p e n d e n del n ú m e r o de lesiones y si éstas son m u c h a s las molestias del paciente son intolerables. Es más efectivo en lesiones h ú m e das y pequeñas. Se p u e d e utilizar en r e g i ó n vaginal y / o anal. Se aplica con una t o r u n d a sobre la lesión. Si la aplicación se e x t i e n d e más allá de la lesión d e b e instruirse al paciente de lavarse c o n agua y ¡abón o c o n b i c a r b o n a t o de sodio. El porcentaje de eliminación de la e n f e r m e d a d varía entre 50 y 8 0 % , c o n una tasa d e recurrencia d e hasta 3 5 % . w Su aplicación es tres veces p o r s e m a n a en días alternos, y d e b e r e m o v e r s e a p r o x i m a d a m e n t e a las o c h o horas posteriores a su aplicación. El trat a m i e n t o d u r a e n t r e 12 a 16 semanas a u n q u e se h a n r e p o r t a d o casos de éxito desde las cuatro p r i meras semanas de t r a t a m i e n t o . Los efectos adversos esperados son eritema, erosiones y exulceradones; en la mayoría de las ocasiones son bien tolerados p o r los p a c i e n t e s . 147 Está indicada en lesiones aisladas y pedicularias o en áreas c o n tumoraciones extensas. Tiene c o m o inconveniente la necesidad de utilizar anestesia local. Se han descrito modalidades de rasurado, curetaje o inclusive la circuncisión c o m o tratamiento de primera línea o secundario. G e n e r a l m e n t e se realiza c o m o un procedimiento ambulatorio y d e b e ser realizado por una persona con experiencia quirúrgica. Su principal desventaja es q u e se trata de un tratamiento invasivo (en c o m p a r a c i ó n c o n el resto de los tratamientos tópicos) y deja cicatriz quirúrgica. La realización de este procedimiento garantiza sólo 35 a 7 0 % de la eliminación de la e n f e r m e d a d y p u e d e llegar a tener una recurrencia de hasta 3 5 % . 1 4 7 Electrocoogulación Se hace m e d i a n t e electrocauterio. Tiene la desventaja de tener q u e aplicar anestesia local. Está indicada en lesiones aisladas y pediculadas. D e b e ser realizada p o r una persona entrenada en esta m o d a l i d a d terapéutica. Se d e b e tener c u i d a d o de no realizar una r e m o c i ó n p r o f u n d a de la lesión ocasionada p o r el V P H . Si la zona es extensa la ulceración producida p u e d e provocar una ulceración o cicatriz extensa. No se d e b e utilizar en uretra o en el m e a t o urinario p o r q u e p u e d e ocasionar estenosis. 147 Imiquimod Crioterapìa Es considerado c o m o el m e d i c a m e n t o de p r i m e r a Es una m o d a l i d a d terapéutica a base de n i t r ó g e n o línea en el tratamiento de los condilomas. Su efecto líquido. La lesión térmica ocasiona citólisis. Se p u e d e Es considerado como el medicamento de primera linea en el tratamiento de los condilomas. aplicar en una sola ocasión a u n q u e p u e d e requerir de sesiones cada semana. D e b e utilizarse anestesia local. Es el tratamiento de elección para lesiones pequeñas aisladas, lesiones perianales o c u a n d o el tratamiento inicial con i m i q u i m o d o podofílotoxina no ha sido efectivo. Su aplicación d e b e ser realizada p o r un especialista o p o r una persona c o n capacitación en su uso para evitar q u e m a d u r a s iatrogénicas. Puede ocasionar d o l o r y á m p u l a s en el sitio de aplicación. Su eficacia en la eliminación de las lesiones p u e d e alcanzar hasta 9 0 % p e r o tiene u n a tasa d e r e c u rrencia d e hasta 4 0 % . m Láser Terapia utilizada a base de dióxido de carbono o N-YAG. Se ha descrito su uso en lesiones intrauretrales o vaginales. El h u m o q u e p r o d u c e esta m o d a l i d a d terapéutica contiene V P H , p o r l o q u e e l uso d e c u b r e bocas d e b e ser obligatorio para evitar contagio de las vías respiratorias. A l g u n a s de las desventajas de su uso s o n el d o l o r en el área de utilización, cicatriz y el riesgo de c o n t a g i o p o r el h u m o . Tiene una eficacia de 5 0 % en la erradicación de la e n f e r m e d a d c o n una tasa d e recurrencia d e hasta 5 0 % . N o s e utiliza d e r u t i n a . 548 Vigilancia Los pacientes d e b e n evaluarse tres semanas después del t é r m i n o del t r a t a m i e n t o y l u e g o cada tres meses p o r un a ñ o si los controles s o n negativos. Se considera clínicamente curado después de seis meses de haberse a d a r a d o la última lesión. En el p r i m e r e x a m e n posterior al tratamiento, es difícil diferenciar e n t r e persistencia de la e n f e r m e d a d y la curación; después de varias semanas de observación, se p u e d e o b t e n e r la respuesta. G e n e r a l m e n t e s e c u r a n a l r e d e d o r d e 9 0 % d e los pacientes después del a ñ o de haberse tratado. C u a n d o hay c o m p r o m i s o d e l a f u n c i ó n i n m u ne, los pacientes presentan manifestaciones más frecuentes y cuadros más graves, y su erradicación es más difícil. Las entidades con las q u e se asocia son el e m b a r a z o , la diabetes mellitus, antecedente de trasplante de ó r g a n o s , pacientes V I H positivos o c o n i n m u n o c o m p r o m i s o idiopático; d e h e c h o , e n personas c o n c o n d i l o m a s a c u m i n a d o s refractarios al tratamiento, d e b e m o s estudiar el sistema i n m u n o l ó g i c o c o m p l e t o y local, para descartar i n m u n o c o m p r o m i so q u e sea causante de esto. Para ellas, las futuras terapias antivirales o i n m u n o í ó g i c a s p o d r á n p r o v e e r de un tratamiento efectivo. Sin e m b a r g o , los pacientes i n m u n o c o m p r o m e t i d o s curados de verrugas m u y r a r a m e n t e presentarán una nueva e n f e r m e d a d en el f u t u r o . Prevención Vacunas Las vacunas para el V P H s o n m u e s t r a de una nueva g e n e r a c i ó n d e ingeniería genética ( q u e incluye una p o r c i ó n del virus causante de la enferm e d a d q u e n o c o n t e n g a genes c o n potencial o n c o g é n i c o q u e p u e d a n t r a s f o r m a r proteínas virales, tales c o m o E6 y E7). La m a y o r p a r t e de las v a c u n a s están e n c a m i n a d a s h a d a la proteína s e m e j a n t e al virus (VLP), y resultan de la h a b i l i d a d de las proteínas de la cápside viral L1 y L2 para a u t o e n s a m b l a r se, ya q u e estas partículas s o n e s t r e c h a m e n t e parecidas al v i r u s e n t e r o e i n d u c e n e p í t o p e s conformacionales capaces de p r o d u c i r anticuerpos neutralizadores d e l virus. Las V L P han sido producidas a partir de al m e n o s diez tipos virales (6, 11,16, 1 8 , 3 1 , 3 3 , 3 5 , 3 9 , 45 y 5 8 ) . La protección q u e confieren las vacunas V L P es de t i p o específico. En un estudio de 50 países, se d e m o s t r ó q u e los V P H 16 y 18 c o n t r i b u y e n 10 a 15%. Por tal m o t i v o , las vacunas están orientadas a estos tipos virales, ya sea de f o r m a profiláctica o terapéutica, c o n un r e f o r z a m i e n t o cada 10 años, y u n control d e 9 8 . 5 % para vacunas profilácticas. ' 149 150 A c t u a l m e n t e , existen protocolos para v a c u n a r niños entre 9 a 11 años de edad así c o m o varones h o mosexuales y heterosexuales, esperando vacunas seguras y eficaces en 98 a 100%. 151 552 Se ha d e m o s t r a d o la eficacia de las vacunas de V P H disponibles actualmente en la prevención de neoplasia intracervical, a d e n o c a r c i n o m a insitu y verrugas genitales relacionadas c o n el V P H tipos 6 , 1 1 , 16 y 18 p o r arriba de 95°/o en m u j e r e s de 16 a 26 años de e d a d en diversos estudios clínicos. No existe evidencia q u e la vacuna sea eficaz en e n f e r m e d a d o infección existente previa, es decir no tiene e f e d o terapéutico. L a infección previa p o r u n tipo d e V P H no d i s m i n u y e la eficacia de la vacuna contra otros tipos d e V P H . No se r e c o m i e n d a por el m o m e n t o la a d m i nistración de estas vacunas en varones, ya q u e no existen datos suficientes sobre su s e g u r i d a d o eficacia en este tipo de población. Se están realizando estudios de s e g u i m i e n t o a largo plazo para evaluar la d u r a c i ó n de la i n m u n i d a d . El esquema de vacunación para el V P H está aprobado para mujeres de 9 a 26 años de edad. Se administran tres dosis con intervalos de 0 , 2 y 6 meses. Los intervalos mínimos son cuatro semanas entre las dosis 1 y 2 y, 12 semanas entre las dosis 2 y 3. Las r e c o m e n d a c i o n e s aprobadas p o r la A C I P son la vacunación rutinaria de mujeres desde los 11 ó 12 años de e d a d , a u n q u e p u e d e iniciarse desde los n u e v e años a consideración del médico. Se recom i e n d a la vacunación para mujeres de 13 a 26 años de edad q u e no han sido previamente vacunadas, de preferencia antes del inicio de la actividad sexual. Las mujeres s e x u a l m e n t e activas d e b e n vacunarse. Las mujeres de 26 años de edad o m e n o r e s c o n una p r u e b a d e Papanicolaou a n o r m a l , A D N d e V P H positivo o verrugas genitales p u e d e n vacunarse, así c o m o aquellas q u e se e n c u e n t r a n lactando o están in mu n o c o m prometidas. No se r e c o m i e n d a su aplicación en mujeres embarazadas. Las reacciones adversas secundarias i n f o r m a das tras la aplicación de las vacunas de V P H v a n desde reacciones locales (dolor e inflamación) en 25 a 8 4 % , hasta fiebre en 1 0 % de los casos. No se h a n i n f o r m a d o reacciones adversas serias hasta el momento. Las r e c o m e n d a c i o n e s para el t a m i z a j e de cáncer c e r v i c o u t e r i n o no c a m b i a n para aquellas mujeres q u e h a n recibido la vacuna de V P H ; las m u jeres q u e están vacunadas p u e d e n ser susceptibles d e infectarse c o n u n t i p o d e V P H c a r c i n o g é n i c o q u e no esté c o n t e n i d o en la v a c u n a cuadrivalente. Las m u j e r e s q u e iniciaron su vida sexual antes de la v a c u n a c i ó n p u e d e n h a b e r sido infectadas c o n un tipo de V P H contenido en la vacuna. Se debe recalcar la i m p o r t a n c i a del t a m i z a j e para cáncer cervicouterino. w El esquemo de vacunación para el VPH está aprobado pora mujeres de 9 a 26 años de edad, Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Introducción El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) origina una enfermedad crónica transmisible por via sexual, lo que le permile propagarse y persistir en nuestra especie. El virus de inmunodeficiencia h u m a n a (VIH) origina una enfermedad crónica transmisible p o r vía sexual, lo q u e le permite propagarse y persistir en nuestra especie. D e b i d o a su tropismo preferente p o r los linfocitos C D 4 , el V I H origina una destrucción progresiva del sistema inmunitario q u e tiene c o m o expresión clínica final el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). A d e m á s de la destrucción del sistema i n m u n i tario, q u e constituye la característica más importante de la e n f e r m e d a d , la infección por el V I H origina una serie de manifestaciones infecciosas y tumorales. 153 Epidemiología La infección por el VIH es un proceso crónico que implica una producción elevada y constante de nuevos viriones, acompañada de la consecuente destrucción de linfocitos CD4+. La infección por el V I H es una de las principales causas de muerte en todo el m u n d o . Si se considera el n ú m e r o total de casos dados a conocer, M é x i c o ocupa el tercer lugar en el continente americano, después de Estados Unidos y Brasil. Los últimos datos disponibles hasta noviembre de 2 0 0 6 informan q u e se han notificado 107 6 2 5 casos de SIDA y se estima q u e aproxim a d a m e n t e 182 0 0 0 personas se encuentran infectadas con el V I H . De los casos reportados a esa fecha, 8 3 % corresponde al sexo masculino y 17% a mujeres. La población más afectada se encuentra entre 15 a 44 años d e e d a d q u e representa 7 8 . 7 % d e los casos, a la q u e le siguen los adultos mayores de 45 años con 18.9%, y finalmente el g r u p o de menores de 15 años con 2 . 4 % . El mecanismo de transmisión más frecuente continúa siendo la vía sexual en 9 2 . 3 % de los casos, seguida de la vía sanguínea en 5.1 % y finalmente la vía perinatal en 2.3%. La prevalenda más elevada de infección por el V I H continúa siendo en hombres q u e tienen sexo con hombres en 4 6 . 7 % ; sin embarg o , en últimas fechas se ha igualado en personas c o n actividad heterosexual, en 4 5 . 6 % . 154 Fisiopatogenio El V1H-1 es capaz de infectar diferentes células del cuerpo h u m a n o . Sus blancos principales son el linfocito T C D 4 + y los macrófagos, a u n q u e es capaz de infectar otros linfocitos, células de sostén (glía) del sistema nervioso central y neuronas, células enterocromafine5 del intestino y células dendn'ticas incluyendo las células de Langerhans, así c o m o precursores de médula ósea. La entrada a estas células d e p e n d e de la identificación de receptores específicos, un receptor específico y c o m ú n a todas las variantes del V I H , la molécula de C D 4 y dos correceptores (CCR5 y CXCR4) pertenedentes a la familia de los receptores de quimiocinas. El c o n t a d o del VIH-1 con el receptor y correceptor origina una serie de cambios en la estructura viral, al nivel de las glucoproteínas de superf i d e q u e desemboca en la fusión de las m e m b r a n a s viral y celular y la intemalización del virión. 155 1 5 6 157 La infección por el V I H es un proceso crónico q u e implica una p r o d u c d ó n elevada y constante de nuevos viriones, acompañada de la consecuente destrucción de linfocitos C D 4 + . Esta destrucción celular es compensada durante varios años, hasta q u e las reservas corporales se agotan, lo q u e desemboca en depleción de estos linfocitos, q u e son las células coordinadoras de la respuesta i n m u n e , razón por la cual se p r o d u c e una inmunodefidencia adquirida. Se estima q u e la vida media del V I H es de a p r o x i m a d a m e n t e seis horas, se podría reducir a 30 minutos, pero d e n tro de las células C D 4 + p u e d e vivir hasta 1.5 días. 1 5 8 Etapas tempranas de la infección En la transmisión por vía sexual las primeras células diana del virus son las células d e n d r i t a s y de Langerhans, situadas en la submucosa, y los linfocitos circundantes. Una vez q u e se produce esta infección de la "primera estación" submucosa, la diseminación viral es inmediata y explosiva. La migración de células presentadoras y linfocitos infedados, primero a ganglios regionales y posteriormente a órganos linfoides distantes, hace q u e el virus se disemine a todos los órganos linfoides en una s e m a n a . En este m o m e n t o el n ú m e r o de linfocitos infedados es similar al observado en la fase crónica de la infección. 159 Fase crónica de la infección Los ó r g a n o s linfoides representan el g r a n reservorio d o n d e se p r o d u c e n los f e n ó m e n o s de infección y propagación del V I H . En el estudio de los ganglios linfáticos se observa una e n o r m e cantidad de viriones extracelulares q u e se disponen esencialmente en los espacios interdigitantes de las células dendríticas, en estrecho contacto con linfocitos. Por otra parte, el V I H se detecta al nivel intracelular en los linfocitos C D 4 , p e r o en una p r o p o r c i ó n m u y baja de los linfocitos infectados (inferior al 1 %) el V I H se replica activamente, mientras q u e la mayoría de linfocitos alberga un g e n o m a proviral latente. La población de linfocitos C D 4 activados es la responsable de la ingente producción de viriones observada en el paciente infectado y representa la población destruida p o r efecto citopático directo q u e tendría una semivida inferior a 24 h o r a s . La progenie viral producida infecta a su vez linfocitos activados, especialmente aquellos q u e se encuentran en fase de división para "regenerar" ios linfocitos destruidos o los linfocitos C D 4 específicos del V I H q u e al reconocer los antígenos virales se activan, lo q u e les hace más susceptibles a la infección viral. La población latente representaría el reservorio de la infección viral en los linfocitos C D 4 y sería inaccesible a la respuesta inmunitaria al no expresar productos virales en su m e m b r a n a . 160 161 Estadio avanzado de la enfermedad Los estadios finales de la e n f e r m e d a d se caracterizan clínicamente por la aparición de infecciones oportunistas, desde el p u n t o de vista i n m u n o l o g í a ) por la caída del n ú m e r o de linfocitos C D 4 y, virológicamente, por la elevación de la carga viral. En esta etapa se observa deterioro de la respuesta h u m o r a l y celular frente al V I H : disminuyen los niveles de anticuerpos frente a p 2 4 y otras proteínas virales, decrece ia tasa de anticuerpos neutralizantes, la actividad citotóxica y el n ú m e r o de linfocitos C D 8 . Probablemente, este deterioro refleja la destrucción masiva del sistema i n m u n i tario por una replicación viral acelerada. No hay q u e olvidar q u e el sistema inmunitario se activa de forma coordinada entre sus distintos elementos y q u e en la generación de la respuesta inmunitaria específica los linfocitos C D 4 ocupan un lugar central. Es, por tanto, previsible q u e la destrucción de los C D 4 origine el deterioro funcional de otras subpoblaciones celulares. Se entra así en un círculo vicioso en el q u e el deterioro inmunológico progresivo permite una replicación viral más agresiva. Cuadro clínico A l r e d e d o r de 5% de los pacientes infectados p o r el V I H p e r m a n e c e asintomático e n ausencia d e trata- m i e n t o . A m e d i d a q u e el n ú m e r o de linfocitos T C D 4 + desciende aparece, en el paciente, una serie de signos y síntomas cada vez más compleja y grave q u e origina el c u a d r o clínico del S I D A . 162 Se define c o m o paciente c o n S I D A el individ u o q u e presenta una o más de las llamadas enferm e d a d e s "definitorias" (infecciones p o r hongos, virus, bacterias o protozoarios y t u m o r e s ) , q u e no tenga razón para su inmunodeficiencia y q u e resulte c o n V I H reactivo. Los estadios finales de la enfermedad se caracterizan clínicamente por la aparición de infecciones oportunistas. Las manifestaciones clínicas primarias no sólo d e p e n d e n de las alteraciones de los linfocitos T CD4-*-, sino t a m b i é n de las q u e sufren los macrófagos del sistema nervioso central. Entonces, las alteraciones se convierten así en causantes de los múltiples trastornos neuroíógicos q u e sufren los pacientes. Las manifestaciones secundarias son consecuencia de la inmunodeficiencia, la cual p e r m i t e la aparición de infecciones oportunistas y diversos tipos de cáncer. La manifestación de estas infecciones o p o r t u nistas varía s e g ú n el agente q u e las causa y el órgano u órganos afectados. Se localizan principalmente en los p u l m o n e s , el aparato digestivo, el sistema nervioso central y la piel. Es m u y c o m ú n q u e cursen c o n fiebre y ataque al estado general, y p u e d e n diseminarse afectando a varios órganos al m i s m o t i e m p o . El cáncer que con mayor frecuencia se ha vinculado con el SIDA es el sarcoma de Kaposi, q u e no sólo se manifiesta en la piel, c o m o es habitual, sino en las mucosas, ios ganglios linfáticos y el aparato digestivo. 162 Existen diferentes tipos de progresión determ i n a d o s p o r el t i e m p o q u e ocurre desde la infección hasta el desarrollo del SIDA, d e n o m i n a d o t a m bién p e r i o d o de latencia clínica. Los progresores típicos, q u e constituyen 80 a 8 5 % de las personas infectadas p o r e l V I H , desarrollan S I D A e n una m e d i a n a de t i e m p o de siete a 10 años, mientras q u e los progresores rápidos (10 a 15%) lo hacen en tres años o m e n o s y los progresores lentos (5 a 10%) en más de 10 años. En este g r u p o se incluyen t a m b i é n una serie d e individuos d e n o m i n a d o s N o p r o g r e s o res a largo plazo (NPLP), q u e son a l r e d e d o r de 2% y q u e abarca individuos q u e no h a n desarrollado S I D A p o r más de 13 años y en a l g u n o s casos h a n p e r m a n e c i d o asintomáticos hasta 23 a ñ o s . 163 Tratamiento La replicación continua del V I H conlleva a d a ñ o del sistema i n m u n e y p r o g r e s i ó n del SIDA. Los niveles plasmáticos del A R N del V I H indican l a m a g n i t u d de la replicación del V I H , mientras q u e las cuentas de células T C D 4 + indican la extensión del d a ñ o Las manifestaciones clínicas primarias no sólo dependen de las alteraciones de los linfocitos T (D4+, sino también de las que sufren los macrófagos del sistema nervioso central. ¡ n m u n o l ó g i c o i n d u c i d o p o r el V I H ; a m b o s marcadores constituyen la base para predecir la respuesla virológica e i n m u n o l ó g i c a a la terapia. Los niños infectados verticalmente presentan cargas virales más elevadas q u e los adultos, al menos en los primeros años de la vida, c o m o reflejo de una situación de p r i m o i n f e c c i ó n y de la i n m a d u r e z inm u n o l ó g i c a . Las decisiones del tratamiento d e b e n individualizarse m e d i a n t e el uso de una c o m b i n a ción antirretroviral potente q u e suprima al V I H , limite el potencial de selección de variantes de! V I H resistentes, asi c o m o el inicio simultáneo de combinaciones de m e d i c a m e n t o s efectivos anti-VIH. Los medicamentos antirretrovirales d e b e n siempre usarse de acuerdo a esquemas y dosificaciones óptimas. El c a m b i o de la terapia antirretroviral a u m e n t a resistencias terapéuticas futuras. Las mujeres d e b e n recibir terapia antirretroviral ó p t i m a sin i m portar su estado de e m b a r a z o . Se d e b e alcanzar niveles por debajo del limite de detección de las pruebas plasmáticas sensibles para el A R N del V I H . Las personas infectadas p o r el V I H d e b e n considerarse infecciosas y d e b e aconsejárseles evitar conductas de riesgo para la transmisión o adquisición del V I H y otros patógenos infecciosos. Figuro 19. El tratamiento antirretroviral indicado en la actualidad debe ser múltiple mediante el d e n o m i n a d o tratamiento antirretroviral altamente activo (TARAA). Este g r u p o de terapias consiste en la c o m b i n a c i ó n de fármacos de gran potencia, habitualmente con tres fármacos q u e suelen pertenecer a dos y en ocasiones a las tres familias básicas frente al V I H : los inhibidores de transcripiasa reversa análogos de nucleósidos (ITRAN) y no análogos de nucleósidos (1TRNAN) y los inhibidores de proteasa (IP)'*' (Rg. 19 y C u a d r o 14). Inhibidores de k rranscrípfasa reversa análogas nuíleósidos {ITRAN) Los análogos 2,3-dideoxinucleósidos se forman al reemplazar el g r u p o 3-hidroxi por un azido (zidovudina), hidrógeno, u otro g r u p o , Los ITRAN se unen al sitio activo de la transcriptasa reversa del V I H y se añaden a la cadena de A D N proviral del V I H ocasionando la terminación de esta última. Las mutaciones genolípicas en varios codones en el gen de la transcriptasa eversa ocasiona la disminución de la sensibilidad del V I H a la inhibición de los ITRAN. Los ITRAN disponibles actualmente se muestran en el cuadro 15, r Esta te de *eplienvión ié virus de inmunadelítiíflcia humnm Cuadro 14. Sitio de acción de los antirretrovirales según el estadio de replicarían del virus Estadio de reputación del virus Agentes unión, fusión, entrada a la célula Análogos de CD4, inhibidores de entrada, anticuerpos para VIH y vacunas Transcripción inversa Zidovudina, didanosino, zakitabina, otros análogos nucleósidos, e inhibidores de la transcriptase reversa no nucleosides (nevirapina, TIBO, piridoninas) Degradación del ARN Inhibidores de la RNasa H específica de VIH Integración del ADN del VIH Inhibidores de la integrasa específica de VIH Transcripción y traducción Ro24-7429 (Inhibidor de Tat), inhibidores de otras proteínas reguladoras de VIH, inhibidores de atocinas y oligonucleotides y ribozimas antisentido Cambio de sistema ribosomal inhibidores específicos de VIH Integración poliproteica de Gag-Pc Ro31 -8959 y otras inhibidores de proteasas Miristosilación y glucosilación Inhibidores específicos de VIH Encapsulación y liberación Interferons, anticuerpos para VIH, linfocitos citotóxicos Los I T R N A N son u n g r u p o d e agentes estructuralm e n t e diversos q u e se u n e n a la transcriptasa reversa en un sitio distante al sitio activo ocasionando c a m bios conformacionales en el sitio activo e inhibición de la actividad enzimátíca. Inhiben la transcriptasa reversa del V I H - 1 , pero no la del V I H - 2 . C o n d i c i o n a n e m e r g e n c i a rápida de cepas resistentes asociadas con mutaciones puntuales del g e n de la transcriptasa reversa, c u a n d o se a d m i n i s t r a n c o m o m o n o t e r a p i a . Los I T R N A N disponibles actualm e n t e se m u e s t r a n en el c u a d r o 16. Cuadro 15. Los inhibidores de proteasas (IP) se unen de forma competitiva al sitio sustrato de la proteasa viral. La proteasa viral es responsable del procesamiento postraduccional y la c o n j u g a c i ó n de u n a proteína d e l n ú c l e o durante la edosión de la célula infectada. La inhibición ocasiona la producción de partículas virales inmaduras. Las mutaciones genotípicas específicas pueden ocasionar niveles elevados de resistencia fenotípica a inhibidores de proteasas individuales y resistenda cruzada. Los IP disponibles actualmente se muestran en el cuadro 17. Los inhibidores de proteasas (IP) se unen de forma competitiva al sitio sustrato de la proteasa viral. Las indicaciones para iniciar el tratamiento a n tirretroviral son: 1. Síntomas clínicos relacionados con infección por el V I H (categoría clínica A, B, o O ( C u a d r o 18). Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (ITRAN) disponibles actualmente Nombre genérico Zidovudina Didanosina Zakitabina Stavudtna Lamivudina Abocavir (AZUDV) (ddl) (ddC) (d4T) (3TC) (ABC) N. comercial Retrovir Videx HMD Zerit 3TC Ziagenavir Presentación Caps. TOO y 250 mg Tabs. 100 mg Tabs. 075 mg Caps. 15 y 40 mg Tabs. 150 mg Tabs. 300 mg Dosis 200 mg tid ó 250 mg bid > 6 0 k g : 2 0 0 mc1 bid 0.75 mg tid > 6 0 k g : 4 0 mg bid 150 mg bid 300 mg bid Biodisponibilidad VO 60% Tabs. 40% 85% 86% 86% 79% Eliminación Renal de AZT Renal 70% Renal 50% Renal sin cambios Renal 75% Efedos secundarios Supresión médula ósea, Renal 50% Pancreatitis, Neuropatía, Neuropatia, Minimos, acidosis Náusea, vómito, intolerancia Gl, cefalea neuropatia, estomatitis, exantema, acidosis nausea, acidosis acidosis, <60kg:125mc ibid roivo O U / Q < 6 0 k g : 30 mg bid esteatosis bid = dos veces al día tid = lies veces al día cefalea, exantema Cuadro 16. Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos (ITRNAN) disponibles actualmente Nombre genérico Nevirapina NVP Delavirdina Efavirenz EFV N. comercial Presentación Dosis Viramune Rescriptor Tabs. 100 mg 400 mg V0 tad Stocrin Tabs. 200 mg 600 mg V0 1 v/d antes de dormir Biodisponibilidad VO >90% Eliminación Metabolizada por Cp450; 80% en orina, 10% en heces Metabolizada por Cp450; Exantema, hepatitis, elevación transaminases Exantema, cefalea Efectos secundarios Cuadro 17. Tabs. 200 mg 200 mg VO I v/d por 14 d Después 200 mg V0 bid 42% (aumento con alimentos grasosos} 5 1 % en atina, 44% en heces Metabolizada por Cp450; 14-34% en oñna, 16-61% en heces Exantema, síntomas neuroíógicos, elevación transaminasas Inhibidores de proteasas disponibles actualmente Nombre genérico indinavir Ritonavir RTV Saquinavir Nelfinavir NFV Amprenavir N. comercial Crixivan Morvir Invirase/Fortovase Caps. 400 mg Caps. 100 mg Sol. 80 mg/mL Caps. 200 mg Viracept Tabs. 250 mg Agenerase Presentación 600 mg bid Con alimentos En combinación: 400 mg bid Dosis 800 mg tad 1 h antes o después de alim. Biodisponibilidad VO Almacenamiento 65% Temp ambiente N/D Refrigeración Efectos secundarios Nefrolitiasis, intolerancia Gl, f Bili ind, cefalea Caps. 150 mg Polvo 50 mg/g 750 mg tid 1200 mg bid Con alimentos Solo: 1200 mg tad Con alimentos N/D Temp ambiente 20-80% Temp ambiente 70% Temp ambiente Diarrea, hiperglucemia, Náusea, diarrea, erupción cutánea, cefalea Temp ambiente 2. Intolerancia Gl, parestesias, hepatitis, astenia Intolerancia Gl, cefalea, t transa mi nasas, hiperglucemia Evidencia de supresión i n m u n o l ó g i c a , indicalinfocitos T C D 4 + (categoría i n m u n o l ó g i c a 2 o C D 4 i n f e r i o r a 1 5 % (estadio i n m u n o l ó g i c o 3). Los niños q u e están en la categoría clínica B tienen dos posibilidades t e r a p é u t i c a s : ó 3) ( C u a d r o 19). a) O p c i ó n A. La mayoría de expertos inician trat a m i e n t o i n d e p e n d i e n t e m e n t e de la situación clínica o i n m u n o l ó g i c a . b) O p c i ó n B. A l g u n o s expertos recomiendan diferir el t r a t a m i e n t o y m o n i t o r i z a r estrechamente, s i e m p r e q u e e l n i ñ o t e n g a : C D 4 superior a 2 5 % (estadio i n m u n o l ó g i c o 1) y carga viral m e n o r d e 100 0 0 0 c o p i a s / m L da p o r el n ú m e r o a b s o l u t o o p o r c e n t a j e de 3. 165 Todos los niños m e n o r e s de 12 meses de e d a d infectados p o r el V I H , sin i m p o r t a r su estado clínico, i n m u n o l ó g i c o , o virológico. 4. sangrado Niños de un a ñ o de e d a d o m a y o r e s infectados p o r el V I H asintomáticos con estado i n munológico normal: a) Iniciar la terapia sin i m p o r t a r su e d a d , estado sintomático, i n m u n o l ó g i c o o virológico. b) Diferir el t r a t a m i e n t o en situaciones en las q u e el riesgo de p r o g r e s i ó n de la e n f e r m e d a d es bajo y otros factores q u e favorezcan p o s p o n e r el tratamiento. En niños m a y o r e s de 12 meses se d e b e r á c o m e n z a r s i e m p r e tratamiento en estadio clínico C Cuadro 18. Categorías clínicas de la infección por el VIH Categoría N: No sintomático Categoría A: Levemente sintomático Categoría B: Moderadamente sintomático Categoría C: Gravemente sintomático Cuadro 19. Categorías inmunológicas de la infección por el VIH ••••••••• m Edad en años Caiegoría inmunológica < 1 2 meses 1-5 años 6-12 años (Cuenta de C 0 4 + ) Adultos 1 Sin supresión > 1500 (s>25%) £ 1000 (a 25%) > 500 (> 25%) 2: Supresión moderado 3. Supresión severa /50-1499 (15-24%) < 750 ( < 1 5 % ) 500-999 (15-24%) < 500 ( < 1 5 % ) 200-499 (15-24%) < 200 ( < 1 5 % ) : Todos los expertos están de a c u e r d o en caso de situación clínica N o A y C D 4 superior a 2 5 % y carga viral m e n o r de 100 OOO c o p i a s / m L en diferir el tratamiento c o n vigilancia estrecha. no análogo de nudeósidos Í T R N A N asodado a 2 ITRAN, c o m o se ha comentado antes. Los ÍTRN A N serían: nevirapina (NVP) o efavirenz (EFV). ó En algunos casos m u y seleccionados, niños asintomáticos con C D 4 superior al 15% y carga viral inferior al 100 0 0 0 copias/mL, p u e d e n utilizarse 3 I T R A N , u n o d e ellos A B C d) N o s e r e c o m i e n d a e n terapia d e inicio n i n g ú n o t r o f á r m a c o a p r o b a d o en adultos, p o r escasez de datos en niños, ausencia de f o r m u l a ciones pediátricas o necesidad de administrar cada o c h o horas. En la primera pauta terapéutica para niños q u e nunca h a n recibido tratamiento existen dos opciones válidas: a) b) La primera asocia un inhibidor de proteasas (IP) y dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de n u d e ó s i d o s (ITRAN). En lactantes y niños pequeños se utilizará nelfinavir ( N F V ) o ritonavir (RTV) y si tienen más de seis meses t a m b i é n p u e d e emplearse lopinavir asociado a dosis refuerzo de ritonavir (LPV7RTV). La asociación de I T R A N c o n m a y o r experiencia pediátrica y más recomendables sería: lamivudina más abacavir (3TC + A B O o zidovudina más d¡danosina ( Z D V + ddl) o z i d o v u d i n a más lamivudina ( Z D V + 3 T O o zidovudina más abacavir ( Z D V + A B O . Otras asociaciones de I T R A N m e n o s aconsejadas en terapia de inicio y q u e se prefieren de s e g u n d a línea, sobre t o d o p o r su mayor toxicidad, son: estavudina, lamivudina ( D 4 T , 3 T O y didanosina, estavudina (ddl, 641). La otra opción terapéutica de ¡nido igualmente válida sería: un inhibidor de transcriptasa reversa Cuadro 20. Recomendaciones para el cambio de tratamiento Los fracasos en conseguir una supresión viral adecuada p u e d e n atribuirse a dos p r o b l e m a s f u n d a mentales: falta de c u m p l i m i e n t o y factores relacionados con los fármacos, incluidas toxicidad y farmacocinética. A m b o s favorecen una terapia s u b ó p t i m a , q u e d e s e m b o c a e n e l desarrollo d e cepas de V I H resistentes a fármacos. Las consideraciones para el c a m b i o de tratamiento antirretroviral d e p e n d e r á n de las evaluaciones clínicas, i n m u n o l ó gicas y de replicación viral ( C u a d r o 20). m 6 ? 168 Recomendaciones paro el cambio de tratamiento antirretroviral Consideraciones clínicas: o) Deterioro progresivo del neurodesarrollo b) Falla del crecimiento definido como disminución persistente de la velocidad de crecimiento sin causo justificable diferente al VIH c) Progresión de la enfermedad definido como avance de la categoría clínica (e¡. A pasa a B) Consideraciones inmunológicas: : a) b) Progresión en la clasificación inmunológica Pora niños con CD4 + < 15%, una disminución persistente de 5 puntos o más del porcentaje de CD4 (e¡.: 15 a 10%) c) Una disminución rápida e importante en la cuenta absoluta de CD4 (e¡.: 30% en ó meses) Consideraciones virológicas: a) Menor respuesta virológica a lo esperado después de 8-12 semanas de tratamiento b) c) d) Carga viral no suprimida a niveles indetectables después de 4-6 meses de tratamiento antirretroviral Detección repetida de carga viral en niños guienes inicialmente respondieron a la terapia antirretroviral con niveles indetectables Un aumento leproduable en lo carga viral en niños que hayan tenido una respuesta sustancial pero aún tengan niveles bajos de carga viral Todos Eos expertos están de acuerdo en caso de situación clínica N o A y CD4 superior a 25% y carga viral menor de 100 000 topias/mLen diferir el tratamiento con vigilancia estrecha. Efectos adversos del tratamiento antirretrovíra! Un aspecto importante que hoy es un punto más que se debe considerar a ia hora de seleccionar un tratamiento es la posible aparición de efectos secundarios y alteraciones metabólicas. U n aspecto i m p o r t a n t e q u e h o y e s u n p u n t o más q u e se d e b e considerar a la hora de seleccionar un tratamiento es la posible aparición de efectos secundarios y alteraciones metabólicas. Se han descrito la redistribución de la grasa corporal, las alteraciones del m e t a b o l i s m o de los lípidos, de la glucosa y de la mineralización ó s e a . ' Los posibles riesgos a largo plazo derivados de estas alteraciones son: enfermedad cardiovascular, diabetes y osteoporosis. U n a t o x i c i d a d m e n o s frecuente p e r o de m a y o r g r a v e d a d es la acidosis láctica q u e obligará a retirar los fármacos, al m e n o s de forma temporal. D e b e siempre tenerse presente m i n i m i z a r la toxicidad a la hora de elegir u n r é g i m e n d e tratamiento. 69 170 U n p r o b l e m a m e n o s estudiado p e r o m u y i m portante, q u e se relaciona directamente c o n el fracaso virología», es la farmacocinética. ,7, Inhibidores de entrada La entrada del virus en la célula es, esencialmente, un proceso en tres etapas: a) U n i ó n del V I H - 1 al receptor C D 4 . b) Interacción con el correceptor de la quimiocina. c) Fusión de las m e m b r a n a s viral y celular. Cuadro 21. El proceso de entrada del V I H - 1 se p r o d u c e en un rango variable de velocidades en función de la concentración de moléculas C D 4 y correceptores en la s u perficie de la célula h u é s p e d , lo q u e p u e d e condicionar la actividad de los fármacos potenciales dirigidos a estas dianas terapéuticas: a m e n o r concentración de r e c e p t o r e s , más lento es el proceso de e n t r a d a y de más t i e m p o d i s p o n e el i n h i b i d o r de la entrada para ejercer su acción.' 72 173 Los agentes antirretrovíra les q u e se están d e sarrollando dirigidos a diferentes fases de este p r o ceso de entrada del V I H - 1 en las células se denominan en conjunto inhibidores de la entrada, dividiéndose en inhibidores de la u n i ó n , antagonistas de los correceptores de la q u i m i o c i n a e inhibidores de la fusión ( C u a d r o 21). Los i n h i b i d o r e s de la e n t r a d a son un n u e v o g r u p o d e fármacos antirretrovíra les c u y o m e c a n i s m o d e acción s e ejerce antes d e q u e e l V I H - 1 p e n e t r e en las células h o s p e d e r o d e l o r g a n i s m o . De e n t r e ellos, el i n h i b i d o r de la f u s i ó n T - 2 0 o e n fuvirtida es ya una realidad en el t r a t a m i e n t o antirretroviral y a q u e s e h a a p r o b a d o r e c i e n t e m e n t e p o r la F D A y p o r la E M E A . Los datos de eficacia y s e g u r i d a d avalan su utilización en c o m b i n a c i ó n c o n otras clases de agentes antirretrovirales en el t r a t a m i e n t o d e pacientes q u e h a n d e s a r r o l l a d o resistencias a los grupos hasta la fecha comercializados inhibidores de entrada del virus de inmunodeficiencia humana en investigación Tipo de inhibidor Mecanismo de acción Fase de desarrollo Inhibidores del receptor CD4 CD4 soluble recombinante Unión competitiva a gpl 20 Fase 1-2, limitado TNX-355 Aítfstueipo monoclonal contra CD4 Fase 1-2 PRO 542 CD4 tetramérico en y-globulina Fase 1-2 Unión a gpl 20 bloquea unión a CD4 Preci ¡nica SCH-C Antagonista RANTES, unión competitiva a CCR5 Fase 1-2 PRD-140 Anticuerpo monoclonal contra CCR5 Preclinica Inhibidor de CXCR4 Actividad mínima, fase 2 Inhibidores de receptores de quimiocinas Otros inhibidores de unión Interferencia mediada por cargas Fase 1-2 Se une a CD4 e interfiere con la unión gpl 20 Fase 2 en progreso Se une a gpl 20, interfiere con CÜ4 y CXCR4 Preci íníca Enfuvirtíde (T-20) Péptido que interfiere con la fusión mediada x gp41 Fase 3 T-1249 Péptido que interfiere con la fusión mediada x gp41 Fase 1-2 Se une a lo terminal C de gp41 Piedínka Dextran sulfato Ganovirin-N Inhibidores de fusión de membrana "Cinco-hélices" (IP, I T R A N , I T R N A N ) , a m p l i a n d o así el limitado arsenal terapéutico del q u e se disponía en estos casos. e s p e r a r los análisis de eficacia para c o n c l u i r s o b r e su v a l i d e z . 175 frente a la infección por el VIH y en ningún Vacunas terapéuticas Prevención No se dispone de una vacuna preventiva modelo animal se ha Vacunas preventivas No se d i s p o n e de una vacuna preventiva frente a la infección p o r el V I H y en n i n g ú n m o d e l o a n i m a l se ha c o n s e g u i d o la protección frente a la infección c o n las estrategias previamente descritas. En el m o m e n t o actual el desarrollo de vacunas preventivas en seres h u m a n o s se centra en la utilización de vectores de e x p r e s i ó n viral y bacteriana, A D N d e s n u d o , o c o m binaciones de los m i s m o s c o n péptidos r e c o m b i n a n tes q u e a b a r q u e n u n espectro a m p l i o d e proteínas virales c o m o dianas. Los únicos e n s a y o s en fase III s o n los basad o s en la u t i l i z a c i ó n de g p 1 6 0 d e l s u b t i p o B o B/E en Estados U n i d o s y T a i l a n d i a . ' Su eficacia e s m u y d u d o s a y a q u e los a n t i c u e r p o s i n d u c i d o s s o n incapaces de i n d u c i r p r o t e c c i ó n f r e n t e a aislados de pacientes in vitro, p e r o será n e c e s a r i o 74 El objetivo de las vacunas terapéuticas es potenciar la respuesta inmunitaria frente al V I H c o n el fin q u e esta respuesta controle su replicación. Este abordaje fue contemplado c o n escepticismo por la c o m u n i d a d científica, ya q u e no existía un f u n d a m e n t o claro q u e justificara el valor añadido de inmunizar con proteínas virales m u y conservadas en pacientes q u e ya presentaban altos niveles de replicación viral. Sin e m b a r g o , la introducción de las terapias potentes c o m o el tratamiento antirretroviral altamente activo CTARAA) ha abierto una nueva perspectiva en la utilización de este tipo de vacunas ya q u e en un contexto de supresión virológica y reconstitución i n m u n e , su e m p l e o podría potenciar la respuesta específica frente al V I H . Los datos publicados hasta el m o m e n t o no son alentadores a u n q u e la mayoría de los trabajos presentados son estudios abiertos c o n una g r a n h e t e r o g e n e i d a d en cuanto al antígeno utilizado, las características de los pacientes y las condiciones de i n m u n i z a c i ó n . 175 conseguido la protección frente a la infección con las estrategias previamente descritas, Conclusiones Debido o que las ITS son e b i d o a q u e las ITS son inicialmente asintomá- inicíalmente asintomótkas y muchas I 1 ticas y m u c h a s de ellas incurables, la p r e v e n w 0 ción e s l a vía más efectiva para d i s m i n u i r los de ellas incurables, la prevención es la vía más costos personales y sociales de estas infecciones. La prevención individual más efectiva es ya sea la abs- efediva pora dísminuii los costos personales y sociales de estas tinencia sexual o la m o n o g a m i a a largo plazo c o n una pareja no infectada. Las características del c o m p o r t a m i e n t o para la p r e v e n c i ó n de las ITS incluyen infecciones. la base de la intervención en la teoría del c a m b i o del c o m p o r t a m i e n t o ; relacionadas con el g é n e r o , cultura y etnicidad; q u e incluyan e n t r e n a m i e n t o de habilidades interpersonales y la aplicación de intervenciones a p e q u e ñ o s g r u p o s . Los c o n d o n e s r e d u cen el riesgo de ITS al usuario al m e n o s en 9 0 % de los casos en los q u e se usa correctamente. Los m é d i c o s familiares p u e d e n ayudar a prevenir las ITS o b t e n i e n d o las historias clínicas sexuales llevadas al c a b o m e d i a n t e el tamizaje basados en los riesgos, i n f o r m a n d o a las clínicas locales de ITS y o f r e c i e n d o consejo p r e v e n t i v o básico para I T S . m 176 Apéndice 1. Signos y síntomas mas comunes de ios principales síndromes de las ITS y sus etiologías Síndrome Síntomas Signos Agente causal Secreción vaginal Flujo vaginal Prurito va g i nal/vulva r Dolor/ardor al orinar Dolor durante las relaciones sexuales Secreción vaginal Secreción uretral Secreción uretral Dolor/ardor al orinar Micción frecuente Comezón Secreción uretral Cervicitis Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Vaginitis Trichomonas vaginalis Vaginosis Gardnerella vaginalis. Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum. Mobilluncus sp Neisseria gonorrhoeae. Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis. Ureaplasma urealyticum Trichomonas vaginalis Ulcera genital Llaga o "grano" doloroso o indoloro y que puede ir precedida de vesículas localizada al área genital Úlcera genital Dolor abdominal bajo (EPI) Dolor en parte baja del abdomen Aumento del dolor durante las relaciones sexuales Fiebre Resistencia muscular abdominal Dolor abdominal Tumoraciones genitales Generalmente asíntomátíca Presencia de "bolitas" y/o "crestas" en genitales o región anal Tumoración de Virus del papiloma humano (VPH) diferente tamaño Virus del molusco contagioso presente en: pene, recto, vagina, cérvix, a veces de aspecto perlado con umbilicación central (molusco) Treponema pallidum. Haemophilus ducreyi Herpes simple tipo 1 y 2 C. trachomatis (L,, L y L ) Calymmatobocterium granulomatis Neisseria gonorrhoeae. Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis urealyticum Ureaplasma Estreptococo Anaerobios 2 3 Apéndice 2. Referencia para la realización de pruebas de laboratorio en infecciones de transmisión sexual Agente causal Neisseria gonorrhoeae Prueba de laboratorio Tinción de Gram Cultivo Tbayer-Martin Pruebas de sensibilidad anti microbio na p-lactamasa Chlamydia trachomatis Frotís (Papanicolaou, Giemsa) ELISA para C. trachomatis Inmunofluorescencia directo Treponema pallidum Campo oscuro VDRLy/o RPR Prueba treponémica cromatogràfica FTA-abs Serologia IgM Haemophilus ducreyi Tinción de Giemsa Cultivo Sensibilidad antimicrobiana Continúa Continuación Agente co uso I Calymmatobocterium gtanulomatis Prueba de laboratorio Tinción de Wright Histopotologto Trichomonas vaginalis Examen en fresco Vaginosis bacteriana Examen en fresco Tinción de Gram pH del exudado vaginal Prueba de KOH al 10% Canéiéa albicans Examen en fresco con lugol Cultivo Tinción de Gram pH del exudado vaginal Virus del Herpes simple 1 y 2 Tinción de Tzanc Inmunoflourescencia Cultivo Detección de anticuerpos en suero Virus del papiloma humano Acido acético PCR Colposcopia Papanicolaou Apéndice 3. Esquemas de tratamiento recomendados por los CDC para las infecciones de transmisión sexual Indicación Vaginosis bacteriana Pacientes no embarazadas Pacientes embarazadas Cervicitis Tratamiento recomendado Metronidazol 500 mg V0 dos veces/día por 7 días Metronidazol 0-75% gel 5 g (un oplicadoi completo) intiavagitial una vez/dio por 7 días Clindamicina 2% crema 5 g (un aplicador completo) intravaginal una vez/día por 7 días Alternativas: Clindamicina 300 mg VO dos veces/día por 7 días Clindamicina óvulos 100 mg intravaginal una vez/día por 3 días Metronidazol 500 mg V0 dos veces/día por 7 días Metronidazol 250 mg V0 tres veces/día por 7 días Clindamicina 300 mg V0 dos veces/día por 7 días Azitromicina 1 g VO dosis única Chancroide Doxiciclina 100 mg V0 dos veces/día por 7 días más considerar tratamiento concomitante para infección gonocótica Azitromicina 1 g V0 dosis única Ceftriaxone 250 mg IM dosis única Ciprofloxacin a 500 mg VO dos veces/día por 3 días Chlamydia Adultos no embarazadas Eritromicina base 500 mg VO tres veces/día por 7 días Azitromicina 1 g VO dosis única Doxiciclina 100 mg V0 dos veces/día por 7 días Alternativas: Eritromicina base 500 mg VO cuatro veces/día por 7 días Eritromicina etilsucdnato 800 mg V0 cuatro veces/día por 7 días Ofloxacina 300 mg VO dos veces/dios por 7 días Levofloxacina 500 mg una vez/día por 7 días Continúo (ontinwm Indication Tratamiento recomendado Mujeres embafazodas Azitromicina 1 g VO dosis única Amoxicilina 500 mg VO tres veces/día por 7 días Alternativas: Eritromicina base 500 mg VO cuatro veces/día por 7 días Eritromicina base 250 mg V0 cuatro veces/día por 14 días Eritromicina etílsuccinato 800 mg VO cuatro veces/día por 7 días Eritromicina etílsuccinato 400 mg V0 cuatro veces/día por 14 días Epididimitis, aguda Causada por N.gonorrheae Ceftríaxona 250 mg IM dosis única más doxiciclina 100 mg V0 dos veces/día por 10 días o Chlamydia Causada por organismos entéricos Infección gonocócica, genital Ofloxacina 300 mg VO dos veces/día por 10 dios Levofloxacina 500 mg una vez/día por 10 días Ceftriaxono 125 mg IM dosis única Cefixima 400 mg V0 dosis única Ciprofloxacina 500 mg V0 dosis única* Ofloxacina 400 mg V0 dosis única* Levofloxacina 250 mg V0 dosis única* más tratamiento para infección por Chlamydia, si no se descarta Granuloma inguinale (donovanosis) Doxiciclina 100 mg VO dos veces/día por al menos 3 semanas y hasta que todas las lesiones hayan curado completamente Alternativas: Azitromicina 1 g VO una vez/semana por al menos 3 semanas Ciprofloxacina 750 mg V0 dos veces/día por al menos 3 semanas Eritromicina base 500 mg VO cuatro veces/día por al menos 3 semanas Trimetoprim/sulfametoxazol 160/800 mg (una tableta doble reforzada) dos veces/día por al menos 3 semanas Herpes, genital Primer episodio Aciclovir 400 mg V0 tres veces/día por 7 a 10 días Aciclovir 200 mg VO cinco veces/día por 7 a 10 días Famciclovir 250 mg VO tres veces/día por 7 a 10 días Valaciclovir 1 g V0 dos veces/día por 7 a 10 días NOTA: El tratamiento puede extenderse si la curación es incompleta después de 10 días de tratamiento Tratamiento supresor Aciclovir 400 mg V0 dos veces/día Famciclovir 250 mg V0 dos veces/día Valaciclovir 500 mg VO una vez/día Valaciclovir 1 g V0 una vez/día Tratamiento recurrente Aciclovir 400 mg VO tres veces/dio por 5 días Aciclovir 800 mg V0 dos veces/día por 5 días Aciclovir 800 mg V0 tres veces/día por 2 días Famciclovir 125 mg V0 dos veces/día por 5 días Famciclovir 1 g V0 dos veces/día por 1 día Valaciclovir 500 mg V0 dos veces/día por 3 días Valaciclovir 1 g V0 una vez/día por 5 días Lymphogranuloma venereum Doxiciclina 100 mg VO dos veces/día por 21 días Alternativa: Eritromicina base 500 mg VO cuatro veces/día por 21 días Conlmmién indicación Tratamiento recomendado Enfermedad pélvico inflamatoria Parenteral Oral Cefotetan 2 g IV c/12 h mós doxicicíina 100 mg VO (preferido) o IV c/12 h Cefoxitin 2 g IV c/6 h más doxicicíina 100 mg VO (preferido) o IV c/12 h Clindamidna 900 mg IV c/8 h más gentamicina dosis de carga 2 mg/kg IV o IM; posteriormente dosis de mantenimiento 1.5 mg/kg c/8 h (puede sustituirse por una dosis única al día) Alternativos-. Levofloxacina 500 mg IV una vez/día* con o sin metronidazol 500 mg IV c/8 h Ofloxacina 400 mg !V c/12 h* con o sin metronidazol 500 mg IV c/8 h Ampicilina/sulbactam 3 g IV c/6 h más doxicicíina 100 mg VO (preferido) o IV c/12 h Levofloxacina 500 mg VO una vez/día por 14 días* Ofloxacina 400 mg VO dos veces/día por 14 días* Ceftriaxone 250 mg IM dosis única más doxicicíina 100 mg VO dos veces/día por 14 días Cefoxm'na 2 g IM en una sola dosis y probenecid 1 g VO dosis única administrada concomitante más doxicicíina 100 mg VO dos veces/día por 14 días Otras cefalosporínas de tercera generación (por ejemplo, cetotaxima) más doxicicíina 100 mg VO dos veces/día por 14 días con o sin metronidazol 500 mg VO dos veces/día por 14 días Profilaxis después de violación sexual Ceftriaxone 125 mg IM dosis única Metronidazol 2 g V0 dosis única Azitromicina 1 g VO dosis única Jrkomoniasis Doxicicíina 100 mg VO dos veces/día por 7 días Metronidazol 2 g VO dosis única Tinidazof 2 g VO dosis única Uretritis, no gonocócica Alternativa: Metronidazol 500 mg VO dos veces/día por 7 días Azitromicina 1 g VO dosis única Doxicicíina 100 mg V0 dos veces/día por 7 días Alternativas: Eritromicina base 500 mg V0 cuatro veces/día por 7 días Eritromicina etilsuccínato 800 mg VO cuatro veces/día por 7 días Ofloxacina 300 mg V0 dos veces/día por 7 días Levofloxacina 500 mg una vez/día por 7 días V O = Vía oral; IM = intramuscular; IV = intravenoso. * N o deben usarse quinolonas en hombres que tienen sexo con hombres, aquellos con historia de viaje al extranjero (ellos mismos o un compañero sexual), o aquellos en áreas donde la prevalence de organismos resistentes sea muy elevada. Información obtenida de Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. 2 0 0 6 . M M W R Recomm Rep 2006;55(RR-111:1-94.63. Autoevaluación final V e r respuestas en ía p á g i n a 177 Son ejemplos de antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos: a) Rinotavir, saquinavir b) Z i d o v u d i n a , lamivudina ó Enfuvirtida, T-20 d) Aciclovir, famciclovir Son ejemplos de antivirales específicos para el virus del herpes simple: a) Famciclovir, aciclovir á b) IFN-a, IFNa2a á Saquinavir, ritonavir d) Nevirapina, efavirenz ', El e s q u e m a de inmunización contra la hepatitis B está indicado en los siguientes casos, excepto: a) Recién nacidos b) Varones homosexuales ó M u j e r embarazada d) Usuarios de drogas intravenosas ! Son ejemplos de antiretrovirales inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos: a) Rinotavir, saquinavir b) Nevirapina, efavirenz c) Z i d o v u d i n a , l a m i v u d i n a d) Enfuvirtida, T - 2 0 Es el t r a t a m i e n t o de elección para la infección por Chlamydia trachomatis: a) Doxiciclina b) Clindamicina ö Ceftriaxona d) Penicilina G sódica cristalina A *. Ha a) b) c) d) sido un avance i m p o r t a n t e en el diagnóstico de las ITS: Ensayo i n m u n o a b s o r b e n t e ligado a enzimas Reacción en cadena de la ligasa Inmunoflourescencia Reacción en cadena de la polimerasa Á Forman parte de los criterios de A m s e l para diagnóstico de vaginosis bacteriana, excepto: a) O l o r a pescado, p o r liberación de aminas b) p H > 4 . 5 ó Presencia de células guía d) D o l o r a la movilización del cervix •* Es el a g e n t e causal del chancroide: a) Treponema pallidum b) Chlamydia trachomatis tipo c) Neisseria gonorrhoeae d) Haemophilus ducreyi L2 W À El m a n t e n i m i e n t o del pH vaginal n o r m a l se d e b e a: a) Coionización p o r Mobiluncus b) C o l o n i z a c i ó n p o r Peptostreptococcus ó C o l o n i z a c i ó n p o r lactobacilos d) Colonización p o r Bocteroides bivius i Son los principales tipos de V P H asociados con los condilomas genitales: a) 12 y 15 b) 16 y 18 à 6 y 11 d) 7 y 14 Respuestas de autoevaluaciones 1. 2. 3. 4. 5. с с b b b 6. 7. b с 8. 9. b b 10. d Autoevaluacíón inicial V e r respuestas en la p á g i n a 217 En los niños con acidosis tubular renal se presenta: a) Alcalosis metabòlica b) Acidosis respiratoria ó Acidosis metabòlica con hiato aniónico a u m e n t a d o d) Alcalosis respiratoria e) Acidosis metabòlica c o n hiato aniónico n o r m a l En a) b) ú la acidosis tubular renal distai, en presencia de acidosis metabòlica, el pH urinario es: M e n o r de 4.5 M e n o r d e 5.0 M e n o r de 5.5 d ) M a y o r d e 6.0 e) M a y o r de 8.0 Las soluciones de bicarbonato y citratos proporcionan h a b i t u a l m e n t e la siguiente proporción de bicarbonato o citrato por mL (en m E q ) : a) 0.5 b) 1 ú 2 d) 4 e) 10 Las causas secundarías de la acidosis tubular renal dista! incluyen las siguientes, excepto: a) Osteopetrosis b) E n f e r m e d a d de células falciformes ó Lupus eritematoso sistèmico d) S í n d r o m e de Fanconi e) S í n d r o m e nefrótico Se han reconocido las siguientes formas clínicas de la cistinosis, excepto: a) Infantil o nefropática b) Cistinuria ò Del adolescente o i n t e r m e d i a d) Del a d u l t o o b e n i g n a Los niños con s í n d r o m e de Fanconi a consecuencia de cistinosis presentan característicamente, las siguientes alteraciones, excepto: a) Alcalosis metabòlica b) Glucosuria d Fosfaturia d) A m i n o a c i d u r i a e) Hipofosfatemia El tratamiento precoz (en la etapa de la lactancia) de elección de los pacientes con cistinosis es: a) D-penicilamina b) Q u e l a c i ó n del hierro c) Cisteamina d) Dieta baja en cistina e) Trasplante renal Los pacientes con tirosinemia presentan característicamente las siguientes manifestaciones clínicas, excepto: a) Insuficiencia hepática b) A c u m u l a c i ó n de cristales en la córnea ó Raquitismo hipofosfatémico d) Neuropatía periférica e) A m i n o a c i d u r i a y glucosuria La e n f e r m e d a d de D e n t se caracteriza por tas siguientes manifestaciones clínicas, excepto: a) A m i n o a c i d u r i a b) Fosfaturia ó Hipercalciuria d) Nefrocalcinosis e) Alcalosis metabólica persistente ilX La excreción de glucosa en la orina es n o r m a l m e n t e de (en m g / k g / d í a ) : a> 0 b) 1 a 5 ó 5 a 10 d) 15 a 2 0 e) 3 0 a 4 0 Acidosis tubular renal L a acidosis t u b u l a r renal (ATR) es un s í n d r o m e clínico en el q u e existe un defecto tubular; p u e d e ser h e r e d a d o o a d q u i r i d o . En este sínd r o m e se presentan fallas para m a n t e n e r la c o n c e n tración plasmática n o r m a l de bicarbonato en presencia de una producción n o r m a l de radicales ácidos, tanto de la dieta c o m o del m e t a b o l i s m o . La acidosis metabólica sistémica es secundaria a un defecto en la reabsorción de bicarbonato ( H C 0 ~ ) , excreción de iones h i d r ó g e n o ( H ) o a m b o s . aparecer d u r a n t e la evolución. El retardo en el crecimiento es una constante en los niños c o n ATR; en f o r m a e x p e r i m e n t a l la acidosis metabólica i n h i b e la secreción d e h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o , d i s m i n u y e la ingesta calórica y el factor de crecimiento semejante a la i n s u l i n a - l . ' Alteraciones semejantes se han observado durante la acidosis sistémica en la infancia. La identificación y corrección de la acidosis así c o m o el consejo genético son de s u m a i m p o r t a n c i a , esto ú l t i m o , en los casos q u e así lo a m e r i t e n . Esta c o n d i c i ó n clínica f u e ¡ n i c i a l m e n t e d e s crita e n 1935,' c o n f i r m a d a c o m o una disfunción t u b u l a r en 1 9 4 6 y designada c o m o "acidosis t u b u l a r renal" en 1951. C o m o se m e n c i o n ó a n t e r i o r m e n t e la ATR p u e d e presentarse c o m o u n p a d e c i m i e n t o esporádico o h e r e d a d o , p u e d e ser a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e , autosómico recesivo o p u e d e presentarse c o m o parte de u n o o más desórdenes tubulares c o m o el síndrom e d e Fanconi. 3 + 2 3 Los síndromes de ATR están caracterizados p o r velocidad de filtración g l o m e r u l a r n o r m a l , acidosis metabólica hiperclorémica c o n hiato aniónico (anión gap) en plasma n o r m a l , bicarbonaturia, excreción urinaria d i s m i n u i d a de ácidos titulabíes y a m o niaco. En el pasado, el pH urinario se consideró c o m o un instrumento diagnóstico central en el estudio del paciente en q u i e n se sospechaba ATR. Halperin y su g r u p o , sugieren c a m b i a r este concepto y p r o pusieron q u e la secreción de a m o n i o p u e d e ser más i m p o r t a n t e c o m o índice diagnóstico. En c o n traste, el t é r m i n o acidosis u r é m i c a es a p l i c a d o a pacientes c o n velocidad de filtración g l o m e r u l a r dism i n u i d a en quienes la acidosis metabólica es a c o m pañada p o r n o r m o o h i p o d o r e m i a y hiato aniónico plasmático a u m e n t a d o . 4 El trastorno de la reabsorción de b i c a r b o n a t o p o r el t ú b u l o p r o x i m a l se clasificó c o m o p r o x i m a l o ATR tipo 2, mientras q u e los trastornos resultantes de un defecto primario en el t ú b u l o distal para la secreción neta de protones o disminución en la generación de n u e v o bicarbonato para su reabsorción es llamada distal o A T R tipo 1. La A T R distal resulta en d i s m i n u c i ó n de la excreción de amoniaco ( N H ) y acidez titula b l e . La ATR hiperpotasémica p u e d e ocurrir c o m o resultado de la deficiencia de aídosterona o una insensibilidad t u b u l a r a sus efectos y se d e n o m i n a ATR tipo 4 . ' ' La excreción baja de potasio en ausencia de anormalidades en la aídosterona p u e d e t a m b i é n sugerir ATR distal h i p e r p o t a s é m i c a . + 5-12 4 1 3 22 2 23 En niños c o n ATR tipo 1 la sintomatología no es específica ¡nicialmente. Si la acidosis no se corrig e , las anormalidades electrolíticas, el retardo en el crecimiento, el raquitismo y la nefrocalcinosis p u e d e n 24 25 íneste síndrome se presenta una folia pora mantenerla concentración plasmática normal ée bicarbonato en presencia de una producción normal de ácidos tanto de la dieta como del metabolismo. Clasificación y terminología La ATR tipo 1 o clásica f u e el p r i m e r s í n d r o m e re conocido, la ATR tipo 2 fue subsecuentemente identificada, entonces a p r e c i a d o c o m o un d e f e c t o en la reabsorción de b i c a r b o n a t o . La naturaleza híbrida de la variante infantil de la ATR distal, en la cual el defecto t u b u l a r distal es a c o m p a ñ a d o p o r un increm e n t o en la fracción excretada de bicarbonato, consideró ¡nicialmente c o m o una e n f e r m e d a d distinta y f u e designada c o m o A T R t i p o 3. Este t é r m i no se aplicó a una mezcla de defectos p r o x i m a l e s y distales en la acidificación, q u e f i n a l m e n t e resultó en déficit de la anhidrasa carbónica 2 en la osteopetrosis; este t é r m i n o ha desaparecido en las diferentes clasificaciones. La terminología actual considera: t i p o 1: ATR distal, tipo 2: ATR p r o x i m a l y tipo 4: ATR d e p e n d i e n te de aídosterona. - 7 24 26 A u n q u e la ATR distal es caracterizada por excreción baja de N H , en algunos síndromes clínicos con defectos tubulares proximales t a m b i é n se d e m u e s tra baja excreción de N H . D e b i d o a q u e existen sínd r o m e s q u e se s o b r e p o n e n , la clasificación de la ATR está basada p r e f e r e n t e m e n t e en la fisiopatología de la e n f e r m e d a d . ' + 4 + 4 24 27 28 El cuadro 1 muestra la clasificación de la ATR. Esta clasificación se e n c u e n t r a d i v i d i d a e n : defectos p r i m a r i o s de la r e a b s o r c i ó n de b i c a r b o n a t o y la terminología actual considera: tipo 1:AIR distal, tipo 2: AIR proximal y tipo 4: ÁJR dependiente de aídosterona. Clasificación de la acidosis tubular venal (ATR): criterios dioicos y fisiopotológitos Cuadro 1. A. Defecto primario en la reabsorción de bicarbonato (ATR proximal, tipo 2) Acidosis metabólica leve a moderada, pH urinario inferior a 5.5 después de sobrecarga, umbral de bicarbonato bajo y fracción excretada de bicarbonatos (FEBi) por arriba de 15% B. Defecto primario en la secreción distal neta de ion hidrógeno Incapacidad pora disminuir el pH urinario debajo de 5.5 si la FEBi excede 5%; sospecha de asociación de fuga de bicarbonatos y prueba de la capacidad para incrementar la PC0 urinaria durante una carga de bicarbonatos 2 1. Incapacidad para la acidificación máxima de lo orina (ATR distal, tipo 1) a) Sodio urinario disminuido en túbulo distal; ATR funcional (defecto de intercambio) b) Incapacidad para secretar ion hidrógeno (defecto secretorio) c) Incremento en la retrodifusión de ion hidrógeno (defecto de gradiente) d) 2. Abolición del gradiente eléctrico para la secreción del ion hidrógeno (defecto de voltaje) con falla en la secreción de potasio, disminución del pH urinario a lo normal con furosemide ATR distal hiperpotasémica: hiperpotasemio con pH urinario mayor de 5.5 3. Defectos combinados en la reabsorción proximal de bicarbonato y en la secreción del ion H (ATR tipo 1 híbrida = tipo 3, ATR incompleta); FEBi mayor o 5% 4. ATR secundaria a déficit en la actividad de aídosterona o reabsorción de cloro: ATR tipo 4 5. Hiperpotasemio, pH urinario inferior a 5.5, diferenciación evaluando volumen plasmático, renina y aídosterona a) Deficiencia de aídosterona (1) Hipoaldosteronismo con renina elevada = anormalidad adrenal primaria con función renal normal + b) ( 2 ) Hipoaldosteronismo con renina baja = enfermedad renal primaria con déficit secundario de mineralocorticoides Respuesta renal atenuada a la aídosterona con deficiencia relativa de aídosterona (1) Fuga de cloro (seudohipoaldosteronismo tipo 2); intercambiador anormal Na -K -2CI~ (2) Déficit de renina + c) + Respuesta renal atenuada: seudohipoaldosteronismo (1) Seudohipoaldosteronismo (de la infancia) (2) Primario transitorio de la infancia, ATR 4 Modificado de H e n i n . ' 2 defectos en la excreción neta deí ion hidrógeno o defectos en la sensibilidad a la aídosterona. 29 lina dieta típica genera aproximadamente i mEqAg/dia de ion hidrógeno, en un adulto y i a 3 mlq/kg/ día en bebés y niños. Mantenimiento del balance ácido-base 2 Se dice q u e la dieta típica genera a p r o x i m a d a m e n te 1 m E q / kg/día de ion h i d r ó g e n o , en el adulto y de 1 a 3 m E q / k g / día en bebés y niños; éstos generan más ácidos q u e los adultos, en parte porque la formación de hueso c o n s u m e m a y o r cantidad d e amortiguadores, iones hidroxilo (OH") y fosfatos para formar hidroxiapatita. La mayoría de los ácidos generados son amortiguados por el bicarbonato ( H C 0 ~ ) para formar ácido carbónico ( H C 0 ) , el cual es convertido en agua ( H 0 ) y bióxido de carbono ( C 0 ) por la anhidrasa carbónica del eritrodto. Así, el ácido es eliminado del cuerpo por los pulmones. Sin embargo, para alcanzar el manejo respiratorio del balance ácido-base, el riñon debe generar la cantidad equivalente en H C 0 \ Además, algunos ácidos no pueden ser eliminados de esa manera, y son 3 2 3 excretados p o r el t ú b u l o renal principalmente ( H P 0 ' ) y ion 2 4 el riñon. Esta secreción de ácidos por está compuesta de "ácidos titulables", en la forma de fosfato monobásico amoniaco (NH ~). 4 Fisiología de la acidificación renal La homeostasis ácido-base p o r el r i ñ o n p u e d e , en general, dividirse en dos procesos: a) reabsorción del bicarbonato filtrado, el cual o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el t ú b u l o c o n t o r n e a d o p r o x i m a l , y b) excreción de ácidos a través de la acidez titulable y la excreción de a m o n i o , lo cual se lleva a c a b o p r i n c i p a l m e n t e en la nefrona distal. 2 3 Reabsorción próxima! de bicarbonato Los m e c a n i s m o s para la r e a b s o r c i ó n p r o x i m a l de a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 a 9 0 % del H C 0 " filtrado son mostrados en la figura 1. 3 El principal proceso ocurre en este s e g m e n t o c o n la secreción de H en la m e m b r a n a l u m i n a l a través de una vía específica de un intercambiador N a - H ( N H E - 3 ) y transporte d e H C 0 " e n l a m e m brana basolateral vía u n corransportador N a - H C 0 ( N B C - 1 ) . En el t ú b u l o p r o x i m a l el H C 0 es f o r m a d o d e n t r o d e l a célula p o r l a hidratación d e C 0 , reacción catalizada por la anhidrasa carbónica solub l e c i t o p l a s m à t i c a ( A C II). E l H C 0 y e l H e s secretado y c a m b i a d o p o r sodio l u m i n a l . Este m e c a n i s m o e s electroneutro, i m p u l s a d o p o r u n g r a d i e n te l u m i n a l hacia la célula, estimulado p o r acidosis intracelular e i n h i b i d o p o r altas concentraciones de amilorida. El bicarbonato g e n e r a d o d e n t r o de la célula es llevado a través de la m e m b r a n a basolateral p o r un cotransporte pasivo. El H secretado reacciona c o n el b i c a r b o n a t o filtrado para f o r m a r H C 0 l u m i n a l , e l cual r á p i d a m e n t e s e disocia e n C 0 y agua p o r la acción en el l u m e n de la a n h i drasa carbónica unida a la m e m b r a n a ( A C IV). El C 0 l u m i n a l d i f u n d e l i b r e m e n t e d e n t r o d e l a célula para c o m p l e t a r el ciclo de reabsorción. A m b a s , la anhidrasa carbónica II y la IV, son m a r c a d a m e n t e estimuladas d u r a n t e la acidosis metabólica crónica. U n a fracción i m p o r t a n t e del b i c a r b o n a t o q u e se reabsorbió a nivel p r o x i m a l es m e d i a d a p o r la H ATPasa. T a m b i é n , cerca d e 2 0 % del b i c a r b o n a t o filtrado es reabsorbido p o r difusión pasiva a lo largo de la nefrona. La reabsorción p r o x i m a l de H C 0 ~ es influenciada p o r la concentración luminal de H C 0 " , el v o l u m e n de líquido extracelular, la concentración peritubular d e H C 0 , l a P C 0 , cloro, potasio, calcio, fosfato, h o r m o n a paratiroidea, glucocorticoides, t o n o alfa-adrenérgico y angiotensina I I . Túbulo proximal + + + 3 + 3 2 3 2 + 2 3 Reabsorción de bicarbonato por la célula proximal. AG anhidrasa carbónica. Figura 1. + 2 3 2 2 + 3 3 3 2 3 0 Acidificación urinaria distal La acidificación se lleva a c a b o en la nefrona distal a través de tres procesos relacionados: a) reclamación d e l a p e q u e ñ a cantidad d e H C 0 " filtrado q u e escapa a la reabsorción p r o x i m a l (10 a 2 0 % ) ; b) titulación de fosfato ácido divalente ( H P 0 ) el cual es c o n v e r t i d o a la f o r m a acida m o n o v a l e n t e ( H P 0 " ) o acidez t i t u l a b l e ; y c) a c u m u l a c i ó n de a m o n i o ( N H ) intraluminal el cual es a m o r t i g u a d o con H a l a f o r m a n o difusible ( N H ) . 3 = 4 2 4 + 3 + 4 En la rama gruesa ascendente del asa de Henle s e reabsorbe cerca d e 1 5 % d e H C 0 " filtrado por un m e c a n i s m o semejante al del t u b u l o p r o x i m a l ; t a m b i é n participa en el transporte del N H . La absorción d e N H d e l a m e m b r a n a apical del asa de Henle ocurre por intercambio de K ambos con el sistema de cotransporte N a - K - 2 C I \ La rama gruesa ascendente m e d u l a r es p o c o p e r m e a b l e al 3 3 + 4 + + + N H , l i m i t a n d o su difusión retrógrada. El gradiente d e concentración m e d u l a r del N H e s g e n e r a d o y amplificado p o r e l m e c a n i s m o m u l t i p l i c a d o r d e c o n tracorriente a través de la secreción de N H en el t ú b u l o p r o x i m a l y p o s i b l e m e n t e en la rama delgada del asa de Henle. La a c u m u l a c i ó n en el intersticio m e d u l a r d e N H genera l a fuerza d e difusión e n t r e el N H y el t ú b u l o colector, un proceso facilitado p o r la g r a n acidez en el fluido t u b u l a r a este nivel. 3 + 4 + 4 3 3 31 La acidificación urinaria distal o c u r r e en los túbulos colectores. En el t ú b u l o colector cortical, las células intercalares están involucradas tanto en la secreción de ion h i d r ó g e n o y b i c a r b o n a t o , mientras q u e las células principales actúan en la reabsorción de sodio y secreción de potasio. Existen dos tipos de células intercalares, las cuales difieren estructural y f u n c i o n a l m e n t e . La célula alfa, responsable de la secreción de ion h i d r ó g e n o , y la célula beta responsable de la secreción de bicarbonato. Los mecanismos involucrados en la acidificación distal están representados en la figura 2. 32 La b o m b a principal para la secreción l u m i n a l de ion h i d r ó g e n o p o r la célula tipo alfa intercalada es una H -ATPasa vacuolar p e r o t a m b i é n altamente influenciado p o r la electronegatividad causada p o r el transporte activo de sodio en las células principales. U n a s e g u n d a ATPasa, la H -K -ATPasa, t a m b i é n está involucrada en la secreción de ion h i d r ó g e n o , p e r o el papel fisiológico es p r o b a b l e m e n t e más relac i o n a d o c o n el potasio q u e con el equilibrio ácidobase. El b i c a r b o n a t o f o r m a d o intraceíularmente perm i t e su salida de la célula p o r un m e c a n i s m o electroneutro i n v o l u c r a n d o a l c a m b i a d o r C I " H C 0 ' , facilitado p o r un a n i ó n i n t e r c a m b i a d o r (AE1). + + + 3 El beneficio es la secreción de iones h i d r ó g e n o en el t ú b u l o colector m e d u l a r e x t e r n o , el cual es el único s e g m e n t o q u e no reabsorbe sodio o secreta Existen dos poblaciones de células intercalares, las cuales difieren estructural y funcionalmente. La célula a\k responsable de la secreción de ion hidrógeno, y la célula beta responsable de la secreción de bicarbonato. Túbulo colector cortical m u l a c i ó n de la H -K -ATPasa t a m b i é n es observada + Luí tubular + en estados de exceso de aídosterona; la aídosterona t a m b i é n afecta l a excreción d e N H + 4 , p o r u n incre- m e n t o en la síntesis de N H ; t o d o esto influye en la 3 homeostasis del potasio. T H P0 2 4 Espectro clínico de lo acidosis tubular renal Y NH + 4 Los signos y síntomas de la ATR g e n e r a l m e n t e no Célula intercalada tipo a son específicos, tales c o m o v ó m i t o , estreñimiento, poliuria y polidipsia. La falla en el crecimiento es c o m ú n Figura 2. Modelo esquemático de lo secreción de H en el túbulo colector cortical. en niños p e q u e ñ o s . La acidosis metabólica hiperclo- AC: anbidrosa carbónico. rémica o acidosis c o n hiato a n i ó n i c o n o r m a l , es evi- + d e n t e en todos los pacientes c o n ATR no tratados. La nefrocaícinosis, nefrolitiasis y d o l o r m u s c u l o e s q u e l é - los signos y síntomas de la AIR generalmente no son específicos, tales como anorexia, vómito, estreñimiento, poliuria )iia potasio p o r lo q u e su única f u n c i ó n es el t r a n s p o r t e tico es c o m ú n en la ATR clásica en n i ñ o s m a y o r e s y de iones h i d r ó g e n o . El l u m e n del t ú b u l o colector adultos. Los pacientes c o n ATR especialmente c o n m e d u l a r es positivo, el ion h i d r ó g e n o es secretado el tipo distal o clásica presentan acidosis q u e p u e d e m a y o r m e n t e contra un g r a d i e n t e electroquímico. La amenazar la vida. El raquitismo p u e d e ser visto en la secreción de ion h i d r ó g e n o no es inhibida p o r a g e n - f o r m a clásica pero es más c o m ú n en los pacientes tes q u e b l o q u e a n el transporte de sodio, p e r o es i n - con s í n d r o m e de Fanconi ( q u e se tratará en f o r m a fluenciada p o r la aídosterona a través de un mecanis- i n d i v i d u a ! p o r la i m p o r t a n c i a q u e representa y sus mo q u e es independiente de la reabsorción de sodio. consecuencias). La parte terminal del t ú b u l o colector m e d u l a r interno, La ATR p u e d e ser vista en el contexto de alte- t a m b i é n ¡uega un papel i m p o r t a n t e en la acidifica- raciones en otros órganos, tales c o m o sordera nervio- ción distal. Todos los s e g m e n t o s del t ú b u l o colector sa y osteopetrosis. La contracción de v o l u m e n en la son m u y ricos en el citosol de anhidrasa carbónica II, acidosis metabólica hiperclorémica t a m b i é n se obser- a diferencia de la m e m b r a n a l u m i n a l q u e es rica en va en niños con hipoaldosteronismo verdadero o anhidrasa carbónica IV, q u e t a m b i é n está presente seudohipoaldosteronismo. La ATR t a m b i é n ocurre en en el t ú b u l o colector m e d u l a r interno y externo. La adultos c o n deficiencia de aídosterona e hiporrenine- anhidrasa carbónica l u m i n a l IV es i m p o r t a n t e para la mia ocasionadas p o r diabetes mellitus c o n insuficien- absorción del b i c a r b o n a t o en este s e g m e n t o . cia renal o una variedad de e n f e r m e d a d intersticial. La acidificación urinaria es influenciada p o r el A u n q u e desde el p u n t o de vista etiológico la ATR pH sanguíneo, P C 0 , transporte distal del sodio, aídos- responde a numerosas causas, endógenas y e x ó g e - terona y potasio. La aídosterona influye en la acidi- nas, desde el p u n t o de vista clínico y fisiopatológico 2 ficación distal a través de diferentes m e c a n i s m o s . Pri- se clasifica en tres categorías: ATR p r o x i m a l o tipo 2, m e r o , incrementa el transporte de sodio en el t ú b u l o ATR distal o tipo 1 y ATR hiperpotasémica o tipo 4 . colector cortical y de esa f o r m a incrementa el p o t e n - Recientes avances en biología molecular de los trans- cial n e g a t i v o del l u m e n , así favorece la secreción de portadores ácido-base d a n u n m e j o r c o n o c i m i e n t o ion h i d r ó g e n o y potasio. Esta acción está ¡nicialmente de los s í n d r o m e s h e r e d i t a r i o s . ' 33 3 2 35 mediada por canales de sodio epiteliales preexistentes ( E N a O , sus b o m b a s (Na -K -ATPasa) y s u b s e c u e n + + t e m e n t e m e d i a d a por la capacidad de transporte total de las células tubulares renales. La aídosterona parece ser responsable de la localización específica de los E N a C en la m e m b r a n a apical de las células principales del t ú b u l o colector cortical y distal. La aídosterona t a m b i é n i n c r e m e n t a la actividad de la H -ATPasa en los túbulos colectores m e d u l a r e s y + corticales y es un efecto q u e es i n d e p e n d i e n t e de los niveles de potasio en plasma. Sin e m b a r g o , la esti- Acidosis tubular renal proximal, tipo 2 L a A T R p r o x i m a l p u e d e ser o b s e r v a d a , r a r a m e n t e , c o m o una e n t i d a d p r i m a r i a o i d i o p á t i c a , n o asociada c o n otra alteración t u b u l a r ; e n estos casos p u e d e ser transitoria o p e r m a n e n t e . C o n más f r e c u e n c i a la A T R p r o x i m a l se asocia c o n otras a n o m a l í a s t u b u l a r e s c o m o e l s í n d r o m e d e Fanconi ( q u e c o m o y a s e m e n c i o n ó s e tratará e n f o r m a i n d i v i d u a l ) ; t a m b i é n p u e d e ser causada p o r diversos f á r m a c o s ( C u a d r o 2). D e s d e e l p u n t o d e vista g e n é t i c o , los e s t u dios actuales d e biología m o l e c u l a r d e m u e s t r a n q u e Cuadro 2. A. Acidosis tubular renal proximal primaria o idiopàtica 1. Esporádica (transitoria en lactantes) 2. Hereditaria la A T R p r o x i m a l a u t o s ó m i c a recesiva, c o n retraso m e n t a l y a n o r m a l i d a d e s oculares, se d e b e a m u t a ciones h o m o c i g o t a s del g e n SLC4A4 l o c a l i z a d o en 4 p 2 1 y codifica en el t r a n s p o r t a d o r N B C - 1 3 6 (Cua- d r o 3). Este t r a n s p o r t a d o r es necesario para la reabs o r c i ó n p r o x i m a l de sodio y b i c a r b o n a t o así c o m o a) Autosómica dominante b) Autosómica recesiva asociada con retraso mental y 1. Asociada con el síndrome de Fanconi 2. Fármacos y tóxicos (acetazolamído, tetraciclina, ifosfamida, valproato, metales pesados, 6mercapfop urina) Asociada con otras enfermedades (deficiencia de vitamina 0, hiperparaftroidismo, cardiopatías congénitas Clínica cianógenas, enfermedad quística renal, síndrome de Alport, trasplante renal, amiloidosis, nefrolifiasís La ATR p r o x i m a l en su f o r m a primaria transitoria se recurrente observa en lactantes y tiene un carácter esporádico no h e r e d a d o . Puede h a b e r retraso en el c r e c i m i e n t o , v ó m i t o s persistentes, c o n respuesta e x c e l e n t e al t r a t a m i e n t o alcalinizante y desaparece espontáneamente. 3 37 Patogenia Las formas primarias p e r m a n e n t e s , suelen tener un carácter familiar y p u e d e n ser h e r e d a - La ATR p r o x i m a l o t i p o 2 es causada p o r falla en la das de f o r m a autosómica d o m i n a n t e y recesiva. El reabsorción d e b i c a r b o n a t o p o r e l t ú b u l o p r o x i m a l raquitismo y la osteomalacia n u n c a se observan y la y es caracterizada por d i s m i n u c i ó n en el u m b r a l de hipofosfatemia está presente c u a n d o o c u r r e en el reabsorción de b i c a r b o n a t o en el t ú b u l o p r o x i m a l c o n t e x t o del s í n d r o m e de Fanconi. La nefrocalcino- de la n e f r o n a , el cual está n o r m a l m e n t e situado sis y la urolitiasis son p o c o c o m u n e s a ú n c u a n d o entre 2 2 m m o l / L e n niños y 2 6 m m o l / L e n niños existe h ¡ p e r c a I d u r i a . 38 La h i p o p o t a s e m i a se observa ú n i c a m e n t e en los casos de s í n d r o m e de Fanconi. Cuadro 3. mayores y adultos: p o r o t r o lado, se dice t a m b i é n q u e los mecanismos de acidificación distal están Acidosis tubular renal primaria: genética Síndrome Localización del gen Lotus Producto del gen 1. ATR proximal primaria (tipo 2) a) Autosómica dominante ? b) Esporádica de ía infancia Inmadurez NHE-3? 2. ATR distal primaria (tipo 1) a) Autosómica dominante 17q21-22 SLC4A1 b) Autosómica recesiva con sordera (rdATRl) 2pl3 ATP6B1 Blsubuni. deH -ATPasa c) Autosómica recesivo sin sordera (rdATR2) 7q33-34 ATPÓN1B 116-kDsubu deH -ATPasa 8q22 AC 2 AC II 4q31.1 16pl2 SNCGB, SCNNÌG ß y y ENaC 12pl3 SNCC1A aENaC + + 3. ATR distal combinada con proximal (ATR 3) a) Autosómica recesiva con osteopetrosis 4. ATR distal hiperpatasémica a) Seudohipoaldosteronismo tipo 1 Autosómico dominante forma renal Autosómico recesivo órganos diversos b) Hiperpotasemio temprana c) Seudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Cordón) forma primaria transitoria se observa en lactantes y tiene an carácter esporádico no anomalías oculares 3. La ATR proximal en su heredado. B. Acidosis tubular renal proximal secundaria para la e x t r u s i ó n del e s t r o m a c o r n e a l y m a n t i e n e su transparencia h a b i t u a l . Causas de acidosis tubular iena! pioximol, tipo 2 Receptor mineralocoriicoide Inmadurez del receptor MC? 12pl3.3 cinasa 17pl 1-0,21 cinasa B frotamiento tiene como objetivo inicial compensar la pérdida orinaría de bicarbonato, requiriendo para esto la administración de bicarbonato (o curato) cuya dosis puede ser de \Qa20mEq/kg/dia. intactos. C u a n d o en el plasma los niveles de bicarbonato d i s m i n u y e n , estos pacientes p u e d e n d i s m i n u i r el pH urinario p o r d e b a j o de 5.5 y excretar cantidades adecuadas d e N H . Sin e m b a r g o , c u a n d o las concentraciones en plasma de bicarbonato son normalizadas p o r administración de álcali, la nefrona distal no es capa2 de m a n t e n e r el balance frente a las grandes pérdidas de bicarbonato. C o m o consecuencia, la orina es a l t a m e n t e alcalina y la fracción excretada de bicarbonato filtrado es g r a n d e (más de 10 a 15%). Esta pérdida de bicarbonato es transitoria; p u e d e ser p e r m a n e n t e de tal m a n e r a q u e los niveles plasmáticos de bicarbonato se m a n t i e n e n bajos; esto p u e d e ocurrir c o m o un defecto aislado (mutación en el g e n SLC4A4 q u e codifica el cotransportador N a V H C 0 " N B C - 1 ) o más c o m ú n m e n t e en asociación con un defecto generalizado en el transporte del t ú b u l o p r o x i m a l (en el contexto de una disfunción en el sistema Na -K -ATPasaí. + 4 39 3 + + Tratamiento de potasio 53 g, diluido en 5 0 0 ml_ de agua; cada mL de esta preparación aporta 1 mEq de sodio, 1 mEq de potasio y 2 m E q de bicarbonato. Es igual de útil la solución de citratos q u e c u m p l e con el m i s m o objetivo; por otro lado se p u e d e utilizar hidroclorotiacida q u e p u e d e facilitar el control de la acidosis; sin embargo, tiene el riesgo de agravar la pérdida de potasio sobre todo en los niños con síndrome de Fanconi. O t r o d e los objetivos, c o n e l m a n t e n i m i e n t o de la concentración sérica n o r m a l del bicarbonato, es optimizar el crecimiento y prevenir complicaciones. Acidosis tubular renal distal o clásica, tipo 1 Es el resultado de la incapacidad para acidificar la orina: se caracteriza por ineficiencia para d i s m i n u i r el pH de la orina (a m e n o s de 5.5) bajo el estímulo de acidosis sistémica. La falla en la secreción de N H es secundaria a este defecto; en general la reabsorción de bicarbonato es cuantitativamente normal; sin e m b a r g o , c o m o consecuencia de un elevado p H urinario u n cierto g r a d o d e bicarbonaturia p u e d e estar presente o b l i g a t o r i a m e n t e ( m e n o s d e 5 % del bicarbonato filtrado). + 4 El tratamiento tiene c o m o objetivo inicial compensar la pérdida urinaria de bicarbonato, requiriendo para esto !a administración de bicarbonato (o dtrato) cuya dosis p u e d e ser de 10 a 20 mEq/kg/día repartidas en cuatro a seis tomas; la solución de bicarbonatos está formada por bicarbonato de sodio 43 g, bicarbonato Cuadro 4. Desde el punto de vista genético la forma aislada es frecuentemente esporádica, aunque parece responder tanto a herencia autosómica dominante cama recesiva. Causas de addosis ful: (ATR distal, tipo 1} A. ATR distal primaria 1. Persistente Forma clásica (esporádica o heredada autosómica dominante o recesiva) a) Con sordera neurosensorial (autosómica recesiva) b) Con pérdida de bicarbonato (en infantes y niños pequeños) c) ATR distal incompleta 2. Transitorio (infancia?) B. ATR dista! secundaria 1. Asociada a enfermedades genéticas (osteopetrosis, enfermedad de células folciformes, síndrome de EhlersDanlos, ovalocitosis hereditario, enfermedad de Wilson, hiperplasia adrenal congénita) 2. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, hipergommoglobulinemia, síndrome de Sjógren, artritis reumctoide, tiroiditis, hepatopatías) 3. Enfermedades que cursan con hiponatruña (cirrosis hepática, síndrome nefrótico) Fármacos y tóxicos (onfotericina B, soles de litio) Enfermedades renales (trasplante renal, riñon en esponja, uropatío obstructiva) 4. 5. El t é r m i n o de ATR distal incompleta f u e p r o puesto para designar pacientes c o n nefrocalcinosis o urolitiasis, p e r o sin acidosis metabólica. A u n q u e estos pacientes no p u e d e n acidificar la orina, se elim i n a n grandes cantidades d e N H l a cual c o m p e n sa su limitada excreción de acidez titulable. + 4 En niños, la ATR distal es una entidad p r i m a ria c o n carácter esporádico o hereditario; a d e m á s en la forma primaria existen casos, especialmente en la e d a d adulta, en los q u e la ATR es de tipo a d q u i rido y se p u e d e asociar c o n e n f e r m e d a d e s renales o sistémicas, en especial de tipo a u t o i n m u n e o ser secundaria a tóxicos y fármacos ( C u a d r o 4). Desde el p u n t o de vista genético la forma aislada es e s p o r á d i c a ; p a r e c e r e s p o n d e r t a n t o a u n a herencia autosómica d o m i n a n t e c o m o recesiva; la f o r m a autosómica d o m i n a n t e está causada p o r m u taciones del g e n SLC4A1, localizado en 17q21-22 q u e codifica a l r e c a m b i a d o r a - H C 0 - A E 1 . U n a i m p o r t a n t e p r o p o r c i ó n d e casos c o n ATR distal esporádicos, autosómicos d o m i n a n t e s o recesivos, desarrollan sordera neurosensorial ( r d R T A D . Existe g r a n variación en la presentación de la sord e r a d e s d e e l n a c i m i e n t o hasta l a n i ñ e z t a r d í a . Karet y c o l a b o r a d o r e s r e c i e n t e m e n t e d e m o s t r a r o n q u e más pacientes c o n ATR distal y sordera nerviosa presentan m u t a c i o n e s en el g e n ATP6B1 q u e 4 0 4 1 3 42 43 codifica la s u b u n i d a d Bl de la H -ATPasa. La ATR distal esporádica o autosómica recesiva sin sordera neurosensorial (rdRTA2) es la más f r e c u e n t e m e n t e encontrada en la f o r m a primaria; los m i s m o s autor e s también han demostrado q u e esta forma puede ser c a u s a d a p o r m u t a c i o n e s en el g e n ATP6N1B q u e codifica el 117-kD s u b u n i d a d de la H -ATPasa. Estos pacientes p u e d e n desarrollar t a m b i é n sordera n e u r o s e n s o r i a l d e s p u é s de la s e g u n d a d é c a d a de la vida. + 44 + En adultos, la ATR distal f r e c u e n t e m e n t e se presenta en f o r m a secundaria a diversas patologías c o m o h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a y algunas e n f e r m e dades a u t o i n m u n e s ; las e n f e r m e d a d e s crónicas del h í g a d o , particularmente hepatitis crónica activa y cirrosis biliar primaria, y el rechazo renal crónico t a m bién p u e d e n verse asociados c o n la ATR d i s t a l . 4 5 4 7 Principalmente se observa falta de ganancia p o n d e ral, defectos en el crecimiento, v ó m i t o , deshidratación, poliuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis, litiasis y depleción de potasio. La progresión a nefrocalcinosis p u e d e llevar al desarrollo de insuficiencia renal crónica. Si el defecto se detecta en etapas tempranas de la vida el tratamiento para la corrección de la acidosis c o n a d ministración d e soluciones a l c a l i z a n t e s e n f o r m a continua p u e d e llevar a crecimiento n o r m a l , evita o detiene la evolución de la nefrocalcinosis y preserva la función r e n a l . 48 La ATR distal se p u e d e desarrollar c u a n d o existe una verdadera falla de la nefrona distal para secretar iones h i d r ó g e n o (defecto secretorio, ATR distal o clásica). C o m o ya se m e n c i o n ó , existen mutaciones en los genes q u e codifican los transportadores renales ácido-base; estas mutaciones ya están detectadas c o m o causa de defectos secretorios heredados; la patogenia de los casos adquiridos de ATR distal es p o c o conocida. En la A T R distal el pH urinario es inadecuadam e n t e elevado, esto es superior a 5.5 a pesar de coexistir acidosis metabólica sistémica; a diferencia de lo q u e o c u r r e en la ATR p r o x i m a l la excreción de b i c a r b o n a t o es de poca m a g n i t u d y no sobrepasa el 5% del filtrado total (cuando se m i d e esta excreción en presencia de bicarbonatemia n o r m a l ) . En lactantes, estas características fisiológicas no se c u m p l e n c o m p l e t a m e n t e e n c o n t r á n d o s e en orina, cantidades p e q u e ñ a s de bicarbonato (acidosis m i x t a o tipo 3). Finalmente, el resultado es un equilibrio positivo de radicales ácidos, del que se deriva toda la complicación clínica y biológica de la e n f e r m e d a d . La naturaleza del defecto í n t i m o de acidificación no se ha aclarado por completo, pero se han realizado notables avances gracias a la aplicación de técnicas de biología molecular. La acidificación de la orina tiene lugar en los túbulos distal y colector de la nefrona a través de tres procesos relacionados: a) reabsorción de la cantidad residual de bicarbonato (de 10 a 2 0 % ) q u e no ha sido reabsorbida en zonas más proximales de la nefrona; b) titulación del anión fosfato divalente q u e se transforma en a n i ó n fosfato m o n o v a l e n t e , o acidez titulable; c) a c u m u l a c i ó n d e a m o n i a c o i n t r a l u m i n a l m e n t e , q u e capta h i d r ó g e n o y forma amonio. La secreción de iones hidrógeno y la titulación de los amortiguadores urinarios da l u g a r a la acidificación de la o r i n a , p u d i é n d o s e alcanzar valores de pH cercanos a 4 . 5 , en condiciones de estimulación m á x i m a del proceso. La secreción distal del ion h i d r ó g e n o genera una cantidad e q u i m o l a r de bicarbonato en las células tubulares y éste es transferido a la sangre. Para m a n t e n e r el equilibrio ácido-base la cantidad de b i c a r b o n a t o generada ( c u a n d o el bicarbonato filtrado ha sido reabsorbido) d e b e ser m o l a r m e n t e equivalente a la cantidad de ion h i d r ó g e n o f o r m a d o en el m e t a b o lismo i n t e r m e d i a r i o q u e deriva del catabolismo p r o teico y del crecimiento esquelético. La acidificación urinaria tiene lugar p r e f e r e n temente en las células intercaladas tipo alfa del túbulo colector cortical. La secreción del ion h i d r ó g e n o está m e d i a d a p o r una ATPasa vacuolar q u e transfiere hidrógeno activamente a través de la membrana luminal. La función de esta ATPasa está influida por la electronegatividad generada en la luz tubular por el transporte simultáneo de sodio en las células principales de dicho túbulo colector. El hidrógeno también puede ser secretado gracias a una segunda ATPasa la H -K -ATPasa q u e intercambia un ion hidrógeno por potasio. + + El bicarbonato, f o r m a d o intracelulamiente por la acción de la anhidrasa carbónica intracitoplásmica (AC tipo II), abandona la célula a través de la m e m b r a na basolateral mediante un m e c a n i s m o de transport e eléctricamente n e u t r o d e i n t e r c a m b i o C I 7 H C 0 ~ q u e está facilitado p o r una proteína transportadora, la llamada proteína b a n d a 3 o AEI. Este m e c a n i s m o es el m i s m o q u e p e r m i t e la difusión del b i c a r b o n a to a través de la m e m b r a n a de los hematíes. 3 La acidificación urinaria distal está influida p o r el p H , la P C 0 de la sangre, la diferencia de p o t e n cial transluminal generada p o r el transporte simultán e o de sodio, la aldosterona y el potasio. La aldosterona y el potasio son elementos fundamentales en la regulación de la amoniogénesis. 2 Principalmente se observa faita áe ganancia ponderal, falía en el crecimiento, vómitos, éesbiératación, poliuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis, litiasis y éepleción áe potasio. la secreción del ion hidrógeno está mediada por una ATPasa vacuolar gue transfiere hidrógeno activamente a través de la membrana luminal. ios defectos de acidificación dislai se agrupan en: a) defectos de secreción; b) defectos de voltaje; c) defectos de gradiente; d) defectos de aceptares de hidrógeno. En el m o m e n t o actual los defectos de acidificación distal se a g r u p a n e n : a) defectos de secreción; b) defectos de voltaje; ó defectos de g r a d i e n te; d) defectos de aceptares de h i d r ó g e n o . En el l l a m a d o defecto d e secreción hay u n v e r d a d e r o fallo de la f u n c i ó n celular q u e p u e d e afectar tanto a la propia b o m b a de protones c o m o a la acción de la anhidrasa carbónica tipo II o a transferencia a la sang r e del b i c a r b o n a t o g e n e r a d o ¡ntracelularmente. El defecto de la b o m b a de protones podría, en teoría, d e p e n d e r de la f u n c i ó n alterada de una de las dos ATPasa implicadas, c o m o consecuencia de alteraciones intrínsecas de dichas proteínas o de los factores q u e la activan o i n h i b e n . liza la capacidad de acidificación distal. Ciertos fármacos (sales de litio, amilorida, t r i m e t o p r i m a , p e n t a midina) o estados patológicos (uropatía obstructiva, drepanocitosis, hiperplasia suprarrenal congénita c o n pérdida salina) afectan a la reabsorción del sodio, lo q u e repercute desfavorablemente en la secreción de h i d r ó g e n o y potasio. C o m o ya se ha m e n c i o n a d o , m u t a c i o n e s de los genes q u e codifican las subunidades B1 y N 1 B de la H -ATPasa d a n o r i g e n a u n a A T R distal. La s u b u n i d a d B1 se expresa t a m b i é n en el oído interno d o n d e la f u n c i ó n de esta ATPasa en necesaria para acidificar la endolinfa y permitir una audición n o r m a l . Un defecto de la H -ATPasa t a m b i é n ha p o d i d o ser d e m o s t r a d o en la biopsia renal de enferm o s c o n s í n d r o m e d e Sjógren, mientras q u e una alteración secundaria de la H -K -ATPasa podría ser la base de la ATR e p i d é m i c a q u e se observa en el n o r t e de Tailandia c o m o consecuencia de la toxicid a d p o r vanadio. Las mutaciones del g e n codificador de la anhidrasa carbónica tipo II están en ¡a base de la ATR mixta, p r o x i m a l y distal, q u e se observa en la osteopetrosis autosómica recesiva. Se ha m e n c i o n a d o t a m b i é n q u e m u t a c i o n e s del g e n codificador del t r a n s p o r t a d o r AE1 p u e d e n ser la causa tanto de la ovalocitosis hereditaria c o m o de la f o r m a a u t o s ó m i ca d o m i n a n t e de la ATR distal. Las anomalías de glóbulos rojos (anomalías de f o r m a , a u m e n t o de la fragilidad osmótica) y eí defecto renal r a r a m e n t e coinciden en eí m i s m o e n f e r m o . El defecto de los aceptores de h i d r ó g e n o p o dría d e p e n d e r teóricamente tanto d e una d i s m i n u ción d e l a oferta d e a m o r t i g u a d o r fosfato c o m o d e a m o n i a c o . M á s q u e una d i s m i n u c i ó n de la cantidad de amoniaco sintetizado, c o m o p u e d e observarse en situaciones de d i s m i n u c i ó n de la masa renal f u n c i o nante o de hiperpotasemia m a n t e n i d a , la causa más frecuente es la alteración del transporte del m i s m o , desde las partes proximales de la nefrona a las zonas de atrapamiento distal c o m o consecuencia de una m e dulopatía tubulopatía tubulointersticial crónica, primaria o secundaria a nefrocalcinosis. + + + ios niños mayores y adultos suelen requerir alrededor de 2 a 5mEa/kg/díade bicarbonato o citrato, a la vez sódico y potásico. + El defecto de voltaje d e p e n d e de la incapacid a d de la nefrona distal para g e n e r a r o a u m e n t a r la electronegatividad intratubular, d e b i d o a un defecto en la llegada o en el transporte de sodio a dicho nivel. Este tipo de ATR distal se asocia c o n f r e c u e n cia con hiperpotasemia, ya q u e existe un defecto asociado de secreción de potasio (ATR distal hiperpotasémica). Genéticamente, p u e d e observarse en los niños c o n s e u d o h i p o a l d o s t e r o n i s m o primario t i p o 1, c o n m u t a c i o n e s en u n o de los genes codificadores de las tres subunidades proteicas (alfa, beta, gamma) f o r m a d o r a s del canal epitelial de sodio. Un a p o r t e insuficiente de sodio a sitios distales de r e c a m b i o se observa en estados edematosos c o n hiponatriuria marcada (cirrosis hepática, s í n d r o m e nefrótico). El tratamiento q u e restituye la eliminación urinaria de sodio, c o m o la administración de diuréticos, n o r m a - En el llamado defecto de gradiente hay una capacidad secretoria d e i o n h i d r ó g e n o n o r m a l , pero ineficaz a causa de una retrodifusión a u m e n t a d a del ion h i d r ó g e n o secretado, c o m o resultado de una permeabilidad t r a n s m e m b r a n o s a a u m e n t a d a . Este d e fecto explica la acidificación defectuosa observada tras la administración del antimicótico anfotericina B. El concepto de la ATR distal ha sido e x p a n d i d o para incluir pacientes en los q u e el pH urinario es ácido en situaciones de acidosis, pero q u e presentan una P C 0 urinaria patológicamente disminuida e n l a diuresis alcalina. Este defecto m e n o r , d e n o m i n a d o defecto de débito de hidrógeno, se ha descrito en adultos tras tratamiento p r o l o n g a d o con sales de litio, p e r o p u e d e t a m b i é n observarse en niños con formas de ATR distal aparentemente primarias. Sin e m b a r g o , no está claro si estos pacientes presentan una forma diferente de ATR distal o simplemente manifiestan defectos m e n o r e s de secreción o voltaje. 2 Tratamiento Se administrarán soluciones a lea lin izantes, citratos o bicarbonato, en cantidad suficiente para c o m p e n s a r la p r o d u c c i ó n e n d ó g e n a de ion h i d r ó g e n o . Los ñiños mayores y adultos suelen requerir a l r e d e d o r de 2 a 5 m E q / k g / d í a de b i c a r b o n a t o o citrato, a la v e z sódico y potásico. En lactantes y niños p e q u e ñ o s , estas dosis h a n d e m o s t r a d o ser insuficientes d e b i é n dose a u m e n t a r hasta cifras entre 5 y 8 m E q / k g / d í a . Una dosis correcta d e b e normalizar el crecimiento, m a n t e n e r una f u n c i ó n g l o m e r u l a r n o r m a l y c o r r e g i r la hipercalciuria. D e b e evitarse la s o b r e c o r r e c c i ó n de la addosis, ya q u e la utilización de dosis excesivas de álcalis da o r i g e n a u n a e x p a n s i ó n del v o l u m e n del e s p a d o extracelular y al paradójico m a n t e n i m i e n t o de la hipercalciuria. la ingesta excesiva de sodio, la cual ha t e n d i d o a desaparecer en las últimas dos décadas. A p a r t e del t r a t a m i e n t o a largo plazo, d e b e mencionarse la actividad terapéutica q u e d e b e a d o p tarse ante situaciones excepcionales de desequilibrio eledrolítico grave. Hay q u e prestar especial atención a la presencia de hipopotasemia intensa asociada a una acidosis metabólica importante, en cuyo caso la a d m i nistración de bicarbonato puede conducir al agravamiento a g u d o de la hipopotasemia con riesgo para el e n f e r m o . En general, la corrección de la deficiencia de potasio d e b e preceder a la corrección de la acidosis, evitando diluir el potasio. Un signo de alarma es la elevación d e l a P C 0 plasmática. C u a n d o esto o c u r r e p u e d e indicar insuficiencia respiratoria p o r parálisis muscular hipopotasémica. También d e b e evaluarse el riesgo de tetania al administrar dosis importantes de bicarbonato, y es obligada la administración de gluconato de calcio si se descubren signos clínicos, bioquímicos o eledrocardiográficos de hipocalcemia. La ATR distal c o m b i n a d a c o n p r o x i m a l es t a m bién observada c o m o resultado de la deficienda hereditaria de la anhidrasa carbónica II. Las mutaciones en el gen q u e codifica esta enzima originan un síndrome clínico autosómico recesivo de osteopetrosis, acidosis tubular renal, caldficación cerebral y retardo m e n t a l . Toda la presentación dínica es atribuible a la defidenda de la anhidrasa carbónica II, q u e no sólo es necesaria para la acidificación urinaria proximal y distal, sino t a m bién para la m a d u r a c i ó n osteoclástica y c e r e b r a l . 2 Pronóstico En la ATR distal el pronóstico es excelente; tiene un carácter p e r m a n e n t e , es decir el defecto de acidificación no se modifica a lo largo de la vida. Si el diagnóstico y el tratamiento son precoces, se previene la aparición de un g r a d o i m p o r t a n t e de nefrocalcinosis. Si el tratamiento es tardío no podrá evitarse la progresión de la insuficiencia renal. Acidosis tubular renal combinada proximal y distal En a l g u n o s pacientes es difícil definir la fisiopatología ya q u e c o m p a r t e n rasgos funcionales de a m b a s f o r m a s de ATR: p r o x i m a l y distal; por este m o t i v o se ha d e n o m i n a d o ATR tipo 3 o m i x t a . En estos enferm o s existe un defecto de reabsorción t u b u l a r de b i c a r b o n a t o filtrado, p e r o a diferencia de lo q u e o c u r r e en la ATR p r o x i m a l aislada, existe t a m b i é n incapacidad de acidificar a d e c u a d a m e n t e la orina a u n en presencia de grados importantes de acidosis metabólica. 49 La ATR distal primaria c o n pérdida asociada de bicarbonato se ha observado en lactantes y niños p e q u e ñ o s c o n A T R distal primaria, p o r lo q u e no representa una entidad diferente. La mayoría de los casos se presentaron e n t r e las décadas de 1960 y 1970, guardando reladón con fadores extemos c o m o 50 5152 Acidosis tubular renal hiperpotasémica (tipo 4) Este tipo de ATR se ha identificado en pacientes con hiperpotasemia de diversa etiología, incluyendo pacientes c o n hipoaldosteronismo, tanto primario c o m o asociado a hiporreninemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. D e b e conocerse su presencia en el estado de seudohipoaldosteronismo tipo 1 y tipo 2 (síndrome de G o r d o n ) ( C u a d r o 5). La f i t o p a t o l o gía de la ATR es compleja pero d e p e n d e de un defecto de amoniogénesis, causado por hipoaldosteronismo y la propia hiperpotasemia. Existe una capaddad normal de acidificar la orina ( p H urinario m e n o r de 5.5) tras la estimulación por sobrecarga acida. 5 3 Existe t a m b i é n defecto d e reabsorción d e bicarbonato, e n general d e m e n o r g r a d o q u e e l o b servado en la ATR p r o x i m a l , ya q u e la excreción de b i c a r b o n a t o a valores normales de bicarbonatemia rara vez e x c e d e el 1 0 % del bicarbonato filtrado. La elevación de la P C 0 urinaria después de la sobrecarga de b i c a r b o n a t o alcanza p o r lo general límites normales, si no se asocia a una insuficiencia renal. La deficiencia de aldosterona o la resistencia t u b u l a r a la acción de la misma son las causas más frecuentes de este tipo de ATR. La h i p o a m o n i u r i a es en gran parte secundaria a la inhibición de! sistema de g l u tamina renal ejercida p o r la propia hiperpotasemia. 2 L a A T R hiperpotasémica d e o r i g e n h e r e d i t a rio es más f r e c u e n t e m e n t e observada en niños c o n s e u d o h i p o a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o tipo 1. Esta entid a d está caracterizada p o r pérdidas de sal, h i p e r p o tasemia y acidosis metabólica en presencia de elevación marcada de la actividad de renina plasmática y elevación en la concentración de aldosterona. En la f o r m a autosómica d o m i n a n t e , la resistencia a la aldosterona está limitada al r i ñ o n y es d e b i d a a una m u t a c i ó n heterocigota en el g e n q u e codifica los receptores de m i n e r a l o c o r t i c o i d e s . - En la f o r m a 54 55 Cuadro 5. A. Causas de addosis tubular renal (ATR) hiperpotasémíca (tipo 4) ATR primaria o idiopatica hiperpotasémíca 1. Temprana o transitoria de la infancia B. ATR hiperpotasémíca secundaria 1. Deficiencia de mineralocorticoides a) En ausencia de enfermedad renal: enfermedad de Addison, hìpoaldosteronismo aislado, hiperplasìa adrenai congènita b) Hìpoaldosteronismo hiporreninémico en pacientes con nefropatías crónicas: nefropatia diabética, lupus eríremafoso sistèmico, nefropatia asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) c) 2. Hipaaldosteronisma hiporreninémico en nocientes con ojomeniloneftifis aguda Resistencia a mineralocorticoides a) Enfermedades genéticas: seudohipoaídosteronismo tipo 1 primario, seudohipoaldosteronismo tipo 2 primario o síndrome de Gordon b) 3. En general lo AIR debe sospecharse en pacientes con acidosis metabòlica, acompañada de hipercioremia, con hiato amónico normal [№-(HC03 + Cr) = 8 alhmíajll Nefropatías intersticiales crónicas: uropatia obstructiva, enfermedad quística medular, nefritis intersticial inducida por drogas, rechazo renal, nefropatia por analgésicos, nefropatia del SIDA Hiperpotasemia inducida por drogas a) b) Falla del sistema renina-aldosrerona: inhibidores de ciclo-oxigenasa, inhibidores de la enzima convertidora, heparina Inhibidores de la secreción renal de potasio: diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim, ciclosporina A c) Distribución anormal de potasio: antagonistas de insulina, antagonistas beta-adrenérgicos, digitólicos, succinikolino autosómica recesiva, la resistencia a la aldosterona está extendida a diversos ó r g a n o s ( r i ñ o n , c o l o n , p u l m o n e s , glándulas sudoríparas y salivales) y es causada p o r una m u t a c i ó n en los genes q u e codifican una de las tres subunidades constitutivas ( a , f$ y y) de los canales epiteliales de s o d i o . Existe un t i p o de seud o h i p o a l d o s t e r o n i s m o tipo 1 secundario el cual se reporta en lactantes c o n obstrucción e infección del tracto u r i n a r i o . Es transitorio y d e p e n d e de la mejoría o curación de la obstrucción o la i n f e c c i ó n . El s e u d o h i p o a í d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o tipo 2 (síndrome d e G o r d o n ) e s u n s í n d r o m e a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e con hipertensión arterial, hiperpotasemia, acidosis metabólica, actividad de renina plasmática d i s m i n u i d a y función renal n o r m a l , descrita en 1970 por G o r d o n . En esto existe reabsorción aumentada de cloruro de sodio, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, g e n e r a n d o una d i s m i n u c i ó n en la secreción de iones h i d r ó g e n o y potasio. Recientemente se ha fundamentado q u e la anormalidad básica es una m u t a c i ó n c o n "ganancia" de f u n c i ó n " en los genes codificantes de las llamadas W N K 1 y W N K 4 cinasas, q u e intervienen e n e l transporte d e cloruro d e sodio en la nefrona d i s t a l . 5S 56 57 58 y de la acidosis tubular renal En general la ATR d e b e sospecharse en pacientes c o n acidosis metabólica, a c o m p a ñ a d a de hipercioremia, con hiato aniónico n o r m a l f.Na - ( H C 0 " + CI") = 8 a 16 m E q / U . La d e t e r m i n a c i ó n del hiato aniónico se considera el p r i m e r paso en la evaluación de un paciente con acidosis metabólica. No d e b e haber evidencia de pérdidas gastrointestinales de b i c a r b o nato, no se ha i n g e r i d o acetazolamida o estar ingiriendo ácidos. + 3 C u a n d o e n e l paciente c o n acidosis m e t a b ó lica h i p e r c l o r é m i c a , la c o n c e n t r a c i ó n u r i n a r i a de cloro es m u y s u p e r i o r a la s u m a de sodio y p o t a sio, d e b e sospecharse p é r d i d a renal o digestiva de b i c a r b o n a t o o la a d m i n i s t r a c i ó n previa de u n a sal acida; el d i a g n ó s t i c o de ATR p r ó x i m a ! se hace e v i d e n t e al e x c l u i r los otros trastornos. El diagnóstico diferencial d e A T R p r o x i m a l s e establece m e d i a n te la d e m o s t r a c i ó n de un pH urinario inferior a 5.5 d u r a n t e una s o b r e c a r g a acida o espontáneamente por la presencia de un delta de P C 0 s u p e r i o r a 20 m m H g y d e u n a fracción e x c r e t a d a d e b i c a r b o n a to s u p e r i o r a 1 5 % d u r a n t e una s o b r e c a r g a alcalina suficiente para elevar el b i c a r b o n a t o a valores normales. 2 C u a n d o el estudio urinario en un paciente c o n acidosis metabólica hiperclorémica tiene una concentración de cloro m u y inferior a la s u m a de sodio y potasio d e b e sospecharse la presencia de un defecto de acidificación distal; el paso siguiente es la determ i n a c i ó n del potasio plasmático; si la concentración de potasio es n o r m a l o disminuida d e b e sospecharse una A T R distal, q u e será c o n f i r m a d a p o r la incapacidad de conseguir un pH urinario inferior a 5.5 d u rante una sobrecarga acida. El diagnóstico de ATR distal se c o r r o b o r a si tras n o r m a l i z a r el bicarbonato plasmático mediante una sobrecarga alcalina, el delta de la P C 0 p e r m a n e c e inferior a 20 mm Hg y la fracción excretada de bicarbonatos es inferior a 5 % ; los estudios d e b e n ser c o m p l e m e n t a d o s m i d i e n d o el calcio urinario y la b ú s q u e d a de nefrocalcinosis y urolitiasis. 2 C u a n d o s e detecta h i p e r p o t a s e m i a d e b e r á descartarse ATR distal c o n h i p e r p o t a s e m i a c a u sada p o r u n d e f e c t o d e v o l t a j e . L a p r e s e n c i a d e p é r d i d a asociada d e b i c a r b o n a t o n o d e b e i n d u c i r a l e r r o r d e diagnosticar A T R p r ó x i m a ! , q u e p u e d e fácilmente excluirse por la marcada disminución de la e x c r e c i ó n urinaria de a m o n i o presente en la ATR tipo 4. En general p o d e m o s dividir el estudio del paciente c o n sospecha de acidosis t u b u l a r renal en dos partes: Evaluación funcional de la reabsorción p r o x i m a l de bicarbonato: Cuando se detecta hiperpotasemia deberá a) Titulación del bicarbonato: m i d i e n d o absorción y excreción de bicarbonato a través de diferente carga filtrada. descartarse el pequeño grupo de pacientes con ATR distal con b) Relación entre bicarbonato plasmático y pH urinario. hiperpotasemia causada por un defecto de ó Evaluación de la fracción excretada de bi- voltaje. carbonates después de haber llevado a lo n o r m a l el b i c a r b o n a t o en el plasma. Evaluación funcional de la acidificación urinaria distal y secreción de potasio: a) pH urinario y excreción de N H 4 . b) Hiato aniónico. ó P C 0 urinario. + 2 d) M e d i c i ó n del citrato urinario. - Síndrome de Fanconi Definición El síndrome de Fanconi se caracteriza por dos c o m p o nentes: a) disfunción t u b u l a r renal generalizada q u e c o n d u c e principalmente a excreción urinaria a u m e n tada de aminoácidos, glucosa, fosfatos, urates y bicarbonato; b) enfermedad ósea metabólica resistente a la vitamina D, la cual se manifiesta por raquitismo en el niño en crecimiento y osteomalacia en el adulto. La e n f e r m e d a d fue reconocida inicialmente por A b d e r h a l d e n ' q u i e n , en 1 9 0 3 , e n c o n t r ó cristales de cistina en el hígado y b a z o de un lactante de 21 meses de e d a d , p o r lo q u e d e n o m i n ó a la enferm e d a d c o m o "diátesis familiar de cistina". En 1924, Lignac describió tres casos semejantes en niños con raquitismo grave, e n a n i s m o y e n f e r m e d a d renal. En 1931, F a n c o n i describió la presencia de raquitismo y retardo del crecimiento en un n i ñ o con g l u c o s u ria y a l b u m i n u r i a . Posteriormente de T o n i en 1 9 3 3 , D e b r é y colaboradores , en 1934 describieron casos semejantes a l a n t e r i o r ; p o s t e r i o r m e n t e , e n 1 9 3 6 Fanconi reconoció la semejanza de los pocos pacientes descritos hasta esa fecha y sugirió para este sínd r o m e el n o m b r e de "enanismo nefrótico-glucosúrico c o n raquitismo hipofosfatémico". Este s í n d r o m e q u e es referido ocasionalmente en la literatura c o m o "sínd r o m e d e Lignac-de Toni-Debré-Fanconi", fue den o m i n a d o ú n i c a m e n t e c o m o " s í n d r o m e d e Fanc o n i " p o r M c C u n e y colaboradores , en 1943. El s í n d r o m e de Fanconi p u e d e ser de origen genético o adquirido, p o r lo cual se discutirán p o r separado estas dos categorías etiológicas. 2 3 4 5 6 7 Cuadro 6. Síndrome de Fanconi de origen genético Idiopótico Cistinosis Tirosinemia hepatorrenoí (firosinemia tipo I) Intolerancia hereditaria a lo fructosa Galatfosemia Glucogenosis tipo I Síndrome de Fanconi-Bickel (Glucogenosis tipo X!) Enfeimedad de Wilson Raquitismo dependiente de vitamina D Síndrome ócuio-cerebro-renal (Lowe) Enfermedad de Dent Alteraciones mifocon dría les Síndrome de Fanconi de origen genético El s í n d r o m e de Fanconi genético p u e d e ser idiopático o aparecer c o m o manifestación de diversos errores innatos del m e t a b o l i s m o de los aminoácidos (cistinosis, tirosinemia} o carbohidratos (intolerancia hereditaria a la fructosa, galactosemia, e n f e r m e d a d por acumulo de glucógeno) (Cuadro 6 ) 8 Síndrome de Fanconi idiopótico o primario La mayoría de estos casos son de ocurrencia esporádica, p e r o se h a n descrito formas familiares, más f r e c u e n t e m e n t e transmitidas en f o r m a autosómica d o m i n a n t e . - El diagnóstico de la variante idiopática del s í n d r o m e de Fanconi sólo p u e d e establecerse c u a n d o se h a n descartado las causas adquiridas y genéticas del s í n d r o m e . 9 10 H s u y colaboradores h a n estudiado recient e m e n t e la respuesta al tratamiento del retraso del crecimiento en 15 niños c o n acidosis t u b u l a r renal p r ó x i m a ! primaria (edad p r o m e d i o de 1.6 + 1.5 años) y seis pacientes c o n s í n d r o m e de Fanconi idiopático p r i m a r i o (edad p r o m e d i o de 7.0 + 3.8 años). En este estudio se observó q u e los niños c o n síndrom e d e Fanconi presentaron m a y o r frecuencia d e manifestaciones raquíticas y m e n o r crecimiento en talla con el tratamiento instituido, en relación c o n los niños c o n acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l . Los a u t o res sugieren q u e la acidosis metabólica p u e d e no ser el único factor i m p l i c a d o en el retraso del crecim i e n t o de los niños c o n s í n d r o m e de Fanconi, ya q u e la corrección de esta alteración del equilibrio ácido-base sí favorece el crecimiento en los pacientes c o n acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l primaria, pero no lo hace en f o r m a adecuada en los niños c o n s í n d r o m e de Fanconi primario. Lo anterior indica q u e , en estos últimos pacientes, otros factores c o m o la d e p l e c i ó n de fosfatos y el retraso en el diagnóstico y p o r e n d e en el tratamiento p u e d e n ser factores contribuyentes. Lo anterior se e n c u e n tra en concordancia c o n los estudios recientes de D e m a y y c o l a b o r a d o r e s q u i e n e s h a n observado, en m o d e l o s experimentales, q u e la hipofosfatemia favorece el desarrollo de alteraciones raquíticas p o r 11 12 alteración de la apoptosis de los condrocitos hipertróficos. Así, a u n q u e se ha d e m o s t r a d o q u e el calcio p r o m u e v e la diferenciación de los condrocitos, la diferenciación terminal de los condrocitos hipertróficos d e p e n d e de niveles circulantes adecuados del fosfato; a su vez, el m e t a b o l i t o activo de la vitamina D, a través de favorecer la absorción intestinal ó p t i ma del calcio, proporciona el ambiente metabólico ó p t i m o para favorecer la mineraíización esquelética. 12 Cisfinosis Esta entidad, se d e b e a la acumuladón intralisosomal de cistina en diferentes tejidos del cuerpo. Es la alteradón metabólica hereditaria más frecuentemente asociada con el desarrollo de síndrome de Fanconi en niños. Genética El g e n de la cistinosis, CTNS, se encuentra localizado en el c r o m o s o m a 17p13, tiene 12 exones y c o d i fica para una proteína d e 3 6 7 aminoácidos d e n o m i n a d a cistinosina. A p r o x i m a d a m e n t e , 4 0 % d e los pacientes c o n cistinosis del n o r t e de Europa present a n una deleción de 57 kb q u e altera el CTNS. Por su parte, 1 2 % de los 216 alelos de una población de pacientes c o n cistinosis en Estados U n i d o s contienen mutaciones. Se han identificado más de 29 otras m u taciones en ios pacientes c o n cistinosis. 13 intestinal de cistina es normal, al igual que su excredón urinaria; este último a s p e d o permite diferenciar la cistinosis de la cistinuria, ya q u e en esta última la concentración de cistina en la orina se encuentra elevada. D e b i d o a q u e la a c u m u l a c i ó n de cistina en la cistinosis es intracelular su concentración se e n c u e n tra a u m e n t a d a en prácticamente todos los tejidos del organismo, incluyendo conjuntiva y córnea, tejido gingival, ríñones, hígado, bazo, p u l m o n e s , páncreas, intestino, n o d u l o s linfáticos, tiroides, músculos, plexo coroides y meninges. A s i m i s m o , se presenta a c u m u lación en la m é d u l a ósea, leucocitos polimorfonucleares y m o n o c i t o s . 13 Los cristales de cistina p u e d e n ser rectangulares (en cuyo caso son birrefringentes) o hexagonales; en la córnea p u e d e n a d o p t a r la f o r m a de agujas prismáticas; los cristales en la córnea p u e d e n p r e sentarse hasta después del a ñ o de e d a d en los pacientes afectados. Por otra parte, los leucocitos de sangre periférica y todas las células en cultivo de los pacientes con cistinosis, no presentan cristales p e r o su concentración de cistina es h a b i t u a l m e n t e 5 a 5 0 0 veces la cantidad n o r m a l de cistina. 17 Manifestaciones clínicas De acuerdo con el grado de acumulación de cistina se han r e c o n o c i d o tres formas clínicas de la cistinosis (Cuadro 7 ) : i 8 a) Patogenia La cistina intracelular existe f u n d a m e n t a l m e n t e c o m o cisteína, a pesar de su tendencia a convertirse en cistina en a m b i e n t e anaerobio. La m a y o r parte de la reducción de la cistina se efectúa en la fracción soluble del citoplasma de la célula, a u n q u e en ciertas condiciones las mitocondrias y los lisosomas p u e d e n t a m b i é n reducir la cistina. A este respecto, se ha dem o s t r a d o q u e la alteración metabólica se d e b e a un d e f e d o en el t r a n s p o r t a d o r de la cistina a través de la m e m b r a n a lisosomal, la proteína cistinosina. ' La cistinosis infantil o nefropática, caracterizada por el inido de los síntomas y los signos en el prim e r año de la vida e insufidenda renal progresiva que lleva a insuficienda renal crónica terminal hacia el final de la primera década de la vida. 59 b) Cistinosis del adolescente o intermedia, q u e aparece d u r a n t e la s e g u n d a década de la vida; Cuadro 7. Principales características de las diferentes formas clínicas 14 15 En cultivo de células del epitelio t u b u l a r p r o x i m a l renal de pacientes c o n cistinosis, obtenidas de la orina, se ha observado a u m e n t o i m p o r t a n t e del c o n t e n i d o de glutatión o x i d a d o , lo cual sugiere la presencia de un estrés oxidativo a u m e n t a d o , lo q u e podría c o n t r i b u i r a la disfunción t u b u l a r p r o x i m a l observada en estos pacientes. 16 Acumulo de cistina en la cistinosis La concentración plasmática de la cistina es n o r m a l en los pacientes c o n cistinosis; asimismo, la absorción Edad de presentación clínica Raquitismo Tallo Síndrome de Fanconi Insuficiencia renal Fotofobia y retinopatía Pigmentación cutánea Cristales de cistina en córnea, conjuntiva y médula ósea Transmisión genética Nefropática Intermedia o infantil o juvenil 6-10 meses Presente Baja Completo Temprana 2-17 años Variable Variable Incompleto Tardía Presente Deficiente Presentes Variable Variable Autosómica recesiva Autosómica recesiva Presentes en estos casos el d e t e r i o r o de la f u n c i ó n rene', progresa más lentamente q u e la forma infantil. ó La f o r m a b e n i g n a o del adulto, en la cual no se presenta el s í n d r o m e de Fanconi ni e v o l u ciona a insuficiencia renal crónica. En la cistinosis nefropática las manifestaciones clínicas más frecuentes son: poliuria y polidipsia c o n d e s h i d r a t a d o s e n a n i s m o , raquitismo y los hechos característicos del s í n d r o m e de Fanconi: glucosuria, fosfaturia y a m i n o a c i d u r i a ( C u a d r o 8). 20 21 Al n a c i m i e n t o , los niños afectados con cistinosis nefropática tienen apariencia n o r m a l , c o n la excepción de ligera h i p o p i g m e n t a c i ó n del cabello y de la piel. Sin e m b a r g o , después de los seis meses de e d a d se presenta retraso del crecimiento corporal, hiporexia, polidipsia y poliuria; lo anterior lleva a la presencia de episodios de deshidratación c o n acidosis metabólica manifiesta. En estos casos, al realizar exámenes de rutina en los niños atendidos por estos episodios de deshidratación y acidosis, se c o m p r u e b a la presenda de glucosuria en un e x a m e n general de orina, lo cual c o n d u c e al diagnóstico de la alteración t u b u l a r renal. Los ríñones parecen ser particularmente susceptibles a los efectos adversos de la acumulación de cistina en la cistinosis. La alteración de la reabsorción tubular renal, q u e se manifiesta c o n las características del síndrome de Fanconi, se correlaciona c o n la d e f o r m i d a d en "cuello de cisne" observada en los túbulos contorneados proxímales del n e f r ó n . 13 El s í n d r o m e de Fanconi se manifiesta p o r las pérdidas urinarias excesivas de glucosa, aminoácidos, fosfato, calcio, magnesio, sodio, potasio, bicarbonato, carnitina y agua. A d e m á s , se p u e d e observar proteinuria de tipo "tubular", en la cual las proteínas de la sangre c o n peso m o l e c u l a r e n t r e 10 0 0 0 a 50 0 0 0 son excretadas en una p r o p o r c i ó n hasta cincuenta Cuadro 8. Manifestaciones clínicas de la cistinosis nefropática veces superior a lo n o r m a l , p o r lo cual la proteinuria p u e d e alcanzar valores m u y elevados entre + a +++ en el examen general de orina o de 20 a 70 m g / h o r a / m en la orina de colección nocturna de 12 horas. O c a sionalmente p u e d e observarse hematuría microscópica, así c o m o nefrocalcinosis y la excreción de cálculos de calcio y uratos en la orina. 2 19 A u n q u e los niveles de glucosa en sangre son normales en niños c o n cistinosis, la presencia de g l u cosuria y poliuria p u e d e conducir al diagnóstico errón e o de diabetes mellitus. Asimismo, en estos parientes c o n alguna frecuencia los diagnósticos iniciales planteados incluyen el s í n d r o m e de Bartter, diabetes insípida nefrogénica y seudohipoaldosteronismo. La acidosís metabólica p u e d e ser grave d e b i do a las pérdidas elevadas de b i c a r b o n a t o ; lo anterior califica a la acidosis t u b u l a r renal de tipo p r o x i m a l . En estos casos se m a n t i e n e la capacidad de los pacientes para acidificar a d e c u a d a m e n t e la orina. C o n relación a las otras alteraciones electrolíticas y del metabolismo mineral, se ha observado q u e la h i p o n a t r e m i a e hipopotasemia, p u e d e n a c o m p a ñarse de alteraciones en el r i t m o cardiaco, así c o m o debilidad muscular acentuada d e b i d o a la h i p o p o t a semia grave. A s i m i s m o , la hipocalcemia, y ocasionalm e n t e la h i p o m a g n e s e m i a , p u e d e n conducir al desarrollo de un cuadro de tetania, particularmente cuando la addosis es corregida m u y r á p i d a m e n t e p o r m e d i o de la infusión de soluciones alcalinizantes. Por otra parte, la hiperfosfaturia acentuada c o n d u c e al desarrollo del raquitismo hipofosfatémico, caracterizado p o r e n s a n c h a m i e n t o de las metáfisis óseas, rosario raquítico, genu valgutn y retardo en el inicio de la deambulación en ladantes. En estos casos, la elevación de los niveles de la fosfatasa alcalina en el suero, refleja el raquitismo activo presente. La aminoaciduria presente es generalizada, p u d i e n d o excretarse hasta 10 veces la p r o p o r c i ó n de aminoácidos n o r m a l m e n t e presentes en la orina. En el estadio t e m p r a n o de la e n f e r m e d a d sólo ocurre disfunción tubular p r o x i m a l c o n conservación de la f u n c i ó n de filtración g l o m e r u l a r , p o r lo cual los niveles de urea y creatinína son normales. La f u n c i ó n renal p u e d e p e r m a n e c e r estable p o r u n p e r i o d o d e tres a cuatro años, p o s t e r i o r m e n t e se presenta deterioro progresivo de la m i s m a . A m e d i d a q u e la e n f e r m e d a d progresa, la disminución de la función glom e r u l a r lleva a insuficiencia renal t e r m i n a l , lo cual suele ocurrir en los primeros 10 años de vida. msmmummmmáámmum Síndrome de Fanconi Poliuria y polidipsia Deshidrato ció n Fiebre recurrente Enanismo Raquitismo Fotofobia Hipopigmentación cutánea Decoloración del cabello Hepatoesplenomegalia Anemia Insuficiencia renal crónico El retraso pondoestatural es un hallazgo const a n t e , se inicia en el p r i m e r a ñ o de la v i d a , los pacientes crecen h a b i t u a l m e n t e p o r d e b a j o del tercer percentil para su edad y sexo. La etiología del retraso en el crecimiento pondoestatural no se ha establecido todavía, ya q u e ésta se inicia antes q u e se establezca la insuficiencia renal es i m p o r t a n t e destacar q u e los niveles séricos de la h o r m o n a del crecimiento y la s o m a t o m e d i n a C son n o r m a l e s . - Se ha observado q u e el retraso del crecimiento en los niños c o n cistinosis es más a c e n t u a d o en relación a los niños q u e presentan d e t e r i o r o s e m e j a n t e de la f u n c i ó n renal p o r otras causas. 22 23 23 En estos pacientes se observa a n e m i a precoz, a ú n en ausencia de insuficiencia renal. A s i m i s m o , la fotofobia, d e b i d o a la presencia de cristales de cistina en la córnea y conjuntiva, es un síntoma c o m ú n , en ocasiones de g r a d o intenso. Al m i s m o t i e m p o se observa h i p o p i g m e n t a c i ó n de la piel y decoloración del cabello. En algunos pacientes se encuentra hepat o e s p l e n o m e g a l i a . Finalmente, t a m b i é n se ha o b servado hipotiroidismo, c o n elevación de los niveles séricos de la h o r m o n a estimulante del tiroides y dism i n u c i ó n de T3 y T 4 ; estas alteraciones o c u r r e n a nivel b i o q u í m i c o , sin síntomas clínicos, y no parecen influir en el retraso del crecimiento c o r p o r a l . 18 18 Diagnóstico En un lactante c o n retraso del crecimiento corporal o fiebre recurrente; cuadros de deshidratación sin causa aparente, es imperativa la anamnesis de p o l i u ria y polidipsia c o n alteraciones urinarias, principalm e n t e glucosuria; su detección orienta al diagnóstico del s í n d r o m e de Fanconi, y su causa más frecuente en niños es la cistinosis. En la mayoría de los casos, es difícil o b t e n e r en f o r m a espontánea el d a t o de poliuria, ya q u e a m e n u d o la m a d r e la interpreta c o m o " n o r m a l d e b i d o a q u e el n i ñ o ingiere a b u n d a n t e cantidad de líquido". O t r a f o r m a de presentación frecuente, pasado el p e r i o d o de la lactancia, es la asociación de raquitismo y e n a n i s m o ; en estos pacientes la presencia de enuresis p u e d e constituir el signo más objetivo de poliuria. Los antecedentes familiares en ocasiones p o n e n de manifiesto una probable afección en u n o o varios h e r m a n o s u otros familiares cercanos. A n t e la sospecha diagnóstica se d e b e investigar la presencia de aminoaciduria y fosfaturia c o m o p r i m e r paso para sostener el diagnóstico. Todos los pacientes c o n cistinosis nefropática presentan a m i noaciduria generalizada, El a u m e n t o en la excreción urinaria de cistina está en p r o p o r c i ó n con el a u m e n to en la excreción de otros aminoácidos. El diagnóstico p u e d e ser establecido por m e d i o de la demostración de los cristales de cistina en la córnea y conjuntiva, en niños m a y o r e s de un año de e d a d , la exploración se realiza c o n lámpara de h e n d i d u r a ; éstos distinguen c o m o p e q u e ñ o s p u n t o s brillantes. C u a n d o no se observan cristales en la córnea o conjuntiva, d e b e n ser investigados en otros tejidos. Pueden ser observados en preparaciones frescas no teñidas de m é d u l a ósea, se r e c o m i e n d a evitar el uso de f o r m o l u otros colorantes q u e p u e d e n disolverlos; con el microscopio de contraste de fase se observan los cristales en forma hexagonal o rectangular birrefringentes. Sin embargo, en lo posible deberá evitarse el uso de procedimientos invasivos para el diagnóstico. El m é t o d o más exacto para llegar al diagnóstico es la dosificación de cistina libre en leucocitos o cultivo de fibroblastos. Los leucocitos son separados de una muestra de sangre heparinizada; la cistina es d e t e r m i n a d a por m e d i o d e u n analizador d e a m i n o ácidos automatizado utilizando cromatografía en col u m n a o p o r m e d i o de una proteína específica q u e se u n e a la cistina. En individuos normales el c o n tenido de dstina en los leucocitos es m e n o r de 0.2 n m o l por mg de proteína; en los niños con cistinosis nefropática infantil los valores en promedio son de 8 nmol p o r m g d e proteína. En un helante con retraso éel crecimiento corporal o fiebre recurrente o cuadros de deshidratación sin causa aparente, es imperativa la investigación de poliuria y polidipsia con alteraciones urinarias, principalmente glucosuria. 13 13 En la actualidad es posible realizar el diagnóstico prenatal de cistinosis p o r m e d i o de la m e d i c i ó n directa del c o n t e n i d o intracelular de cistina libre en cultivo de células obtenidas p o r amniocentesis; las células cultivadas incluyen amniocitos o células de las vellosidades coriónicas. Al igual q u e ocurre con los leucocitos o fibroblastos en cultivo, en los amniocitos y células de las vellosidades de los niños afectados, el contenido de cistina es hasta 50 a 100 veces mayor q u e la concentración n o r m a l . Por o t r o lado, la c o n centración de cistina en el líquido a m n i ó t i c o en los casos afectados es n o r m a l . 13 Histo patología Las alteraciones m o r f o l ó g i c a s p u e d e n variar de a c u e r d o al t i e m p o de e v o l u c i ó n de la e n f e r m e d a d . D u r a n t e el p r i m e r a ñ o de la v i d a , c o n la técnica de microdisección se puede demostrar deformidad t u b u l a r p r o x i m a l e n "cuello d e cisne", q u e coincide c o n el inicio de las manifestaciones clínicas d e l s í n d r o m e de F a n c o n i . En la fase u r é m i c a , se e n c u e n t r a n los h a l l a z g o s h i s t o p a t o l ó g i c o s q u e caracterizan al r i ñ o n t e r m i n a l : fibrosis g l o m e r u l a r difusa, nefritis tubulointersticial crónica c o n infiltrado m o n o n u c l e a r , d e g e n e r a c i ó n y atrofia t u b u l a r y fibrosis intersticial. El estudio del tejido renal con microscopía de contraste de fase o luz polarizada p u e d e mostrar la presencia de cristales birrefringentes de f o r m a hexag o n a l , (caraderísticos de cistina), localizados tanto en el i n t e r s t i c i o c o m o en el e p i t e l i o t u b u l a r y en los g l o m e r u l u s . Actualmente, es posible realizar el diagnóstico prenatal de la cistinosis. La cisteam'm ($-mercaptoetilam¡na) k demostrado ser altamente activa en la remoción ée cistina ée ios téivias rísíínóíicos. Tratamiento Tirosinemia Las recomendaciones del tratamiento sintomático serán descritas d e n t r o de las manifestaciones del síndrome de Fanconi, p o r lo cual aquí se describirán las bases del t r a t a m i e n t o específico de la cistinosis. La cisteamina (p-mercaptoetilamina) ha demostrado ser altamente activa en la r e m o c i ó n de cistina de las células cistinóticas, p r o t e g e r los tejidos y órganos de los pacientes afectados del daño progresivo. La tirosinemia hepatorrenal (tirosinemia t i p o I) se p r o d u c e a consecuencia de mutaciones en el g e n q u e codifica la hidrolasa fumarilacetoacetato en el c r o m o s o m a 1 5 q 2 3 - q 2 5 . La toxicidad hepática se d e b e a la acumulación del fumarilacetoacetato. La cisteamina, es un aminotiol q u e reacciona con ía dstina para f o r m a r cisteína y disulfide m i x t o de cisteína-cisteamina; la cisteína y el disulfide m i x t o formados salen libremente de ios lisosomas por m e d i o de transportadores de la membrana lisosomal específicos. Se p r e s e n t a h a b i t u a l m e n t e a f e c t a c i ó n h e p á t i c a grave q u e causa insuficiencia hepática en la e d a d de la lactancia o p u e d e tener un curso larvado, causando la m u e r t e del paciente en la infancia o la adolescencia. Por otro lado, se presentan crisis n e u r o l o g í a s caracterizadas p o r episodios a g u d o s d e neuropatía periférica, c o n parestesias dolorosas y disfunción a u t o n ó m i c a . La afectación renal casi siempre está presente, desde d i s f u n d ó n tubular hasta insuficiencia renal. 24 El bitartrato de cisteamina (Cystagon®) se indica h a b i t u a l m e n t e en dosis de 60 a 90 m g / k g / d í a (1.3 a 1.95 g / m / d í a ) , ' y se administra en dosis dividida cada seis horas. Este tratamiento permite o b t e n e r depleción hasta d e 9 0 % del c o n t e n i d o celular de cistina, d e t e r m i n a d o en los leucocitos circulantes. Al inicio de un tratamiento es recomendable c o m e n z a r c o n dosis bajas e ir a u m e n t a n d o p r o g r e sivamente para llegar a la dosis final en un periodo de cuatro a seis semanas. En una p r o p o r c i ó n baja de los casos p u e d e n observarse náuseas y v ó m i t o s c o m o efectos colaterales del tratamiento. Levtchenko y col a b o r a d o r e s han d e m o s t r a d o recientemente q u e es necesario c o n t i n u a r la administración de las dosis de cisteamina cada seis horas, c o n el fin de m a n t e ner concentraciones bajas de cistina en los leucocitos polimoríonucleares de estos pacientes. 2 25 26 27 25 La tirosinemia hepatorrenal (tirosinemia tipo I) se produce a consecuencia ée mutaciones en el gen que codifica la hidrolasa fumarilacetoacetato en el cromosoma I5q23-q25. El tratamiento con cisteamina d e b e ser iniciado en lo posible antes de los dos años de e d a d ; de esta manera se logra estabilizar el deterioro de la función renal en los pacientes t r a t a d o s En algunos pacientes, con base en sus antecedentes familiares, se realiza el diagnóstico de cistinosis poco después del nacimiento; estos pacientes q u e reciben el tratamiento c o n dsteamina m u y t e m p r a n a m e n t e presentan evolución favorable de su f u n c i ó n renal, p e r o en la mayoría de los casos aún desarrollan las manifestaciones d e l síndrome de F a n c o n i . Por o t r o lado, los pacientes afectados q u e inician tardíamente el tratamiento c o n cisteamina no presentan mejoría de las manifestationes clínicas del síndrome de Fanconi. No se conocen al m o m e n t o actual las razones por las cuales la cisteamina es tan efectiva en proteger la función glomerular renal, pero no ta función tubular. 25 28,29 30 A d e m á s , se ha sugerido indicar tratamiento c o n un i n h i b i d o r de la e n z i m a convertidora de a n g i o t e n s i n , c o m o el enalapril, para d i s m i n u i r la p r o teinuria en los niños c o n cistinosis nefropática y así retardar la progresión a la insuficiencia renal. 31 32 Manifestaciones clínicas 33 34 La principal manifestación de la disfunción tubular es el raquitismo hipofosfatémico, a c o m p a ñ a d o c o n frecuencia de aminoaciduria y glucosuria leve. Las alteraciones tubulares p u e d e n responder al tratamiento dietético, a u n q u e p u e d e n ser irreversibles en ios casos crónicos. Tratamiento Los pacientes c o n una función hepática adecuada p u e d e n tratarse d e f o r m a conservadora c o n una dieta p o b r e en fenilaíanina y tirosina. En c a m b i o en los pacientes con disfunción hepática grave y síntomas neurológicos se encuentra indicado el trasplante hepático. La disfunción renal p u e d e persistir después del trasplante. 35 Intolerancia hereditaria a la fructosa La intolerancia hereditaria a la fructosa causada p o r deficiencia de la aldolasa B es u n a e n f e r m e d a d transmitida en f o r m a autosómica recesiva, caracterizada p o r h i p o g l u c e m i a grave y v ó m i t o s , i n m e d i a t a m e n t e después de la ingesta de fructosa. La enferm e d a d p u e d e asociarse a disfunción tubular renal p r o x i m a l c o n aminoaciduria, fosfaturia, b i c a r b o n a t u ria y acido5¡s láctica. 36 El t r a t a m i e n t o de la i n t o l e r a n c i a h e r e d i t a ria a la f r u c t o s a i m p l i c a la s u s p e n s i ó n de la d i e t a de sacarosa, f r u c t o s a y s o r b i t o l . Las m a n i f e s t a ciones del s í n d r o m e de Fanconi son habitualm e n t e reversibles d e s p u é s d e iniciar e l t r a t a m i e n to dietético. Galactosemia Es una e n f e r m e d a d hereditaria transmitida en forma autosómica recesiva caracterizada p o r deficiencia de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, la cual cataliza la conversión de ia galactosa-1-fosfato a glucosa1-fosfato; lo anterior lleva a la a c u m u l a c i ó n de la galactosa-1 -fosfato. Las manifestaciones clínicas incluyen cataratas, v ó m i t o s , diarrea, ictericia, h e p a t o m e g a l i a , ascitis y manifestaciones tubulares renales caracterizadas por proteinuria, aminoaciduria generalizada y bicarb o n a t u r i a ; estas alteraciones renales desaparecen r á p i d a m e n t e al retirar la galactosa de la d i e t a . enzimático, t a m b i é n se ha d e n o m i n a d o " G l u c o g e nosis hepática c o n s í n d r o m e renal de Fanconi (sínd r o m e d e Fanconi-Bickel)". Descrita o r i g i n a l m e n t e c o m o glucogenosis tipo XI p o r déficit de la f o s f o g l u c o m u t a s a , actualmente se conoce q u e es debida a una alteración del transportador de la glucosa ( G L U T 2 ) e n c a r g a d o de llevar la glucosa al hígado, p á n c r e a s y r i ñ o n . El a c u m u l a m i e n t o de g l u c o s a intracelular i n h i b e la glucogenólisis y se a c u m u l a glucógeno en el hígado, intestino y riñon c o n su correlato clínico de h e p a t o m e g a l i a , retraso del crecimiento en talla, malabsorción, defecto tubular p r o x i m a l y raquitismo h i p o f o s f a t é m i c o . 42 En 1949Eonconiy Sickel describieron por primera vez ia asociación de' glucogenosis hepatorrenal y alteraciones de la función tubular proximal del nefrón. 42 8 Genética La glucogenosis tipo I, t a m b i é n conocida c o m o e n fermedad de v o n Gierke, comprende un grupo de e n f e r m e d a d e s metabólicas (incluye las variantes 1a, 1 b, 1 c y 1 d) transmitidas en f o r m a autosómica recesiva, causadas p o r deficiencia del sistema de la g l u cosa-6-fosfatasa. La e n f e r m e d a d se manifiesta desde el p r i m e r a ñ o de ia vida c o n h e p a t o m e g a l i a , talla p e q u e ñ a , x a n t o m a s cutáneos y crisis convulsivas a c o n s e c u e n cia de la h i p o g l u c e m i a . Las alteraciones renales pueden incluir las m a nifestaciones de una acidosis tubular renal de tipo distal, o bien de tipo proximal, c o m o parte de un síndrome de Fanconi. En la primera circunstancia se observa incapacidad para acidificar la orina, hipocitraturia e hipercalciuria q u e favorecen el desarrollo de cálculos renales y nefrocalcinosis; además, es frecuente encontrar a u m e n t o del t a m a ñ o renal, hiperfiltración g l o m e rular y proteinuria m o d e r a d a . - En la glucogenosis acompañada del síndrome de Fanconi se observa a m i noaciduria, proteinuria de bajo peso molecular, bicarbonaturia y fosfaturia. El estudio histológico renal puede mostrar lesiones de glomerulosderosis segmentaria y focal, con atrofia tu b u lo i ntersti cía I; los cambios g l o m e r u l a r s incluyen engrasamiento y depósito de g l u c ó g e n o en la m e m b r a n a basal glomerular. 37 38 39 40 Síndrome de Fanconi-Bickel (Glucogenosis tipo XI) En 1949 Fanconi y Bickel describieron p o r p r i m e ra v e z la asociación de glucogenosis hepatorrenal y alteraciones de la f u n d ó n tubular proximal del nefrón caracterizadas p o r glucosuria, fosfaturia y a m i n o a c i duria, distintivas del s í n d r o m e de Fanconi. 41 Este tipo de alteración, clasificada c o m o u n a glucogenosis c o n a c u m u l o de g l u c ó g e n o sin déficit Se transmite p o r herencia autosómica recesiva, y es causado p o r mutaciones en el t r a n s p o r t a d o r facultativo de la glucosa G L U T 2 . El defecto se ubica en el c r o m o s o m a 3 q 2 6 . 1 ~ q 2 6 . 3 . 42 43 Fisiopatología El d e f e c t o en la e x p r e s i ó n del G L U T 2 en los h e p a tocitos, t ú b u l o s renales y células beta pancreáticas c o n d i c i o n a la e x p r e s i ó n clínica de la e n f e r m e d a d . Así, la h e p a t o m e g a l i a es consecuencia del d e f e c t o en la salida de glucosa de los hepatocitos lo cual c o n d u c e a l excesivo a c u m u l a m i e n t o d e l g l u c ó g e no. Por o t r o lado, el a c u m u l a m i e n t o de glucosa libre y g l u c ó g e n o en las células t u b u l a r e s renales, c o n d i c i o n a e l desarrollo d e g l u c o s u r i a , a m i n o a c i d u r i a y fosfaturia, hechos característicos del s í n d r o m e d e Fanconi. E n a l g u n o s pacientes c o n s í n d r o m e de Fanconi-Bickel se ha descrito a s i m i s m o , un d e fecto s e c u n d a r i o en la cadena respiratoria c o n deficiencia de los c o m p l e j o s I, III y IV en el m ú s c u l o ; en estos casos se ha e n c o n t r a d o hiperlactacidemia y elevación de la r e l a d ó n lactato.-piruvato c o m o m a nifestaciones del déficit de la cadena respiratoria mitocondrial. 44 B i o q u í m i c a m e n t e , los pacientes c o n el sínd r o m e d e Fanconi-Bickel p r e s e n t a n h i p e r g l u c e mia posprandial transitoria seguida de hipoglucemia. La hiperglucemia puede ocurrir c o m o resultado de la d i s m i n u c i ó n en la c a p t a c i ó n h e p á t i c a de g l u c o s a y el c o m p r o m i s o de la respuesta a g u d a de i n s u l i n a a c o n s e c u e n c i a de la m e n o r sensibilid a d a la g l u c o s a p o r las células beta del páncreas. Por su p a r t e , se c o n s i d e r a q u e la h i p o g l u c e m i a es consecuencia del efecto c o m b i n a d o del defecto e n e l t r a n s p o r t e d e g l u c o s a p o r los h e p a t o c i t o s a d e m á s d e las i m p o r t a n t e s p é r d i d a s d e g l u c o s a p o r la o r i n a . 4 5 Se transmite por herencia autosómica recesiva, y es causado par mutaciones en el transportador facultativo de ¡a glucosa GWÍ2. Cuadro 9. Hallazgos de laboratorio en sangre en un lactante de 15 meses de edad con síndrome de Fanconi-Bickel Examen de laboratorio Resultado Glucosa (mg/dL) Llreo (ma/dL) Creatinina (mg/dL) Ácido úrico (ma/dL) Calcio (mg/dL) 34-50 20-40 0.8-1.0 1.7 8.5-9.6 2.1-2.6 1.7-2.7 477-636 143 4.7 110 7.31-7.34 Fosfato (mg/dL) Magnesio (mg/dL) Fosfatasa alcalina (U/L) Sodio (mmol/L) Potasio (mmol/L) Cloro (mmol/L) pH Bicarbonato (mEq/L) Colesterol (mg/dL) 16.3-17.0 330 Valores normales 70-110 15-40 0.4-1.0 2.0-7.0 8.8-10.3 2.5-5.0 1.8-3.0 30-120 135-145 3.5-5.0 95-105 7.35-7.45 20-26 < 200 A las manifestaciones clínicas descritas se agreg a n aquellas secundarias al a c u m u l a m i e n t o de g l u c ó g e n o en el hígado y defecto del m e t a b o l i s m o de la glucosa y galactosa. Así, al igual q u e en los pacientes c o n g l u c o g e n o s i s t i p o I d e p e n d i e n t e d e actividad inadecuada de la glucosa-6-fosfatasa, los niños c o n s í n d r o m e de Fanconi-Bickel presentan tendencia a la h i p o g l u c e m i a y cetonuria, en c o n d i ciones de a y u n o , indicativas del defecto en la m o v i lización y utilización de la glucosa a nivel h e p á t i c o . La h i p o g l u c e m i a en estos pacientes constituye un estímulo hepatotrófico q u e p u e d e llevar a m a y o r degradación del g l u c ó g e n o y acumulación de m e t a b o lites secundarios c o m o lactate, colesterol y triglicéridos. Se ha descrito además, defecto en la degradación de la galactosa, con desarrollo de galactosemia y galactosuria. Por o t r o l a d o se ha descrito la presencia de h i p e r g l u c e m i a , g l u c o s u r i a y poliuria en el p e r i o d o neonatal q u e han llevado al diagnóstico del síndrome d e Fanconi-Bickel. 48 49 50 Laboratorio M a n i f e s t a c i o n e s clínicas Las manifestaciones chicas del síndrome de fanconí-Bíckel se hacen aparentes úesáe ef primer día de vida con gkosurÍB y desarrollo de hipofosfatemia hacia las ocho semanas de edad. Las manifestaciones dínicas del síndrome de FanconiBickel se h a c e n presentes d e s d e el p r i m e r día de v i d a c o n g l u c o s u r i a y desarrollo de h i p o f o s f a t e m i a hacia las o c h o semanas de e d a d . Entre los tres y 10 meses de e d a d se hace e v i d e n t e el retraso d e l c r e c i m i e n t o c o r p o r a l y las m a n i f e s t a c i o n e s r a q u í ticas. P o s t e r i o r m e n t e , s e e n c u e n t r a a b d o m e n p r o m i n e n t e , g r a n hepatomegalia y fracturas patológicas secundarias a la o s t e o p o r o s i s ; en a l g u n o s casos se observa l i g e r o retraso en el d e s a r r o l l o p s i c o m o t o r . R a r a m e n t e se ha descrito la presencia de cataratas nucleares bilaterales en el p e r i o d o n e o natal c o m o u n a m a n i f e s t a c i ó n t e m p r a n a d e l sínd r o m e de Fanconi-Bickel. 46 47 Cuadro 10. Hallazgos de laboratorio en orina y pruebas funcionales renales en un lactante de 15 meses de edad con síndrome de Fanconi-Bickel Examen de laboratorio Resultado Valores normóles Glucoso (mg/kg/24 h) Aminoácidos (mg/kg/24 b) Fosfato (mg/kg/24 h) Calcio (mg/kg/24 h) Relación ca!cio:creatin¡na Ácido úrico (mg/kg/24 h) Proteinuria (mg/hora/m ) 3 690 10.2 28 10.9 0.50 34.7 29-34 1.4 1-5 15-20 1-5 <0.20 5-12 <4 2 51 La velocidad de filtración glomerular en los niños con s í n d r o m e de Fanconi-Bickel se m a n t i e n e n o r m a l o ligeramente reducida; p o r lo anterior las concentraciones de urea y creatinina en sangre se m a n t i e n e n normales. U n a de las alteraciones renales caraderísticas en estos pacientes es la glucosuria masiva q u e p u e d e alcanzar niveles hasta de 100 veces el nivel n o r m a l de glucosa en la orina; este grado de glucosuria habla de un u m b r a l renal e x t r e m a d a m e n t e bajo para la reabsorción de glucosa y no se observa en otros tipos de síndrome de Fanconi ya sea idiopático o secundario ni en los pacientes con glucosuria r e n a l . 48 C o m o parte del c u a d r o del s í n d r o m e d e Fanconi se observa aminoaciduria y fosfaturia c o n reducción i m p o r t a n t e del porcentaje de reabsorción tubular de fosfatos; lo anterior condiciona el desarrollo de hipofosfatemia, la cual aunada a la presencia de acidosis metabólica, p r o d u c e las manifestaciones raquíticas c o n elevación i m p o r t a n t e de los niveles de fosfatasa alcalina en el suero. Es frecuente observar grados m o d e r a d o s de hipercaIciuria sin hipocalcemia c o n c o m i t a n t e . A s i m i s m o , el d e f e d o en la reabsorción tubular renal de ácido úrico, explica tanto la hiperuricosuria c o m o la hipouricemia q u e p u e d e observarse en estos casos. Finalmente, no se observ a n alteraciones en el transporte tubular renal de m a g n e s i o ni h i p o m a g n e s e m i a (Cuadros 9 y 1 0 ) . ' 46 51 La acidosis metabólica presente en los pacientes c o n s í n d r o m e de Fanconi d e p e n d e del d e f e d o de reabsorción de bicarbonato en el t ú b u í o p r o x i m a l deí n e f r ó n (acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l o t i p o 2). Sin e m b a r g o , en la mayoría de los pacientes con el s í n d r o m e de Fanconi-Bickel esta alteración del f u n c i o n a m i e n t o t u b u l a r no es acentuada; se ha descrito q u e el u m b r a l para la reabsorción de bicarbonato se ubica h a b i t u a l m e n t e entre 18 y 20 m m o l / L . Por lo anterior, en estos casos se requiere habitualmente un m e n o r aporte de soluciones alcalinizantes para corregir la acidosis metabólica hiperclorémica (habit u a l m e n t e dosis de 3 a 6 m E q / k g / d í a ) , q u e en otras causas del s í n d r o m e de Fanconi (dosis habituales de 12 a 15 m E q / k g / d í a ) . 45 Diagnóstico "Seudodeficiencia hereditaria de vitamina D" y recientemente se ha propuesto el n o m b r e de "Deficiencia hereditaria selediva de 1 a , 2 5 - d i h i d r o x i v i t a m ¡ n a D [ 1 a , 2 5 ( O H ) D ] " ; con esta última d e n o m i n a c i ó n se encuentra referido en el catálogo de e n f e r m e d a des hereditarias. 3 2 3 52 Recientemente se ha propuesto el nombre ée "Deficiencia hereéitaria selectiva ée la lv.,25éihiéroxivitamina D [ia 2S(0fi)^ . 3 a r Genética Los estudios en familias han sugerido un tipo de herencia autosómica recesiva. Los p r o d u c t o s heterocigotos no presentan alteraciones bioquímicas en sangre u orina. En algunos estudios de poblaciones a f e d a d a s se ha establecido un locus en el brazo largo del c r o m o s o m a 1 2 . A este respecto, se ha m a p e a d o el g e n de la enzima 2 5 ( O H ) D - 1 c t - h i d r o x i lasa al c r o m o s o m a 1 2 q 1 3 . 3 . 53 52 Se observa h i p o g l u c e m i a de a y u n o , h i p e r g l u c e m i a e hipergalactosemia posprandial y los datos del sínd r o m e d e Fanconi. Tratamiento No se cuenta con un tratamiento específico para los pacientes con el s í n d r o m e de Fanconi-Bickel. Sin e m b a r g o , es posible m a n e j a r las alteraciones b i o q u í m i cas del s í n d r o m e en base a las acciones siguientes: a) evitar el desarrollo de crisis de hipoglucemia a través de la administración de dietas hipercalóricas, ricas en almidones, restringidas en grasas, fructosa y galactosa, a intervalos frecuentes; b) aporte de soluciones de fosfatos y vitamina D, preferentemente el m e t a b o lito activo, la 1a-25-dihidroxivitamina D ; c) corrección de la acidosis metabólica por m e d i o de la administración de soluciones alcalinizantes de citrates; d) aporte de líquidos y otros electrólitos de acuerdo a las m a n i festaciones dínicas o bioquímicas agregadas. 3 3 54 Fis ¡o patología En los pacientes c o n raquitismo d e p e n d i e n t e de v i t a m i n a D t i p o I se ha d e m o s t r a d o d e f e c t o de la acción de la 2 5 ( O H ) D - 1 cc-hidroxilasa con resultante deficiencia en la p r o d u c c i ó n del m e t a b o l i t o activo, la 1a-25(OH) D . 3 5 5 2 5 8 3 D e b e comentarse q u e también se ha observado deficiencia en la acción de la 2 5 ( O H ) D - 1 a - h i d r o x i lasa en otras alteraciones hereditarias o adquiridas q u e a f e d a n el t ú b u l o p r o x i m a l del n e f r ó n , c o m o la hipofosfatemia ligada al c r o m o s o m a X , la acidosis t u b u l a r r e n a l y algunos pacientes c o n s í n d r o m e de Fanconi secundario a cistinosis. 3 5 9 60 61 Manifestaciones clínicas 46 Enfermedad de Wilson La e n f e r m e d a d de Wilson es un trastorno transmitido en forma autosómica recesiva, caracterizado p o r alteración del m e t a b o l i s m o del cobre; afecta primariamente al hígado y el cerebro (degeneración hepatolenticular) y se a c o m p a ñ a de la a c u m u l a c i ó n del c o b r e en la corteza renal y los d e f e d o s renales del síndrome de Fanconi. Estas alteraciones p u e d e n ser reversificadas c o n la terapia de quelación del cobre. Raquitismo dependiente de vitamina D tipo i H a b i t u a l m e n t e los pacientes afectados tienen apariencia n o r m a l al nacimiento, p e r o en etapas t a n t e m p r a n a s c o m o los dos meses d e e d a d p u e d e n presentar diversas manifestaciones clínicas q u e se relacionan a la hipocalcemia grave y al defecto en la actividad de la 1 a - 2 5 ( O H ) D . 6 2 2 6 3 3 Así, en algunos casos p u e d e n presentarse crisis convulsivas a consecuencia de la h i p o c a l c e m i a . Las alteraciones ósea i n c l u y e n c r a n e o t a b e s , e n s a n c h a miento de las suturas craneales, dolores óseos, f r a d u ras patológicas de huesos largos, d e f o r m i d a d de la parrilla costal ( c o m ú n m e n t e "tórax en quilla"), con rosario costal evidente y ensanchamiento de las epífisis óseas, notorias sobre todo en las muñecas, pero también aparentes en codos, rodillas y tobillos. - La deformación de la caja torácica p u e d e condicionar reducción de la capacidad respiratoria y poner en pelig r o la vida del paciente en caso de desarrollo de una complicación infecciosa del p a r é n q u i m a p u l m o n a r . 62 Definición Este tipo de raquitismo t a m b i é n se ha d e n o m i n a d o " D e p e n d e n c i a hereditaria de vitamina D tipo I", 63 En algunos casos pueéen presentarse crisis convulsivas a consecuencia ée ia hipocalcemia. Los estudios de laboratorio muestran en todos los pacientes hipocalcemia grave (con frecuencia menor de ómg/dL), niveles bajos o iWeíecíofe de la 1a-25(Wfoy elevación de la concentración sérica de ¡a hormona paratiroidea. A s i m i s m o , la e r u p c i ó n dentaria se encuentra retrasada y los dientes p u e d e n mostrar hypoplasia del esmalte, con coloración amarillo-café; en los niños mayores se presentan defectos a la oclusión dental y e n f e r m e d a d p e r i o d o n t a l crónica. Es frecuente q u e los lactantes afectados p r e senten hipotonía muscular acentuada, c o n retraso en el desarrollo de las actividades m o t o r a s correspondientes a su e d a d . C o m ú n m e n t e , el crecimiento en la talla se encuentra retrasado; d e b e recordarse q u e las fracturas patológicas de los m i e m b r o s inferiores p u e den conducir a un mayor acortamiento de uno de los m i e m b r o s c o n relación al contralateral. Laboratorio y gabinete hipofosfatemia y acidosis t u b u l a r renal h i p e r c l o r é m i ca. A l g u n o s niños p u e d e n presentar a d e m á s a m i noaciduria generalizada, y glucosuria, hechos característicos del s í n d r o m e de Fanconi. Las alteraciones anteriores obligan a realizar el diagnóstico diferencial c o n dos desórdenes tubulares renales: la hipofosfatemia ligada al c r o m o s o m a X y el s í n d r o m e de Fanconi, sobre t o d o en su variedad de cistinosis nefropática del lactante. En el c u a d r o 11 se indican algunas características clínicas y de laboratorio q u e p u e d e n contribuir al diagnóstico diferencial. Tratamiento Los pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D tipo I han sido tratados con una amplia variedad de análogos del calciferol. Sin e m b a r g o , el tratamiento de elección es la administración del metabotito activo de la vitamina D deficiente, la 1 a , 2 5 ( O H ) D . 52 Los estudios de laboratorio m u e s t r a n en todos los pacientes hipocalcemia grave (con frecuencia m e n o r de 6 m g / d L ) , niveles bajos o indetectables de la 1 a 2 5 ( O H ) D y elevación de la concentración sérica de la h o r m o n a paratiroidea. 2 3 La hipocalcemia persistente i n d u c e la elevación de los niveles séricos de la h o r m o n a paratiroidea c o n el desarrollo de un hiperparatiroidismo sec u n d a r i o . H a b i t u a l m e n t e , a consecuencia de lo anterior, los niveles de fosfato en el suero p u e d e n encontrarse d i s m i n u i d o s , c o n reducción del valor de la reabsorción t u b u l a r de f o s f a t o . A d e m á s de reducir la reabsorción t u b u l a r p r o x i m a l del fosfato, la h o r m o n a paratiroidea t a m b i é n r e d u c e el b i c a r b o n a to, p o r l o cual los pacientes p u e d e n d e s a r r o l l a r 64 65 Cuadro 11. 2 2 3 63 66 2 3 Diagnóstico diferencial entre el raquitismo dependiente de vitamina D tipo I (RDVDI), hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HPX) y síndrome de Fanconi (SF) Manifestaciones clínicas: Crisis convulsivas (hipocalcemia) Hipotonía muscular Deformidad de huesos largos Alteraciones séricas: Hipocalcemia Hipofosfafemia la,25(OH) D Acídosís metabóíica Hormona paratiroidea 2 3 RDVDI HPX SF* + +++ No No Miembros inferiores No No 4 extremidades +++ + No ó + No ó + No detectable Normal o disminuida Nórmalo disminuida Noo + Aumentada No Normal Normal No No No ó + Ho ó + Ho +++ +++ +++ 4 extremidades +++ Aiteraciones en orina: Glucosuria Fosfafuria Aminoariduiia +: leve; ++: moderada; +++: grave o acentuada. 'Forma; cistinosis nefropática del laclante. 3 Se requieren habitualmente dosis iniciales altas de la 1 a , 2 5 ( O H ) D , variables e n t r e 0.5 a 3 ¡ig/día; estas dosis deberán ser ajustadas posteriormente para mantener niveles de calcio sérico en el rango n o r m a l . De esta m a n e r a , al m a n t e n e r actividad n o r m a l del principal m e t a b o l i t e activo de la vitamina D, t a m bién se activarán a d e c u a d a m e n t e los receptores de la vitamina en sus ó r g a n o s blanco. El receptor n u clear de la vitamina D, una fosfoproteína nuclear de 50 k D a , pertenece a la superfamilia de receptores nucleares q u e incluye los receptores de h o r m o n a s esteroideas y t i r o i d e a s . El t r a t a m i e n t o c o n la 1 c t , 2 5 ( O H ) D se indica de m a n e r a indefinida. +++ +++ +++ D e b i d o di hiperparatiroidismo secundario a la hipocalcemia persistente y al desarrollo de hipofosfatemia y acidosis metabólica hiperclorémica, con frecuencia se requiere, (en las etapas iniciales del tratamiento), p r o p o r c i o n a r s u p l e m e n t o d e solución d e fosfatos y de citratos para corregir las alteraciones presentes. Síndrome óculo-cerebro-renal (Lowe) El síndrome óculo-cerebro-renal o síndrome de L o w e es una e n f e r m e d a d recesiva ligada al c r o m o s o m a X, q u e se caracteriza p o r la presencia de cataratas c o n génitas, retraso mental y síndrome de Fanconi. El g e n responsable de la enfermedad de Lowe es el OCRL1, el cual se localiza en el c r o m o s o m a X . Este g e n codifica la fosfatidilinositol 4,5-bis-fosfato 5-fosfatasa; se localiza predominantemente en el c o m plejo de G o l g i , los lisosomas y endosomas de tejidos, p r i n c i p a l m e n t e de los ojos, ríñones y el c e r e b r o . No se h a n dilucidado p o r c o m p l e t o los m e c a n i s m o s fisiopatológicos p o r los cuales las m u t a c i o n e s en el g e n OCRL 1 causan el síndrome de Lowe, pero se ha p r o p u e s t o la p e r t u r b a c i ó n del tráfico de la red trans G o l g i y la desregulación de la dinámica de la actina. 6 7 68 ciones c o n t e n i e n d o citratos para retardar el desarrollo de la nefrocalcinosis. 72 77 En el 2 0 0 5 H o o p e s y c o l a b o r a d o r e s , identif i c a r o n al g e n OCRL 1 (el g e n r e s p o n s a b l e de la enfermedad de Lowe) c o m o un segundo gen causante de la e n f e r m e d a d de Dent. Las manifestaciones clínicas de a m b a s e n f e r m e d a d e s son distintas a pesar de las manifestaciones c o m u n e s de la d i s f u n ción t u b u l a r renal; así, en los pacientes c o n enferm e d a d de L o w e se observa c o n frecuencia acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l p e r o no así en pacientes c o n enfermedad de Dent; en cambio en la enfermedad de Dent, es evidente la presencia de hipercalciuria y nefrocalcinosis, pero no en la e n f e r m e d a d de Lowe. Al m o m e n t o actual, la e n f e r m e d a d de D e n t causada p o r m u t a c i o n e s del g e n CLCN5 se d e n o m i n a e n f e r m e d a d de D e n t - 1 , en tanto q u e la q u e es causada por mutaciones del gen OCRLÍ se d e n o m i n a e n f e r m e d a d de D e n t - 2 . En estos últimos pacientes, aparte de la presencia de proteinuria de bajo peso molecular d e m a n e r a i m p o r t a n t e , n o s e h a n d e m o s trado anormalidades oculares ni retraso m e n t a l . 76 El síndrome óculocerebro-renal o síndrome de Lowe es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, gue se caracteriza por la presencia de cataratas rofjgétiífos, retraso mental y síndrome de Fanconi. 79 79 Alteraciones mitocondriaies 69 Las manifestaciones del s í n d r o m e de Fanconi p u e d e n presentarse desde el p r i m e r a ñ o de vida, se caracterizan p o r la presencia de proteinuria, a m i n o aciduria generalizada, fosfaturia y bicarbonaturia; hab i t u a l m e n t e , no se observa glucosuria. El t r a t a m i e n t o de ios niños c o n s í n d r o m e de L o w e es de m a n t e n i m i e n t o e incluye el tratamiento de las complicaciones oculares (extracción de cataratas, t r a t a m i e n t o del g l a u c o m a ) , neurológicas (antíconvulsivantes) y renales (aporte de soluciones alcal i z a n t e s y solución de fiosfatos). 33 Enfermedad de Denf D e b i d o a l c o n t e n i d o p r o m i n e n t e d e mitocondrias en el túbulo proximal renal del nefrón, los defectos en ei transporte de electrones y en la producción de ATP, p u e d e n tener un i m p a c t o en el transporte activo en este s e g m e n t o del n e f r ó n . Así, se h a n descrito las manifestaciones d e l s í n d r o m e de Fanconi en p a cientes con miopatías o encefalopatías mitocondriales, debidas a deficiencia d e l c o m p l e j o III de la cadena respiratoria. Se ha observado a s i m i s m o , la alteración t u b u l a r característica en niños c o n deleción del A D N mitocondrial. 8 0 8 2 8 83 Síndrome de Fanconi adquirido La e n f e r m e d a d de D e n t es una f o r m a de s í n d r o m e de Fanconi ligada al c r o m o s o m a X, caracterizada p o r la presencia de proteinuria de bajo peso m o l e c u l a r , aminoaciduria, fosfaturia, hipercalciuria, nefrocalcinosis e insuficiencia renal de carácter progresivo. Esta e n f e r m e d a d se ha atribuido a mutaciones del g e n CLCN5, localizado en el cromosoma Xp11.2. Este g e n codifica el canal del cloro d e p e n d i e n t e de voltaje 5 (CLC-5), el cual se localiza en los e n d o s o mas de las células del t ú b u l o p r o x i m a l del n e f r ó n y t a m b i é n en las células de las asas gruesas ascendentes de H e n l e y los t ú b u l o s c o l e c t o r e s . " Diversos agentes tóxicos, m e d i c a m e n t o s y proteínas anormales p u e d e n p r o d u c i r las manifestaciones características del s í n d r o m e de Fanconi. Estas alteraciones se observan c o n m a y o r frecuencia en a d u l tos, presentándose raramente en la edad pediátrica ( C u a d r o 12). No se ha d e f i n i d o a ú n un t r a t a m i e n t o para los pacientes c o n e n f e r m e d a d de D e n t , p e r o se ha sugerido la utilización de diuréticos tiacídicos y solu- La exposición ocupacional al p l o m o , c a d m i o , uranio y m e r c u r i o p u e d e acompañarse de las manifestaciones del s í n d r o m e de Fanconi. 69 74 70 71 72 73 Metales pesados 76 Debido al contenido prominente de mitocondrias en el túbulo proximal renal del nefrón, los defectos en eí transporte de electrones y en la producción de ATP, pueden tener un impacto en eí transporte activo en este segmento del nefrón. Cuadro 12. Sindrome de Fanconi adquirido un mes, p u e d e atribuirse a a c u m u l a c i ó n de los a m i noglucósidos en la corteza r e n a l . Metales pesados a) Plomo, cadmio, uronio, mercurio Medicamentos y drogas Antivirales a) Medicamentos antineoplósicos: ifosfamida, cisplaíino y carboplatino, estreptozotocina (estrepfozocina), azacitidina, suramina, mercoptopuriña Antibióticos: tetra ci el i ñas, ominoglucósidos c) Antivirales d) Anticonvulsiva ntes e) Ácido fumárico, ranitidina, salicilatos Proteínas anormales y otros factores a) Mieloma múltiple (proteína de Bence-Jones) b) c) Otras disproteinemias Síndrome nefrótico 8 9 9 1 Los pacientes infectados c o n el v i r u s de la i n m u nodeficiencia h u m a n a r e c i b e n diversos m e d i c a m e n t o s q u e t i e n e n potencial n e f r o t ó x i c o ; así p r o d u c e n afectación t u b u l a r renal y p o r c o n s i g u i e n t e el desarrollo de las manifestaciones del s í n d r o m e d e F a n c o n i . Estos m e d i c a m e n t o s i n c l u y e n p r i n c i p a l m e n t e a la d i d a n o s i n a , cidofovir, t e n o f o v i r , y adefovir. 89 92 Anticonvulsivantes d) Trasplante renal Medicamentos y drogas De los m e d i c a m e n t o s anticonvulsivantes, el ácido valproico ha sido i m p l i c a d o en el desarrollo de lesión tubular p r o x i m a l renal y el desarrollo de algunas de las manifestaciones del s í n d r o m e de F a n c o n i . Al igual q u e ocurre c o n la mayoría de los m e d i c a m e n t o s m e n c i o n a d o s p r e v i a m e n t e , las alteraciones tubulares renales desaparecen al suspender la a d m i nistración del m e d i c a m e n t o . ' 93 M e d i c a m e n t o s antineoplásicos El cispbtino y el carboplatino, medicamentos anticancerosos, inducen redacción del flujo sanguíneo renal por aumento de la resistencia vascular y tienen un efecto tóxico directo en las células del tabulo proximal del nefrón. Se ha descrito en niños el desarrollo de alteraciones tubulares renales con el tratamiento con ifosfamida (un agente alquilante con a d i v i d a d contra una amplia variedad de tumores, particularmente t u m o r e s sólidos), p r i n c i p a l m e n t e manifestadas p o r i n c r e m e n t o acentuado de la excreción urinaria de aminoácidos y fosfatos; t a m b i é n se ha observado d e f e d o parcial de la reabsorción de glucosa y b i c a r b o n a t o . 84 85 Por su parte, el cisplatino y el carboplatino, m e d i c a m e n t o s anticancerosos, i n d u c e n r e d u c c i ó n del flujo s a n g u í n e o renal por a u m e n t o de la resistencia vascular y tienen un efecto tóxico directo en las células del t ú b u l o p r o x i m a l del n e f r ó n , p o r lo q u e p u e d e n observarse alteraciones clínicas y b i o q u í m i cas del s í n d r o m e de F a n c o n i . 86 Se ha descrito nefrotoxicidad de la estreptozotocina en 30 a 7 0 % de los casos, c o n i n d u c c i ó n d e retención d e azoados, hipofosfatemia, h i p o p o t a semia, h i p o u r i c e m i a , acidosis t u b u l a r renal, g l u c o s u ria, cetonuria y a m i n o a c i d u r i a . 87 Antibióticos Los productos de degradación de las tetraciclinas pued e n causar las alteraciones del síndrome de Fanconi, con poliuria, glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia e hipercalciuria, desarrollándose hipofosfatemia, hipopotasemia, hipouricemia y acidosis metabólica. 88 Se ha descrito el desarrollo de las manifestaciones del s í n d r o m e de Fanconi en pacientes q u e reciben tratamiento con gentamicina, amikacina y tobramicina. La persistencia del s í n d r o m e por más 94 95 Otras causas Se ha descrito la presentación de las manifestaciones del s í n d r o m e de Fanconi en pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico, particularmente en los casos c o n lesiones histológicas de glomerulosclerosis segmentaria y f o c a l , y en niños c o n nefropatía m e m b r a n o s a y nefritis tubulointersticial. A s i m i s m o , se ha observado la ocurrencia de un s í n d r o m e de Fanconi reversible e n pacientes q u e reciben u n trasplante r e n a l . 96 97 98 Fisiopatologia El s í n d r o m e Fanconi es c o n s e c u e n d a de múltiples disfunciones del transporte de líquidos, diversas sustancias y metabolitos en el túbulo proximal del nefrón; se ha postulado q u e , en algunas circunstancias, t a m bién o c u r r e n defectos de transporte en el t ú b u l o distai del n e f r ó n . Los datos o b t e n i d o s a partir de los estudios realizados en el s í n d r o m e de Fanconi e x p e r i m e n t a l indican q u e el efecto deletéreo inicial del maléate (y otras toxinas) en el t ú b u l o p r o x i m a l d e l n e f r ó n o c u rre p o r m e d i o de la m e g a l i n a , una glucoproteína de m e m b r a n a q u e es un receptor de diversos ligandos. El b l o q u e o en cualquier p u n t o a lo largo de la vía de reciclamiento modificará la f u n c i ó n de la m e m brana luminal de las células del t ú b u l o p r o x i m a l del nefrón por m e d i o del atrapamiento en los endosomas de proteínas transportadoras y otros constituyentes. casos, no se acompañan de repercusiones clínicas evidentes en los pacientes con s í n d r o m e de Fanconi. A l g u n o s estudios e x p e r i m e n t a l e s s u g i e r e n q u e , además de las alteraciones del t u b u l o p r o x i m a l , p u e d e ocurrir c o m p r o m i s o de la función del t ù b u l o distai del nefrón y su participación en la producción final de la aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, características del síndrome de Fanconi. Todos estos defectos de transporte p u e d e n ser el resultado de un m e n o r ingreso de estas moléculas en las células t u b u lares, a u m e n t o del flujo retrógrado en el p o l o l u m i nal, o una c o m b i n a c i ó n de a m b o s mecanismos. De esta m a n e r a , c o m o se ha descrito en a l g u nos cuadros de s í n d r o m e de Fanconi q u e se m a n i fiestan desde la e d a d de la lactancia, p u e d e n ser las manifestaciones clínicas de poliuria, polidipsia y cuadros graves de deshidratación, los q u e llevan a establecer el diagnóstico del s í n d r o m e y la e n f e r m e d a d de fondo. 8 Se ha sugerido q u e el defecto patogénico principal es el c o m p r o m i s o de la p r o d u c c i ó n m i t o c o n drial de ATP y una actividad reducida de la N a - K ATPasa en la m e m b r a n a basolateral de las células tubulares renales. La presencia de gradientes fisiológicos intracelulares del N a , ATP y A D P p u e d e amplificar la reducción de la fosforilación m i t o c o n drial y trasladar un defecto relativamente m o d e s t o de la p r o d u c c i ó n de energía hacia una disfunción i m p o r t a n t e del transporte tubular. Sin e m b a r g o , en los estudios metabólicos llevados a cabo en cultivo de fibroblastos de pacientes c o n cistinosis, L e v t c h e n k o y colaboradores han demostrado q u e se encuentran intactas tanto la capacidad de generar energía de las mitocondrias, c o m o la actividad de la Na -K -ATPasa. + + + 8 14 + + Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de los pacientes con s í n d r o m e d e Fanconi d e p e n d e n p r i n c i p a l m e n t e d e aquellas correspondientes a la causa primaria del sínd r o m e , c o m o se ha descrito al reseñar p r e v i a m e n t e los diversos factores etiológicos. La edad a la cual se presentan las manifestaciones del síndrome de Fanconi puede orientar acerca del d e f e d o metabòlico presente. Así, los lactantes afectados con galactosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa, pueden presentar síntomas agudos de la e n f e r m e d a d d e n t r o de los p r i m e r o s pocos días de vida después de la ingestión de galactosa y fructosa, respedivamente. Los niños con cistinosis nefropática presentan la sintomatologia habitualmente después de los primeros seis meses de vida. Por su parte, en los pacientes con enfermedad de Wilson, las manifestaciones del síndrome de Fanconi se presentan habitualmente después de los primeros diez años de vida. Por o t r o lado, la m a y o r parte de las pérdidas de líquidos y electrólitos características del síndrome de Fanconi tienen una repercusión clínica evidente. En cambio, otras, c o m o es ei caso de la glucosuria, la a m i noaciduria o la hiperuricosuria, en la mayoría de los Las manifestaciones clínicas de los pacientes con síndrome de Fanconi dependen principalmente de aquellas correspondientes a la causa primaria del síndrome. En otros casos la acidosis metabólica hiperclorémica crónica, consecuencia de la acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l , p u e d e asociarse a hiporexia y v ó m i tos recurrentes, con retraso del crecimiento c o r p o ral. A s i m i s m o , la d e p l e c i ó n de potasio corporal y la h i p o p o t a s e m i a grave a c o m p a ñ a n t e p u e d e n c o n d i cionar debilidad muscular e incluso periodos episódicos de parálisis muscular. Finalmente, el desarrollo de raquitismo en niños y osteomalacia en adultos, se relaciona con dos f a d o r e s : la hiperfosfaturia q u e c o n d u c e a hipofosfatemia grave y, en m u c h o s pacientes, el defecto en la adividad de la l a-hidroxilasa en el riñon, lo cual reduce la 1a-hidroxilación de la 25-hidroxÍvitam¡na D para f o r m a r el m e t a b o l i t o activo de la vitamina D, la 1a-25-dihidroxiv¡tam¡na D . A consecuencia de lo anterior los niños presentan manifestaciones raquíticas caracterizadas p o r retraso del crecimiento corporal, rosario costal raquítico, ensanchamiento de las metáfisis óseas de m u ñ e c a s , rodillas y tobillos y e n e r v a m i e n t o de los miembros inferiores. En los adultos, las manifestaciones clínicas c o m p r e n d e n principalm e n t e dolores óseos y fracturas espontáneas. O t r o s f a d o r e s q u e han sido considerados en la fisiopatología del retraso del crecimiento corporal son la acidosis metabólica, la hipopotasemia crónica, y sólo raramente la deficiencia de la h o r m o n a del c r e c i m i e n t o . " 3 3 Laboratorio Los exámenes en sangre mostrarán característicam e n t e niveles d e glucosa n o r m a l e s , hipofostatemia, h i p o p o t a s e m i a y acidosis metabólica hiperclorémica (hiato aniónico normal). En el e x a m e n general de orina se p u e d e hacer evidente la presencia de glucosuria (+ a +++ al e x a m e n con cinta readiva) y el pH urinario p u e d e ser ácido o c o n tendencia a ser n e u t r o o alcalino en presencia de bicarbonaturia intensa. La excreción de glucosa en la orina es h a b i t u a l m e n t e m a y o r de 5 m g / k g / 2 4 horas. Si es posible deberá d e t e r m i n a r se la excreción de aminoácidos en la orina, lo cual mostrará aminoaciduria generalizada, c o n e x c r e d ó n a u m e n t a d a de prácticamente todos los aminoácidos Los exámenes en sangre mostrarán característicamente niveles de glucosa normales, hipofostatemia, hipopotasemia y acidosis metabólica hiperclorémica (hiato aniónico normal). Característicamente, ios pacientes con síndrome de Fanconi presentan disminución de ia reabsorción tubular proximal renal de fosfato y aumento de su excreción urinaria. n o r m a l m e n t e presentes en la orina, sin p r e d o m i n o en especial de algunos de ellos. La determinación de la excreción urinaria de a l f a - a m i n o n i t r ó g e n o m o s trará valores mayores de 5 m g / k g / 2 4 horas. 51 Característicamente, los pacientes c o n síndrome de Fanconi presentan d i s m i n u c i ó n de la reabsorción t u b u l a r p r o x i m a l renal de fosfato y a u m e n to de su excreción urinaria; a s i m i s m o , el transporte t u b u l a r m á x i m o para la reabsorción de fosfato se encuentra r e d u c i d o al igual q u e el porcentaje de reabsorción t u b u l a r de fosfatos. El valor n o r m a l de la reabsorción t u b u l a r de fosfato (RTP) es m a y o r de 8 0 % y se calcula de la forma siguiente: 100 RTP = 1 - K U p / P p ) x (Pcrea/Ucrea)] x 100 en la cual Pp, U p , Pcrea y Ucrea se refieren a las c o n c e n t r a c i o n e s en p l a s m a y o r i n a de f o s f a t o y creatinina. El u m b r a l m á x i m o representa la concentración de fosfato en el plasma p o r arriba de la cual la capacidad de reabsorción t u b u l a r renal del fosfato se encuentra ya saturada. C u a n d o este último valor se relaciona c o n la velocidad de filtración g l o m e r u l a r (VFG) s e d e n o m i n a "transporte t u b u l a r m á x i m o d e fosfato" ( T m P / V F G ) . En niños normales e n t r e dos y 15 años de e d a d el T m P / V F G varía e n t r e 3.5 a 7.5 m g / d L (1.15 a 2.44 m i n o l / L ) . Este valor se calcula de a c u e r d o a la f ó r m u l a siguiente: 500 101 TmP/VFG = Es importante vigilar el balance hídrico estricto en los pacientes poliurias, parñcuíarmente en aquellos con antecedentes de cuadros previos de desbidratación grave. Si se d e t e r m i n a la excreción de fosfato en colección de orina de 24 horas, se encontrará excreción urinaria m a y o r d e 2 0 m g / k g / 2 4 horas. 51 La excreción urinaria de calcio es n o r m a l o se encuentra a u m e n t a d a en los pacientes c o n síndrome de Fanconi (más de 5 m g / k g / 2 4 horas o relación calcioxreatinina en orina m a y o r de 0.2). En relación c o n el c u a d r o de acidosis m e t a b ó lica hiperclorémica, la d e t e r m i n a c i ó n de la fracción excretada d e bicarbonato mostrará h a b i t u a l m e n t e valores superiores a 15%, lo cual se encuentra en relación c o n la hiperbicarbonaturia grave presente, característica de la alteración de acidosis t u b u l a r renal p r o x i m a l en estos pacientes. Se ha descrito asimismo, en niños c o n síndrom e d e Fanconi, e l i n c r e m e n t o d e l a e x c r e c i ó n d e L-lactato en la orina, p r o b a b l e m e n t e d e b i d o a la dism i n u c i ó n del cotransporte del lactato r e d u c i d o en el tùbulo proximal del nefrón. 102 Además, p u e d e n evidenciarse pérdidas a u m e n tadas de sodio y particularmente potasio en la orina y presentarse a d e m á s un c u a d r o de diabetes insípida nefrogénica secundaria, es decir incapacidad de concentrar la orina a d e c u a d a m e n t e en respuesta a los cuadros de deshidratación q u e sufren a l g u n o s niños sobre t o d o en la edad de la lactancia. Si se lleva a c a b o la p r u e b a de concentración urinaria en los pacientes c o n poliuria (la p r u e b a deberá llevarse a c a b o c o n vigilancia estricta de la evolución del paciente ya q u e p u e d e n desarrollar deshidratación grave), se encontrará defecto parcial para c o n c e n trar la orina ( h a b i t u a l m e n t e no se logra o s m o l a r i d a d urinaria m a y o r d e 9 0 0 m o s m o l / k g H 0 o densidad m a y o r de 1020); si al concluir el p e r i o d o de restricción de líquidos se administra el estímulo de la vasopresina, se observará respuesta i n c o m p l e t a de la concentración urinaria. 2 Tratamiento Tratamiento específico Al discutir las causas del síndrome de Fanconi, sobre t o d o en niños, se ha h e c h o referencia p r e v i a m e n t e a los esquemas terapéuticos empleados en el manejo de las diversas e n f e r m e d a d e s hereditarias q u e ocasionan el s í n d r o m e . Así, las manifestaciones del sínd r o m e d e Fanconi desaparecen c u a n d o desórdenes c o m o la intolerancia hereditaria a la fructosa, gaíactosemia, tirosinemia y la e n f e r m e d a d de W i l s o n , son tratados p o r restricción del aporte de fructosa, galactosa, tirosina y cobre, respectivamente, A s i m i s m o , en los pacientes c o n s í n d r o m e de Fanconi a d q u i r i d o , la suspensión de los m e d i c a m e n t o s o drogas, p u e d e llevar a la reversibilidad de las manifestaciones clínicas y bioquímicas del s í n d r o m e . Tratamiento inespecífico Es i m p o r t a n t e vigilar el balance hídrico en los pacientes poliúricos, particularmente en aquellos c o n antecedentes d e cuadros previos d e deshidratación grave; en pacientes hipopotasémicos, será a d e m á s necesario p r o p o r c i o n a r el a p o r t e suficiente de potasio para corregir esta a n o r m a l i d a d electrolítica. La corrección de la acidosis metabólica hiperc l o r é m i c a r e q u i e r e h a b i t u a l m e n t e d e dosis altas de soluciones alcalinizantes, lo cual es característico de los cuadros de acidosis t u b u l a r p r o x i m a l ; habitualm e n t e las dosis varían entre 8 a 15 m E q / k g / d í a , e incluso dosis a ú n m a y o r e s a éstas, para n o r m a l i z a r la concentración de b i c a r b o n a t o en el suero. La c o m p o s i c i ó n de las soluciones q u e habit u a l m e n t e se indican es la siguiente: Solución d e b i c a r b o n a t o : Bicarbonato d e sodio: 4 3 g . Bicarbonato de potasio: 53 g. Agua: 500 mL. Solución de citratos: Á c i d o cítrico: 7 0 g . Citrato d e sodio: 9 8 g . Citrato de potasio: 108 g. A g u a y ¡árabe de grosella: 1 0 0 0 m L . La solución de bicarbonato proporciona 1 m E q de s o d i o , 1 m E q de p o t a s i o y 2 m E q de b i c a r b o nato p o r m L , mientras q u e la solución de citratos contiene 1 m E q de sodio, 1 m E q de potasio y 2 m E q de citrato p o r m L . La dosis diaria deberá ser dividida en tomas cada seis horas. La preparación oral de fosfato r e c o m e n d a d a consiste en la disolución de fosfato sódico dibásico 136 g y ácido fosfórico (N.F. 8 5 % ) 5 8 . 5 g en un litro de agua. Un mililitro de la solución contiene 30 mg de fósforo elemental. La dosis de fosfato r e c o m e n d a d a varía e n t r e 30 a 90 mg/kg/día, con promedio de 60 mg/kg/día repartida en cuatro tomas. D e s d e el p u n t o de vista p r á c t i c o , si se utiliza la s o l u c i ó n de fosfatos, se p u e d e iniciar c o n tomas de 5 mL (150 m g ) cuatro veces al día ( 6 0 0 m g / d í a ) y p o s t e r i o r m e n t e increm e n t a r la dosis a 10 mL ( 3 0 0 m g ) o 15 mL ( 4 5 0 m g ) , cuatro veces al día, para alcanzar dosis total e n t r e 1 a 2 g p o r día. Los principales p r o b l e m a s del trat a m i e n t o son la frecuencia c o n la q u e las dosis d e b e n ser administradas d u r a n t e el día y el desarrollo de cuadros diarreicos en las primeras semañas de! t r a t a m i e n t o . El trasplante renal en los niños con cistinosis nefropática tiene un pronóstico ée éxito semejante ai de los Es r e c o m e n d a b l e iniciar el tratamiento c o n el metabolito activo de la vitamina D, la 1 a , 2 5 ( O H ) D , s i m u l t á n e a m e n t e con la solución de fosfatos. Es c o n veniente, al inicio, indicar dosis bajas de la vitamina D activa, e ir incrementando la dosis progresivamente. La dosis recomendada es de alrededor de 0.03 u.g/kg/día, lo cual p o r e j e m p l o en un n i ñ o de 8 kg significa la administración de 0 . 2 5 ¡ig p o r día, p o r vía oral. niños sin esta enfermedad. 2 3 Trasplante renal C u a n d o a consecuencia de la e n f e r m e d a d subyacente, c o m o o c u r r e en los pacientes c o n cistinosis nefropática tipo infantil, se presenta deterioro p r o gresivo de la f u n c i ó n renal, los pacientes d e b e r á n recibir tratamiento sustitutivo c o n p r o c e d i m i e n t o s de diálisis o el trasplante renal. El trasplante renal en los niños c o n cistinosis nefropática tiene un p r o n ó s tico de éxito semejante al de los niños sin esta e n f e r m e d a d , d e b i d o a q u e , c o m o el riñon trasplant a d o no tiene el defecto genético del m e t a b o l i s m o de cistina, no o c u r r e recurrencia de la e n f e r m e d a d en el injerto. Sin e m b a r g o , p u e d e n persistir las otras manifestaciones de la cistinosis nefropática c o m o el retardo del crecimiento corporal y la fotofobia. - Autoevaluadón final V e r respuestas en ¡a p à g i n a 217 La acidosis tubular renal distal se caracteriza por lo siguiente, excepto: a) D i s m i n u c i ó n en la excreción de a m o n i a c o b) pH urinario m a y o r de 6.0 c) D i s m i n u c i ó n de la acidez titulable urinaria d) Pérdida i m p o r t a n t e de bicarbonato en la orina e) Acidosis metabólica hiperclorémica Los niños, en condiciones normales, producen a p r o x i m a d a m e n t e la siguiente proporción de ion h i d r ó g e n o (en m E q / k g / d í a ) : a) 0.2-0.5 b) 1-3 ó 5-6 d) 7-10 e) 12-15 Los pacientes con acidosis tubular renal primaría presentan h a b i t u a l m e n t e las siguientes m a n i festaciones clínicas, excepto: a) Hepatoesplenomegalia b) A n o r e x i a y v ó m i t o c) Estreñimiento d) Poliuria y polidipsia e) Retardo del crecimiento En los niños con acidosis tubular renal distal, h a b i t u a l m e n t e se requieren dosis de soluciones álcalinizantes en proporción de (en m E q / k g / d í a ) : a) 1 a 2 b) 3 a 6 10 a 12 ó d) 15 a 2 0 e) 2 5 a 3 0 La acidosis tubular renal primaria c o m b i n a d a proximal y distal se observa principalmente en el siguiente g r u p o d e e d a d : a) Lactantes y niños p e q u e ñ o s b) Escolares ó Adolescentes d) A d u l t o s jóvenes e) A d u l t o s mayores Las causas de la acidosis tubular renal hiperpotasémica o tipo 4 incluyen las siguientes, excepto: a) E n f e r m e d a d de A d d i s o n b) H i p o a l d o s t e r o n i s m o aislado ó Hiperplasia adrenal congénita ' d) Hiperaldosteronismo p r i m a r i o e) S e u d o h i p o a l d o s t e r o n i s m o WfÁ El seudohipoaldosteronismo primario tipo ?. (síndrome de G o r d o n ) incluye fas siguientes m a n i festaciones clínicas, excepto: a) H i p e r t e n s i ó n arterial b) Hiperpotasemia c) H i p o r r e n i n e m i a d ) F u n d ó n renal n o r m a l e) Alcalosis metabólica BF*' En la acidosis tubular renal el hiato aniónico (sodio - cloro + bicarbonato en suero) se encuentra entre (en m E q / L ) : a) 1 a 2 b) 3 a 5 ó 7a 8 d) 8 a 14 e) 2 0 a 2 2 K ' J El s í n d r o m e de Fanconi de o r i g e n genético incluye las siguientes e n f e r m e d a d e s , excepto: a) Cistinosis b) Tirosinemia ó Intolerancia hereditaria a la fructosa d) Glucogenosis tipo III e) Galactosemia , La característica principal de la cistinosis es: a) A u m e n t o de concentración plasmática de cistina b) A u m e n t o de la absorción de cistina en el d u o d e n o ó A c u m u l a c i ó n intracelular de cistina d) A u m e n t o de la excreción urinaria de cistina e) A u m e n t o de la absorción de cistina en eí y e y u n o Respuestas de autoevaluaciones 1. 2. 3. 4. e d с d 5. 6. b а 7. 8. с b 9. 10. e b Autoevaluación inicial V e r respuestas e n í a p á g i n a 2 8 9 Wm I Br* J fK El c o n s u m o de d r o g a s se o r i g i n a a p a r t i r de p r o b l e m a s : a) b) c) d) e) f) ¿Cuáles d e las sustancias e n l i s t a d a s c o n s i d e r a u s t e d , q u e s o n d r o g a s ? a) b) c) d) e) f) Wh°*. Antibióticos Café y té Aspirina Alcohol y tabaco Todas las anteriores Ninguna de las anteriores Al a d i c t o a las d r o g a s se le l l a m a t a m b i é n : a) b) d d) e) f) El Hereditarios Familiares Orgánicos Ambientales Todas las anteriores Ninguna de las anteriores Persona experimentadora Persona disfuncional Consumidor social u ocasional Consumidor funcional Todas las anteriores Ninguna de las anteriores El alcohol es una droga: a) b) c) d) e) Estimulante Depresora Alucinógena Todas las anteriores Ninguna de las anteriores La m a r i g u a n a es u n a d r o g a : a) b) c) d) e) Estimulante Depresora Alucinógena Todas las anteriores Ninguna de las anteriores luí "i La cocaína es u n a d r o g a : a) b) d d) e) Estimulante Depresora Alucinógena Todas las anteriores Ninguna de las anteriores El c o n s u m o de drogas p u e d e propiciar problemas: a) Sociales b) De relaciones interpersonales c) Motivacionales d) Familiares e) Todas las anteriores f) N i n g u n a de las anteriores Señale usted si las siguientes aseveraciones son ciertas o son falsas. a) El efecto p r o d u c i d o p o r la m a r i g u a n a desaparece después de unas cuantas horas. Verdadero () Falso ( ) Verdadero ( ) Falso ( ) Verdadero () Falso ( ) Verdadero () Falso ( ) b) La cocaína sólo causa adicción rápida si se inyecta. ó El café c a r g a d o "baja la borrachera". d) Fumar tabaco calma los nervios. ¿Cuáles de las siguientes características de las relaciones familiares, influyen para evitar o el consumo de drogas? a) La d i n á m i c a familiar b) La calidad de las relaciones ó La c o m u n i c a c i ó n d) Los valores e) Todas las anteriores f) N i n g u n a de las anteriores P u e d e el t a b a q u i s m o m a t e r n o ser responsable de: a) Productos p r e m a t u r o s b) Productos c o n bajo peso al n a c i m i e n t o c) M u e r t e súbita del lactante d) Trastornos p o r déficit de atención e) Todas las anteriores f) N i n g u n a de las anteriores Introducción Dr. Manuel Tovllla y Pomar D e b i d o al i m p o r t a n t e crecimiento en el c o n s u mo de d r o g a s , a la investigación realizada p o r la Genética, las Ciencias de la Reproducción H u m a n a y las Neurociencias, e n t r e otras, d o n d e se m u e s t r a n los efectos perniciosos p o r el c o n s u m o de ellas, creemos i m p o r t a n t e hacer un llamado a los m é dicos, en especial a los pediatras y a los encargados de la vigilancia de la salud de niños y adolescentes, sobre los riesgos q u e p r o v o c a el c o n s u m o de estas d r o g a s , así c o m o las consecuencias de su adicción. Es i m p o r t a n t e señalar q u e a l g u n o s expertos en la materia, consideran a la d r o g o d e p e n d e n c i a c o m o el Q u i n t o Jinete del Apocalipsis, p o r la capacidad de alterar, d i e z m a r e invalidar a la j u v e n t u d f u t u r o de cualquier país. Los m é d i c o s p o d e m o s ser pivotes de c a m b i o en la sociedad; para ello, d e b e r í a m o s estar inform a d o s , para reconocer el p r o b l e m a y sugerir m e d i das coherentes para limitar y reducir el d a ñ o . C o n este trabajo p r e t e n d e m o s no sólo i n f o r m a r , sino q u e t a m b i é n sirva de o r i e n t a c i ó n y de a p o y o para alertar a los padres de sus p e q u e ñ o s pacientes en esta ardua tarea contra la adicción al alcohol, tabaco y otras d r o g a s . Desde nuestro p u n t o de vista, la adicción es resultado de una conducta aprendida, a veces en el seno de! hogar, otras veces en la calle o en la escuela. Act u a l m e n t e , los m e d i o s de c o m u n i c a c i ó n c o m o cine o televisión juegan un i m p o r t a n t e papel c o m o inductores y promotores; t o d o esto solapado p o r la c o r r u p ción, q u e propicia la p r o p a g a c i ó n de este p r o b l e m a . De acuerdo con estadísticas nacionales, el g r u po poblacional con mayor n ú m e r o de consumidores de drogas, es el de los jóvenes, es decir, los q u e están en proceso de formación, los q u e se inician en la vida productiva de nuestro país. Estos individuos están expuestos a grandes riesgos, propiciados por los bajos niveles de escolaridad y de ingresos económicos, a la escasez de empleo, o por pertenecer a grupos familiares disfuncionales, o a familias d o n d e la violencia, el c o n s u m o de alcohol y de drogas son comunes. En M é x i c o , la e d a d de inicio del c o n s u m o de drogas, cada v e z es más t e m p r a n o . El c o m ú n d e n o m i n a d o r y facilitador del riesgo es la inseguridad p r o p i a del adolescente y la falta de apoyo a d e c u a d o (de padres, cuidadores o p r o f e sores) desinteresado, eficaz, o p o r t u n o y frecuente. Los niños y adolescentes, cuando se inician en la vida, amplían su horizonte social, se encuentran llenos de dudas y de inseguridad; por lo q u e necesitan de apoyo adecuado y confiable. Al no encontrarlo en sus padres, familiares o maestros, lo buscarán con alguien q u e los entienda y q u e generalmente los orienta de formas poco adecuadas para el e n t o r n o del i n d i v i d u o . Si a conductas m a l orientadas, los m e d i o s de difusión las presentan c o m o situaciones agradables, q u e p e r m i t e n desarrollar la personalid a d social del adolescente, tan lleno de carencias, esto le servirá c o m o reforzamiento, haciéndole creer q u e esa es la realidad, q u e es el c a m i n o correcto para su desarrollo, a través del cual, p u e d e mostrar su valía, reafirmar su autoestima y lo usará t a m b i é n , para castigar a los q u e no le e n t e n d i e r o n o no lo quisieron ayudar. La adicción ai alcohol, tabaco y otras drogas es ei resultado de ana conducta aprendida, a veces en el seno del hogar, otras veces en la calle o en la escuela. En este m u n d o de inseguridad del adolescente, e n m a r c a d o p o r su propia i n m a d u r e z e i n e x p e riencia, y d o n d e es s o m e t i d o a la presión y seducción realizada por la sociedad y la comercialización, d o n d e se le ofrecen escapes fáciles, s u r g e n los falsos asesores q u e van ocupar los lugares vacíos q u e sus verdaderos asesores d e s o c u p a r o n p o r i n d o l e n cia, m i e d o a enfrentar estas realidades, o por otras miles de excusas. De este e n m a r a ñ a d o y complejo tejido social, se derivan variantes inimaginables de riesgo familiar, personal, laboral o social. De una f o r m a u otra, el abuso de sustancias le cobra al usuario con la pérdida de años potenciales de vida h u m a n a ; a veces c o n muertes violentas o accidentales, otras anestesiando a la j u v e n t u d q u e deja de participar p r o d u c t i v a m e n t e , colocando una carga extra al insuficiente sistema de salud, y facilit a n d o el q u i e b r e e c o n ó m i c o de la sociedad. "Al inicio del tercer milenio, las expectativas indican q u e el problema de las drogas seguirá a u m e n t a n d o , p o r q u e i g u a l m e n t e crece la población v u l n e rable; p o r q u e siguen presentes y c o n tendencia a incrementarse todos los factores de riesgo derivados de las transiciones sociales, y p o r q u e va en a u m e n t o la disponibilidad de las d r o g a s " (Caraveo, 2 0 0 2 ) . Los médicos pediatras, puericultores y todos los encargados de cuidar la salud de niños y adolescentes, t e n e m o s la obligación de revisar constantem e n t e t o d o lo relacionado c o n el c o n s u m o de d r o gas c o m o alcohol, tabaco y las demás sustancias consideradas c o m o ¡legales. A d e m á s , es i m p o r t a n t e cuidar la prescripción de medicamentos, ya q u e alg u n o s p u e d e n ser estimulantes a los sentidos, tranquilizantes o somníferos. La drogadicción tiene matices q u e le p e r m i t e n cambiar con frecuencia. Es esta plasticidad la q u e nos obliga a prepararnos constantemente, sobre t o d o porq u e afecta a la niñez y a los adolescentes, d i e z m a n do la fuerza productiva de las familias, de nuestras familias, de nuestra sociedad, de nuestro país. « Al inicio del tercer milenio, las expectativas indican que el problema de las drogas seguirá aumentando, porque igualmente crece la población vulnerable. Historia Dr. Manuel Tovílla y Pomar B tema áe sustancias calificadas como drogas se remonta a épocas muy antiguas. l t e m a de sustancias calificadas c o m o drogas se remonta a épocas m u y antiguas. H e l m u t Bóttcher a f i r m ó q u e , desde hace más de 2 8 0 0 a. C. se conocían en China ciertas drogas provenientes de d e t e r m i n a d o s vegetales. En las conocidas "tablas Asirías", se m e n c i o n a n unas plantas q u e p o r sus cualidades y efectos se llamaron "plantas de la alegría", q u e m u y p r o b a b l e m e n t e fueran drogas. ES papiro de Ebers, c o n a n t i g ü e d a d de 1550 a. C, cita también estos productos e n t r e de las casi 9 0 0 recetas allí contenidas. E ferrocarril. A l g u n o s historiadores m e n c i o n a n q u e d u rante la G u e r r a Civil (1861-1865), se cultivaron plantaciones de o p i o en algunas granjas y para 1865 la adicción al o p i o se consideró c o m o u n a e n f e r m e d a d en el ejército. No existían reglamentos q u e regularan o p r o h i b i e r a n su uso y, al c o m i e n z o del siglo X X , podía c o m p r a r s e d r o g a en las farmacias sin necesid a d de receta médica. M i e m b r o s de las clases sociales m e d i a y alta la c o n s u m í a n c o n más frecuencia q u e las personas de las clases bajas, sin q u e h u b i e ra oposición p o r las autoridades civiles o religiosas. Por o t r o lado, se sabe q u e las antiguas c u l t u ras china, griega, egipcia, r o m a n a y árabe, usaron las drogas c o n fines religiosos, ceremoniales, m á g i cos o c o n fines de iniciación de cultos. Las g r a n d e s caravanas de comerciantes q u e traficaban en Asia M e n o r durante los siglos IX y X, incluían en sus p r o ductos diversas drogas. En el c a m p o de la medicina, en 1806, Friedrich Setürner logró aislar el alcaloide más i m p o r t a n t e y activo del opio, la morfina. Rápidamente los médicos e m p e z a r o n a usarla c o n p r o f u s i ó n , sobre t o d o c o m o calmante, con excelentes resultados durante la guerra franco-prusiana. La c o m u n i d a d médica e m p i e z a a mostrar p r e o c u p a c i ó n a finales del siglo XIX, p o r el a u m e n t o i m p o r t a n t e de adictos y el i n c r e m e n t o en su uso. El o p i o c o m e n z ó a f u m a r s e p o r los c o m e r ciantes holandeses en el siglo X V I I ; lo usaban para c o m b a t i r la malaria d u r a n t e sus viajes a Formosa y Jamaica. Parece q u e en la m i s m a época e m p e z ó a difundirse el uso del o p i o en C h i n a , d o n d e , hasta el siglo X V I I I , sólo se utilizaba c o n fines médicos. & 1806, fmérkh Setürner logra aislar el alcaloide más importante y más activo del opio, la morfina. Primero, f u e r o n los marineros portugueses y después los ingleses, quienes l o g r a r o n i m p o r t a n t e s beneficios traficando c o n o p i o en las costas chinas. Los e m p e r a d o r e s l u c h a r o n para controlar el tráfico de drogas en C h i n a , p e r o las victorias militares inglesas abrieron las puertas a los mercaderes para traficar c o n el opio. En 1839, el e m p e r a d o r Lin Tso5iu escribió a la reina Victoria pidiendo su ayuda para evitar e! tráfico de d r o g a s . Su a r g u m e n t o era lógico: no debía permitirse en China lo q u e estaba p r o h i b i do en la G r a n Bretaña. La Cámara de los C o m u n e s , p o r mayoría, le restó importancia a la petición, ya q u e "consideraron i n o p o r t u n o abandonar una fuente de ingresos tan i m p o r t a n t e c o m o el m o n o p o l i o de la C o m p a ñ í a de las Indias en el t e m a del o p i o " . A d e más por razones obvias consideraron q u e el cultivo del o p i o debería continuar en China y no en los c a m pos de Inglaterra. Es conveniente recordar, q u e en esa época, una g r a n parte de la f a r m a c o p e a se basaba en el o p i o y en sus derivados, i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e s u uso c o m o d r o g a . En el siglo X I X el o p i o f u e i n t r o d u c i d o a los Estados U n i d o s p o r los " c o o l i e s " , p e o n e s c h i n o s c o n t r a t a d o s para la c o n s t r u c c i ó n de las redes de En 1898, H. Dreser, t r a b a j a n d o para la Policlínica Bayer en A l e m a n i a , logró sintetizar un d e r i v a d o de la m o r f i n a , siendo más p o t e n t e q u e ésta, al q u e llamó heroína, con un p o d e r analgésico superior q u e el de la morfina. En el siglo X X , se inicia la p r o d u c c i ó n i n d u s trial de barbitúricos, su difusión posterior fue masiva. N u n c a t u v o u n estigma especial, a u n q u e m u c h a s veces, estas sustancias f u e r o n responsables de g r a n n ú m e r o de m u e r t e s y suicidios. En otros países y ámbitos culturales, vale la pena m e n c i o n a r a la planta llamada Cannobis sativo, q u e era c o n o c i d a d e s d e la a n t i g ü e d a d p o r sus efectos c o m o droga. Se le conoce con diversos n o m b r e s c o m o hachís o mariguana, cuando procede de la resina o de las hojas secas de la planta, respectivamente. El p r o ducto industrial de esa planta es c á ñ a m o i n d i o . En el m u n d o occidental su cultivo t u v o gran difusión en el siglo X X . Las poblaciones de los A n d e s , utilizan tradicionalmente la "coca", mascando las hojas de la planta. Esto les ayuda a no sentir fatiga, ni la presión de la altitud y a no sentir h a m b r e . Los experimentos realizados por Kbnigstein, Keller y Kolamine, permitieron el descubrimiento de la cocaína. Entonces se le llamó la droga cautivadora, el alcaloide de la felicidad... En los años de 1 9 6 0 , apareció una d r o g a c o n gran importancia en los m o v i m i e n t o s contracuiturales de los j ó v e n e s o c c i d e n t a l e s , f u e el L S D - 2 5 . Esta d r o g a f u e descubierta a c c i d e n t a l m e n t e e n 1 9 3 8 e n los l a b o r a t o r i o s S a n d o z , en Basilea p o r A l b e r t H o f m a n n , quien trabajaba con el h o n g o del centeno, q u e se llama cornezuelo, c u a n d o consiguió la síntesis de la d i e t i l a m i d a d e l á c i d o lisérgico y se e n u m e r ó c o n e l n ú m e r o 2 5 e n una lista d e p r o ductos. Años después, el m i s m o H o f m a n n inhaló a c c i d e n t a l m e n t e u n a p e q u e ñ a dosis q u e l e p r o - d u j o "fantásticas visiones, e x t r a o r d i n a r i a m e n t e v i v i d a s " . H o f m a n n a t r i b u y ó esto al á c i d o lisérgico En los años de 1960, apareció una droga y r e p i t i ó la p r u e b a . La r e a c c i ó n f u e s u p e r i o r a la a n t e r i o r y t u v o q u e ser h o s p i t a l i z a d o p o r varios con gran importancia en ¡os movimientos días. A ñ o s d e s p u é s , los d o c t o r e s L e a r y y A l p e r t de la U n i v e r s i d a d de H a r v a r d , f u e r o n los d i f u s o res de esta n u e v a d r o g a , c u y a m á x i m a u t i l i z a c i ó n t u v o l u g a r a partir d e 1 9 6 4 e n los c a m p o s u n i v e r sitarios e s t a d o u n i d e n s e s . • contracuíturaies de los jóvenes occidentales, fueelLSO-25. Definiciones Dr Manuel Tovilla y Pomar Se ¡fama adicción a ia relación que se establece entre una persona con una sustancia tóxica. P or droga, no se designan sólo las sustancias psicotrópicas antes mencionadas, sino por igual, a una serie de productos, q u e la civilización actual c o n s u m e y q u e les hace m u c h a p r o p a g a n d a , c o m o el alcohol y el tabaco. De ahí q u e es necesario precisar su definición. La más aceptada es la q u e p r o p o n e la O r g a n i z a c i ó n M u n d i a l de la Salud ( O M S ) : ' T o d a sustancia o m e z cla de sustancias distintas a las q u e son necesarias para la vida (alimento, agua, oxígeno) q u e al ser introducida en un o r g a n i s m o vivo, modifica alguna de sus funciones y a veces la propia estructura de sus tejidos". Se llama adicción a la relación q u e se establece e n t r e u n a p e r s o n a c o n u n a sustancia la cual p u e d e provocar c a m b i o s en el o r g a n i s m o afectando la salud, las relaciones intrafamiliares, c o n los amigos, en la escuela, trabajo, etc. Por lo general, la relación entre la d r o g a y la persona es voluntaria. C r e a a d e m á s un deseo irresistible para c o n t i n u a r su consumo. Para conceptualizar la d r o g a c o m o tal, d e b e n tenerse en consideración cuatro aspectos importantes: a) Sobredosis: situación que puede provocar ¡a muerte del consumidor o síntomas muy intensos, quizá por un bajo nive¡ de toierancia (frecuente en jos experimentadores). D e b e hacerse referencia a su acción sobre el sistema nervioso central y considerar c o m o d r o ga a aquellos productos c u y o m e c a n i s m o básico de acción se ubique en el sistema nervioso central. Por eso es el n o m b r e de drogas psicotrópicas, q u e lo distingue de otros fármacos q u e no tienen ese efecto. b) La tolerancia. Es una de las características de las drogas. El organismo se habitúa a su utilización, en forma tal, q u e para lograr el efecto pretend i d o , d e b e n ingerirse cantidades crecientes. ó La d e p e n d e n c i a q u e su uso origina en f o r m a de habituación y el adicto no p u e d e prescindir de ella o lo consigue c o n grandes dificultades. La O M S define a esta dependencia, c o m o un síndrome caracterizado por un m o d e l o de c o m p o r t a m i e n t o en el cual se da absoluta prioridad al uso de la droga o tipo de d r o g a , contrastando esta conducta c o n los d e más c o m p o r t a m i e n t o s q u e el sujeto consideraba antes c o m o más importantes. Hay dos tipos de d e p e n d e n c i a : la psíquica y la física. De la d e p e n d e n c i a psíquica, la O M S p r o p o n e q u e es "una condición en ta q u e la droga produce un sentimiento de satisfacción y un impulso psíquico q u e exige la administración periódica o continuada de la d r o g a para p r o ducir placer o para evitar un estado depresivo". Por dependencia física la O M S establece: es un estado patológico, c o m o consecuencia de la administración repetida de la d r o g a , q u e conlleva la aparición de síntomas caracteristicos y específicos, llamados "síndrome de abstinencia". Por lo q u e la O M S insiste q u e es un estado de adaptadón del organismo q u e se manifiesta por trastornos físicos cuando se interrumpe la d r o g a . Cada droga tiene signos clínicos particulares, tanto físicos, c o m o psíquicos, d) Efectos gratificantes. Por lo general, no se recurre a las d r o g a s c o n fines médicos, sino p o r sus efectos rápidos euforizantes o calmantes sobre el cerebro, lo q u e los drogadictos llaman e f e d o s reforzadores. Vale la p e n a puntualizar aquí algunos t é r m i n o s : Sobredosis: situación q u e p u e d e provocar la m u e r t e del consumidor o también síntomas m u y intensos q u e p u e d e n poner en riesgo la vida, quizá por un bajo nivel de toleranda (frecuente en los experimentadores). También puede ser causada por excesiva pureza de la droga comparada con la de uso habitual; o por la adulteradón de la droga con partículas n o d vas, cuyos componentes p u e d e n ocasionar la muerte, a u n q u e la mayoría de las veces se adultera c o n sustancias inertes. De todas maneras, no d e b e perderse de vista q u e : "El veneno, es la propia droga". Tolerancia. Es la adaptación de un o r g a n i s m o a los efectos de una d r o g a , lo q u e implica la necesidad de a u m e n t a r progresivamente la dosis para o b tener los resultados q u e se alcanzaban al principio. Síndrome de abstinencia (o de supresión). C o n junto de trastornos físicos y psicológicos q u e presenta la persona q u e ha desarrollado d e p e n d e n c i a a una droga cuando suspende su consumo bruscamente o c u a n d o lo d i s m i n u y e en f o r m a significativa. » Clasificación y tipos de drogas Dr. Manuel Tovilla y Pomar E n términos generales las drogas se clasifican en legales e ilegales. E n t r e las p r i m e r a s están el alcohol, el tabaco y el café; en las segundas: la m a r i g u a n a , cocaína, anfetaminas y derivados, la heroína y las sustancias inhalables, entre otras. b) Depresoras: c o m o la m a r i g u a n a y el alcohol. c) d) Hipnóticos y sedantes. O p i á c e o s : c o m o la m o r f i n a , heroína, m e t a d o na y demás derivados del opio. e) A l u c i n ó g e n o s : LSD, PEP, mezcalina y peyote. Por sus efectos son: E s t i m u l a n t e s : c o m o el t a b a c o , la cocaína, el éxtasis y anfetaminas. f) Sustancias inhalables: solventes, p e g a m e n t o s y aerosoles. wm a) fn teñimos generales se dosifican en erogas legales e ilegales. Epidemiología Dr. Manuel Tovllla y Pomar Una de las disciplinas que ha ayudado a entender y esiudiar el atobkmadei consumo de drogas, es la epidemiología. E ntre los conflictos cotidianos q u e se entretelen en los espacios de una g r a n ciudad, están los generados por el uso, abuso y adicción a las d r o gas, las cuales h a n modificado la conducta y los c o m p o r t a m i e n t o s sociales de los habitantes de una c i u d a d , así c o m o las de otras c o m u n i d a d e s . El uso y s o b r e t o d o el a b u s o de d r o g a s , acarrea graves p r o b l e m a s , no sólo a los c o n s u m i d o r e s , s i n o t a m b i é n a sus familias, a la e c o n o m í a y a la sociedad. En la a c t u a l i d a d , las c o n d i c i o n e s de la v i d a diaria se h a n m o d i f i c a d o p o r razones diversas c o m o la i n m i g r a c i ó n , la dispersión geográfica de la poblac i ó n , la facilidad para la a d q u i s i c i ó n y c o n s u m o de algunas drogas c o m o el alcohol, el tabaco y otras de uso m é d i c o . U n a de las disciplinas q u e ha a y u d a d o a e n t e n d e r y estudiar el p r o b l e m a del c o n s u m o de d r o gas, es la epidemiología, rama de la medicina surgida en el siglo XIX. Su m e t a f u n d a m e n t a l es estudiar los factores y condiciones q u e d e t e r m i n a n la frecuencia y distribución de un proceso infeccioso, e n f e r m e d a d o estado fisiológico. Trata al m i s m o t i e m p o de explicar las causas, los efectos y los m e d i o s para controlarlas. En el caso del c o n s u m o de drogas, por ser un p r o b l e m a q u e involucra a la sociedad en g e n e r a l , q u e afecta d i r e c t a m e n t e a l ser h u m a n o , sobre t o d o en los q u e están en e d a d productiva y reproductiva, q u e a d e m á s d e dañarlos t i e n e repercusiones f a m i liares, escolares y laborales graves, es m u y i m p o r t a n t e q u e se le dé la d i m e n s i ó n de un p r o b l e m a e p i d e m i o l ó g i c o y c o m o tal d e b e ser m a n e j a d o c o n el fin de d i s m i n u i r su i m p a c t o y r e d u c i r el d a ñ o . Si consideramos a la drogadicción como una cuestión epidemiológica, podemos entonces señalar a esta situación como un problema áe salud pública. Para ello es menester, conocer p r i m e r o la d i m e n s i ó n del p r o b l e m a , las condiciones q u e p r o p i cian el c o n s u m o de drogas y las consecuencias q u e este c o n s u m o p r o d u c e . T o d o esto d e b e estar encam i n a d o a diseñar los p r o g r a m a s preventivos. De ahí, q u e una de las mejores estrategias preventivas es la q u e se enfoca a d i s m i n u i r los factores de riesgo y v i g o r i z a n los factores protectores. E v i d e n t e m e n t e q u e las condiciones y p r o b l e mas sanitarios del país h a n c a m b i a d o de m a n e r a favorable; sin e m b a r g o , esta transición se caracteriza p o r el traslape de d o s desafíos: el r e z a g o en a l g u n o s r e n g l o n e s de salud y los riesgos e m e r g e n - tes; entre estos últimos, e n c o n t r a m o s la llegada y a u m e n t o , cada v e z m a y o r , de la d r o g a d i c c i ó n o farmacodependencia. Si consideramos a la d r o g a d i c c i ó n c o m o una cuestión e p i d e m i o l ó g i c a , p o d e m o s entonces señalar a esta situación c o m o un p r o b l e m a de salud p ú b l i ca susceptible de incluirlo en la "historia natural de las e n f e r m e d a d e s " . Visto de esta m a n e r a consideramos a la d r o g a c o m o "el agente"; al sujeto, c o m o "el huésp e d " y a su e n t o r n o c o m o "el a m b i e n t e " . A b o r d a r el tema de la evolución natural del c o n s u m o de sustancias psicoactivas, implica estudiar el proceso, la e t i o l o g í a y c o n s i d e r a r u n a serie de aspectos d e l m o d e l o e p i d e m i o l ó g i c o d e l cual se deriva el p l a n t e a m i e n t o d e l tema. Esto se basa en q u e la definición m o d e r n a de e p i d e m i o l o g í a incluye a e n f e r m e d a d e s de t i p o no infecciosas, p o r e j e m p l o el cáncer y p o r e x t e n s i ó n la e p i d e m i o l o g í a abarca a los f e n ó m e n o s sociales, los cuales no se consideran c o m o e n f e r m e d a d e s p r o p i a m e n t e dichas, p e r o es posible identificar los e l e m e n t o s q u e caracterizan a l m o d e l o e p i d e m i o l ó gico: fuentes de variación, agente, huésped y a m biente facilitador. El uso y el abuso de drogas es un f e n ó m e n o social, al q u e c o n frecuencia se aplica este m o d e l o en analogía c o n las e n f e r m e d a d e s infecciosas. Las drogas y la salud pública en México D e b i d o a q u e el c o n s u m o de drogas involucra p r i n c i p a l m e n t e a niños y jóvenes en etapa p r o d u c t i v a y reproductiva, las consecuencias para la d e s c e n d e n cia p u e d e n ser funestas, ya q u e el c o n s u m o de d r o gas involucra a los ó r g a n o s de la r e p r o d u c c i ó n : testículos y ovarios, en a l g u n o s casos. En otros, el afectado es el desarrollo del h u e v o , del e m b r i ó n , del feto e incluso el trabajo de parto. T o d o esto repercute en el recién nacido, propiciando desventajas c o m o p r e m a t u r e z , bajo peso al nacer, alteraciones respiratorias y psiconeurológicas, c o m o el s í n d r o m e de privación de la d r o g a . A l g u n a s drogas dejan secuelas q u e se manifiestan en la n i ñ e z o adolescencia y otras, hasta la j u v e n t u d . Alteraciones que producen las drogas Las drogas p r o d u c e n diferentes alteraciones a los c o n s u m i d o r e s , e n t r e las q u e se e n c u e n t r a n las m o dificaciones del c o m p o r t a m i e n t o , de las emociones, sensaciones y pensamiento. Todas ellas suceden con el c o n s u m o de drogas, pero con algunas el efecto es más fuerte y d u r a d e r o , en d e t r i m e n t o d e l c o n s u m i d o r y de su e n t o r n o . ¿Cómo se vigila el fenómeno epidemiológico de las drogas en México? cionadas; del registro de la población atendida en los Centros de Integración Juvenil, del Sistema de Reporte de Información en Drogas (SRID) en la ciudad de M é x i c o (con los casos detectados p o r las instituciones de salud y de procuración de justicia). Al m i s m o t i e m p o , se realizan estudios en poblaciones vulnerables. En 2 0 0 1 , surge el "Observatorio Epidemiológico en Drogas", resultado del esfuerzo conjunto de diversas instituciones con el objeto de poner al alcance de los responsables del diseño de políticas de salud, de los prestadores de servidos, de la c o m u n i d a d académica y de todas las personas interesadas, la i n f o r m a d ó n disponible en el país en materia de adicdones. En M é x i c o , el estudio sistemático del p r o b l e m a de las adicciones c o m e n z ó en la década de 1970 con las primeras encuestas en hogares y estudios en p o b l a ción estudiantil. La i n f o r m a c i ó n contenida en el O b s e r v a t o r i o Epidemiológico en Drogas se c o m p l e m e n t a c o n reportes de! Sistema de Reporte de I n f o r m a c i ó n en Drogas del Instituto Nacional de Psiquiatría Dr. R a m ó n de la Fuente M u ñ i z . T a m b i é n recopila la i n f o r m a ción de las instituciones de salud y de procuración de justicia de la c i u d a d de M é x i c o , así c o m o las encuestas nacionales y regionales sobre adicciones, las e n cuestas en p o b l a c i ó n escolar y los estudios especiales desarrollados p o r las diferentes instituciones. H o y en día, los sistemas de información se h a n diversificado y actualizado. Se cuenta con inform a c i ó n p r o c e d e n t e de encuestas nacionales de adicciones en población estudiantil y en población general urbana; por parte del Sistema de Vigilancia Epidemiológica de las Adicciones (SISVEA) en ciudades selec- De esta m a n e r a , se ha l o g r a d o p r o p o r c i o n a r i n f o r m a c i ó n confiable y actual sobre la extensión, la naturaleza y las tendencias del p r o b l e m a , las características de los usuarios, la m a r c h a de los p r o g r a m a s nacionales y las actividades de c o o p e r a c i ó n internacional. m La familia y la infancia Dr. Manuel Tovilla y Pomar Como padres educadores, debemos preocuparnos por L os hijos, desde su nacimiento, p o s e e n una y o d i o en v e z de amor. Esto no favorece el desarro- i n f o r m a c i ó n genética p o r los padres q u e se llo n o r m a l de la personalidad infantil, p o r q u e no se llama g e n o t i p o , i n f o r m a c i ó n q u e n o s e m o d i f i - respeta la individualidad del hijo". ca por el a m b i e n t e . Pero en el f e n o t i p o , la expresión E v i d e n t e m e n t e q u e hay otros factores favore- que con el ejemplo del g e n o t i p o , se incluyen características individuales cedores del desarrollo: el e l e m e n t o afectivo represen- favorezcan ei desarrollo q u e sí p u e d e n ser modificadas p o r su a m b i e n t e . t a d o p o r la m a d r e , el p a d r e y los abuelos. Siendo de una personalidad S o b r e éste, los padres tienen la o p o r t u n i d a d de estos vínculos tan i m p o r t a n t e s en la consolidación realizar acias positivos, sana. actuar en primera instancia. de las familias, es necesario estrechar los lazos afecti- La estructura fenotípica es m u y plástica y v a - vos durante periodos de dificultades económicas o riable. Esto lo c o m p r o b a m o s en la variabilidad e n t r e sociales. G r a n a y u d a juega t a m b i é n en esta conso- los seres h u m a n o s , q u e a pesar de q u e t o d o s tienen lidación familiar, la existencia de n o r m a s y c o s t u m - la m i s m a i n f o r m a c i ó n b i o l ó g i c a , sus características bres conservadas a través del t i e m p o , q u e se conso- físicas y de c o n d u c t a son t o t a l m e n t e diferentes a las lidan c o m o valores f u n d a m e n t a l e s d e las p e r s o n a s de otros, a u n entre hijos de los m i s m o s padres. De c o m o el a m o r a la patria, a los antepasados y a las tra- ahí la g r a n responsabilidad q u e d e b e m o s a s u m i r los d i c i o n e s q u e s o n s o c i a l m e n t e útiles. A q u í , e n l a adultos para propiciar las mejores condiciones para transmisión de estas c o s t u m b r e s y valores, la figura nuestros hijos. paterna d e s e m p e ñ a un papel p r i m o r d i a l . A partir de El p r i m e r d e b e r de los padres con el hijo, es no dañarlo. De ahí q u e d e b e m o s ser responsables d e nuestra c o n d u c t a , y a q u e p u e d e ser i m i t a d a o ello, la familia inculca otros valores t a m b i é n i m p o r tantes c o m o la salud, la h o n e s t i d a d , la d i g n i d a d y la religión, e n t r e otros. copiada por el hijo, e impedirle el sano y c o m p l e t o C o n s i d e r a m o s o p o r t u n o señalar q u e la adic- desarrollo d e s u personalidad. Así q u e c o m o padres c i ó n es una disposición de la persona, q u e se a p r e n - educadores, d e b e m o s preocuparnos p o r realizar actos de desde el seno familiar. S a b e m o s q u e t o d a adic- positivos, q u e con el ejemplo favorezcan el desarrollo c i ó n parte de m o m e n t o s y sensaciones placenteras de una personalidad sana. Esto q u e parece un enor- q u e se disfrutan y m o d e l a n d e s d e la infancia. Al me trabajo, a veces imposible de realizar, es algo tan m i s m o t i e m p o , s a b e m o s q u e e l n i ñ o rechaza cual- simple ya q u e f o r m a parte de la vida cotidiana de los q u i e r circunstancia o m o m e n t o q u e le p r o d u c e padres al lado de su hijo. inconformidad y de i n m e d i a t o busca la compensa- La familia m e x i c a n a t i e n e u n a historia y u n a ción. Para él, cada caricia, una palabra a m o r o s a , una influencia c u l t u r a l , q u e i n e v i t a b l e m e n t e se ha ido golosina, se convierten en sensaciones placenteras y la familia inculca otros m o d i f i c a n d o . Por eso, hay q u e buscar e n nosotros gratificantes y son las primeras q u e v a n m o d e l a n d o valores también e l t e m p e r a m e n t o d e cada u n o d e nuestros hijos, la personalidad adictiva a estos afectos. Por otro lado, impcríofifes como lo q u e es la p a r t e m e n o s r n o d i f i c a b l e p o r la acción de a través de su observación va c o n o c i e n d o conductas safad, la honestidad, la cultura. y actitudes de sus m a y o r e s , a p a r e n t e m e n t e placen- la dignidad y la religión, Los niños f u n d a m e n t a n d e s d e su n a c i m i e n t o entre otros. e l s e n t i m i e n t o d e c o n f i a n z a , q u e solidifica p o r l a convivencia p r ó x i m a y frecuente con la m a m á , persona q u e le da de comer, le mantiene limpio y es fuente de caricias y palabras suaves. Esto le p e r m i t e al n i ñ o , percibir el m u n d o c o m o un lugar habitable. Todo esto teras, c o m o f u m a r o b e b e r licor, q u e sin d u d a él intentará copiar a l g u n a vez. De esta m a n e r a , otras adicciones serán fácilmente aceptadas, sobre t o d o si c o m p r u e b a q u e le s o n placenteras, c o m o la adicción a las golosinas, a los refrescos e m b o t e l l a d o s , a la televisión, a los v i d e o j u e g o s , etc. e n u n a m b i e n t e d e h o g a r confortable. La relación entre el p a d r e y los hijos, c u a n d o s o n p e q u e ñ o s , es p o r lo general escasa. Esta relación distante se agrava c u a n d o el p a d r e ejerce una El proceso de aprendizaje a u t o r i d a d irracional, lo q u e tiene g r a n trascendencia El p r i m e r paso en el proceso de aprendizaje se efec- en la f o r m a c i ó n de los hijos. F r o m m dice "la autori- túa a través de los sentidos. C o n f o r m e se vive, se ex- d a d irracional o inhibitoria: aleja al q u e la ejerce del p e r i m e n t a el m u n d o q u e nos rodea y se i n c o r p o r a n q u e la recibe; e n g e n d r a r e v a n c h i s m o , resentimiento los hechos de m a n e r a c o n t i n u a . Se a p r e n d e a través de experiencias directas y concretas. Los niños observ a n , escuchan, p r e g u n t a n y almacenan en la m e m o ria. Algunas son fuente o m o m e n t o s agradables y de m u c h a ayuda, otras les p r o d u c e n ansiedad y c o n f u sión. A veces el n i ñ o busca la información. En otras, él es el receptor pasivo. D e b i d o a q u e suelen imitar la conducta de los adultos, una de las experiencias benéficas para los niños es la convivencia activa c o n sus padres, q u e resulta e n r i q u e c e d o r a . Este t i p o d e c o n v i v e n c i a s e convierte en la m e j o r h e r r a m i e n t a educativa. De ahí la necesidad de q u e c o m o padres t e n e m o s la o b l i gación de c o m p l e m e n t a r estas convivencias c o n pequeñas tareas o responsabilidades q u e eí n i ñ o pueda cumplir. Es conveniente t a m b i é n , propiciar actividades q u e le o c u p e n el t i e m p o libre y q u e puedan compartirse con los padres y con los hermanos, c o m o las lecturas, los paseos, el cine, los museos, el zoológico, el ejercicio, a u n q u e sólo sea la caminata del padre q u e él necesita realizar para reducir de peso, pero q u e compartida con el papá, se transforme en un un paseo inolvidable. Se r e c o m i e n d a q u e estas actividades y otras q u e se p r o p o n g a n sean las q u e los papas practiquen en f o r m a rutinaria, q u e p u e d a n desarrollar c o n facilidad, y no una q u e les exija m u c h o esfuerzo, ya q u e si los papas se cansan p r o n t o , los hijos lo descubren y se convierte en un e j e m p l o negativo. Los e j e m píos negativos, t a m b i é n se a p r e n d e n . Recordemos q u e d u r a n t e algunas de estas actividades recreativas, p u e d e n ser de una m a n e r a u otra, testigos de actitudes sociales negativas. Los padres están obligados a comentarlas de m a n e r a positiva c o n los hijos para q u e ellos a p r e n d a n en f o r m a adecuada c ó m o resolver sus conflictos personales c u a n d o se e n c u e n t r e n en situaciones similares. La violencia rodea a los niños. Sabemos q u e la violencia no es una actividad i n h e r e n t e a la n a t u raleza h u m a n a . M u c h a s veces es sólo resultado de un malestar o de una conducta a p r e n d i d a . La p r e s i ó n de los m e d i o s los e n f r e n t a c o n f r e c u e n c i a a la violencia, a la m u e r t e , a las relaciones sexuales y al c o n s u m o de d i f e r e n t e s d r o g a s . Los padres d e b e n ser los e d u c a d o r e s y guías al respecto. m la presión de (os medios ios enfrenta con frecuencia a la violencia, a la muerte, a las relaciones sexuales y al consumo de diferentes drogas. La familia y la adolescencia Dr. Manuel Tovilla y Pomar E l t é r m i n o adolescencia proviene del latín "adolescere", q u e q u i e r e decir "crecer", "crecer aceleradamente". Éste d e b e distinguirse del de pubertad, q u e se refiere al c r e c i m i e n t o físico de m a d u r a c i ó n , m u y ligado a los c a m b i o s h o r m o n a l e s y a las transformaciones corporales. La adolescencia en sí, se refiere a los procesos psicológicos y sociales, t a m b i é n de m a d u r a c i ó n , q u e le llevan a la adultez. La adolescencia entonces, representa una etapa de crisis, situación de la q u e el ¡oven debería salir con energía, firmemente orientado hada la m a d u r a d ó n c o m p l e t a , o bien p e r d e r t o d o lo g a n a d o y acuñar una personalidad inmadura, m u y lejos de alcanzar una salud m e n t a l adecuada y adaptada a la sociedad. La adolescencia representa la última o p o r t u n i d a d de superar las actitudes infantiles, de conocer y p o d e r aquilatar los verdaderos valores humanísticos y de crear una conciencia, definitiva y p e r m a n e n t e . Desde el p u n t o de vista biológico, la adolescenda es un f e n ó m e n o exdusivo de los seres humanos. Es un proceso de m a d u r a c i ó n del sistema nervioso y h o r m o n a l q u e se lleva a cabo durante varios años. Esta duración i m p o n e un largo periodo de d e p e n d e n cia de los adultos, en particular de la m a d r e alimentadora. Esto en lugar de desventaja, le p e r m i t e al ser h u m a n o m a d u r a r y llegar a ser capaz de razonar, de hacer juicios y de tener conciencia personal de la vida. Sufre a d e m á s c a m b i o s notables en la esfera psicológica: a u m e n t a su agresividad, su capacidad para el p e n s a m i e n t o abstracto, intensifica su i m a g i nación y fantasía, crece su i m p u l s o erótico. C o n esto, se refuerzan los rasgos de su caráder. Así inicia y consolida sus transformaciones psicosociales, c o m o la adquisición de identidad, definición de la v o c a c i ó n , la tendencia a individualizarse, la e m a n c i pación de los padres, la integración a r m ó n i c a de su sexualidad y le da un sentido a su vida. A esta e d a d , el joven inicia una verdadera revolución psicológica: e m p i e z a a preocuparse p o r lo q u e su persona aparenta ser ante los demás, en c o m paración con el sentimiento q u e él tiene de sí m i s m o . Esta imprecisión de la personalidad en el papel q u e ha de d e s e m p e ñ a r en el f u t u r o , le orilla a identificarse con personajes del cine, del deporte, o la política. C o n esto, el adolescente p u e d e llegar a la grave so- breidentificación, q u e le orilla a rebelarse contra la intromisión de sus padres en su vida privada. Por o t r o lado, intenta desesperadamente pertenecer a d e t e r m i n a d o g r u p o y ser aceptado por sus pares. Esto quizá e x p l i q u e p o r q u é al joven le cuesta trabajo rechazar las invitaciones de sus a m i g o s para situaciones riesgosas c o m o p r o b a r las drogas. C o n frecuencia, la psicología califica q u e los p r o b l e m a s de conducta q u e manifiesta el joven son debidos a sucesos ocurridos en la infancia, sobre t o d o d u r a n t e la educación en el hogar. Esta actitud p u e d e llevar al adolescente a buscar culpables q u e lo releven de su responsabilidad, a t r i b u y e n d o sus faltas y errores a la educación recibida en su niñez. En tales circunstancias, cuando los maestros q u e están atentos del desarrollo de sus a l u m n o s , p u e d e n detectar estos p r o b l e m a s , sirven de a p o y o al m u chacho. Así, a veces, el m a e s t r o se c o n v i e r t e en su único a p o y o real y desinteresado. Los jóvenes d e b e n tener la capacidad de responsabilizarse de sus actos. Los e l e m e n t o s negativos y los positivos de su personalidad (lo q u e creem o s q u e somos y lo q u e esperamos llegar a ser, y t a m b i é n l o q u e n o d e s e a m o s n i e s p e r a m o s ser), v a n m o d e l a n d o su identidad. D e n t r o de esta c o n d i c i ó n dual, el joven logra identificar los elementos positivos y los negativos, q u e le permitirán a d q u i r i r una identidad sana. Una vez q u e se consolida la identidad personal, iniciada desde el m o m e n t o m i s m o del nacimiento y q u e ha sido propidada por la cercanía con la madre y reforzada por el padre, trasciende a lo q u e los especialistas llaman "Identidad psicosocial", d o n d e destaca el sentimiento de pertenencia, sobre todo refiriéndose a d e t e r m i n a d o g r u p o en particular; a esto se agrega una manera de ser o de vivir, a veces algo "sui generis", q u e en ocasiones, para acceder a ella, requiere de a l g ú n tipo de ritual de iniciación. Durante este periodo de reforzamiento de la identidad, se c o n solida la afirmación vocacional. El paso siguiente del adolescente es la e m a n cipación de los padres, q u e los psicólogos llaman "Ind i v i d u a c i ó n " , q u e d e m a n e r a general n o debiera ser unilateral, p e r o en la prádica así se va desarrollando. El d a t o manifiesto más i m p o r t a n t e del inicio de esta etapa es c u a n d o el joven e m p i e z a a p o n e r en d u d a los conceptos e i n f o r m a c i ó n aprendida de los m a y o res. Entonces se siente c o n f u n d i d o y a veces a m e n a zado, al notar q u e algunos juicios, q u e él seguía a ciegas sobre lo q u e es b u e n o o lo q u e es malo, son tambaleantes y q u e él siente q u e p u e d e modificarlos o fincarlos de otra m a n e r a . En la p u b e r t a d , el ¡oven p u e d e llegar al o p o s i c i o n i s m o t o t a l , c o n el cual se m a n t e n d r á a l g ú n t i e m p o . Después, sus decisiones estarán basadas en su propia experiencia. A q u í s u r g e la terrible ambivalencia. El j o v e n , en su interior necesita v e h e m e n t e m e n t e a sus padres, de su a m o r , de su c u i d a d o y de su dirección, pero al m i s m o t i e m p o quiere y siente la necesidad de ser a u t ó n o m o e independiente. Su comportamiento, a veces será r e b e l d e o negativista en periodos recurrentes; otras veces, tendrá periodos de sumisión y aceptación, situación q u e desconcierta a los padres. H a y tres sentimientos q u e matizan de manera dramática la individuación de los jóvenes: la soledad, la v e r g ü e n z a y la culpa. Estos tres p u e d e n a c o m p a ñarse de angustia existencial. El llamado c h o q u e generacional es un f e n ó m e no complejo, d o n d e el adulto parece haber reprimido sus sentimientos y conflictos adolescentes, lo q u e le i m p i d e identificarlos en su p r o p i o hijo para p o d e r c o m p r e n d e r l o y ayudarlo. O t r o de los ajustes q u e d e b e realizar el ¡oven, es el de la sexualidad, motivada por la intensificación del erotismo, cuyas bases orgánicas y la influencia social lo hacen inevitable. Esto lo c o n d u c e hacia la curiosidad sexual, a la heterosexualidad, a la h o m o sexualidad y a la masturbación. Los prejuicios sociales lo p u e d e n llenar de culpa y de v e r g ü e n z a si no se tiene, además, una adecuada educación de tipo sexual. La identidad sexual es un e v e n t o o b l i g a d o y constituye una parte m u y i m p o r t a n t e de la consolidación del e g o . Los padres intervienen en la identificación sexual, c o n sus cualidades y defectos, intromisiones y temores. D e b e considerarse t a m b i é n , el m o m e n t o histórico de la sociedad en la q u e se m u e ve el joven. Casi p u e d e decirse q u e la aceptación de la identidad sexual y de la identidad propiamente dichas, parecen una m i s m a cosa, p e r o la p r i m e r a implica responsabilizarse de una actividad sexual adecuada con los papeles señalados p o r la sociedad. El s e n t i m i e n t o de i n t i m i d a d se d e s a r r o l l a en la s e g u n d a m i t a d de la adolescencia, es f u n d a m e n tal consolidarlo a d e c u a d a m e n t e . C o n f o r m e avanza la m a d u r e z tiene la necesidad de orientarse hacia los d e m á s , en b ú s q u e d a de relaciones i n t e r p e r s o - nales m a d u r a s . En la i n t i m i d a d hay la capacidad de fusionar la i d e n t i d a d p r o p i a c o n la de otras personas, sin e x p e r i m e n t a r angustia. Se dice q u e c u a n d o h a d e s a r r o l l a d o c o m p l e t a m e n t e esta c a p a c i d a d , está e n c o n d i c i o n e s d e establecer u n b u e n v í n c u lo m a t r i m o n i a l . Así pues, se considera q u e hay dos p e r i o d o s en la adolescencia; el p r i m e r o es la adolescencia t e m p r a n a c o n las características de r e b e l i ó n contra los adultos y sus valores; creación de una s u b c u l tura d o n d e los m u c h a c h o s y su g r u p o a d q u i e r e n m u c h a i m p o r t a n c i a ; aparición de sentimientos y n e cesidades sexuales, al principio c o n fantasías y luego c o n masturbación y a veces c o n relaciones sexuales tempranas; rápido crecimiento físico y a u m e n t o de su agresividad. También es notable el a u m e n t o en su capacidad de abstracción y la aparición de c a m b i o s rep e n t i n o s de t e m p e r a m e n t o e intentos para p r o b a r situaciones nuevas. El segundo periodo de la adolescencia, es llamado de resolución, d o n d e se resalta el logro de la separación de los padres, el establecimiento de la identidad sexual, la capacidad para el trabajo, el desarrollo de un sistema personal de valores y la capacidad para establecer un a m o r m a d u r o y la relación sexual. Asimismo, un regreso a los padres, basado en una relación de respeto y a m o r fraternal. C o m p r e n d i e n d o estos dos periodos se nos facilita entender la adolescencia. Sabemos q u e no es un proceso h o m o g é n e a m e n t e continuo, q u e tiene retrocesos, y a veces saltos con avances notables. En este proceso i n f l u y e n de m a n e r a n o t a b l e , los padres, la escuela y la c o m u n i d a d , incluyendo aquí a los medios de comunicación. El maestro d e b e estar consciente de q u e p u e d e ser la figura a imitar por sus alumnos. La adolescencia se convierte para los padres en un "parteaguas" en la responsabilidad educativa; íes p r o d u c e t e m o r q u e a l g u n a s veces v a a c o m p a ñ a d o de advertencias. Realmente, el v e r d a d e r o t e m o r de los padres, es el c a m b i o . Los hijos al l l e g a r a la adolescencia, no volverán a ser los mismos, su necesidad de cambio es mayor. Es quizá el cambio más drástico y más g r a n d e q u e enfrenta en su vida un h o m b r e o una mujer. Por o t r o lado, el joven e x p e r i m e n t a c a m b i o s psicológicos y orgánicos m u y importantes q u e le provocan un estado de duelo q u e se s u m a a su a c o m o d o a la nueva manera de ser y de vivir. El primer d u e l o es p o r la p é r d i d a de su c u e r p o y apariencia q u e tenía. El s e g u n d o está c o n d i c i o n a d o p o r la pérdida del c o n c e p t o q u e tenía de sus padres. Al darse cuenta q u e no los trata i g u a l , ya los cuestiona y p r e t e n d e el d i á l o g o de igual a igual c o n ellos. El tercero, p o r la p é r d i d a del papel social q u e tenía; ahora es necesario ingresar a otra c o n d i c i ó n social, d o n d e se le mira y trata de m a n e r a diferente. Así q u e la familia d e b e ir c a m b i a n d o paulatin a m e n t e junto c o n su hijo, de n i ñ o a adolescente, es decir, los padres t a m b i é n d e b e n crecer y adaptarse junto c o n sus hijos. En estos m o m e n t o s se inicia el d i á l o g o democrático y respetuoso. Los jóvenes odian el p o d e r aplastante, p e r o sí aceptan y necesitan del control de una a u t o r i d a d q u e les sirva de guía social y espiritual, q u e sea ejercida de m a n e r a racional y q u e les p e r m i t a el crecimiento. En m u c h o s casos, la carencia de una b u e n a estructura familiar, c u a n d o los padres no se llevan b i e n , o sólo lo hacen en apariencia, p r o n t o el a d o lescente se da c u e n t a , hace el d i a g n ó s t i c o y siente q u e h a sido e n g a ñ a d o t o d o e l t i e m p o . Entonces suele retar a a m b o s padres para enfrentarlos a s u realidad. C u a n d o los adolescentes n o e n c u e n tran un a m b i e n t e familiar a d e c u a d o para lograr y c o n s o l i d a r sus c a m b i o s , es c u a n d o e m p i e z a n ios problemas. En t é r m i n o s generales p o d e m o s decir q u e si el ambiente es b u e n o , si sus padres son una pareja m á s o m e n o s estable y h a n c r e c i d o c o m o tal a lo largo de su infancia, la adolescencia se p u e d e vivir c o m o una época de crisis, propia y esperada a esa e d a d . Esta época se caracteriza p o r retos a la a u t o r i d a d , b ú s q u e d a de sus límites y de su i d e n t i d a d , no sólo " q u i é n soy, a d ó n d e voy, q u é d e b o hacer para mi f u t u r o y cuál es mi i d e n t i d a d sexual". C u a n d o se tiene este soporte familiar, la transición de la niñez a la e d a d adulta no suele ser una a m e n a z a para los padres o para los jóvenes. D e b e n existir reglas y límites claros q u e t o d o adolescente va a p o n e r a p r u e b a . Por eso, coinciden los especialistas, q u e los padres d e b e n trabajar c o n los hijos desde la infancia y ayudarlos a construir su proyecto de vida, p r o c u r a n d o y r e f o r z a n d o los factores q u e p u e d e n servir de protección contra las agresiones ambientales, c o m o : la comunicación y agradable a m b i e n t e intrafamiliar; asistir a una escuela c o n educación y disciplina parecida a la q u e se practica en casa. A d e m á s de a u m e n t a r la c o n fianza en sí m i s m o s , participar en sus actividades académicas recreativas y deportivas, será de ayuda en el desarrollo. Todas estas transformaciones, rápidas y a veces bruscas desconciertan i n t e r i o r m e n t e al ¡oven, de ahí su vulnerabilidad a las sugerencias, sugestiones y presiones sociales. Por eso, la p r o m o c i ó n del c o n s u m o de drogas está f e r o z m e n t e dirigida hacia los jóvenes al inicio de su adolescencia. Razones que mueven a los jóvenes al consumo de drogas Un instinto básico de los adolescentes es la curiosidad, situación q u e los impulsa a indagar y a experimentar c o n s t a n t e m e n t e . Buscan, casi de m a n e r a incesante, nuevas emociones. C o m o desean de manera v e h e m e n t e ser aceptados p o r su g r u p o social, c e d e n a la presión de sus pares. Sin e m b a r g o , muchos de los adolescentes usuarios de drogas, lo hacen por el placer q u e la d r o g a les p r o d u c e ; otros, dicen q u e son usuarios p o r sus efectos, e n t r e otras razones. T a m b i é n , a través de la d r o g a p r e t e n d e n elim i n a r el sufrimiento, ya sea m o r a l o físico. A l g u n o s las consideran c o m o escape de los p r o b l e m a s sociales, laborales o familiares. Es frecuente encontrar en las encuestas q u e la oposición y la rebelión son las condiciones disponentes, una manera de retar u o p o n e r s e a alguna autoridad. Otros c o n s u m e n drogas de tipo estimulante, pues t i e n e n la falsa ¡dea q u e la d r o g a aumenta la capacidad para el t r a b a j o , el e s t u d i o , la creat i v i d a d y h a c e las jornadas laborales o lúdicas más largas y satisfactorias. Por o t r o lado, d e s d e la d é cada de 1 9 7 0 m u c h o s adolescentes e m p e z a r o n a usar las d r o g a s , c o n la f i n a l i d a d de alcanzar e x p e riencias místicas. Factores de riesgo y de protección encontrados en el consumo de drogas, tanto legales como ilegales En una investigación (Castro M. E. 1990) realizada en alumnos de enseñanza básica y media superior en M é x i c o , se analizaron tres fuentes de riesgo para el c o n s u m o de drogas: el m e d i o en q u e se desarrolla el joven, la dinámica familiar y las características propias del adolescente. Factores de riesgo en el medio en que se desarrolla el ¡oven a) Vivir en una ciudad con alto índice de adicción a drogas. b) c) Fácil disponibilidad de drogas, en la escuela en el barrio o en la m i s m a casa. Convivencia con amigos que consumen drogas. d) e) Tolerancia al c o n s u m o de drogas en la escuela. Indolencia frente a la inasistencia del educando, c o n ausencia de autoridad escolar. f) Leyes y penalidades p o c o rígidas a los traficantes de drogas. g) Tolerancia al c o n s u m o de alcohol, tabaco y otras drogas en m e n o r e s de e d a d , en clubes y salones de fiestas. Factores de riesgo según la dinámica familiar ó d) e) f) Recibir cariño y a p o y o de la familia. Padres q u e no c o n s u m e n drogas y b e b e n c o n responsabilidad. Hablar en familia c o n libertad y respeto acerca del sexo, de las drogas y de los p r o b l e m a s q u e afectan a los hijos adolescentes. Crear en los hijos un p e n s a m i e n t o asertivo y una personalidad c o n resiliencia. Factores de protección del adolescente Están relacionados principalmente c o n la autoestima y la confianza y seguridad en sí m i s m o : a) " M e gusta c o m o soy y q u e c o n mi esfuerzo c o n s i g o lo q u e me p r o p o n g o " o "Sé superar mis p r o b l e m a s y los enfrento c o n o p t i m i s m o " . a) Ser m i e m b r o de una familia disfuncional. b) C o n s u m o de drogas por u n o de los padres o hermanos. b) Disipar presiones y ansiedad c o n distracciones sanas. ó Falta de comunicación y apoyo por los padres. c) d) e) Dinámica familiar insana y problemática Escasa o nula comunicación en temas c o m o sexo, drogas o p r o b l e m a s familiares. d) Convivir con a m i g o s q u e n o c o n s u m e n d r o gas ni b e b e n de m a n e r a irresponsable. Saber q u e el alcohol y las drogas no resuelv e n p r o b l e m a s ; los e m p e o r a n . 0 Falta de e m p l e o y recursos económicos en casa. e) Hacer d e p o r t e con regularidad. f) Pensar en su salud e i n t e g r i d a d , "antes de correr un riesgo". Factores de riesgo según las características del adolescente a) b) Estar en el nivel escolar m e d i o superior. Ser v a r ó n . c) d) No dedicar t i e m p o c o m p l e t o a sus estudios. Participar c o n otros estudiantes en conductas indeseables. e) f) M o s t r a r aceptación por el c o n s u m o de drogas. Tener d i n e r o disponible para su uso personal. g) h) No tener con q u i é n hablar sus problemas. A u t o e s t i m a p o b r e : " n o la h a g o c o n nada". i) ¡) Sentir q u e no ha alcanzado sus metas en la vida. No h a y nada interesante q u e hacer en sus k) I) m) n) ratos libres. Insatisfacción c o n la actitud, c o n lo q u e dice o c o n l o q u e hace. No practicar deportes o actividades recreativas, Ser intrépido y p o c o temeroso, Creer q u e las drogas no hacen d a ñ o . El m i s m o estudio nos habla de factores de protección, opuestos a los de riesgo. Factores familiares de protección a) V i v i r en una familia bien integrada. b) Vivir en una familia d o n d e la c o m u n i c a c i ó n e n t r e los diferentes niveles es b u e n a . Factores ambientales de protección a) Pertenecer a una escuela d o n d e se r e f u e r z a n los valores trascendentales de las personas y en la q u e h a y comunicación frecuente entre padres y profesores. b) Asistir a u n a escuela d o n d e las características disciplinarias y de c o m u n i c a c i ó n hacia los a l u m n o s son parecidas a las establecidas en la casa. Pertenecer a un a m b i e n t e social d o n d e se señalen con objetividad los riesgos del uso de drogas y sus futuras repercusiones. Los factores positivos o negativos se o r i g i n a n en el i n d i v i d u o m i s m o , en su particular historia de vida, en su a m b i e n t e social, familiar, en su e n t o r n o y en su m e d i o socioeconómico. En cuestiones de alcohol, tabaco y otras drogas, todos estos factores a u m e n t a n o d i s m i n u y e n el riesgo de desarrollar una adicción. ó U n a b u e n a crianza d u r a n t e l a p r i m e r a i n fancia, m a n t e n e r un a m b i e n t e f a m i l i a r y escolar a d e c u a d o s d u r a n t e la s e g u n d a i n f a n c i a , e l i m i n a o a t e n ú a la p r e d i s p o s i c i ó n al c o n s u m o de a l g u n a droga. ti efecto ée la eroga en el organismo, es la condición (fe mayor riesgo para que el exceso pueda establecerse. Conclusión El efecto de la droga en el organismo, es la condición de m a y o r riesgo para q u e el exceso p u e d a e s t a b l e cerse. El efecto de la droga en el organismo varía según el tipo de droga. En términos generales, todas tienen efecto depresor o estimulante del sistema nervioso central, por lo tanto alteran en m a y o r o m e n o r medida funciones cognoscitivas c o m o el pensamiento, la atención, la m e m o r i a , el juicio y la percepción. Para a l g u n o s i n d i v i d u o s , p a r t i c u l a r m e n t e aquellos susceptibles a desarrollar una adicción, las alteraciones q u e les p r o d u c e la d r o g a , no resultan desagradables, pues les m i t i g a n angustias y t e m o res, les o c u l t a n y a y u d a n a n e g a r hechos dolorosos en sus vidas. - Tabaco Dr. Manuel Tovílla y Pomar I tabaco se usó desde la a n t i g ü e d a d , c o n fines religiosos y medicinales. En el continente a m e ricano desde antes de la conquista, los indígenas del Caribe lo f u m a b a n en una caña, a m a n e r a de pipa q u e la llamaban Tobago. El e m b a j a d o r francés Jean Nicot, f u e u n o de los p r i m e r o s en sugerir sus efectos farmacológicos. En 1560, le envió tabaco al regente francés, para aliviar sus jaquecas. De ahí q u e al p r i n d p i o activo, se le llamó nicotina. Sir Walter Raleigh inició la costumbre de f u m a r en la C o r t e Isabelina. Por esta razón, el rey Jaime I de Inglaterra lo sentenció a m u e r t e , ya q u e decía q u e el hábito de f u m a r era perjudicial para el cereb r o y peligroso para los p u l m o n e s . Fray Bartolomé de las Casas describió algunas características de la adicción al tabaco. Explicó " q u e los indígenas enrollaban las hojas, las encendían y aspiraban su h u m o , c o n lo q u e "adormecían las carnes" y d i z q u e no sienten cansancio y al decirles q u e eso era un vicio, respondían q u e " n o era de su m a n o dejarlo". El c o m p o n e n t e q u í m i c o principal del tabaco, es la nicotina, q u e posee un d o b l e efecto: e s t i m u lante y sedante. Esta sustancia es responsable de la adicción. Sus acciones se p r o d u c e n al activar la vía d o p a m i n é r g i c a , los receptores colinérgicos y nicotínicos del sistema nervioso central resultando en sensaciones de tipo placentero. T a m b i é n son cómplices en provocar la adicción el sabor, el a r o m a y el ritual q u e se establece para el m o m e n t o de f u m a r , así c o m o la interacción social e n t r e f u m a d o r e s . La nicotina se absorbe c o n facilidad por la piel, las mucosas y los pulmones. La forma de uso más frecuente es inhalada. A través de los alvéolos y los bronquios pasa a la sangre y rebasa la barrera h e m a toencefálica, llegando al sistema nervioso en pocos segundos. El estímulo gratificante inicial va s e g u i d o de d e p r e s i ó n y fatiga, lo q u e lleva al adicto a c o n s u m i r más nicotina para alcanzar los efectos deseados y evitar el s í n d r o m e de abstinencia q u e se manifiesta con: ansiedad, m a l h u m o r , necesidad d e c o n s u m o , dificultad para concentrarse, h a m b r e , impaciencia e intranquilidad general. El uso habitual de la sustancia favorece q u e se a c u m u l e ; p o r eso, la acción de la nicotina persiste d u r a n t e la noche. C o n frecuencia se reporta q u e el p r i m e r cigarrillo del día p r o d u c e una m e j o r sensación q u e el de la noche. Esto se d e b e a q u e el p r i m e r o , r o m p e la abstinencia de la noche. Investigaciones recientes han d e m o s t r a d o q u e la tensión nerviosa y la ansiedad, se ven afectadas por la nicotina. La corticosterona, h o r m o n a q u e se p r o d u ce durante la tensión nerviosa, reduce los efectos de la nicotina. Así q u e , c u a n d o los fumadores habituales están bajo presión, necesitan c o n s u m i r m a y o r cantid a d de la sustancia para tener el m i s m o efecto. Esto c o r r e s p o n d e a la tolerancia a la nicotina. Los estados de depresión del á n i m o se relacionan c o n la d e p e n d e n c i a a la nicotina. La mayoría de los f u m a d o r e s b e b e n más café y alcohol q u e los no f u m a d o r e s ; su peso y la presión arterial son liger a m e n t e m e n o r e s , su frecuencia cardiaca más rápida q u e la de los no f u m a d o r e s . Las mujeres son especialmente vulnerables a los efectos de la nicotina ya q u e la secreción estrogénica y la f u n c i ó n ovárica se alteran c o n su c o n s u m o . Es frecuente q u e la m e n o p a u s i a se presente antes en las f u m a d o r a s q u e en las no f u m a d o r a s . Las personas q u e f u m a n tienen m e n o r capacid a d para el ejercicio además de un sistema i n m u n o lógico menos eficaz. Las arrugas del rostro aparecen p r e m a t u r a m e n t e en el f u m a d o r . En adolescentes, el acné es más intenso en quienes f u m a n . Existe una clara relación dosis-respuesta e n t r e t a b a q u i s m o y a u m e n t o en la m o r t a l i d a d ; y a la inversa, dejar de f u m a r r e d u c e la m o r t a l i d a d . T o d o esto se relaciona c o n la e d a d de inicio, el n ú m e r o de cigarros c o n s u m i d o s , la intensidad y la f r e c u e n cia de la inhalación. El h u m o del tabaco está c o m p u e s t o p o r nicotina, alcaloides cancerígenos, m o n ó x i d o de c a r b o n o y otras sustancias tóxicas e irritantes, q u e lesionan las mucosas. Se disuelven en la saliva, son deglutidas y se absorben en la sangre. En recientes estudios se han identificado más de 3 5 0 0 sustandas diferentes. El t a b a q u i s m o es considerado c o m o u n a de las principales causas prevenibles de e n f e r m e d a d y m u e r t e e n e l m u n d o ; sin e m b a r g o , hay u n a u m e n to en la tasa de c o n s u m o de tabaco, particularmente en adolescentes y en mujeres, así c o m o d i s m i n u ción en la e d a d de inicio del hábito de fumar. El g r u p o de m a y o r riesgo son los adolescentes. El 6 0 % de los f u m a d o r e s han iniciado desde los 13 años y más de 9 0 % antes de los 20 años. personas p o r hora. Esto es un p r o b l e m a real de sal u d pública. De no establecerse las m e d i d a s necesarias, rebasará la capacidad sanitaria necesaria para su atención. El consumo de tabaco por los menores de edad 1989 • Total 1991 • Hombres 1997 • Mujeres Fuente: De la Serna y cok 1991; Medina Mura y cois., 1991, Villatoro y cois. 1997,2000. Figura 1. Inicio del consumo de tabaco. Tendencias en estudiantes de secundaria. Contexto nacional Se estima que en Nléxko, mueren ai año 53 000 personas por problemas de salud relacionados con el consumo de tabaco. En las últimas décadas se observa en el país un descenso en ia mortalidad producida p o r enfermedades infectocontagiosas características del subdesarroflo. T a m b i é n se han m o d i f i c a d o las principales causas de m u e r t e , p e r o hay un a u m e n t o en e n f e r m e d a d e s no transmisibles y p o r ello se les llaman e n f e r m e d a d e s emergentes. El t a b a q u i s m o es una de ellas. A l g u n o s lo consideran la epidemia del siglo p o r sus altas tasas de m o r b i l i d a d y mortalidad q u e v a n ligadas a él. Por su amplia distribución e n t r e niños y adolescentes, t a m b i é n se le considera una epidemia pediátrica. Se estima que en México, mueren al año 53 0 0 0 personas p o r p r o b l e m a s de salud relacionados c o n el c o n s u m o de tabaco. Es decir, 144 cada día o seis Los adolescentes son el blanco de las tabacaleras. Si el joven se abstiene de iniciar el tabaquismo en la a d o lescencia hay pocas posibilidades q u e m á s adelante se haga adicto. Existe una fuerte reladón entre el inido d e l t a b a q u i s m o a e d a d e s t e m p r a n a s y la adicción. Desde 1991 se reportó q u e la edad más crítica para iniciar el c o n s u m o de tabaco eran de los 11 a los 14 años. En las Encuestas Nacionales sobre A d i c ciones ( E N A ) , en población u r b a n a , el c o n s u m o de tabaco en estudiantes de secundaria fue de 3 2 % , En s e g u n d o lugar, los menores de educación primaria c o n 2 9 . 3 % . En esa encuesta, los niños en e d a d escolar q u e f u m a n , son el d o b l e del n ú m e r o de niñas q u e f u m a n (Figs. 1 y 2). El estudio realizado en 1997 sobre la facilidad para conseguir dgarriílos por los menores de edad en e l Distrito Federal, d e m o s t r ó q u e 7 9 % d e los e x p e n d e d o r e s lo hacen a m e n o r e s de e d a d a pesar q u e existe una p r o h i b i d ó n espedfica en la Ley General de Salud. La venta de cigarrillos sueltos es una práctica generalizada a la cual p u e d e n acceder los m e n o r e s sin n i n g u n a dificultad. La venta de la cajetilla c o m pleta t a m b i é n se hace sin restricciones (Figs. 3 y 4 ) . Los m e d i o s publicitarios sobre el tabaco, con frecuencia p r o m u e v e n la masculinídad y la libertad d e acción. M á s d e 7 0 % d e estos menores fumadores f u m a n p o r imitación. E l g r u p o d e f u m a d o r e s c o m p r e n d i d o s e n t r e 12 y 17 años, representa 8 . 7 % del total d e f u m a d o r e s . Las mujeres y el tabaquismo La igualdad de derechos, la e q u i d a d de g é n e r o , la lucha p o r la justicia y la a u t o n o m í a , e n t r e otros, han sido factores para q u e el t a b a q u i s m o en las mujeres crezca r á p i d a m e n t e así c o m o la tolerancia social. Es necesario recordar q u e el o r g a n i s m o f e m e n i n o es más v u l n e r a b l e a los efectos del tabaco. 1989 • Total • Hombres • Mujeres Fuente: De la Sema y cok 1991; Medina Mora y rais., 1991, Villaloro y cois. 1997,2000. Figura 2. Tendencias del consumo de tabaco en adolescentes. Uso último año. Se ha demostrado q u e el tabaquismo aumenta la posibilidad de h e m o r r a g i a subaracnoidea; es p o r ello de r e c o m e n d a r s e precaución a las f u m a d o r a s d u r a n t e el uso de anticonceptivos orales pues a u m e n t a n el riesgo. Fumar d u r a n t e el e m b a r a z o p r o voca e n t r e 20 y 3 0 % de los casos de bajo peso en el recién nacido, 1 4 % de partos p r e m a t u r o s y 1 0 % de las defunciones infantiles. 30 Vale la pena resallar los efectos del tabaco en los fetos de las madres fumadoras, quienes durante la gestación, e x p o n e n al feto a los c o m p o n e n t e s tóxicos q u e se d e s p r e n d e n d u r a n t e la c o m b u s t i ó n de los cigarrillos, éstos circulan p o r la sangre materna y atraviesan la barrera placentaria. Así q u e la m a d r e q u e f u m a d u r a n t e su e m b a r a z o , daña su salud y la de su hijo, afectando sus p u l m o n e s lo q u e causa c a m bios en su estructura y función. 25 20 15 10 La posibilidad de desarrollar asma se duplica en niños cuyas madres fuman. En estos niños el asma e m peora cuando son expuestos al h u m o de los cigarrillos. En M é x i c o , la E N A de 1998, reportó una prevalencia de f u m a d o r a s de 16.3%, q u e representan más de 4 millones de mujeres fumadoras. Es c o n v e n i e n t e m e n c i o n a r q u e ¡anto el taba co c o m o el alcohol, son "drogas llave" para ingresar al uso y abuso de d r o g a s ilegales. Tabaquismo pasivo o fumador iti volunta río Se llama así a la persona q u e inhala el h u m o de la c o m b u s t i ó n del tabaco q u e se encuentra en el aire de los espacios cerrados y q u e no f u m a d i r e c t a m e n te el tabaco, pero se encuentra m u y p r ó x i m a al f u m a d o r , en el m o m e n t o q u e él f u m a . Al principio se pensaba q u e el h u m o , en estas condiciones, sólo era un factor irritante conjunlival y del tracto respiratorio superior. En la década de 1970 se estableció c o m o un riesgo innecesario, involuntario q u e afecta de manera directa e i m p o r t a n t e la salud del no f u m a d o r Desde 1986, f u m a r de manera pasiva, se relacionó c o n la génesis de diferentes e n f e r m e d a des, entre ellas, el cáncer de p u l m ó n . En la tienda En tasa ton permiso Fuere de !a escuela FiguraS. Dónde adquieien el tu baca Se dice que hay tabaquismo pasivo cuando un no fumador, se expone ai humo del tabaco de un íumador en un ambiente cerrado. f o r m a directa por la c o m b u s t i ó n del tabaco, Sin e m b a r g o , a m b o s tipos de h u m o tienen características c o m u n e s y c o m p o n e n t e s similares: ó x i d o de nitrógeno, nicotina, m o n ó x i d o de c a r b o n o y un n ú mero importante de sustancias carcinogénicas como el a m o n i o , las nitrosaminas volátiles y las aminas aromáticas. A la fecha hay estudios en los q u e en personas no f u m a d o r a s , se d e t e c t a n las sustancias t ó x i cas de los c o m p o n e n t e s del h u m o de los cigarrillos, con niveles o r g á n i c o s similares a los e n c o n t r a d o s en los f u m a d o r e s leves. Por lo tanto, a los no f u m a d o r e s e x p u e s t o s en su a m b i e n t e al h u m o del [abaco, se Íes d e b e c o n s i d e r a r c o m o f u m a d o r e s leves. Estos hallazgos o b l i g a n a declarar q u e la e x p o s i c i ó n crónica del f u m a d o r pasivo, es un riesgo para su salud A finales del siglo pasado se presentaron estudios serios sobre el d a ñ o q u e el t a b a q u i s m o pasivo causa en las personas q u e no f u m a n y un b u e n n ú m e r o de afectados en esta f o r m a son los niños o adolescentes. Hombres Q Mujeres 71.9 74.8 El p r i m e r t é r m i n o e m p l e a d o para definir a la exposición involuntaria al h u m o del tabaco fue el de f u m a d o r pasivo. En la a n u a l i d a d se usan diversos términos c o m o : t a b a q u i s m o pasivo, f u m a d o r involuntario, exposición a m b i e n t a l al h u m o del tabaco y t a b a q u i s m o a m b i e n t a l , entre otros. S e d i c e q u e h a y t a b a q u i s m o pasivo c u a n d o un no fumador, se e x p o n e al h u m o del tabaco de un f u m a d o r en un a m b i e n t e cerrado. Por o t r o lado, el llamado h u m o a m b i e n t a l del tabaco se deriva de dos fuentes: la principal y la colateral. El h u m o de la primera es un aerosol q u e es inhalado p o r el fumador, filtrado en sus p u l m o n e s y después exhalado. El s e g u n d o es el h u m o q u e se e m i t e al a m b i e n t e de 5 o más cigarros diarios Figura 4. Consuma digno CJCH seso y edod. I o mas cajetillas diarias Efectos de la inhalación involuntaria del humo de tabaco S e g ú n los reportes del National Research Council, el no f u m a d o r tiene un riesgo relativo de sufrir cáncer p u l m o n a r de casi el d o b l e en relación c o n aquellos n o f u m a d o r e s casados con n o f u m a d o r e s . En M é x i c o D. E, se considera t a m b i é n c o m o una causa de c o n t a m i n a c i ó n atmosférica sobre t o d o en los lugares cerrados; por eso, se han dictado disposiciones para q u e t o d o lugar público cerrado sea declarado libre de h u m o de tabaco. A q u í se incluyen cines, teatros, salones de Fiestas, escuelas, bares, restaurantes y los sitios de reunión de jóvenes llamados "antros". A d e m á s , el t a b a q u i s m o pasivo daña de m a nera i m p o r t a n t e a los niños, sobre t o d o c u a n d o los padres son fumadores. Diversos estudios h a n d e m o s trado q u e hay una relación directa entre el h u m o del tabaco y la salud infantil, con mayor predisposición a infecciones respiratorias agudas, otitis m e d i a , tos crónica y sibilancías bronquiales. La relación del tabaco con otras enfermedades A u n q u e los estudios enfocados hacia e n f e r m e d a d e s provocadas p o r la exposición ambiental al h u m o del tabaco, son escasos y recientes, éstos indican una relación entre el t a b a q u i s m o pasivo y el i n c r e m e n t o en algunas enfermedades cardiovasculares. En algunos de ellos, se habla de e n f e r m e d a d e s del corazón en la pareja no f u m a d o r a , q u e convive c o n un fumador. Está d e m o s t r a d o q u e el h u m o a m b i e n t a l del tabaco r e d u c e la tolerancia al ejercicio, tanto en las personas sanas, c o m o en las q u e tienen p r o b l e m a s coronarios. Q u e la agregación plaquetaria se ve a u mentada en los no fumadores, por el h u m o de tabaco en el ambiente, al igual q u e sucede en los fumadores. Q u e los h i d r o c a r b u r o s aromáticos del h u m o del tabaco p u e d e n lesionar el endotelio arterial y acelerar los procesos de arteriosclerosis y aterosclerosis. Tabaquismo pasivo, enfermedades respiratorias agudas y otras enfermedades en niños Los p r o b l e m a s p u l m o n a r e s e n niños, c o m o n e u m o nías y bronquitis, se exacerban significativamente ( 3 2 % ) en los hijos de padres f u m a d o r e s . Las recaídas por este p r o b l e m a , o c u r r i e r o n tres veces más q u e en niños de la m i s m a población, q u e no c o n v i v e n c o n padres f u m a d o r e s . Se e n c o n t r ó t a m b i é n , u n i n c r e m e n t o hasta d e 6 3 % e n niños d e padres f u m a d o r e s q u e t u v i e r o n p r o b l e m a s asmáticos, e n relación c o n niños cuyos padres no son f u m a d o r e s . Se h a n c o m p r o b a d o casos de otitis, c o n m a y o r frecuencia en los hijos de padres f u m a d o r e s , así c o m o la presencia de cotinina (producto de la nicotina) en la orina de menores de un año por la exposición pasiva al h u m o del cigarro. Entre los efectos crónicos del h u m o del cigarro se m e n c i o n a n : tos crónica persistente, presencia de sibilancias bronquiales y esputo. Vale la pena señalar q u e se ha demostrado que, evitar q u e la madre f u m e durante el embarazo, r e d u ce la posibilidad de productos con bajo peso al nacer. Además, si la madre suspende la compulsión de fumar d u r a n t e la lactancia, se reduce de manera i m p o r t a n te ( 3 0 % ) el riesgo de m u e r t e súbita del lactante. En t é r m i n o s generales y s e g ú n los diferentes estudios publicados, se p u e d e decir q u e el c o n s u m o de tabaco ha d i s m i n u i d o , sobre t o d o en los adolescentes e x p e r i m e n t a d o r e s , p e r o e l n ú m e r o d e f u m a dores habituales se m a n t i e n e igual. Este m o t i v a n t e hallazgo, d e b e impulsar a revisar cuales s o n las acciones q u e h a n p e r m i t i d o tal r e d u c c i ó n , para reforzarlas, sobre t o d o aquellas q u e estén relacionadas a d e m o r a r la edad de inicio en la e x p e r i m e n t a c i ó n del tabaco. Pero t a m b i é n es de hacer notar, q u e la brecha entre h o m b r e s y mujeres f u m a d o r a s de tabaco, cada vez es menor. Por o t r o lado, se ha señalado q u e ha d i s m i n u i d o la e d a d de inicio del uso de tabaco, aspecto p r e o c u p a n t e , p o r q u e esta d i s m i n u c i ó n en la e d a d para iniciar el c o n s u m o de drogas c o m o el tabaco, se asocia c o n i n c r e m e n t o en la posibilidad de usar sustancias adictivas ilegales a t e m p r a n a e d a d . A finales del siglo pasado, se d o c u m e n t ó clín i c a m e n t e una e n t i d a d nosológica conocida c o m o Trastorno p o r déficit de a t e n c i ó n , cuya prevalencia en M é x i c o se estima de 3 a 5 % . Se calcula q u e 5 0 % de los niños q u e s o n llevados a los servicios de salud m e n t a l , lo hacen b u s c a n d o alivio a este problema. Los niños con trastorno por déficit de atención, s o n más propensos a alteraciones en el aprendizaje, de la c o n d u c t a , depresión, tics, c o n s u m o de tabaco y otras drogas. L ó g i c a m e n t e , estos niños son más v u l n e r a bles al maltrato, al rechazo escolar y al aislamiento social. Son, además, proclives a tener problemas c o n la justicia, sobre t o d o al ser comparados con sus pares q u e n o p a d e c e n este trastorno. Es necesario mencionar, q u e si estos niños no reciben el t r a t a m i e n t o a d e c u a d o tienen alto riesgo de tener fracaso escolar, social y familiar. A u m e n t a n de manera i m p o r t a n t e los riesgos de conductas antisociales y son fácil presa del c o n s u m o de drogas. A pesar q u e la sociedad actual conoce los efectos nocivos del tabaco, los adolescentes, h o m b r e s y mujeres, lo consumen con mayor frecuencia. La oferta de cigarrillos p e r m i t e encontrarlos en cualquier parte y se expenden de manera indiscriminada a u n a m e n o res de e d a d , sin i m p o r t a r las prohibiciones del caso. Prevención Las m e d i d a s preventivas se v e n frenadas p o r la c u l tura, p o r las condiciones sociales imperantes y las tradiciones q u e apoyan el c o n s u m o del cigarro. T a m p o c o existen evidencias conductuales y sociales q u e las personas p u e d a n asociar de m a n e r a i n m e diata, c o m o efectos d a ñ i n o s del c o n s u m o d e tabaco, c o m o o c u r r e c o n el alcohol y otras drogas. Esto facilita la tolerancia y la permisividad. La atención de estos daños ocasiona un gran gasto para el Sector Salud, y su i m p a c t o afecta a las instituciones y al país. En los casos de atención m é dica privada, la repercusión es personal y familiar, p o r el g r a n gasto q u e las e n f e r m e d a d e s derivadas del t a b a q u i s m o provoca, p o r el alto costo en la c u ración y / o rehabilitación o solamente el gasto para ¡ m p l e m e n t a r cuidados paliativos. Por estas razones es i m p o r t a n t e redoblar las acciones preventivas en las q u e la e d u c a c i ó n , prev e n c i ó n y concientización son primordiales. La estrategia preventiva contra el tabaco d e b e enfocarse a la educación para la salud, lograr la reducción y evitar el c o n s u m o de drogas, en este caso del tabaco, o al m e n o s retrasar su e d a d de inicio. A d e m á s , de m a n e r a simultánea se debería restringir, disponibilidad y p r o m o c i ó n en el c o n s u m o c o n el objetivo de r e d u c i r la d e m a n d a de c o n s u m i d o r e s potenciales. La prevención d e b e enfocarse en las poblaciones jóvenes, i n c l u y e n d o la p u b e r t a d y la adolescencia. Estas etapas son m u y vulnerables p o r las características de su proceso de m a d u r a c i ó n biológica y psicológica en q u e viven. Es m u y i m p o r t a n t e en las tareas de p r e v e n ción, incluir su e n t o r n o social y d i n á m i c a familiar, sin descuidar las actitudes de la sociedad y de la publicidad q u e induce al c o n s u m o de tabaco. Los personajes centrales en la política, en el d e p o r t e y los actores, deberían conservar una figura libre del c o n s u m o del tabaco c u a n d o estén frente a público. Se sugiere a los padres, p r o p o n e r a los hijos actividades diversas para a p r o v e c h a r el t i e m p o libre. Las acciones preventivas d e b e n enfatizarse t a m b i é n en la c o m u n i d a d escolar, especialmente del nivel de educación básica. Promover estilos de vida saludables, ofreciendo información adecuada para los diferentes sectores de la población, sobre los riesgos asociados c o n el t a b a q u i s m o y sensibilizar a la población en su responsabilidad en la lucha contra este hábito. Está d e m o s t r a d o q u e c o n las campañas de sensibilización sea c o n materiales impresos, carteles, boletines informativos, campañas sostenidas de i n formación social pero sobre todo, con la participación decidida y c o n t u n d e n t e del m é d i c o y del personal de salud, se p u e d e conseguir la d i s m i n u c i ó n del inicio en la adicción al t a b a q u i s m o . Un b u e n logro sería, no sólo d i s m i n u i r el n ú m e r o de usuarios, sino t a m b i é n elevar la e d a d en q u e se inician los jóvenes. Las medidas preventivas se ven frenadas por la bofa percepción del riesgo que el público tiene, por la cultura, por las condiciones sociales imperantes y las tradiciones que apoyan el consumo. En este aspecto es r e c o m e n d a b l e q u e los sectores más importantes r e d o b l e n sus esfuerzos e d u cativos. Por ejemplo: en el Sector Salud, el Instituto M e x i c a n o del S e g u r o Social (IMSS), el Instituto de S e g u r i d a d y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (ISSSTD, los servicios médicos de SEDEÑA, P E M E X , la Secretaría de Salud, en todas sus u n i d a des y niveles de atención, i n c l u y e n d o a la medicina privada, m e n c i o n e n con claridad los daños a la salud, sin propiciar una c a m p a ñ a de terrorismo, p e r o sí de una m a n e r a m é d i c a educar para prevenir el tabaq u i s m o . A d e m á s establecer m ó d u l o s d e atención para i n f o r m a r p e r s o n a l m e n t e al respecto. D e b e d e mostrarse tolerancia cero contra el tabaquismo, d e d a rando todos los recintos cerrados c o m o lugares libres d e h u m o d e tabaco. En la actualidad, de m a n e r a responsable el Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia, DIF, se está s u m a n d o a esta tarea, q u e incluye acciones de prevención contra el tabaquism o , a través de sesiones educativas e informativas s o b r e los aspectos básicos del c u i d a d o a la s a l u d , a b a n d o n o del t a b a q u i s m o y de otras adicciones. En el Sector Educativo se h a n llevado a c a b o diferentes tareas c o n el fin de e d u c a r a los niños en el t e m a de las adicciones. En los p r i m e r o s años de primaria se insiste en los cuidados básicos de la salud e higiene personal. En los tres últimos años de primaria, además de continuar c o n las tareas de educación para la salud e h i g i e n e personal y a m biental, se insiste en la necesidad de evitar hábitos nocivos, c o m o el t a b a q u i s m o y el c o n s u m o de otras drogas. Estas tareas se refuerzan c o n la inclusión en los textos educativos d e 4 a l 6 a ñ o d e primaria, temas correspondientes al tabaco, su uso y los daños q u e provoca a la salud. En el nivel secundaria, se destinan horas-clase al tema de las adicciones. A d e más es conveniente q u e los planteles escolares d e claren los edificios c o m o libres de h u m o de tabaco y q u e en el perímetro, se invite a los padres, a l u m n o s o o La estrategia preventiva contra el tabaco debe enfocarse a la educación para la salud, lograr la reducción y el uso de drogas, en este caso del tabaco, o al menos retrasar su edad de inicio. y maestros a no f u m a r d e n t r o de las dos cuadras p r ó x i m a s al plantel. A s i m i s m o , es conveniente q u e otros sectores q u e atienden jóvenes, c o m o e l Instituto M e x i c a n o de la J u v e n t u d , sigan participando de m a n e r a activa en las acciones preventivas contra el t a b a q u i s m o . Desde hace ya varios años, el Instituto Politécnico Nacional ha i n c o r p o r a d o en la f o r m a c i ó n de sus a l u m n o s , el d i p l o m a d o en desarrollo h u m a n o , en el cual se atiende de manera prioritaria el t e m a de las adicciones y p r o m u e v e de m a n e r a activa el establecimiento d e espacios libres d e h u m o d e tabaco. Por su parte la Universidad Nacional A u t ó n o m a de M é x i c o i m p l e m e n t o el programa Habilidades para Vivir, c o n a m p l i o c o n t e n i d o preventivo. A l m i s m o t i e m p o , estableció la clínica para el a b a n d o n o del tab a q u i s m o en la Facultad de M e d i c i n a . Ésta p r o m u e ve t a m b i é n los espacios libres de h u m o de tabaco. Diferentes C a m p u s del Instituto Tecnológico de M o n t e r r e y , h a n declarado espacios libres d e h u m o de tabaco, prohibiendo el c o n s u m o de cigarros a toda la c o m u n i d a d educativa. Esto también se aplica a otras escuelas y facultades de medicina públicas y privadas, q u e producirá generaciones de médicos no fumadores. Desde el p u n t o de vista preventivo, el m e j o r l o g r o será c u a n d o en cada familia, los padres no f u m e n y e d u q u e n c o n s t a n t e m e n t e c o n el e j e m p l o y en sus charlas familiares se c o m e n t e n sin reserva los p r o b l e m a s q u e acarrea el t a b a q u i s m o y t o d o tipo de adicciones. Finalmente, en estas c a m p a ñ a s preventivas d e b e n participar de m a n e r a activa todas las instituciones no g u b e r n a m e n t a l e s ; los beneficios y las v e n tajas q u e la reducción en el c o n s u m o del tabaco ofrece a la población son m u y importantes. Tratamiento Hasta este m o m e n t o existen cinco alternativas para dejar de fumar. La primera, usada por un buen n ú m e r o de exfumadores, fue dejar de fumar de manera voluntaria, sin n i n g ú n apoyo y en forma repentina. M o v i d o s quizá por convicción, por autodominio, por m i e d o a desarrollar alguna de las enfermedades q u e el tabaquismo p r o d u ce o por otras razones. Sin embargo, la mayoría de las personas requieren apoyo o ayuda para dejar de fumar, especialmente d u r a n t e las 8 a 12 primeras semanas de abstinencia, periodo critico de las recaídas. La s e g u n d a : terapia de sustitución, en la q u e se administra nicotina en dosis p r o g r e s i v a m e n t e decrecientes hasta lograr la rehabilitación. Las vías m á s usadas son parches d é r m i c o s , los chicles y el inhalador. La tercera se refiere a terapias de b l o q u e o . Se b l o q u e a n los receptores nicotínicos c o n fármacos, lo q u e r e d u c e la satisfacción de f u m a r , pero tiene reacciones adversas, p o r su efecto bloqueador. La cuarta: terapia de soporte. Son p r o g r a m a s d e a p o y o psicosocial c o m o único p r o c e d i m i e n t o y / o asociada c o n p r o c e d i m i e n t o s farmacológicos. Q u i z á ésta tiene m a y o r e s éxitos. La q u i n t a , a ú n en etapa de e x p e r i m e n t a c i ó n , investiga una p r o b a b l e sustancia q u e interfiera los receptores nicotínicos, sin repercusiones, la q u e se aplicaría a m a n e r a de vacuna. Vale la pena m e n c i o n a r sobre ías clínicas de t a b a q u i s m o q u e f u n c i o n a n en el país. Éstas podrían incluirse en las terapias de soporte psicológico y q u e usan además, algunos apoyos farmacológicos. En eí e q u i p o de tratamiento están incluidos médicos, psicólogos y trabajadores sociales y aplican técnicas c o g n itivo-co nd uctuales. Otras alternativas de atención En los últimos años se han iniciado otras opciones de tratamiento contra la adicción al tabaco, algunas de ellas c o m o la hipnosis, acupuntura, h o m e o p a t í a , surgen de la medicina alternativa. Hasta el momento, no se tiene estudios para conocer los logros alcanzados p o r estos tratamientos. H Los problemas del consumo de alcohol y la práctica médica pediátrica Lic. José Manuel Casfrefón Vacio Dr. Mario Alberto Introducción El alcohol etílico (etano!) es una sustancia c o n cualidades físicas y biológicas q u e son perjudiciales para el organismo h u m a n o , sobre t o d o cuando rebasa determinadas concentraciones. A d e m á s , su principal metabolito, el aldehido acético o acetaldehído, q u e se origina p o r s u m e t a b o l i s m o e n h í g a d o , p e r o t a m b i é n en otros órganos y tejidos, es m u c h o más tóxico, d e b i d o a su elevada reactividad química. Las bebidas contienen otros productos altamente reactivos e igualm e n t e dañinos. A d i f e r e n c i a de la m a y o r p a r t e de sustancias susceptibles de ser objeto de abuso por sus efectos sobre el área psíquica, q u e p u e d e n ser nocivas a cualq u i e r dosis, el c o n s u m o m o d e r a d o de alcohol no es perjudicial para la m a y o r parte de las personas sanas. Sin e m b a r g o , hay m u c h o s individuos q u e por razones genéticas, culturales, ambientales, etc., pierden su capacidad de controlar el c o n s u m o de alcohol y desarrollan dependencia. El alcoholismo es una e n f e r m e d a d caracterizada p o r la dificultad de un i n d i v i d u o para c o n t r o lar el c o n s u m o de bebidas alcohólicas, en la cual éstas se v u e l v e n prioritarias sobre actividades c o m u nes, c o m o trabajar, estudiar, estar c o n la familia, etc., y q u e va alterando la salud física, mental y el e n t o r n o social. Es una e n f e r m e d a d crónica y de no ser atendida a t i e m p o p u e d e ser mortal, no sólo p o r los daños físicos y mentales sino t a m b i é n p o r su relación c o n actos violentos y accidentes. El c o n s u m o de bebidas alcohólicas es c o m ú n en nuestra sociedad ya q u e f o r m a parte i m p o r t a n t e de las celebraciones; p o r lo q u e para algunos individuos es un c o m p o n e n t e q u e favorece su interacción social, de ahí q u e el uso y abuso de éstas pueda d e r i var e n u n proceso adictivo. C a b e señalar, q u e no todas las personas q u e c o n s u m e n alcohol serán alcohólicos; éste es un p r o ceso insidioso q u e evoluciona de f o r m a lenta y p a u latina de m o d o q u e en la mayoría de los casos no se detectan los síntomas t e m p r a n o s de la e n f e r m e d a d . D u r a n t e la etapa previa a q u e ésta se declare. Cítalan Ángel no existe m u c h a diferencia entre un b e b e d o r social y un b e b e d o r habitual. Es difícil precisar en q u é m o m e n t o el b e b e d o r social se convierte en alcohólico, d e b i d o a q u e va p a s a n d o p o r varias etapas; sin e m b a r g o , dos parámetros nos indican si un b e b e d o r social se ha c o n v e r t i d o en alcohólico: la tolerancia y el s í n d r o m e de abstinencia. El alcoholismo es ana enfermedad caracterizada por la dificultad de un individuo para controlar el consumo de bebidas alcohólicas. C u a n d o aparece la tolerancia, el consumidor cree q u e ha aprendido a tomar, ya q u e cada vez ingiere mayores cantidades de alcohol antes de llegar a la embriaguez, lo hace de forma más frecuente y en mayor cantidad. Todo este proceso motiva a q u e el organismo del b e b e d o r vaya sufriendo cambios y se presenten procesos de adaptación al alcohol q u e a la larga originarán q u e al dejar de consumirlo, con la frecuencia a q u e se ha estado acostumbrando, presente signos y síntomas físicos y psíquicos q u e disminuyen con el c o n s u m o de alcohol; a esto d e n o m i n a m o s sínd r o m e de abstinenda. A u n a d o a esto, empieza a descuidar actividades cotidianas, a u m e n t a la necesidad del consumo, y se presentan problemas laborales, familiares, económicos, etc. La m a y o r parte de los enfermos alcohólicos no reconocen su e n f e r m e d a d y g e n e r a l m e n t e a c u d e n a buscar ayuda médica o psicológica cuando el problema ya está m u y avanzado, d e b i d o a q u e han presentado complicaciones en su estado de salud o problemas i m portantes en las áreas a n t e r i o r m e n t e comentadas. El alcoholismo es una e n f e r m e d a d crónica q u e el i n d i v i d u o tendrá toda su v i d a ; ésta pasará p o r periodos d o n d e no manifiesta síntomas p e r o se m a n tiene c o m o paciente afectado, así q u e c o m o otras e n f e r m e d a d e s crónicas, c o m o la diabetes o la hipertensión arterial, no se cura, p e r o se controla c u a n d o reciben la atención médica adecuada. C o m o vemos, el alcoholismo es una enfermed a d grave q u e requiere atención óptima y oportuna no sólo para el alcohólico sino también para los familiares del mismo. Al ser una e n f e r m e d a d multifadorial el tratamiento también d e b e ser multidisciplinario. El papel de los médicos ( i n d u y e n d o a los pediatras) y de los servicios de salud, es de s u m a i m portancia, c o n s i d e r a n d o la necesidad de q u e éstos La mayor parte de los enfermos alcohólicos no reconocen su enfermedad y generalmente acuden a buscar ayuda médica o psicológica cuando ya está muy avanzado el problema. Las adicciones no están c u e n t e n c o n capacitación adecuada para la detec deníro rfe ios piones de ción t e m p r a n a de la e n f e r m e d a d , ya q u e con freestuéio de ias carreras cuencia existe un m a n e j o i n a d e c u a d o de los procede medicina. sos adictivos p o r parte de la mayoría de los servicios médicos, d e b i d o a varios factores: a) Las adicciones no están d e n t r o de los planes de estudio de la carrera de medicina de las diferentes escuelas ya q u e no se consideran una entidad patológica q u e se a b o r d e desde su etiología, evolución y pronóstico; de ahí q u e no se t e n g a clara la historia natural de esta e n f e r m e d a d y p o r consiguiente se descon o c e el m a n e j o del proceso a g u d o y crónico. b) No representa interés para los m é d i c o s , a pesar de q u e los procesos adictivos se clasifican c o m o una e n f e r m e d a d y se resta i m p o r tancia al i m p a c t o q u e t i e n e n sobre el individ u o , d a n d o énfasis a otras patologías, q u e en m u c h o s casos son concomitantes al proceso adictivo o b i e n se exacerban por el m i s m o ó Estigmatización de los alcohólicos p o r parte del personal m é d i c o , ya q u e es c o m ú n q u e en los servicios de urgencias, al paciente alcohólico es al q u e m e n o s se le p o n e atención ya q u e p r e d o m i n a el p e n s a m i e n t o de q u e "él se lo buscó". El a b o r d a j e del alcoholismo d e b e ser realizado p o r personal m é d i c o especializado; sin e m b a r g o , los pediatras d e b e r á n estar atentos a realizar u n a detección o p o r t u n a , realizar el m a n e j o inicial y d e r i varlo a instancias especializadas tanto a pacientes directos (niños y adolescentes) c o m o a los padres de los m i s m o s ; esto p o r la obvia influencia q u e tienen sobre la conducta y el proceso de socialización de íl abordaje del los niños. R e c o r d e m o s q u e la p r e v e n c i ó n de cualalcoholismo debe ser q u i e r proceso m ó r b i d o evita complicaciones lo cual realizado por personal cobra gran importancia en los niños q u e se encuenméá'co fópetíBÍizfjdQ. tran en un proceso de constante m a d u r a c i ó n y especialización orgánica, m i s m a q u e p u e d e ser alterada p o r el c o n s u m o de alcohol. De lo anterior surge la necesidad de contar con un instrumento de fácil manejo y con información adecuada sobre el alcoholismo, q u e sirva al profesional en pediatría para la prevención y / o intervención oportuna en el c o n s u m o de alcohol, favoreciendo una mejor práctica profesional. Definición Existen muchas definidones acerca del alcoholismo; sin embargo, una q u e lo describe adecuadamente es la del Dr. D a v i d L. O h l m s , q u i e n define: "El alcoholismo es una enfermedad crónica, progresiva e incurable, caracterizada por la pérdida del control sobre el alcohol." El alcohólico pierde el control de la bebida o r i g i n a n d o reacciones y comportamientos negativos, por lo que se le considera un e n f e r m o q u e p o n e en riesgo su salud física y mental, así c o m o su relación familiar y social. El alcoholismo es considerado c o m o una enferm e d a d incurable, progresiva y mortal por la Asociación de Médicos de los Estados Unidos (American Medical Assodation); igualmente la Organización M u n d i a l de la Salud, lo clasifica c o m o una enfermedad precisando q u e "...toda forma de embriaguez q u e excede el cons u m o alimenticio tradicional y corriente o q u e (...) sobrepasa los linderos de costumbres sociales..." Generalidades El alcoholismo es una e n f e r m e d a d , en la q u e existe t o d o un c o n j u n t o de f e n ó m e n o s derivados de la pérdida en el control sobre la ingesta de alcohol, a d e m á s de que llena todos los requisitos q u e la medicina exige para considerarlo c o m o e n f e r m e d a d , pues está det e r m i n a d o p o r un c o n j u n t o de signos y síntomas: a) b) Tiene una historia natural. Presenta un cuadro clínico perfectamente identificado y similar para todos los individuos q u e lo p a d e c e n . ó d) e) Tiene etiología. E x h i b e d a r a m e n t e una fisiopatogenia. Tiene un pronóstico. f) g) Existen esquemas terapéuticos. Pueden aplicarse u n a serie de estrategias para su prevención (Fig. 5). Esta e n f e r m e d a d presenta una serie de dificultades para su identificación, de ahí q u e se r e q u i e ran varios elementos para este fin. U n a de las herramientas q u e se h a n usado es la tabla de Jellinek q u e a continuación se describe. Fases de la enfermedad alcohólica. Tabla de Jellinek 1. Fase prealcohólica. a) C o n s u m o ocasional de alcohol. b ) C o n s u m o constante d e alcohol. ú A u m e n t o de la tolerancia al alcohol. 2. En esta fase, el enfermo aún no tiene problemas. Fase p r o d r ó m i c a . a) Lagunas mentales. No recuerda lo q u e o c u rrió d u r a n t e una borrachera. b) Beber "a escondidas". Trata de ocultar a los d e m á s q u e b e b e más de lo n o r m a l . Los p r o b l e m a s del c o n s u m o de a l c o h o l y lo p r á c t i c a m é d i c o p e d i á t r i c a Experimentación No uso Figura 5. Abuso Oso Dependencia Mantenimiento de estilo de vida sin drogas Rehabilitación Ciclo de la enfermedad. Estrategias de intervención. ó Preocupación p o r el alcohol. Por e j e m p l o , en la p r ó x i m a fiesta q u e organiza c o m p r a m u c h o licor para " q u e salga bien la fiesta". d) Beber c o n avidez. Se t o m a de un solo trago su aperitivo o u n a cerveza rápidamente. e ) S e n t i m i e n t o d e culpa p o r s u m a n e r a d e beber. Se da cuenta de q u e b e b e más de lo n o r m a l , y empieza a notar los primeros problemas en su hogar. D 3. Abstinencia Evita hablar del alcohol. No le gusta q u e lo llamen " b o r r a c h o " , "alcohólico", etcétera. g) Frecuencia de las lagunas mentales. Hasta aquí, el e n f e r m o aún p u e d e ser encauzado p o r una c a m p a ñ a contra el alcoholismo. Fase crítica. A q u í se desarrolla la e n f e r m e d a d . a) Pérdida del control. U n a vez t o m a n d o la primera copa, despierta en él la necesidad de seguir b e b i e n d o . b) Razona su c o m p o r t a m i e n t o de bebedor. C o n v i e r t e ios p r e t e x t o s e n razones para beber. ó Presiones sociales. Su conducta de b e b e d o r ya es objeto de recriminación en el hogar, el trabajo, etc. d) C o m p o r t a m i e n t o grandioso y fanfarrón. Se siente el m e j o r trabajador, p r e s u m e de logros, a veces inexistentes. e) Conducta marcadamente agresiva. Se vuelve p e l e o n e r o , o desarrolla una actitud de desprecio hacia los demás. f) R e m o r d i m i e n t o s persistentes. Se da cuenta q u e su c o n d u c t a no es la m i s m a de antes, hace p r o b a b l e m e n t e su ú l t i m o e x a m e n de conciencia, p o r q u e más tarde esa conciencia, a u n q u e la tenga, no le servirá de nada. g) Periodo de abstinencia total. Reacciona d i c i e n d o q u e va a tener "fuerza de v o l u n t a d " , pero más temprano q u e tarde vuelve a beber. h) M o d i f i c a sus hábitos de beber. Tratando de dejar de b e b e r o de controlarse, c a m b i a de b e b i d a ; p o r e j e m p l o , intenta b e b e r sólo cerveza o licores suaves. i) A l e j a m i e n t o de las amistades. Su esfuerzo p o r d o m i n a r el hábito del alcohol a u m e n t a su agresividad. j) Deja e m p l e o s . D e b i d o a su irresponsabilid a d en el trabajo "renuncia" o es despedido. k) Subordinación completa al alcohol. No concibe nada si no es con alcohol: fiestas, fútbol, días de campo, vacaciones, fines de semana, reuniones familiares. Svborá'mtión completo al alcohol, fio concibe naéa si no es con alcohol: fiestas, fútbol, é'tas ée campo, vacaciones, fines ée semana, reuniones familiares. I) Apatía hacia otras actividades. Pierde interés por lo q u e antes le causaba distracción, p o r e j e m p l o , practicar un d e p o r t e . m) N u e v a interpretación de las relaciones i n terpersonales. A h o r a le "caen m a l " las personas q u e no b e b e n , se siente criticado a u n q u e no sea así. Es el síntoma inicial de lo q u e más tarde será un total divorcio c o n la sociedad. n) Conmiseración de sí m i s m o . Se siente un "desdichado", el clásico " p o b r e de mí", sufre humillaciones en su trabajo o en su f a m i lia y p o r eso siente "lástima de sí m i s m o " . o) Fuga geográfica. "Aparece", por ejemplo, en una playa o en algún lugar a d o n d e se haya ¡do a seguir viviendo, o, conscientemente, se va a vivir a otro lugar, tratando de corregir su conducta y "empezar de nuevo". p) C a m b i o en las costumbres familiares. Antes se llevaban bien en la familia, ahora están c o n s t a n t e m e n t e e n pleito, d e m a l h u m o r , los niños en lugar de respeto al alcohólico le tienen m i e d o o desprecio. q) Resentimientos irrazonables. La " c o n m i s e ración de sí m i s m o " avanza hasta conver- a. tirse en resentimiento. Está resentido contra m u c h a s personas. r) Protección de su abastecimiento de alcohol. Se p r e o c u p a de q u e no le falte su "dosis", p o r lo cual g u a r d a provisiones de licor en los lugares m e n o s esperados. s) Descuido de su alimentadón. Pérdida de apetito, d e s o r d e n en los hábitos alimenticios. t) Primera hospitalización. D e b i d o al c o n s u m o constante de alcohol, el enfermo puede llegar a requerir atención m é d i c a . u) Disminución del impulso sexual. En algunos casos, p é r d i d a total del i m p u l s o sexual. v) Celos de los alcohólicos. La constante desavenencia en el hogar predispone al enfermo a creer q u e su pareja le está siendo infiel. w) Beber en a y u n o . La " c r u d a " , el malestar físico, hacen q u e el alcohólico c o m i e n c e el día bebiendo. Este síntoma es el preludio de la fase crónica. Fase crónica. a) Periodos de e m b r i a g u e z p r o l o n g a d a . Bebe sin parar d u r a n t e o c h o días o más. b) M a r c a d o deterioro m o r a l . C o m i e n z a a recurrir a cualquier m e d i d a para tener dinero y seguir c o m p r a n d o y bebiendo licor, exhibe sin v e r g ü e n z a su miseria. ó D i s m i n u c i ó n de las capacidades mentales. Las neuronas del cerebro, m u e r e n por millares, d e t e r i o r a n d o así la capacidad m e n t a l del e n f e r m o . d ) Psicosis a l c o h ó l i c a . E n f e r m e d a d m e n t a l , angustia, ansiedad, inseguridad, miedos, alucinaciones. e) B e b e c o n personas socialmente inferiores. C o n el afán de sentirse s i e m p r e "superior", se reúne c o n personas q u e h a n caído tot a l m e n t e en el f a n g o m o r a l y material. f) C o n s u m o de productos industriales. El e n f e r m o c o m i e n z a a ingerir sustancias más fuertes: alcohol industrial, metílico, de caña, perfume, todo aquel producto dañino que c o n t e n g a alcohol. g) D i s m i n u c i ó n de la tolerancia al alcohol. El o r g a n i s m o se va m i n a n d o y el e n f e r m o se e m b r i a g a ahora c o n p o c o alcohol. El o r g a n i s m o sigue y sigue m i n á n d o s e hasta c o n vertirse en un v e r d a d e r o desecho físico. h) Temores indefinibles. Delirio de persecución, sufre sobresaltos, dudas y un m i e d o terrible a causa de su angustia, culpabilidad y remordimiento. i) Temblores persistentes. En su c a m i n o hacia la m u e r t e , el sistema nervioso del e n f e r m o d e p e n d e de lo q u e b e b e , y c u a n d o le falta lo pide a gritos. ¡) inhibición psicomotora. El e n f e r m o no p u e d e hacer nada (ni darle cuerda a su reloj); no p u e d e apretar una tuerca; a u n q u e quiera trabajar no p u e d e , k) El b e b e r a d q u i e r e carácter obsesivo. El alc o h o l se ha a p o d e r a d o de la m e n t e del e n f e r m o ; para conseguirlo y seguir bebiend o , es capaz de r o b a r y sufrir las peores humillaciones. I) Vagas aspiraciones religiosas. El e n f e r m o busca un "oasis" espiritual. m ) T o d o el sistema de racionalización (pretextos) fracasan. Si se le llega a p r e g u n t a r , ¿y usted p o r q u é bebe?, trataría de contestar con un pretexto, pero finalmente respondería " n o s é p o r q u é b e b o " , n) Hospitalización definitiva. Si t i e n e la f o r t u na de ser a d m i t i d o en a l g ú n hospital, ahí pasará sus ú l t i m o s días, a b a n d o n a d o p o r la sociedad y t o t a l m e n t e desprestigiado, o) Pérdida de la vida. Finalmente al alcohólico le espera la m u e r t e en un hospital, p o r accidente, p o r una riña callejera, o en una cárcel d e b i d o a a l g ú n delito q u e haya c o m e t i d o e n estado d e e m b r i a g u e z . El Dr. Elvin M o r r ó n Jellinek, de Estados Unidos, d e d i c ó g r a n parte de su vida al estudio del alcoholismo, volviéndose u n o de los más importantes i n vestigadores sobre el t e m a , c o n n u m e r o s o s estudios y publicadones q u e en la adualidad son punto de partida para nuevos investigadores. Esta tabla permite identificar el proceso insidioso de la patología y c ó m o la e v o l u d ó n pasa desaperdbida por el alcohólico, hasta llegar a un punto critico del cual muchos no tienen salida. Elementos adicionales H a y e l e m e n t o s i m p o r t a n t e s para e n t e n d e r el curso de la e n f e r m e d a d y q u e p e r m i t e n identificar el m o m e n t o p o r el cual pasa el alcohólico, e n t r e ellos, el uso, abuso y d e p e n d e n c i a al alcohol, así c o m o la t o lerancia y el s í n d r o m e de abstinencia. El uso, c o r r e s p o n d e a la utilización i n t e r m i t e n te de alcohol sin una periodicidad fija y c o n largos intervalos de abstinencia; este tipo de c o n s u m o lo tiene la m a y o r parte de la población desde el clásico brindis de fin de a ñ o o celebraciones c o m o bodas, q u i n c e años, etc. Este c o n s u m o a p a r e n t e m e n t e no es riesgoso desde la perspectiva de q u e no p r o d u c e alteraciones orgánicas persistentes del sistema nervioso c e n t r a l ; sin e m b a r g o , en personas susceptibles p u e d e ser la puerta de entrada para el desarrollo de un proceso adictivo al alcohol. S u p o n e el uso frecuente de alcohol y p u e d e c o n d u cir al i n d i v i d u o a formas de c o n s u m o peligrosas, d e p e n d i e n d o de la frecuencia c o n q u e se e m p l e e n , las características de las personas, su e n t o r n o , etc. Este tipo de c o n s u m o es s u m a m e n t e riesgoso ya q u e la persona aparte de a u m e n t a r su c o n s u m o , no m i d e las consecuencias; es en esta fase d o n d e p u e d e n conducir alcoholizados a alta velocidad, sufrir accidentes, tener relaciones sexuales de riesgo, a u m e n t o de la violencia, etc. A q u í aún no se presenta la necesidad por el c o n s u m o d e s m e d i d o p e r o la exposición a riesgos asociados es alta. Los jóvenes y sobre t o d o los adolescentes son los q u e con mayor frecuencia presentan este t i p o de c o n s u m o , así c o m o m u c h o s niños q u e c o m i e n z a n a e x p e r i m e n t a r c o n esta sustancia. Dependencia La vida del i n d i v i d u o gira en t o r n o al c o n s u m o de alcohol, a pesar de las complicaciones q u e le p r o v o ca; es la necesidad de continuar b e b i e n d o para sentirse bien o para evitar sentirse mal. C u a n d o este c o n s u m o es realizado sistemáticam e n t e , entonces hablamos de dependencia física y si se relaciona c o n aspectos f u n d a m e n t a l m e n t e psicológicos, h a b l a m o s de dependencia psicológica, e n tendiendo aspectos psicológicos, c o m o aquellos valores q u e no tienen las sustancias pero q u e le son dados p o r el usuario; p o r e j e m p l o , el q u e el alcohol da seg u r i d a d , o q u e p e r m i t e una m e j o r socialización, etc. A c t u a l m e n t e , hay controversia c o n respecto a diferenciar ia d e p e n d e n c i a psicológica de la física, d e b i d o a q u e los procesos e m o t i v o s y afectivos tienen t o d o un sustrato fisiológico q u e ya se ha estudiado a m p l i a m e n t e ; sin e m b a r g o , esta d i f e r e n ciación nos p e r m i t e u b i c a r a nuestro paciente y d e t e r m i n a r q u é aspectos se d e b e n trabajar en el proceso d e t r a t a m i e n t o . Se refiere a la f o r m a en q u e cada o r g a n i s m o se adapta al uso repetido de una determinada sustancia, en este caso el alcohol; es una característica propia de cada persona y d e p e n d e de m u c h a s variables personales, c o m o el estado de salud y la carga genética entre otras. Síndrome de abstinencia Se entiende c o m o el conjunto de manifestaciones fisiológicas y psíquicas q u e se p r o d u c e n c o m o result a d o del corte a b r u p t o en el c o n s u m o de una sustancia y en este caso el alcohol. la tolerancia se refiere a ¡a forma en que caéa organismo se adapta ai aso repetido de una determinada sustancia. Estos dos elementos son factores importantes para el uso reiterativo de sustancias, no significa q u e son los únicos, sin embargo para el quehacer médico son de suma importancia y el identificarlos mejorará la prevención de aparición de complicaciones o bien escindir el avance del proceso patológico del alcoholismo. C o m o h e m o s visto, el alcoholismo es una e n f e r m e d a d grave y su evolución es insidiosa para el paciente y es ahí d o n d e cobra importancia la intervención del m é d i c o para evitar la instauración de la dependencia a esta sustancia; en el caso del pediatra no sólo identificar esto en los niños q u e son materia de estudio, sino t a m b i é n en los padres q u e son los q u e e d u c a n (Fig. 6). Las complicaciones p o r c o n s u m o de alcohol son varias, algunas de ellas se presentan c o n un c o n s u m o crónico del m i s m o , otras no es así, ya q u e d e p e n d e n de varios factores c o m o e d a d , sexo, etc.; sin e m b a r g o , el tener el c o n o c i m i e n t o de cuáles son las m á s c o m u n e s nos p e r m i t e tener un m a r c o referencial y correlacionar a l g u n o s datos c o n posibles patologías q u e p u e d e n ser m o t i v o de tratamiento. A q u í e x p o n e m o s las patologías más frecuentes q u e aparecen p o r el c o n s u m o de alcohol. El síndrome de abstinencia se entiende como el conjunto de manifestaciones fisiológicas y psíquicos que se producen como resultado del corte abrupto en el consumo de una sustancia y en este caso el alcohol. Complicaciones médicas El etanol no es un nutriente natural del o r g a n i s m o h u m a n o , es intrínsecamente tóxico y m u c h o más el Morbimortalidad: accidentes, lesiones, cirrosis, enfermedad cardiovascular... Problemas familiares: violencia, abandono, pobreza.. 77% de nuestra población mayor de 18 años bebe alcohol Figura 6. Problemas sociales: homicidios, incapacidad, ausentismo... 6 millones de personas son alcohólicas 0 presentan problemas con su manera de beber 1 de cada 10 adultos varones tiene problemas de alcoholismo Provoca el 9.3% del total de pérdida de años de vida saludables mm Repercusiones del alcoholismo. El síndrome alcohólico fetal se caracteriza por retraso en el crecimiento, rasgos faciales anormales y característicos y dis función del sistema nervioso central. acetaIdehído, q u e es parte de su m e t a b o l i s m o ; su eliminación g e n e r a en el o r g a n i s m o múltiples desequilibrios metabólicos, p r o m u e v e la puesta en marcha de procesos q u í m i c o s q u e d a n lugar a radicales m u y reactivos y crea las condiciones para q u e se desarrolle el proceso q u e c o n d u c e a la hepatopatía alcohólica, e n t r e otras patologías serias. Síndrome alcohólico fetal El s í n d r o m e a l c o h ó l i c o fetal se caracteriza p o r retraso en el c r e c i m i e n t o , rasgos faciales a n o r m a l e s y característicos y d i s f u n c i ó n d e l sistema n e r v i o s o central. El alcoholismo se ha relacionado t a m b i é n c o n s í n d r o m e de D o w n o espina bífida. M u c h a s manifestaciones del alcoholismo m a t e r n o se hacen evidentes d u r a n t e la infancia y v a n a seguir presentes d u r a n t e toda la vida y a u m e n t a n la vulnerabilidad de estas personas hacia los trastornos psiquiátricos, c o m o el trastorno p o r déficit de atención con hiperactividad, trastorno de conducta, depresión, ansiedad o incluso alteraciones psicóticas. Incluso el c o n s u m o de alcohol una vez a la semana d u r a n t e el p r i m e r trimestre del e m b a r a z o p u e d e a u m e n t a r e l riesgo d e p r o b l e m a s d e salud mental. El c o n s u m o de alcohol, t a m b i é n i n c r e m e n t a el riesgo de a b o r t o e s p o n t á n e o , b a j o peso al nacer, óbitos y alteraciones del sistema nervioso. La mayoría de las m u j e r e s dejan de b e b e r o d i s m i n u y e n la ingesta c u a n d o saben q u e están embarazadas, p e r o un porcentaje significativo sigue c o n s u m i e n d o alcohol. La literatura indica q u e en esta situación la p r o b a b i l i d a d de q u e el n i ñ o presente alteraciones es de 30 a 5 0 % , c o n respecto a q u i e nes no c o n s u m e n bebidas alcohólicas. La identificación de las mujeres q u e están c o n s u m i e n d o alcohol y drogas se hace especialmente difícil p o r q u e la mayoría tiende a ocultar este antecedente. Por ello, al igual q u e resulta difícil conocer este a n t e c e d e n t e , resulta i g u a l m e n t e c o m p l i c a d o la identificación precoz del producto expuesto al alcohol. El h e c h o se complica a ú n más p o r q u e a l g u nas veces no existe conciencia de a l c o h o l i s m o p o r parte de la m a d r e . Loiodice G. (Polonia, 1978), exp o n e e l caso d e una m u j e r q u e tenía historia d e c o n s u m o de un tónico de hierbas para la salud (con u n c o n t e n i d o d e 1 4 % d e alcohol), d e f o r m a diaria en los p r i m e r o s , d o s meses del p e r í o d o prenatal. Ella n e g a b a exposición a! alcohol o cualquier otra d r o g a . Su hijo nació c o n sintomatología de s í n d r o m e alcohólico fetal. Los efectos del alcohol sobre el feto d a n lugar a una serie de alteraciones q u e s e g ú n la g r a v e d a d de las manifestaciones diferenciamos e n : s í n d r o m e alcohólico fetal, defectos del n a c i m i e n t o relacionados c o n el alcohol, defectos del neurodesarrollo relacionados c o n el alcohol y efectos sutiles detectables en las pruebas psicológicas, de conducta y de rendim i e n t o escolar. Puede afirmarse q u e la embriopatía alcohólica representa un i m p o r t a n t e p r o b l e m a desde el p u n t o de vista obstétrico y pediátrico, no sólo por el elevado riesgo existente de efectos adversos sobre el desarrollo neurológico del feto sino p o r la importancia de detectar y prevenir de forma precoz el c o n s u m o de alcohol d u r a n t e el e m b a r a z o . Hepatopatía La cirrosis hepática es la consecuencia más frecuente del c o n s u m o crónico excesivo de alcohol. No existe un u m b r a l por e n c i m a del cual se desarrolle de f o r m a inexorable, pero el riesgo a u m e n t a c o n f o r m e se i n crementa el c o n s u m o y la duración del m i s m o . T a m p o c o hay acuerdo acerca de cuál es el límite de seg u r i d a d por debajo del cual el consumo de alcohol es probablemente i n o c u o , pero se aprecia una t e n d e n cia a p r o p o n e r cifras cada vez más bajas. En un estudio se c o m p r o b ó q u e cerca de la mitad de los sujetos q u e consumieron al menos 20 g de etanol al día d u rante p o r lo menos 20 años desarrollaron cirrosis, lo q u e quiere decir q u e la mitad de las personas q u e incurren en consumos tan elevados nunca tendrán afectación hepática significativa. Sin e m b a r g o , los últim o s datos sugieren q u e el riesgo estadístico a u m e n ta a partir de consumos de 15 g en las mujeres y de 30 g en los varones, a u n q u e p o r ahora el acuerdo general es q u e el riesgo a u m e n t a con cifras de 25 y 5 0 g , respectivamente. Tubo digestivo El c o n s u m o ocasional de etanol tiene efectos sobre el f u n c i o n a m i e n t o digestivo, los cuales d e p e n d e n de las dosis m o d e r a d a s de una bebida o b t e n i d a p o r f e r m e n t a c i ó n (vino o cerveza) q u e estimula la secreción acida gástrica de f o r m a evidente, mientras q u e una b e b i d a destilada no provoca este efecto. No se sabe si esta diferencia se d e b e a la diferente g r a d u a ción alcohólica de a m b o s tipos de bebida o si depende de algún componente generado por la f e r m e n t a c i ó n y q u e desaparece d u r a n t e el proceso d e destilación. Un c o n s u m o masivo ocasional p u e d e producir alteraciones de la m u c o s a gástrica de tipo inflamatorio (hiperemia, erosiones e incluso hemorragia m u cosa), g e n e r a l m e n t e reversibles. Los alcohólicos crónicos tienen gastritis c r ó n i ca, c o n más frecuencia q u e la población general, p e r o se cree q u e la m a y o r prevalencia en estos sujetos de infección p o r Hekobocter pylori es la r e s p o n sable de este trastorno, puesto q u e la erradicación del g e r m e n , p e r o no la abstinencia alcohólica, lo m e j o r a n histológicamente. Las alteraciones de la absorción intestinal son frecuentes en los alcohólicos crónicos. El alcohol p u e d e inducir cierto g r a d o de atrofia de las vellosidades, a la q u e p u e d e n colaborar diversas deficiencias vitamínicas y de oligoelementos frecuentes en estos e n f e r m o s . La afectación hepática y pancreática t a m b i é n p u e d e alterar la digestión de m u c h o s alimentos, especialmente de las grasas. El alcohol altera la morjlidad digestiva a todos los niveles. Los alcohólicos crónicos muestran, con frecuenda, contracdones de gran amplitud en é tercio medio del esófago y un a u m e n t o del tono del esfínter esofágico inferior. En el estómago, las bebidas de baja graduadón en dosis moderadas aceleran el vaciamiento gástrico. En el intestino delgado y grueso pueden darse tanto una lentificadón c o m o una aceleradón del tránsito. El c o n s u m o crónico de etanol i n c r e m e n t a la p e r m e a b i l i d a d intestinal para las m a c r o m o l é c u l a s , e n t r e ellas las e n d o t o x i n a s bacterianas. Puesto q u e es m u y p o c o el alcohol q u e llega a las porciones distales del intestino delgado y grueso, este efecto del etanol se debería sobre t o d o a q u e alcanza la m u c o s a intestinal a través de la circulación general. U n a v e z allí, la flora intestinal, q u e disp o n e d e alcohol deshidrogenasas ( A D H ) , l o transf o r m a en a l d e h i d o acético, el cual p u e d e ejercer sus conocidos efedos dañinos antes de ser transformado en acetato p o r las a l d e h i d o deshidrogenasas de la propia flora y del epitelio de la m u c o s a . Páncreas El abuso crónico de alcohol es la causa más f r e c u e n te de pancreatitis a g u d a y crónica en O c c i d e n t e , si bien sólo una minoría de b e b e d o r e s excesivos presenta manifestaciones clínicas de estos procesos. El etanol ejerce un efecto tóxico d i r e d o sobre el p á n creas, p e r o además este ó r g a n o d i s p o n e de cierta actividad de alcohol deshidrogenasa q u e p e r m i t e la liberación in situ de acetaldehído. m u e s t r a cierto g r a d o d e infiltración grasa. T a m b i é n aumenta la concentración de proteínas del jugo pancreático, q u e se vuelve más viscoso y p r o p e n s o a la precipitación intracanalicular. La fluidez y la perm e a b i l i d a d de las m e m b r a n a s celulares se alteran. T o d o ello da l u g a r a un estado p r e m ó r b i d o de la glándula q u e es el t e r r e n o sobre el q u e , en ocasiones, se desencadenan las manifestaciones clínicas de la pancreopatía alcohólica. Sistema circulatorio El abuso crónico de etanol se asoda a u n a variada g a m a de alteraciones cardiovasculares, e n t r e las q u e destaca la miocardiopatía alcohólica c o m o trastorno más específico. Las arritmias i n d u d d a s p o r consumos masivos ocasionales s o n u n a causa i m p o r t a n t e de m o r b i m o r t a l i d a d . El interés suscitado p o r la relación del etanol c o n la cardiopatía isquémica ha a d q u i r i do carácter general, a u n q u e sería deseable q u e esta relación se extendiera a la existente e n t r e abuso de alcohol, hipertensión arterial y riesgo de ictus cerebral h e m o r r á g i c o . Complicaciones neurologías El tejido nervioso no dispone de capacidad oxidativa del etanol, por lo q u e los efectos nocivos relacionados c o n e l abuso d e alcohol d e p e n d e n d i r e c t a m e n t e d e él, y no del acetaldehído. T a m b i é n p u e d e n intervenir metabolitos no o x i d a d o s (esteres etilo de ácidos grasos) y en m u c h o s casos deficiencias nutricionales asociadas al alcoholismo. Las complicaciones n e u r o l o g í a s más características d e l abuso de etanol se describen en seguida. A ellas hay q u e añadir las alteraciones encefálicas secundarias a complicaciones orgánicas del alcoholismo, c o m o la encefalopatía hepática, los ictus h e m o r r a g i a s relacionados con el abuso de alcohol, el d a ñ o cerebral secundario a h i p o g l u c e mia o a alteraciones electrolíticas y las secuelas cerebrales de los frecuentes t r a u m a t i s m o s relacionados c o n el abuso de alcohol. Las complicaciones neurológicas incluyen: a) b) I d u s cerebrales. Enfermedades nutricionales asociadas al alco- c) holismo. S í n d r o m e d e Wemicke-Korsakoff. D e g e n e r a c i ó n cerebelosa. T a m b i é n , se ha c o m p r o b a d o q u e se f o r m a n esteres etilo de ácidos grasos q u e podrían participar en la p r o d u c c i ó n de la lesión pancreática. d) e) f) La p a n c r e o p a t í a a l c o h ó l i c a es un c o n t i n u o cuyas fases iniciales consisten en una alteración f u n cional q u e afecta a ta síntesis y excreción de triglicéridos. Por ello, el páncreas de m u c h o s alcohólicos 9> h) i) P A m b l i o p í a alcohol-tabaco. Pelagra. Enfermedades de patogenia tóxico-metabóíica. Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Mielinólisis central de la protuberancia. " D e m e n c i a " alcohólica. Complicaciones musculoesqueiéficas La miopatía alcohólica es una alteración m u y frecuente en alcohólicos, q u e sigue una secuencia q u e se inicia por alteraciones ultraestructurales asintomáticas ( 1 0 0 % de los alcohólicos crónicos), para seguir por alteraciones en la microscopía óptica asociadas a elevaciones de las enzimas musculares ( 5 0 a 7 0 % ) , aún sin manifestaciones clínicas, para coronar en la m i o patía alcohólica clínicamente evidente ( 3 0 % ) , q u e adopta dos f o r m a s , aguda y crónica. Complicaciones endocrinas Eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s i s - g ó n a d a s Los rasgos feminizantes e hipogonadales del varón cirrótico son sobradamente conocidos: distribudón fem i n o i d e del vello pubiano y pérdida de vello p e d o r a l y axilar, atrofia testicular y prostática, ginecomastia, i m potenda y pérdida de la libido. En las mujeres son frecuentes ios trastornos menstruales q u e llegan a la a m e norrea, así c o m o la hipotrofia mamaria. A u n q u e estas características p u e d e n darse en todas las cirrosis, suelen ser más marcadas en la de etiología alcohólica. El etanol ejerce un efecto tóxico d i r e d o sobre la p r o d u c c i ó n h o r m o n a l de las g ó n a d a s y sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. El testículo del varón alcohólico, a u n q u e no sea cirrótico, muestra c o n frecuencia atrofia de los túbulos seminíferos y r e d u c d ó n de las células germinales, con disminudón del n ú m e r o y la m o v i l i d a d de los espermatozoides. El etanol a d ú a directamente sobre la síntesis de testosterona en el testículo al alterar el estado r e d o x , lo q u e r e d u c e la eficacia de la cadena oxidativa q u e c o n d u c e a la síntesis de la h o r m o n a . Pero además, el etanol i n h i b e la secreción hipotalámica de L H R H e hipofisaria de la h o r m o n a luteinizante, al t i e m p o q u e en ocasiones i n d u c e hiperprolactinemia. Estas mismas o similares alteraciones d e b e n producirse en la m u j e r alcohólica, en la q u e es más frecuente la m e nopausia p r e c o z y, hasta q u e llega ésta, la alteración del ritmo menstrual con frecuentes ciclos anovulatorios. Eje h i p o t á i a m o - h i p ó f i s i s - t i r o i d e s Las alteraciones de este sistema son p o c o frecuentes, p e r m a n e c i e n d o eutiroideos la m a y o r parte de los alcohólicos, hepatópatas o no. No es infrecuente q u e se p r o d u z c a d i s m i n u c i ó n de los niveles de T 3 , p o r falla en la transformación periférica de T4 en T 3 . Pese a esta aparente n o r m a l i d a d , se ha d e t e d a d o en m u c h o s cirróticos una d i s m i n u c i ó n del t a m a ñ o del tiroides y un a u m e n t o del tejido conedfvo, sugerente de un proceso cicatrizal similar al de la drrosis, a u n q u e m u c h o s m e n o s m a r c a d o , y q u e pondría d e m a n i fiesto un efecto tóxico del etanol sobre la glándula. Poüneuropalía La neuropatía alcohólica es un trastorno q u e i m p l i ca d i s m i n u c i ó n del f u n c i o n a m i e n t o de los nervios, d e b i d o al d a ñ o p r o d u c i d o p o r el c o n s u m o excesivo d e alcohol. La causa de la neuropatía alcohólica es c o n trovertida, p e r o p u e d e ser el efecto tóxico del alcohol sobre el tejido del nervio. P r o b a b l e m e n t e , está asociada c o n deficiencias alimenticias y se p u e d e c o n f u n d i r c o n neuropatías relacionadas c o n la n u t r i ción, tales c o m o el beriberi. Los síntomas más c o m u n e s son e n t u m e c i m i e n t o , h o r m i g u e o , ardor en los pies o debilidad. Sin e m b a r g o , en los casos graves, los nervios autón o m o s (los q u e regulan las funciones corporales internas) p u e d e n estar c o m p r o m e t i d o s . El c o n s u m o excesivo y p r o l o n g a d o de alcohol o el alcoholismo d u r a n t e 10 años o más constituye un alto riesgo para desarrollar neuropatía alcohólica. C o m o observamos, las alteraciones orgánicas causadas por el c o n s u m o de alcohol son m u y variadas y son diferentes en cuanto a su g r a v e d a d y p r o n ó s tico y c o m o p o d e m o s identificar hasta este m o m e n t o , es una e n f e r m e d a d q u e c o m o todas, es m e j o r prevenirla. Sin e m b a r g o , m u c h o s d e los factores d e riesgo q u e se presentan para el desarrollo de un proceso a d i c t i v o se p r e s e n t a n en la f a m i l i a , d o n d e el pediatra, c o m o figura representativa para la misma, puede incidir para identificar en su m o m e n t o este proceso m ó r b i d o tanto en el n i ñ o c o m o en los padres, c o m o se ha m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e . Magnitud del problema Situación del alcohol en el país El abuso de alcohol es un f e n ó m e n o e n d é m i c o , es el principal p r o b l e m a de salud pública de M é x i c o , en lo q u e se refiere a abuso de sustancias ( C u a d r o 1). De a c u e r d o c o n la O r g a n i z a c i ó n M u n d i a l de la Salud, el abuso de alcohol ocupa el cuarto lugar en e l m u n d o entre 2 7 factores d e riesgo, p o r d e b a j o del bajo peso, sexo inseguro, la hipertensión y tabaq u i s m o , en el peso global de la e n f e r m e d a d m e d i d a en m u e r t e p r e m a t u r a y días de vida sanos perdidos. En América Latina, en los países de baja tasa de m o r talidad e n t r e los q u e se ubica M é x i c o , el abuso de alcohol ocupa el p r i m e r lugar. Las encuestas mexicanas h a n d o c u m e n t a d o q u e de 1988 a 1998, d i s m i n u y ó en diez años la e d a d de los c o n s u m i d o r e s ; mientras q u e en 1988 el m a y o r índice se ubicaba en la década c o m p r e n d i d a e n t r e 40 y 49 años, en 1998 ésta ocurre e n t r e los 30 y 39 años (datos o b t e n i d o s de la Encuesta Nacional d e Adicciones, 2 0 0 2 ) . Cuadro 1. El consumo de alcohol se relaciona con: 68% de las lesiones atendidas en urgencias El lugar más frecuente de c o n s u m o es la casa del b e b e d o r ; esto ocurrió en 3 5 % ; en s e g u n d o lugar la casa de otra persona, restaurantes y establecimientos de venta y en m e n o r p r o p o r c i ó n en la calle y en el trabajo. En total, cerca de 6 5 % del c o n s u m o ocurre fuera de la casa de la persona. U n a p r o p o r c i ó n i m p o r t a n t e de la población reporta haber presentado p r o b l e m a s asociados c o n su f o r m a de b e b e r ; 3 . 4 % de la población de 12 a 65 años q u e vive en c o m u n i d a d e s urbanas y rurales del país reportó haber tenido discusiones o peleas familiares, 2 . 2 % p r o b l e m a s c o n las autoridades de tránsito y 0 . 8 % reporta haber sido arrestado por haber c o n d u c i d o después de t o m a r s e algunas copas. [¡ abuso de akoboí es un fenómeno endémico, es ei principo! problema de salud público del país. 30% de los suicidios 25% de los occidentes laborales Estudios recientes h a n d o c u m e n t a d o la participación de las mujeres en las prácticas de c o n s u m o y p r e s u m e n un i n c r e m e n t o ¡unto c o n la ocurrencia a una m e n o r edad y por tanto una m a y o r carga del p r o b l e m a para la sociedad (Fig. 7). A l e j a n d r o Sánchez C a m a c h o , presidente d e la C o m i s i ó n de Educación de la A s a m b l e a Legislativa del Distrito Federal, dio un i n f o r m e d o n d e com e n t ó q u e en la Ciudad de M é x i c o hay por lo m e n o s 7 0 0 0 0 0 niños, de entre 12 y 18 años de edad, con problemas de alcoholismo y más de 47 0 0 0 c o n d r o g a d i c c i ó n ; mientras q u e 12 0 0 0 son e x p l o tados sexuaímente. A ñ a d i ó q u e 3 0 % d e l a p o b l a ción infantil del Distrito Federal es e c o n ó m i c a m e n t e activa. Al a b u n d a r en el t e m a del alcoholismo, precisó q u e esta situación se registra, p r i n c i p a l m e n t e , por las condiciones socioeconómicas en q u e se dese n v u e l v e n los hijos de alcohólicos o de familias divididas (Fig. 8 y 9). Consecuencias del consumo de alcohol. 40% de los accidentes de tráfico 50% de los tumores del tracto digestivo 50% de los hechos de violencia familiar b) d) Personas q u e r e q u i e r e n una intervención preventiva d e más intensidad p o r q u e b e b e n e n g r a n d e s cantidades y a ú n no tienen p r o b l e mas o p o r q u e no b e b e n p o r h a b e r t e n i d o un p r o b l e m a , c o n el fin de q u e r e d u z c a n su nivel de c o n s u m o los p r i m e r o s y eviten la recaída los segundos. Personas q u e empiezan a tener problemas c o n e l m a n e j o del alcohol p e r o q u e a ú n n o c u m plen el criterio de dependencia y no presentan síntomas de dependencia física (tolerancia, abstinencia, pérdida de control) quienes s o n candidatos a p r o g r a m a s de reaprendizaje q u e les p e r m i t a n asumir patrones de c o n s u m o de m e n o r riesgo o la abstinencia si no logran m a n t e n e r niveles d e c o n s u m o controlados. Personas c o n d e p e n d e n c i a severa (con los tres criterios de d e p e n d e n c i a física) q u e req u i e r e n tratamiento para alcanzar y m a n t e n e r la abstinencia. Una proporción importante de \a población reporta haber presentado problemas asociados con su forma de beber. Los datos de la encuesta p e r m i t e n c o n o c e r la p r o p o r c i ó n de la p o b l a c i ó n q u e r e q u i e r e a t e n ción en el sistema de salud y d e l t i p o de a t e n c i ó n q u e necesita. T o m a n d o en cuenta lo anterior se desarrolló una tipología q u e incluye: a) Personas q u e b e b e n c o n niveles de bajo riesgo o son abstemios, e x c l u y e n d o de este últim o g r u p o a aquellos q u e habían dejado d e b e b e r por tener u n p r o b l e m a c o n e l alcohol. Se considera q u e estas personas r e q u i e r e n de intervenciones universales, de educación para la salud, q u e les p e r m i t a m a n t e n e r s e en este nivel de c o n s u m o . Vílltrtoro y cois. Figura 7. 2000,2003. Tendencias del consumo alguna vez en estudiantes de la Ciudad de México. realizan los m é d i c o s en esta área, h a n p e r m i t i d o q u e el c o n s u m o d e l m i s m o prevalezca y de h e c h o haya a u m e n t a d o el n ú m e r o de consumidores; la edad de inicio del c o n s u m o es a más t e m p r a n a e d a d ; el c o n s u m o p o r parte d e mujeres h a a u m e n t a d o . 2003 Villotoroyíiils. 1997; 2000,2003. Figura 8. Tendencias en el inicio del consumo de alcohol a los 12 años o menos en escuelas de la Oudad de México. 8 alcoholismo es una de las enfermedades que se puede prevenir. E l 5 5 % d e los varones y 9 0 % d e las m u j e r e s b e b e n c o n niveles de bajo riesgo o son abstemios; 6 5 2 6 0 3 h o m b r e s y 14 7 0 3 mujeres tienen d e p e n dencia grave y r e q u i e r e n de tratamiento especializ a d o ; 1 9 4 2 6 9 7 h o m b r e s y 231 3 0 0 mujeres tienen d e p e n d e n c i a m o d e r a d a o leve o p r o b l e m a s c o n el m a n e j o del alcohol y p u e d e n beneficiarse c o n p r o gramas de intervención breve; 15 millones requieren acceso a p r o g r a m a s de p r e v e n c i ó n q u e incluyan d e sarrollo de habilidades q u e les p e r m i t a n mantenerse c o n niveles de bajo riesgo de c o n s u m o , 51.8 millones requieren de programas de prevención universal q u e les p e r m i t a n m a n t e n e r s e en niveles de b a j o riesgo de c o n s u m o o en abstinencia. Posibles soluciones Prevención El alcoholismo es una de las e n f e r m e d a d e s q u e se p u e d e prevenir; sin e m b a r g o , la baja percepción de peligro q u e tiene la p o b l a c i ó n en general c o n el c o n s u m o de alcohol, a u n a d o t a m b i é n al abordaje q u e Población urbana 12-17 años Consumo Abuso/dependencia Fuente: ENA 2902 CÜNJDIt INP KFM, DGE, INEGI. Figura 9. Tendencias del consumo, 1998-2002. De esto surge la necesidad de la i n t e r v e n c i ó n médica para limitar el proceso hacia la adicción de u n i n d i v i d u o c o n c o n s u m o abusivo t e n i e n d o c o m o h e r r a m i e n t a al consejo m é d i c o : su indicación está dada en pacientes c o n niveles de abuso de alcohol (Figs. 10 y 11). El objetivo del consejo m é d i c o es p r o m o v e r la modificación de las conductas relacionadas con el abuso, c o n la finalidad de disminuir riesgos y daños a la salud, facilitar la motivación al c a m b i o , ofrecer información sobre las ventajas de la abstinencia y del c o n s u m o responsable ( m o d e r a d o ) . Se f u n d a m e n t a en la terapia racional emotiva q u e m e n c i o n a q u e el c a m b i o en las ideas o e s q u e m a s cognitivos i n d u c e un c a m b i o de e m o c i o n e s y conductas. Abordaje oportuno El h e c h o de q u e la población general no tenga suficiente i n f o r m a c i ó n c o n respecto al p r o b l e m a del alcoholismo, los coloca en una posición de vulnerabilidad de sufrir daños o alteraciones i m p o r t a n t e s p o r el c o n s u m o de alcohol. Sin e m b a r g o la e x p e riencia nos indica, q u e el c o n o c i m i e n t o de un p r o b l e m a no es suficiente para q u e se p r e v e n g a , p o r q u e si fuese así, n i n g ú n m é d i c o abusaría d e l alcohol o fumaría. Esto significa q u e m á s q u e c o n o c e r un f e n ó m e n o o un p r o b l e m a , se tiene q u e hacer t o d o un proceso de análisis y concientización q u e p e r m i t a q u e e l i n d i v i d u o m o d i f i q u e sus patrones d e c o n ducta, basándose e n u n b u e n nivel d e c o n o c i m i e n to pero sobre t o d o de un a p r o p i a m í e n t o de los elementos a los cuales se está e x p o n i e n d o . El pediatra tiene una excelente o p o r t u n i d a d de hacer q u e los padres de sus pacientes inicien este proceso de análisis y conciencia, p r o m o v i e n d o el no c o n s u m o de alcohol, e x p l i c a n d o cuales son los m o tivos y resaltando el papel q u e tienen c o m o f o r m a dores y su t r a n s f o r m a c i ó n en d e f o r m a d o r e s si p r e sentan c u a d r o s adictivos, en este caso al alcohol, p o r ser el m o t i v o de nuestro estudio. O b v i a m e n t e , el papel se transforma en superlativo, c u a n d o el c o n s u m i d o r de alcohol es un niño o adolescente en el cual, las alteraciones físicas son evidentes. El adolescente está en un proceso de m a d u r a ción psíquica, d o n d e no cuenta a u n c o n todos los elementos para enfrentar la problemática de la vida diaria y encuentra en el c o n s u m o de alcohol, un elem e n t o q u e p u e d e disminuir u n f o n d o d e sufrimiento. Detección La familia es la célula social p o r excelencia, capaz de hacer g r a n d e s h o m b r e s o bien generar individuos resentidos, sin iniciativa y con procesos adictivos, como el alcoholismo. Los padres c o m o iniciadores de esta célula llamada familia, son los responsables de q u e la misma funcione y por consiguiente influya de forma positiva en el fruto de la unión de una pareja: los niños, los cuales irán obteniendo un aprendizaje con base en una enseñanza la cual será dada por los padres y q u e en muchas ocasiones erróneamente consideran, q u e la educación de los mismos solamente parte de darle los requerí mientes básicos de vida c o m o son el sustento, la vivienda, ele, olvidando la enseñanza de valores, expresión de la afectividad, autoestima y asertividad entre otras características de desarrollo para tener un hijo sano, si asi es sano desde su perspectiva social e individua). Cabe mencionar que !a e d u c a d o r de un niño no sólo se basa en lo q u e se le expresa verbalmente (ta que se le expresa al niño q u e d e b e y no debe de hacer), si no en gran medida, a lo q u e observan de la forma de aduar de los padres y los ejemplos de los mismos y que la mayoría de las ocasiones, esta forma de aduar tiene mas influencia sobre el niño, q u e repetir muchas veces lo que se tiene y lo q u e no se tiene q u e hacer. Esto quiere decir, q u e el c o n s u m o de alcohol por parte de u n o de los padres, o en el p e o r de los casos p o r a m b o s , repercutirá de manera negativa en el desarrollo del niño. Por o t r o lado, n u m e r o s o s estudios han e n c o n trado una c o n e x i ó n entre las rupturas familiares y los problemas de abuso de drogas en niños y jóvenes. Por ejemplo, u n o de ellos d e m o s t r ó q u e los adolescentes de 15 a 16 años q u e vivfan con sus dos padres eran m e n o s propensos a b e b e r alcohol hasta emborracharse, f u m a r o c o n s u m i r drogas ilegales, que los adolescentes de la misma edad que sólo vivían con u n o de sus progenitores; sin e m b a r g o esas diferendas se reducían cuando se valoraban otros factores como, p o r ejemplo, el a p o y o social, Al nivel internacional, no existe n i n g u n a d u d a sobre los efectos del alcoholismo de los padres sobre sus hijos y M é x i c o no es la excepción. En todos los países, estos niños se caracterizan p o r aislamiento social y por su necesidad de interpretar antes de t i e m p o papeles de adulto, asum i e n d o responsabilidades c o m o cuidar a sus hermanos menores o preocuparse p o r sus padres. Son niños con riesgo de padecer un gran n ú m e r o de problemas c o m o : a) C o n d u d a antisocial, i n d u y e n d o agresiones, delincuencia e hiperactividad. fosa I - Pregenlo por CCnsjmd Consumo CAGE Si el consumo es: Hombres: >14 trogos/semona о > 4 / ocasión Mujeres/odultas mayores: >7 tragos/semana o >3/ocasión Hombres y mujeres: I o más respuestas CAGE posilivas Piase SE - Üíiseue cortíemíaclas 1 Jcas Dependencia alcohólico Conducluales Figura 10. Consejo médico centro el alcoholismo. b) Problemas emodonales, con adiludes negativas hacia sus padres o hacia ellos mismos, a!tos niveles de culpabilidad, a b a n d o n o y depresión. ó Problemas escolares, q u e pueden ser de aprendizaje, relacionados con la lectura, de falta de concentración y de asistencia, No obstante, es alentador pensar q u e , a u n q u e los niños de padres con problemas de alcoholismo f/ consumo de alcohol por parle de uno de los podres, o en el peor de los casos por ambos, repercutirá de manera negativa en el desarrollo del niño. Intervención rápido y democión Paso III - Rwamiíiíiiü las medidas del cajo Na contraía consumo Dependencia alcohólico Consecuencias derivadas del alcohol En riesgo de presentar problemas / • Ик}|5иан1г abítineacía ! o esjjeciDlísw Recomiende redacción de ingesta Fíjemela Paso № - Üíindt asistencia y apoya Contemple foriracolerapia Secjuiroienlo: controles, Humados Figura 11. Cornejo médico tcnlio el alioholismo. p u e d e n tener una infancia p o c o afortunada, la m a yoría de ellos lleva en el f u t u r o una vida de adulto m u y normal. Existe evidencia de q u e el factor crucial q u e d e t e r m i n a si estos problemas c o n t i n ú a n o no en la m a d u r e z es la falta de armonía familiar. En aquellas familias en las q u e se logra permanecer unida y m a n tener una b u e n a relación, a pesar de los p r o b l e m a s del alcohol, los hijos evolucionan y m a d u r a n sin grandes daños. Por el contrario, los niños q u e crecen en el seno de una familia sin armonía - con independencia de si es el alcohol la causa de ello - tienen una m a y o r predisposición a (levar u n a vida adulta p r o blemática; sin e m b a r g o , es claro q u e el alcoholismo en un m i e m b r o de la familia, en la g r a n mayoría de los casos causa r u p t u r a de la a r m o n í a familiar. Qué hacer ante e! problema Consiste básicamente en 10 p r e g u n t a s relacionadas con el uso de alcohol, los síntomas de d e p e n d e n c i a alcohólica y los p r o b l e m a s médicos relacionados con el alcohol. ¿ Q u é ventajas tiene este instrumento?; q u e es de estandarización transnacional: ha sido validado en atención primaria en seis países. Identifica el c o n s u m o de riesgo y perjudicial de alcohol, así c o m o la probable dependencia. Es breve, rápido y sencillo. Es consistente con las definiciones del CIE-10 de d e p e n dencia y c o n s u m o perjudicial y se centra en el c o n s u m o reciente d e alcohol. Para su aplicación se tienen q u e efectuar las siguientes indicaciones: a) b) Explicar a los pacientes por q u é se les evalúa. Puede ser autoaplicable o realizado verbalmente el médico. ó Puede ser administrado separadamente o c o m o parte de una entrevista de salud general. Se debe aplicar c o m o una medida regular, si no se corre el riesgo de no detectar a los b e b e d o r e s excesivos. Al igual q u e otros problemas de salud, p r i m e r a m e n t e hay q u e detectarlos y para este fin hay q u e intencionar su b ú s q u e d a y detección. Los médicos de atendón primaria están en una posición privilegiada para poder identificar de manera temprana los problemas adjetivos. Aproximadamente, 2 0 % de los padentes q u e visitan al médico general tienen algún problema con el alcohol. Si incluimos a todas las drogas juntas y los demás tipos de adiedón las cifras podrian ser mayores. Asimismo, los pediatras están entre los profesionales de la salud q u e más carga de consulta presentan, tanto en el servicio público c o m o en el privado, lo q u e también los coloca en un lugar privilegiado para la detección del alcoholismo. Por esto, la habilidad y las herramientas q u e los profesionales de atención primaria tengan a su disposición, son vitales para una adecuada detección y tratamiento, de ahí que contamos con herramientas q u e pueden hacer que esta tarea sea más rápida y efectiva y una vez detectado el problema se derive a las instancias correspondientes. Pruebas de tamizaje Algunas preguntas claves se agrupan en cuestionarios estandarizados y se han utilizado con éxito en la detección y diagnóstico de los problemas adictivos, a las cuales d e n o m i n a m o s pruebas de tamizaje. A continuación se e n u m e r a n y describen las de más importancia y mayor utilidad por su sencillez y fácil aplicación. El AUDIT (Alcohol Use Disorder identification Test} Fue desarrollado p o r la O r g a n i z a c i ó n M u n d i a l de la Salud, y está diseñado para detectar problemas, i n cluso en las etapas t e m p r a n a s de su manifestación. d) El entrevistador d e b e ser a m a b l e . e) El paciente no d e b e estar intoxicado, ni r e q u e rir t r a t a m i e n t o de urgencia. El o b j e t i v o d e l t a m i z a j e d e b e ser e x p l i c a d o claramente. 0 g) Proporcionar la información necesaria para q u e el paciente c o m p r e n d a b i e n las p r e g u n t a s y responda a p r o p i a d a m e n t e . h) A s e g u r a r la confidencialidad. Los reactivos se clasifican en g r u p o s de la siguiente manera: a) 1, 2, y 3 se relacionan c o n la cantidad y frecuencia del c o n s u m o de alcohol. b) 4, 5, y 6 evalúan la d e p e n d e n c i a . ó 7 y 8 se refieren al c o n s u m o d a ñ i n o . d) 9 y 10 se refieren a p r o b l e m a s causados p o r el alcohol. C a d a p r e g u n t a consta de tres a cinco o p c i o nes, a las q u e se les asignan valores progresivos de cero a cuatro. Calificación del A U D I T a) Se considera consumo de bajo riesgo de alcohol o " n o r m a l " , c u a n d o el p u n t a j e en el A U D I T es m e n o r de 9 puntos. b) C o n s u m o "/resgoso" c u a n d o el p u n t a j e se e n cuentra e n t r e 9 y 18 p u n t o s ; está relacionado con un mayor riesgo de daño físico o psicológico secundario al c o n s u m o . ó Consumo "dañino" cuando la calificación es m a yor de 18 puntos; se refiere más a la presencia de c o m p l i c a c i o n e s físicas o psicológicas relacionadas c o n su ingesta. Existe una variante de esta prueba de tamizaje mas sintetizada, conocida c o m o A U D I T breve; su utilidad radica en la m a y o r rapidez en la t o m a de datos y es más práctica: Calificación del A U D I T breve: a) Se c o n s i d e r a consumo seguro de a l c o h o l o " n o r m a l " , c u a n d o el p u n t a j e en el A U D I T es m e n o r de 3 p u n t o s . b) Consumo "riesgoso" c u a n d o el p u n t a j e se e n cuentra e n t r e 4 y 7 p u n t o s ; está relacionado c o n un m a y o r riesgo de d a ñ o físico o psicológ i c o secundario al c o n s u m o . ú Consumo "dañino" c u a n d o la calificación es m a y o r a 8 p u n t o s ; se considera d e p e n d e n c i a . CAGE Características principales: a) Se utiliza para detectar las reacciones e m o c i o - b) Consta de cuatro p r e g u n t a s simples q u e se le nales al hábito de t o m a r del entrevistado. hacen a la persona a evaluar. c) Este cuestionario es sensible en 60 a 9 5 % para detectar problemas estableados de alcoholismo, si se han contestado al m e n o s dos p r e g u n t a s c o m o ciertas. d) Tiene especificidad d e 4 5 a 9 5 % e n s u e n f o q u e hacia el alcoholismo. Después de una p r u e b a de tamizaje se p u e - de c o n f i r m a r la presencia de un trastorno p o r uso de alcohol e m p l e a n d o criterios clínicos estandarizados; de h e c h o las pruebas de tamizaje al igual q u e otras p r u e b a s usadas en m e d i c i n a , nos d e b e n de servir c o m o confirmatorias d e una presunción diagnóstica y q u e no sustituye en n i n g ú n m o m e n t o a la de la clínica. Preguntas: 1. ¿ A l g u n a vez ha sentido la necesidad de dis- 2. ¿Se ha sentido molesto p o r q u e lo critican por 3. ¿Se ha sentido m a l o culpable p o r su m a n e r a 4. ¿ A l g u n a vez ha t o m a d o un trago a p r i m e r a m i n u i r la cantidad de alcohol q u e t o m a ? su manera de beber? d e beber? hora en la m a ñ a n a ? Cada respuesta afirmativa califica 25 puntos. R a n g o diagnóstico: a) 0 - 2 5 : N o alcohólico. b) 50: Abuso. ó 75 a 100: A l c o h o l i s m o . Intervención Entrevista motivacional La entrevista motivacional es un tipo de entrevista, centrada en el paciente, q u e busca ayudar a explorar y resolver contradicciones sobre conductas o hábitos insanos, en este caso uso o abuso de alcohol. Intenta a u m e n t a r la conciencia de los pacientes sobre sus riesgos de salud y su capacidad para hacer algo al respecto. A d e m á s , cuida la salud mental del personal de salud p o r q u e incrementa la satisfacción c o m o profesionales y previene la sensación de impotencia. La fuerza de v o l u n t a d para c a m b i a r un hábito o conducta insanos es la motivación q u e se tiene para desear ese c a m b i o , y su m a y o r m o t o r está en la i n c o m o d i d a d de la persona e n t r e lo q u e hace y lo q u e desearía hacer. Si a y u d a m o s a q u e el paciente sea más consciente de su situación y sus deseos le facilitamos el c a m b i o y le resultará menos d u r o pagar su precio, q u e es el sufrimiento q u e tendrá al dejar su c o n d u c t a habitual. El paciente es el protagonista y nosotros podemos ser facilitadores de su proceso de cambio. A veces, es difícil olvidarnos de nuestra tendencia habitual a c o n s e g u i r r e n d i m i e n t o s r á p i d a m e n t e y nos adelant a m o s al r i t m o del paciente. S e g ú n el tipo de relación q u e le o f r e z c a m o s facilitaremos el c a m b i o o lo e n t o r p e c e r e m o s . U n a actitud empática, en la q u e el paciente se siente a p o y a d o y no juzgado, favorece el c a m b i o y, por el contrario, la insistencia en el cese del hábito p u e d e g e n e r a r resistencia al m i s m o . Existen características del profesional sanitario q u e proporcionan el a m b i e n t e de seguridad y apoyo ideal para el c a m b i o : e m p a t i a , calidez e m o c i o n a l , interés y autenticidad. H a y cinco pasos q u e son útiles en la entrevista emocional, q u e favorecen la interacción con el paciente y al m i s m o tiempo f o m e n t a n la reflexión y análisis para favorecer el c a m b i o ; éstos son: a) Expresar empatia. Significa aceptar y respetar al paciente pero no, necesariamente, aprobarlo. Implica un cierto grado de solidaridad e m o c i o nal i n t e n t a n d o c o m p r e n d e r sus pensamientos y emociones p r e g u n t á n d o n o s : ¿cómo me sentiría yo en sus circunstancias?, ¿coincide la e m o ción q u e yo tendría c o n la q u e él me expresa?, ¿ c ó m o t r a n s m i t o q u e le c o m p r e n d o ? La respuesta empática es una habilidad bien definida q u e se adquiere con entrenamiento y permite c o m p r e n d e r y aceptar lo q u e el o t r o expresa. Permite expresar, sinceramente, la solidaridad c o n gestos (tocar ligeramente al paciente) y con palabras ("entiendo q u e te sientas m a l por lo q u e ha o c u r r i d o " ) . La empatia es la espina dorsal de la entrevista motivacional p o r q u e , ante el d o l o r q u e prevé el paciente p o r el c a m bio, sentir q u e tiene u n a p o y o e m o c i o n a l resulta m u y útil. Desarrollar la discrepancia. Lograr q u e el paciente reconozca d ó n d e se encuentra y d ó n d e querría estar respecto al hábito o c o n d u c t a a modificar. Interesa a u m e n t a r su nivel de c o n flicto, especialmente e n t r e la conducta actual y los valores i m p o r t a n t e s de su vida. Trabajar la e m o c i ó n q u e genera la i n c o m o d i d a d de la d u d a y / o conflicto es el m a y o r m o t o r para el c a m b i o . Para a u m e n t a r la eficacia de la e n t r e vista es i m p o r t a n t e conseguir q u e el paciente verbalice sus discrepancias. Evítese a r g u m e n t a r y discutir con el paciente sobre la conveniencia o utilidad de un c a m b i o p o r q u e esto p u e d e crear resistencia. Los argumentos directos y los intentos de convencerle t i e n d e n a p r o d u c i r o p o s i c i ó n ante las indicaciones, sugerencias u ó r d e n e s para el c a m b i o . Esta oposición se llama reactancia psicológica (cuanto más se e m p e ñ a el entrevistador más se cierra el paciente), y s u r g e c o n frecuencia c u a n d o la persona tiene la percepción de q u e su capacidad de elección está limitada y, en g e n e r a l , c u a n d o la sensación de libertad se coarta. Antes de i n f o r m a r es c o n v e n i e n t e preg u n t a r al paciente si tiene o quiere información al respecto c o n frases c o m o ¿quieres q u e te e x p l i q u e algo sobre...? T a m b i é n es i m p o r t a n t e n o precipitarse con u n c ú m u l o d e información siendo más útil i n f o r m a r p o c o a p o c o e ir p r e g u n t a n d o ¿qué te parece esto q u e te he dicho?, c e n t r á n d o n o s en los conflictos del paciente. Trabajar las resistencias del paciente evitando las actitudes de! entrevistador q u e pueden facilitarlas. Tratar de i m p o n e r un cambio por "su bien", plantear implícita o explícitamente q u e la relación asistencial conlleva la obligatoriedad de un c a m bio, reñir al paciente ante el no cambio, etc. A p o y a r y f o m e n t a r el sentido de autoeficacia. Creer en la posibilidad de cambiar es un factor motivacional importante, ya q u e tiene una gran influencia en la capacidad de iniciar u n a nueva conducta y manteneria. Los resultados previos satisfactorios refuerzan la creencia del paciente en su capacidad para conseguido y nuestra ayuda aquí p u e d e estar en analizar c o n él esos resultados potenciando su positividad ("es difícil dejar el alcohol del t o d o y tú lo conseguiste"). N o p o d e m o s olvidar q u e e l paciente es responsable de escoger y realizar el c a m b i o y nosotros le prestamos ayuda si lo desea. Estadios de cambio El c a m b i o no tiene p o r q u é aparecer de repente, lleva t i e m p o y energía y todas las personas muestran cierta ambivalencia a n t e él. El proceso se inicia en una situación en la q u e la persona no considera el cambio p o r q u e no es consciente del p r o b l e m a , o p o r q u e no cree q u e la conducta sea un problema o p o r q u e no s e s i e n t e m o t i v a d o p a r a c a m b i a r esa c o n d u c t a (precontemplación). En la siguiente fase la persona t o m a condenda de la existenda de un problema q u e "deberia" solurionar y se esfuerza por entenderio con sus posibles soluciones, pero todavía no está decidida a intervenir para solucionarlo (contempladón). M á s adelante, la persona ya está deddida a intentar solucionar el problema en un futuro p r ó x i m o y se plantea c ó m o hacerlo (preparadón para la acdón), luego inicia cambios en su conducta para solucionar el problema (acción) y finalmente intenta consolidar los logros obtenidos en la fase anterior (mantenimiento). La validez de dichos estadios de cambio ha sido demostrada en personas con problemas reladonados con ei c o n s u m o de alcohol. Intervenciones breves C o n respecto al abuso, las intervenciones breves son eficaces para reducir el c o n s u m o excesivo de alcohol, el n ú m e r o de episodios de c o n s u m o de riesgo y la f r e c u e n d a d e c o n s u m o s excesivos, e n e l á m b i t o d e la atención primaria de salud. a) Se h a n p r o p u e s t o los siguientes objetivos: Periodo de abstinencia inicial de una a dos semanas. Permite verificar si presenta abstinencia del alcohol, es d e d r dependencia física, en c u y o caso se recomendaría tratamiento especializado d e l alcoholismo. T a m b i é n p u e d e ser de utilidad para identificar situaciones q u e p r o pician m a y o r c o n s u m o o deseo v e h e m e n t e de alcohol y que, por tanto, son de mayor riesgo. Finalmente, algunas personas p u e d e n decidir q u e prefieren mantenerse sin beber y q u e prefieren prolongar este periodo de f o r m a indefinida. b) Establecer u n límite d e c o n s u m o d e alcohol p o r d e b a j o de los límites del c o n s u m o de riesg o , t e n i e n d o en cuenta cantidad y frecuencia de consumo. c) Autorregistros del c o n s u m o de alcohol. Se rec o m i e n d a q u e el paciente anote la fecha, la hora, el tipo de b e b i d a , su cantidad y d ó n d e la ha t o m a d o . D i c h o a u t o m o n í t o r e o le va a Los problemas del consumo de alcohol y la práctica médica pediátrica d) a y u d a r a reducir el c o n s u m o de alcohol y a t o m a r conciencia sobre su f o r m a de beber, A p r e n d e r a modificar las pautas de consumo de alcohol. Para mantenerse en los límites establecidos es importante controlar y, en muchas ocasiones, r e d u d r la veloddad con la q u e el alcohol entra en el organismo. Un primer paso es consumir bebidas de m e n o r graduación alcohólica, es dedr, fermentadas en vez de destiladas, o induso seleccionar cervezas y vinos de m e n o r graduación. También hay q u e tener precaución con las bebidas alcohólicas dulces c o m o sangría o c o m binados en los q u e se mezcla el alcohol c o n z u m o s de frutas ya q u e esto facilita q u e se b e b a n grandes cantidades de alcohol de forma rápida. Páginas de interés en Internet y teléfonos Teléfonos: En caso de d u d a s o i n f o r m a c i ó n para d e r i v a c i ó n d e pacientes detectados c o n t a m o s c o n e l C e n t r o d e O r i e n t a c i ó n Telefónica d e l Consejo Nacional contra las A d i c c i o n e s 01 8 0 0 911 2 0 0 0 de la Secretaría d e Salud. Páginas de interés en Internet: • Consejo Nacional contra las Adicciones http://www.conadic.gob.mx/ • Centros de Integración Juvenil http://www.cij.gob.mx/ • Fundación de Investigaciones Sociales http://www.alcoholinformate.org.mx/ • Psiquiatría http://www.psiquiatria.com/articulos/adicciones/al cohol/18870/ http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ ency/article/000714.htm Alcohólicos A n ó n i m o s http://alcoholicos-anonimos. org.mx/ http://www.iovenesbrooklynaa.org/fase3.htm http://www.tuotTomedia).cotTVtemas/alcoholismo.htm http://www.zheta.com/user3/adicciones/files/ EDITORIAL%20mcneill.pdf Periodo de abstinencia inicial de una a dos semanas. Permite verificar si presenta abstinencia def alcohol es decir dependencia física. Las drogas médicas e ilícitas en México Día. Patricia I. Reyes del Olmo E l c o n s u m o de drogas en nuestro país es un fen ó m e n o social q u e a partir de los años de 1970 se convierte, p o r sus consecuencias en el indiv i d u o , la familia y la c o m u n i d a d , en un p r o b l e m a de salud pública. Las adicciones son un s í n d r o m e constituido por un c o n j u n t o de signos y síntomas característicos; el origen de las mismas es multifactorial, ya q u e los factores q u e las c o n d i c i o n a n no son e x c l u yentes y entre ellos se encuentran elementos biológicos, genéticos, psicológicos y sociales. Se habla de abuso de sustancias cuando se utiliza un fármaco u otra sustancia con fines no médicos, con la intención de producir algún tipo de efecto q u e "altere la m e n t e " del c o n s u m i d o r . Esto incluye tanto el c o n s u m o de sustancias ilegales c o m o el abuso de fármacos legales, si se utilizan c o n fines distintos del uso al q u e están destinados. El abuso de d r o g a s entre la g e n t e ¡oven p u e de tener consecuencias graves. Un gran porcentaje de las muertes (causadas p o r accidentes, homicidios, suicidios) e n t r e las personas de edades c o m p r e n d i das entre 15 y 24 años están relacionadas c o n el abuso del alcohol o de las drogas. El c o n s u m o de drogas t a m b i é n c o n t r i b u y e a acciones criminales violentas, c o m o el asalto o la violación. El consumo reiterado y regular de drogas puede c o n d u d r a otros problemas, c o m o ansiedad y depresión. Algunos adolescentes consumen regularmente drogas o alcohol para compensar la ansiedad, depresión, o la falta de aptitudes sociales. El consumo de tabaco y alcohol por parte de los adolescentes puede ser, algunas veces, el primer paso hacia el consumo de otras drogas, c o m o la mariguana, cocaína, aludnógenos, inhalantes, y ú l t i m a m e n t e las metanfetaminas llamadas "tachas". Algunas veces, la combinación de curiosidad, conducta arriesgada, y presión sodal puede hacer m u y difícil para los adolescentes decir "no". b) Los daños a la salud (incluyendo daños ce rebrales, insuficiencia hepática, p r o b l e m a s mentales, e t c ) . ó Las consecuencias legales (riesgo de encarcelam i e n t o , multas y antecedentes penales). d) La conducta destructiva (daños a u n o m i s m o , a la familia y amigos). e) Existe evidenda q u e dertas personas podrán correr mayor riesgo de abuso o adicdón a las drogas q u e otras —podrían haber heredado de sus padres una predisposidón a la adicdón. Sin e m bargo, las presiones sodales y otros factores extemos (estrés, pobreza, otras enfermedades) tamb i é n s o n e x t r e m a d a m e n t e i m p o r t a n t e s . La presión de los compañeros, la angustia e m o d o naí y la baja autoestima, todas ellas pueden llevar a los individuos al consumo de drogas. El fácil acceso a las drogas es otra influencia importante. S¡ una persona c o n s u m e una d r o g a para sentirse m e j o r o para afrontar sus p r o b l e m a s , es posible q u e c o m i e n c e a d e p e n d e r c o n t i n u a m e n t e de ellas c o m o una f o r m a de evitar las situaciones o los sentimientos difíciles. Los individuos q u e c o n s u m e n las drogas ocasionalmente, creen q u e n u n c a van a d e p e n d e r de ellas, pero para algunos individuos, el c o n s u m o ocasional d e una d r o g a p u e d e convertirse en una adicción. Es posible q u e en la primera ocasión q u e la c o n s u m a n consigan un efecto agradable, podrían sentirse confiados, relajados o potentes. Habiendo tenido una buena experiencia, t o m a r á n otra vez la droga, tratando de repetir el efecto, y p o d r á n seguir t o m á n d o l a cada v e z c o n más frecuencia y en a l g u na fase, llegan a desarrollar d e p e n d e n c i a hacia ésta. Pueden consumirse m u c h o s tipos distintos de drogas, no sólo las ilegales, c o m o la mariguana, cocaína, inhalables o éxtasis, sino t a m b i é n fármacos c o m o los tranquilizantes, analgésicos y somníferos. Incluso se p u e d e abusar de m e d i c a m e n t o s c o m o los ¡arabes para la tos o hierbas medicinales, y f i n a l m e n t e el abuso del alcohol. Un adolescente c o n historial familiar de abuso de alcohol o de d r o g a s y ausencia de dotes sociales, p u e d e pasar r á p i d a m e n t e de la e x p e r i m e n t a c i ó n a los perfiles de un abuso o dependencia serios, a u n q u e los q u e carecen de historial familiar t a m b i é n corren riesgos. Se debería aconsejar a los adolescentes q u e tienen un historial familiar de abuso del alcohol o drogas q u e se abstengan y no e x p e r i m e n t e n . N a d i e p u e d e predecir c o n seguridad q u i é n abusará o se convertirá en un d r o g a d i c t o , e x c e p t o q u e quienes no p r u e b a n nunca lo serán. A l g u n o s de los riesgos asociados c o n el c o n s u m o d e drogas incluyen: a) El riesgo relacionado con la seguridad personal (peligro de m u e r t e o de lesiones en caso de sobredosis, accidente o agresión). En los últimos años, algunos estudios m u e s tran q u e existen cambios neuroquímicos involucrados en las personas c o n desórdenes adictivos y q u e es posible q u e exista predisposición biogenética a desarrollar estas e n f e r m e d a d e s . Puede desarrollarse a d i c d ó n tanto a sustancias psicotrópicas c o m o a actividades y hasta relaciones. A l g u n o s casos de adicciones q u e p o d e m o s m e n c i o n a r son: a) Sustancias psicotrópicas, c o m o el alcohol, la nicotina y diferentes tipos de drogas médicas e ilícitas. b) Juegos de azar. c) C o m i d a s o c o m p o n e n t e s comestibles. d) e) Sexo. Trabajo. La naturaleza exacta de las adicciones continúa siendo m o t i v o de análisis científicos y cada día se hacen descubrimientos q u e facilitan la c o m p r e n sión de este f e n ó m e n o , q u e afecta a miles de personas en el m u n d o . Lo q u e s a b e m o s actualmente respecto de la a d i c d ó n a drogas médicas o ilícitas, t a m b i é n llamada drogadicción o f a r m a c o d e p e n d e n c i a es definida por la O r g a n i z a c i ó n M u n d i a l de la Salud: define c o m o f a r m a c o d e p e n d e n c i a el estado psicofísico causado p o r la interacción de un o r g a n i s m o vivo c o n un fárm a c o , caracterizado p o r la modificación del c o m portamiento y otras reacciones, generalmente a causa d e u n impulso irreprimible por c o n s u m i r u n fármaco en f o r m a continua o periódica, a fin de e x p e r i m e n tar sus efectos psíquicos y, en ocasiones, para aliviar el malestar p r o d u c i d o p o r la privación de ésta, es decir, el s í n d r o m e de abstinencia. Por otra parte, no p o d e m o s dejar de lado el poder adictivo q u e poseen las sustancias en sí mismas. En cuanto al alcohol, una de cada seis personas q u e c o n s u m e n alcohol, llega a ser d e p e n d i e n t e . C o n el tabaco, una de cada tres personas q u e f u m a n , llega a la d e p e n d e n c i a . C o n la m a r i g u a n a u n a de cada 11 personas q u e f u m a n , llegan a la d e p e n d e n c i a . En el caso de la cocaína, 10 de cada 16 personas q u e la c o n s u m e n llegan a la d e p e n d e n c i a La adicción a las drogas se inicia c o m o un p r o ceso q u e n o necesariamente d e b e cumplirse e n s u totalidad; hay quienes p r i m e r o e x p e r i m e n t a n c o n la sustancia y p u e d e n quedarse en esa fase, o bien, consumirla p e r i ó d i c a m e n t e , hasta q u e se establezca la adicción, la cual p u e d e ser a una o varias drogas, esta última llamada p o l i c o n s u m o . Dicho proceso se define c o m o : A. Uso, el cual presenta dos fases: el c o n s u m o e x p e r i m e n t a l y el c o n s u m o ocasional. 1. C o n s u m o experimental. Uso por única vez. Indicadores: a) La persona desconoce los efectos de la droga. b) Se c o n s u m e para experimentar, para saber q u é se siente. ó Su c o n s u m o se realiza g e n e r a l m e n t e en el m a r c o de un g r u p o q u e invita a probarla, d) Se c o n s u m e p o r una sola vez. 2. C o n s u m o ocasional. Ingestión c o n mínimas consecuencias negativas, considerando la frecuencia, la cantidad y el a m b i e n t e en q u e se c o n s u m e . En el c o n s u m o esporádico de una d r o g a , a pesar de q u e no se presenta d e p e n d e n c i a física, e x p o n e a la persona a riesgos físicos, psíquicos y / o sociales. Indicadores: La búsqueda y el c o n s u m o compulsivo de una sustancia psicoactiva, de manera genérica, se aplica t a m b i é n a diversos hábitos q u e son nocivos, p e r o q u e resultan gratificantes para el sujeto. Usualmente, el t é r m i n o se ha vinculado c o n el c o n s u m o de sustancias psicoactivas, p e r o se ha e x t e n d i d o a otras situaciones q u e no requieren del c o n s u m o de ninguna sustancia, c o m o el juego o el uso de internet. La adicción es una e n f e r m e d a d primaria, crónica, con factores genéticos, psicosociales y a m b i e n tales q u e influencian su desarrollo y manifestaciones. La e n f e r m e d a d es f r e c u e n t e m e n t e progresiva y fatal. Es caracterizada p o r episodios continuos o periódicos de descontrol sobre el uso, a pesar de consecuencias adversas y distorsiones del pensamiento. Persiste a lo largo del t i e m p o y los c a m b i o s físicos, emocionales y sociales son f r e c u e n t e m e n t e acumulativos y progresan mientras el uso continúa. La adicdón causa m u e r t e p r e m a t u r a d e b i d a a sobredosis, c o m p l i c a ciones orgánicas q u e involucran al cerebro, hígado, c o r a z ó n y otros órganos, d e p e n d i e n d o del tipo de adicción, y c o n t r i b u y e a la ocurrencia de suicidios, homicidios, violencia, maltrato, violación y abuso sexual, accidentes y otros eventos traumáticos interpersonales y / o familiares. ía naturaleza exacta de las adicciones continúa siendo motivo de análisis científicos y cada día se hacen descubrimientos que nos facilitan la comprensión de este fenómeno. a) La persona continúa utilizando la d r o g a en g r u p o o en fiestas. b) Es capaz de llevar a c a b o las mismas actividades sin necesidad de c o n s u m i r d r o g a . ó C o n o c e los efectos de la d r o g a en su organ i s m o y p o r eso la c o n s u m e . d) La persona aprovecha la ocasión, no la busca directamente. e) Se relaciona c o n g r u p o s o personas q u e p u e d e n proveerlo, p e r o n o c o m p r a . f) Es el c o n s u m o de una droga para buscar los efectos placenteros de m a n e r a esporádica. B. Uso nocivo, abuso o c o n s u m o habitual. Ingestión excesiva, indebida o i m p r o p i a y sin justificación médica. Se observan efectos serios en el c o m p o r t a m i e n t o c o n c o n s e c u e n cias físicas, psíquicas y sociales. De a c u e r d o al D S M IV, la característica más i m p o r t a n t e es la presentación de conse- La adicción a las drogas se inicia como un proceso que no necesariamente debe cumplirse en su cuencias adversas para la persona, relacionadas c o n el c o n s u m o repetido de la sustancia. Indicadores: 1. La p e r s o n a la c o n s u m e en diversas situaciones. 2 . C o n s u m e tanto e n g r u p o c o m o e n f o r m a individual. 3. C o n o c e el precio, la calidad y los efectos de las d r o g a s (solas o combinadas). 4 . S e establece u n h á b i t o d e c o n s u m o . Busca la d r o g a y la c o m p r a . 5. La persona c o n s u m e en situaciones g r u p a les o individuales c o n c e r t a d a m e n t e . 6. El consumo es selectivo de una o más drogas. 7 El c o n s u m o genera cambios en sus conductas y relaciones interpersonales. 8. Conoce la calidad y busca impulsivamente los efectos de las sustancias (solas o combinadas), tanto los efectos físicos c o m o psicológicos. 9. C o n s u m e en situaciones de riesgo o peligro para sí m i s m o o para otros y no mediatiza las consecuencias de sus conductas. 10. Por su f o r m a de c o n s u m o , c o m i e n z a a tener p r o b l e m a s c o n su familia, trabajo, etc. 11 I n c u m p l i m i e n t o de obligaciones en el trabajo, la escuela o la casa. 12. Problemas legales relacionados c o n el c o n sumo. 13. P r o b l e m a s sociales e i n t e r p e r s o n a l e s f r e cuentes o continuos por el c o n s u m o de sustancias. D e p e n d e n c i a o adicción. La adicción se define c o m o el p a t r ó n desa d a p t a t i v o d e c o n s u m o d e sustancias q u e conlleva un deterioro clínicamente significativo, presenta daños físicos, psíquicos y / o sociales, c o n consecuencias c o m o nerviosismo, ansied a d y depresión c u a n d o deja de consumir. Al suspender el c o n s u m o presenta el s í n d r o m e de abstinencia, q u e es el malestar físico y psicológico q u e se origina ante la ausencia de d r o g a en el o r g a n i s m o . Se caracteriza p o r la presentación de tres o más de los siguientes indicadores dentro de un periodo de 12 meses: 5. E m p l e o de t i e m p o cada v e z m a y o r en actividades relacionadas c o n la o b t e n c i ó n y el c o n s u m o de la sustancia o en la recuperación de sus efectos. 6. Reducción i m p o r t a n t e de actividades sociales, l a b o r a l e s o recreativas d e b i d o al consumo. 7. C o n t i n u a c i ó n d e l c o n s u m o de la sustancia a pesar de tener c o n o c i m i e n t o s del d a ñ o q u e causa. 8. Utilización de drogas en m a y o r cantidad o p o r u n p e r i o d o d e t i e m p o m á s largo d e l o q u e la persona c o n s u m i d o r a pretendía. Tolerancia. Se define c o m o la necesidad de c o n s u m i r m a y o r cantidad de la sustancia para conseguir el efecto deseado. Es el proceso en el q u e una persona c o n s u m i d o r a habitual de d r o g a s se va a c o s t u m b r a n d o n e u r o b i o q u í m i c a m e n t e a los efectos de las mismas, d a n d o c o m o resultado el a u m e n t o paulatino de la dosis tratando de conseguir los efectos placenteros q u e obtenía en sus p r i m e r o s c o n s u m o s . Las sustancias capaces d e provocar d e pendencia i n d u c e n "tolerancia", q u e consiste en la d i s m i n u c i ó n de los efectos típicos de u n a sustancia c u a n d o se usa de m a n e r a regular, o bien, un efecto q u e se m a n t e n g a similar a ú n c u a n d o se a u m e n t e la cantidad de sustancia. Es el f e n ó m e n o habitual en los b e b e d o r e s de alcohol, q u e son capaces de tolerar grandes cantidades de alcohol c u a n d o llevan años c o n s u m i e n d o . O c u r r e t a m b i é n d e m a n e r a marcada c o n los efectos euforizantes de la cocaína. Indicadores: 1. D a ñ o o deterioro progresivo de la calidad de vida de la persona, d e b i d o a las c o n s e cuencias negativas de la práctica de la c o n ducta adictiva. 2. Pérdida de control, caracterizada por la práctica compulsiva del c o n s u m o . 3. Negación o autoengaño, q u e se presenta c o m o dificultad para percibir la reladón entre la conducta adictiva y el deterioro personal. 1. Tolerancia. 2. Dependencia física q u e se manifiesta c o m o s í n d r o m e de abstinencia al s u s p e n d e r la droga. 4. U s o a pesar del d a ñ o , lo cual se manifiesta c o m o la práctica c o n t i n u a d a del c o n s u m o , a sabiendas q u e el d a ñ o es a la salud i n d i vidual y a la relación familiar. 3. C o n s u m o de la sustancia en cantidades cada vez mayores, p o r más t i e m p o y en periodos relativamente cortos entre ingesta e ingesta. 5. Dificultad para controlar el uso de la d r o g a ; se recurre a la droga para aliviar el malestar p r o v o c a d o por su falta; oculta posibles marcas en brazos, piernas u otras partes del cuerpo, olor peculiar en el c u e r p o y / o ropa, restos de d r o g a entre sus pertenencias o 4. Deseo persistente o esfuerzos infructuosos p o r controlar e i n t e r r u m p i r el c o n s u m o . tos eííimvlanles se caracterizan por producir aumento del estado de alerta, mejoría del estado de ánimo, hila ée sueño, disminución del apetite y adicción, anterior es altamente significativo ya que además de ser un factor de riesgo para el consumo de drogas el ser joven, también lo es que en este rango de edad la búsqueda de nuevas experiencias y de sen saciones, la presión de los amigos, la necesidad de pertenencia y la necesidad de aceptación por parte de los pares (Fig. 14). Este periodo de pleno desarrollo físico, emo cional y social, se ve trastocado por el consumo de sustancias y la cronicidad del mismo representa un alto costo individual, familiar, social y de salud, que puede ser menor si se detecta a tiempo y se atiende oportunamente. En relación con el consumo de drogas por sexo, continúa siendo mayor el número de hombres que hacen uso de drogas que el de mujeres; sin embargo, entre los jóvenes de entre 15 y 19 años el consumo de cocaína es casi a razón de uno a uno para el caso de Distrito Federal. La cocaína por otra parte se está convirtiendo en la droga de inicio para la mayoría de los jóvenes. En la figura 15, se puede observar que en la prevalencia de alguna vez en la vida son ocho hom- Intluyendo alcohol y tabaco, bres por cada tres mujeres; en el último año baja la proporción a tres hombres por cada mujer, igual que en el último mes. Los Centros de Integración Juvenil han realizado un seguimiento en sus pacientes que muestra como ha variado la tendencia de consumo entre las distintas drogas desde 1990 a 2001 (Fig. 16). Drogas de abuso Por sus efectos sobre el sistema nervioso central, las drogas se clasifican farmacológicamente en cuatro grandes grupos: estimulantes, depresores, opioides y aiucinógenos. Estimulantes Los estimulantes se caracterizan por producir aumento del estado de alerta, mejoría del estado de ánimo, falta de sueño, disminución del apetito y adicción. Induyen la cocaína y el crack, las anfetaminas y metanfetaminas, y estimulantes menores como la nicotina y la cafeína (presente en el té, el café y muchos refrescos), Cocaína la edad promedio de inicio en el consumo se situó on 147 años 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Menos 10 a 14 15 a 19 20 a 24 2 5 a 29 30 a 34 35 a 39 40 • 44 45y más de 10 f u t n l t : CojiModidvttiliL mire pccifílst^u! Figura 14, inqpenJín a Iraicmknla en (JJIQ03. t í l l e m e ¿i l™s!CK'r]:':ÜrM Edad de inkio del consumo de drogas. La coca es un arbusto americano En/throxylon coco; cuyo consumo es ancestral en Bolivia, Colombia y Perú, en donde es una práctica habitual mascar las hojas. Su efecto sobre el sistema nervioso central es menor que el de la cocaína, dado que para extraer un gramo de esta sustancia se necesitan 160 hojas de coca. También es fumada tanto so'a como mezclada con tabaco o mariguana. Es un estimulante cerebral extremadamente potente; además, es un enérgico vasoconstrictor y anestésico local, siendo absorbido por las mucosas nasales cuando se la aspira; se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina, Fue usada inicialmente para el tratamiento de trastornos respiratorios y depresivos. Por su efecto analgésico, se usó en intervendones quirúrgicas. Posteriormente se empleó con fines militares por su efecto vigorizante y el componente de agresividad por sus efectos sobre la adrenalina. A comienzos del Siglo XX comienza a consumirse por aspiración nasal. En esta época, eran desconocidos sus efectos perjudiciales por lo que estaba presente en las fórmulas de bebidas, jarabe contra la tos, lociones capilares y cigarrillos. El consumo de esta sustancia se relaciona estrechamente con hechos delictivos y de violencia. Las consecuencias de su consumo son complejas, involucrando daños de muy diversa índole: cerebrales, sociales, familiares, ambientales, etc. A menudo se vende como un polvo fino, cristalino, de color blanco, mezclado con sustancias como el polvo de talco, azúcar, anestésicos locales o estimulantes. Generalmente se aspira por vía nasal; algunas personas colocan el polvo debajo de la lengua y en las encías. También puede fumarse o inyectarse, Al igual que cualquier otra droga que se consuma por vía nasal, puede dañar la membrana nasal. Sus efectos fisiológicos inmediatos son: sudoración, aumento en la potencia muscular, midriasis, incremento de la actividad cardiaca y presión arterial, dilatación de los vasos sanguíneos periféricos, convulsiones, aumento de la frcuencia respiratoria y de la temperatura corporal. Estos síntomas pueden provocar la muerte por falla cardiaca o respiratoria. Ade más, se presentan irritaciones y úlceras en la mucosa nasal. Comúnmente causa congestión nasal, que puede presentarse o no con secreción líquida. El uso por vía inyectable expone al adicto a infecciones por el virus de la ¡nmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y C, tétanos y otras enfermedades ¡nfectocontagiosas. La infección con el VIH puede producirse por transmisión directa del virus al compartir agujas y otros dispositivos contaminados. La cocaína es una droga extremadamente adicLiva, cuyos efectos se perciben en un lapso de 10 segundos y duran alrededor de 20 minutos. Actúa directamente sobre los centros cerebrales encargados de las sensaciones del placer. Dada su alta capacidad de producir daños y hasta destrucción celular, las sensaciones que eran placenteras en sujetos recién iniciados se convierten posteriormente en efectos desagradables como agitación, llanto, irritabilidad, alucinaciones de tipo visual, auditiva y táctil, delirio paranoide, amnesia, confusión, fobias o terror desmedido, ansiedad, estupor, depresión grave y tendencias suicidas. Los efectos psíquicos incluyen euforia, inestabilidad, aumento de la comunicación verbal y de la segundad en uno mismo, inquietud, anorexia, insomnio e hipomanía. El adicto experimenta pérdida de interés e imposibilidad de sentir placer ante la falta de la sustancia. Así, la cocaína se convierte- en el único ob[etivo y motivo en la vida del adicto, desplazando todo tipo de sentimientos, Dado que los efectos de la cocaína sobrepasan su punto álgido a los 30 minutos, el individuo precisa varias dosis durante el día para alcanzar cierta estabilidad emocional y evitar el efecto disfórico que la propia droga ocasiona luego de varias horas desde la. ingesta, Entre los consumidores habituales de cocaína, puede producirse una intensa dependencia psicoló JZ 0 • Últimos 30 días • Últimos 12 meses Fianta: EwueffclfatkHial deidi[i>M«2Qu2 CtMiDK, IMP, INEÍI Figura 15, • lolal alguna vez Ponlndón que ha hecho uso de diogus, poi se™. gica; sufren depresión grave cuando se acaba el suministro de cocaína, que únicamente se quita cuando la toman de nuevo. En trabajos experimentales se ha comprobado que la cocaína podría ser la droga más potente de todas a la hora de producir dependencia psicológica. Cuando no toman (a cocaína, los consumidores habituales se quejan de padecer trastomos alimentarios y del sueño, depresión y ansiedad, y el deseo ardiente por la droga suele obligarles a tomarla de nuevo. La muerte por sobredosis de cocaína puede deberse a convulsiones, insuficiencia cardiaca, o depresión de las partes del cerebro que controlan la respiración. La aspiración nasal crónica de cocaína suele provocar congestión, moqueo y eccema, y daños en las membranas nasales y en el tabique de separación de las ventanas nasales. El nesgo para la salud mental por consumo de cocaína es muy alto. El consumo regular puede provocar ansiedad, paranoia y psicosis, que puede producir problemas permanentes de salud mental, Fní/e !OÍ consumidores habituales áe cocaína, puede producirse una intenso dependemia psicológica; sufren depresión grave cuando se acaba el suministra de (ocaina, qué únicamente se quita cucado lo laman de nuevo. ]W 1991 1991 1993 199-! !9»5 1996 IW 1998 ¡999 2500 2001 • Mariguana - » ~ Infialoble -»-Cocoinoy/o —Depr. uso Heroína -«-Metanfetarnino — AlutiflÓgeno íutnfs:ÍirELi™ d i \ims\v¡mnn^ [.nssrio-iia. S ' j M í b h í ó i i d i Inreili^iKwn C1J 200' Figura 16. Tgr/dencias del UÍO de drogas alguno vej en lo vida en pacienles de las Ceñiros da Integración Juvenil. 1990 a 2001. B crack produce una fuerte dependencia (¡sica. Con ei consumo habitúa!, aparecen síntomas cada vez más desagradabíes. Cocaína-crack El clorhidrato de cocaína p u e d e revertir a su f o r m a básica m e d i a n t e un sencillo proceso q u í m i c o . Esto se llama "liberar la base" y p u e d e ser peligroso porq u e los disolventes utilizados son m u y flamables. La f o r m a resultante de la cocaína se llama "base libre" o "crack", y a d o p t a la f o r m a de pequeñas piedras de cristal; al crack en nuestro país t a m b i é n se le llama " p i e d r a " . El crack es cocaína pura y, c o m o no es soluble en agua, se fuma. Su n o m b r e proviene del sonido de crujido q u e produce cuando es fumada. El crack se a b s o r b e e n e l o r g a n i s m o m u c h o más r á p i d a m e n t e q u e c u a n d o se aspira la cocaína en poivo, y por ello hace efecto m u y rápidamente. Es u n a forma m u y p o t e n t e de la cocaína y es a l t a m e n t e adictiva. Eí crack produce una fuerte dependencia física. C o n el c o n s u m o habitual, aparecen síntomas cada vez más desagradables. La euforia se sustituye por inquiet u d , sobreexcitabilidad, náuseas y paranoia. El c o n s u m o c o n t i n u a d o p u e d e c o n d u c i r a la psicosis paranoica y / o a la psicosis t ó x i c a . Los c o n s u m i d o r e s habituales p u e d e n parecer c r ó n i c a m e n t e nerviosos, excitables y paranoicos. T a m b i é n es c o m ú n la c o n fusión c o m o resultado del a g o t a m i e n t o d e b i d o a la falta de sueño. La denominada "base" es un tóxico de mayor potencia! nocivo que la cocaína, posee impurezas que impiden su administración endovenosa. La d e n o m i n a d a "base" es un tóxico de m a y o r potencial nocivo q u e la cocaína, posee impurezas q u e i m p i d e n su administración e n d o v e n o s a . Se ingiere por inhalación, lo q u e conlleva lesiones en la mucosa nasal y en ei aparato digestivo. T a m b i é n se c o n s u m e f u m a d a en cigarrillos o pipas diseñadas al efecto. La intoxicación p o r esta sustancia implica cuadros delirantes seguidos de procesos depresivos intensos. Sus consecuencias nocivas sobre el organismo son equiparables a las de las anfetaminas administradas p o r vía e n d o v e n o s a , desestructurando la personalidad, y colocándola en una adicción compulsiva. Las lesiones orgánicas son evidentes e irreversibles. U s u a l m e n t e , los adictos crónicos o aquellos q u e llev a n varios meses c o n ingestas de relevante cantidad y de f o r m a continuada, sufren patologías mentales graves y crónicas c o m o d e m e n c i a o paranoia. Las lesiones en el cerebro son irreversibles. m e t r o craneal inferior y m e n o r l o n g i t u d . La d e t e r m i nación exacta de las consecuencias para el recién nacido es compleja, y varía de a c u e r d o c o n la d r o g a q u e fue c o n s u m i d a p o r la m a d r e . S u m a d o a ello, se sabe estadísticamente q u e las madres adictas a la cocaína abusan de otra u otras sustancias. El c u a d r o se complica al considerar la cantidad y variedad de drogas consumidas, la falta de cuidados prenatales, el estado s o c i o e c o n ó m i c o , p o b r e alimentación, exposición a e n f e r m e d a d e s infectocontagiosas, otros p r o blemas de salud, y m u c h o s otros factores q u e interv i e n e n d i r e c t a m e n t e sobre la salud del feto y el recién nacido. Se ha descubierto q u e la exposición a la cocaína d u r a n t e el desarrollo fetal p u e d e p r o v o car retrasos y otras deficiencias mentales, así c o m o imposibilidad de m a n t e n e r la atención y la c o n c e n tración p o r periodos d e t i e m p o m í n i m o s c o m o para p e r m i t i r el aprendizaje. A pesar q u e las m o d e r n a s técnicas de tratamiento p e r m i t e n una recuperación significativa, es un h e c h o q u e estas terapias son sólo paliativas, y no p u e d e n tomarse c o m o v e r d a d e r a m e n t e eficaces. Speedball Es un c o m b i n a d o de heroína y cocaína, c o n efectos psicológicos m u y intensos y repercusión jurídico crim i n a l destacable, p o r la p e r t u r b a c i ó n m e n t a l q u e ocasiona. Es frecuente el c o n s u m o de estas dos sustancias s i m u l t á n e a m e n t e . Los c o n s u m i d o r e s i n t e n tan evitar las consecuencias desagradables de la cocaína, m a n t e n i e n d o el efecto de euforia, alegría y potencia q u e p r o p o r c i o n a . En otros casos el c o n s u mo c o n j u n t o de a m b o s tóxicos se realiza para evitar el efecto sedante de la heroína. La mezcla de un depresor c o n u n excitante, a m b o s d e gran potencial, provoca u n estado d e a t u r d i m i e n t o general, i n c o h e rencia, obnubilación, estupor, sopor y estado general de confusión. Esta u n i ó n provoca descontrol y descoordinación psicomotriz, con riesgo de coma y muerte. Pueden presentarse cuadros delirantes paranoides, así c o m o depresiones de g r a n intensidad, alucinaciones auditivas, sensoriales y visuales. Anfetaminas Cocaína y desarrollo embrio-fetaí 8 uso de cocaína es altamente susceptible de producir daños irreparables en recién nacidos, cuyas m a d r e s m a n t u v i e r o n su adicción d u r a n t e el e m b a r a z o . A ú n se desconoce la total extensión de los efectos de la exposición prenatal a la cocaína, p e r o los estudios indican q u e estos bebés nacen p r e m a t u r a m e n t e e insuficientemente desarrollados, c o n m e n o r peso, diá- F u e r o n sintetizadas p o r p r i m e r a v e z e n t r e l a ú l t i ma década del siglo X I X y la primera del siglo XX. Los p r i m e r o s e x p e r i m e n t o s clínicos se i n i c i a r o n hacia 1 9 3 0 , y desde 1 9 3 5 se comercializó c o n g r a n d i f u s i ó n en ei Reino U n i d o , Francia y A l e m a n i a . D u r a n t e l a S e g u n d a G u e r r a M u n d i a l f u e utilizada i n d i s c r i m i n a d a m e n t e p o r todos los bandos, d a d o el carácter euforizante q u e p r o d u c e la sustancia. Las anfetaminas fueron m u y utilizadas para el tratamiento de la depresión leve en las décadas de los años 1950 y 1960 pero, debido a sus efectos secundarios y propiedades adictivas, la mayoría de ellas fueron eliminadas del uso médico. Si se utilizan correctamente, las anfetaminas a u m e n t a n la actitud alerta y la habilidad física. Todavía se utilizan en el tratamiento de la narcolepsia, un trastorno del sueño poco c o m ú n , y para los niños q u e padecen el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Las anfetaminas por prescripción p u e d e n adquirirse por m e d i o s legales o ilegales, y se v e n d e n ¡legalmente en forma de pastillas o cápsulas. No suelen incluirse entre los estupefacientes debido a su limitada disponibilidad. Las anfetaminas c o m o la benzedrina o la dexedrina, son consumidas tanto p o r ejecutivos q u e pret e n d e n sobreexcitación c o m o p o r amas d e casa q u e buscan un anoréxico para sus dietas o por estudiantes q u e preparan exámenes. Al incidir en el sistema ortosimpático causan hipertensión, taquicardia, hiperglucemia, midriasis, vasodilatación periférica, hiperpnea, hiporexia, etc. El estado de á n i m o del adicto oscila e n t r e la distrofia y la h i p o m a n í a , presentándose a n siedad, insomnio, cefalea, temblores y vértigo. Pueden aparecer cuadros depresivos y síndromes paranoides anfetamínicos. A dosis normales, sus efectos varían de acuerdo c o n el individuo y las condiciones de ingesta. Pueden p r o d u c i r efectos placenteros, hiperactividad y sensación d e s b o r d a n t e de energía, p e r o t a m b i é n causan t e m b l o r , ansiedad, irritabilidad, ¡ra inmotivada y repentina, trastornos amnésicos e incoherencia. En la última fase se describen d e p r e s i ó n , cuadros paranoides y delirios paranoides, alucinaciones y trastornos de c o n d u c t a . La anfetamina es un estimulante cerebral, es decir, a u m e n t a la actividad del cerebro. También p r o voca la secreción de adrenalina, q u e conlleva un a u m e n t o del ritmo cardiaco y respiratorio, a u m e n t o de la presión sanguínea y r e d u c e el apetito. Bajo la influencia de la d r o g a , los c o n s u m i d o r e s de a n f e t a m i nas suelen e x p e r i m e n t a r un refuerzo t e m p o r a l en su autoconfianza y sentirse c o n más energía q u e de c o s t u m b r e . Pueden estar excesivamente habladores y m u y activos, levantándose c o n t i n u a m e n t e y d a n d o vueltas (de ahí la d e n o m i n a c i ó n "speed"). Pueden encontrar difícil el relajarse e imposible el dormir. Tendrán p o c o o n i n g ú n apetito. Sin e m b a r g o , las anfetaminas no e l i m i n a n la necesidad de descansar o alimentarse, tan solo la p o s p o n e n . Las anfetaminas p u e d e n causar irritabilidad, i n q u i e t u d , tensión de los músculos de la m a n d í b u l a y rechinar de dientes. D e b i d o a q u e los consumidores t i e n d e n a dejar de c o m e r o de d o r m i r y son d e m a siado activos, los efectos posteriores del c o n s u m o prolongado de la anfetamina incluyen cansando extrem o , h a m b r e y a u m e n t o del apetito, apatía y depresión. O t r o s efectos secundarios incluyen visión borrosa, insomnio y mareos. M u c h a s mujeres q u e t o m a n anfetaminas observan q u e sus periodos son irregulares o incluso cesan de tenerlos. os anfetaminas como iabenzeárinaola dexedrinu, son consumidas tanto por ejecutivos que pretenden Para m a n t e n e r el efecto deseado, los asiduos a las anfetaminas necesitan t o m a r dosis cada v e z más altas. C u a n d o dejan de tomarlas, suelen sentirse d e p r i m i d o s y apáticos. Las dosis elevadas, especialmente si se repiten c o n frecuencia, p u e d e n producir delirio, ataques de pánico, alucinaciones y sensaciones d e paranoia. sobreexcitación como por amas de casa que buscan un anoréxico para sus dietas o por estudiantes que preparan exámenes. El sulfato de anfetamina, q u e se fabrica ¡legalm e n t e , es el tipo de anfetamina del q u e se abusa más frecuentemente. Es un polvo fino, de color blancuzco, q u e g e n e r a l m e n t e contiene de 6 a 1 0 % de anfetam i n a (siendo el resto cualquier cosa, desde levadura en p o l v o hasta laxante). Los c o n s u m i d o r e s t o m a n anfetaminas aspirándolas p o r la nariz, p o n i e n d o una pizca en la lengua, disolviéndolas en una bebida, liadas en papel de f u m a r e i ng i riéndolas, inyectándolas o f u m á n d o l a s con tabaco. C u a n d o se inyecta, la a n f e t a m i n a p r o d u c e un efecto inmediato. Si las anfetaminas en polvo se ingieren o se aspiran, su efecto se p r o d u c e al c a b o de 10 a 40 m i n u t o s . Las anfetaminas c o n prescripción facultativa p u e d e n ser de acción lenta o rápida, ya q u e algunas son medicinas de acción corta y otras de acción larga. Los efectos de u n a sola dosis de anfetaminas suelen d u r a r hasta 12 horas. Drogas de diseño Se les llama así p o r q u e son sustancias producidas en laboratorios clandestinos y se c o m e r c i a n ilícitam e n t e . El c o n s u m o de estas drogas va en a u m e n t o y a u n q u e pertenecen a g r u p o s farmacológicos distintos c o n frecuencia se a g r u p a n p o r la baja percepción del riesgo q u e tienen y a d e m á s están de m o d a en los "antros" y en los "raves". Entre ellas se encuentra el M D M A o "éxtasis" (tachas) clasificado c o m o estimulante, el éxtasis líquido o G H B (ácido g a m m a - h i d r o x i b u t í r i c o ) q u e es un depresor y la k e t a m i n a , q u e está clasificada c o m o a l u c i n ó g e n o . Éxtasis o M D M A La m e t i l e n d i o x i m e t a n f e t a m i n a ( M D M A ) es t a m b i é n conocida c o m o "éxtasis", "ectasi", " X T C , "tiza", "X", e t c Los d e m á s n o m b r e s p r o c e d e n de la apariencia exterior de ia pildora, tal c o m o el color o la i m a g e n q u e tiene g r a b a d a , p. ej., p a l o m a , bolas de nieve, fresas, manzanas, h a m b u r g u e s a s de discoteca, cora- íj sulfato de anfetamina, que se fabrica ifegalmente, es el tipo de anfetamina del que se abusa más frecuentemente. Actualmente, miles de personas consumen éxtasis de forma regular. zones. Sus consumidores son principalmente jóvenes adultos. No tiene usos médicos, y ha sido utilizada c o m o d r o g a sólo desde m e d i a d o s de la década de 1980. D u r a n t e los años sesenta se utilizó c o n fines terapéuticos d a d o q u e , s e g ú n d e t e r m i n a d o s sectores de la psiquiatría, a y u d a b a a la c o m u n i c a c i ó n y al tratamiento de neurosis fóbicas. Surgió entonces la polémica médico-legal, a t r i b u y e n d o a su c o n s u m o repercusiones en Ea delincuencia, p o r lo q u e finalm e n t e f u e ilegalizado. A c t u a l m e n t e , miles de personas c o n s u m e n el éxtasis de f o r m a regular. Está asociada c o n la afición p o r el baile, y p o r ello suele percibirse c o m o una droga de "club", "fiestas" o de "fin de semana", a d i ferencia de la heroína o las anfetaminas, q u e tienden a t o m a r s e de f o r m a más regular. Esta percepción f o m e n t a la falsa idea de q u e el c o n s u m o de éxtasis no implica riesgos. Esto no es cierto, pues se descon o c e n , en gran m e d i d a , los efectos a largo plazo. Es una d r o g a sintética psicoactiva c o n p r o p i e dades alucinógenas de gran potencial e m o t i v o y pert u r b a d o r psicológico, c o n efectos similares a las a n fetaminas. Es una droga peligrosa en e x t r e m o p o r sus propiedades neurotóxicas y alta adictividad, afect a n d o diversas zonas del sistema nervioso central. los signos del consumo induyen pupilas dilatadas, náuseas, sudoración, pérdida del apetito y tensión de los músculosdeia mandíbula, délos brazos y de las piernas. Su p r o d u c c i ó n se realiza en laboratorios clandestinos a partir de materias p r i m a s relativamente fáciles de conseguir. De color blanco, sin o l o r pero c o n sabor a m a r g o , se presenta en f o r m a de c o m p r i m i d o s , cápsulas o en polvo cristalino q u e se disuelve en líquidos, pudiendo ser bebida, ingerida o inyectada. Su estructura química, 3-4 m e t i l e n d i o x i m e t a n f e t a m i n a ( M D M A ) , se asemeja a la estructura de la m e tilendioxietilanfetamina ( M D E A ) , la m e t i l e n d i o x i a n fetamina ( M D A ) y la m e t a n f e t a m i n a ( M A ) , todas ellas drogas sintéticas causantes de daños cerebrales, La M D A , el f á r m a c o de o r i g e n de la M D M A , es una d r o g a similar a la anfetamina q u e t a m b i é n ha sido abusada, presentando efectos psicofísicos similares a los de la M D M A . Las investigaciones demuestran q u e la M D M A destruye las neuronas productoras de serotonina, q u e regulan d i r e c t a m e n t e la agresión, el estado de á n i m o , la actividad sexual, el sueño y la sensibilidad a l dolor. L a M D M A t a m b i é n g u a r d a relación en su estructura y sus efectos c o n la m e t a n f e t a m i n a , la cual ha d e m o s t r a d o ser causante de la d e g e n e r a c i ó n de las neuronas q u e c o n t i e n e n la sustancia neurotransmisora d o p a m i n a . El éxtasis i n d u c e un sentimiento generalizado de euforia, junto c o n ráfagas de energía ¡limitada, entremezcladas con m o m e n t o s de caima y relajación. Estos efectos c o m i e n z a n entre 20 a 40 m i n u t o s después de t o m a r u n a pastilla y desaparecen al c a b o de a p r o x i m a d a m e n t e tres a seis horas. El pico se p r o d u c e e n t r e 6 0 y 9 0 m i n u t o s después d e t o m a r la droga. Los consumidores tienden a sentir p r i m e r o ráfagas de euforia, q u e podrían ir a c o m p a ñ a d a s de náusea. Se intensifican las sensaciones visuales, auditivas y táctiles. La música ejerce una poderosa influencia sobre el c o n s u m i d o r , especialmente c u a n d o c o n tiene un r i t m o repetitivo. Los c o n s u m i d o r e s hablan de experiencias m u y agradables y altamente c o n trolables. El efecto q u e s e g ú n se dice hace del éxtasis u n a d r o g a distinta de las d e m á s es la sensación q u e i n d u c e de c o m p r e n d e r y aceptar a los d e m á s , sensación inducida por la droga, q u e no corresponde necesariamente c o n la realidad. Los signos del c o n s u m o incluyen pupilas dilatadas, náusea, sudoración, pérdida del apetito y t e n sión de los músculos de la m a n d í b u l a , de los brazos y de las piernas. M u c h o s de los efectos secundarios derivados del c o n s u m o de éxtasis son similares a los causados por las anfetaminas y la cocaína, tales c o m o a u m e n t o de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, náusea, visión borrosa, desfallecimiento, escalofríos y sudores. Pueden ocurrir problemas psicológicos, tales c o m o confusión, depresión, i n s o m n i o , ansiedad severa, paranoia y episodios psicóticos. Dosis más altas pueden provocar alucinaciones, ansiedad, pánico e insomnio. Una vez desaparecidos los efectos de la droga, se nota la apatía, agotamiento y depresión. El éxtasis p u e d e conducir a la ruptura de vasos sanguíneos, hemorragias internas, daños hepáticos y renales, depresión y cistitis y menstruaciones copiosas en las mujeres. Numerosas muertes han sido relacionadas con el consumo de éxtasis. Muchas se producen no debido a los efectos directos de la droga, sino a los efectos del acaloramiento y deshidratación llamado "golpe de calor" a causa del baile constante y frenético. Se recomienda a los consumidores q u e beban al menos m e d i o litro de agua cada hora mientras están bailando, para evitar la deshidratación. Deberían beber m u y despacio, ya q u e el beber grandes cantidades de agua rápidamente t a m bién p u e d e causar daños. También es m u y i m p o r t a n te mantener constantes los niveles de sal en el organismo, comiendo o bebiendo jugo de frutas, refrescos o bebidas isotónicas para deportistas. D e b e n hacerse descansos regulares. A l g u n o s c o n s u m i d o r e s d e éxtasis h a n m u e r t o d e b i d o a h e m o r r a g i a s cerebrales, q u e h a n sido c a u sadas p o r los efectos cardiovasculares de la d r o g a . O t r o s h a n m u e r t o p o r razones desconocidas. Depresores Los efectos generales q u e d e f i n e n a este g r u p o de drogas son: estimulación inicial seguida de depresión d e m a y o r d u r a c i ó n , falta d e coordinación m o t o r a , lenguaje desarticulado, deterioro del equilibrio, sueño, desinhibición social y f i n a l m e n t e adicción. En este g r u p o e n c o n t r a m o s los barbitúricos, las benzodiacepinas, el f l u n i t r a z e p a m y los solventes inhalables. Barbitúricos Son los fármacos más utilizados en los países desarrollados. En 1887, se describieron los primeros cuadros de dependencias a tranquilizantes c o m o el paraldehído, h a b i é n d o s e e x t e n d i d o p o s t e r i o r m e n t e a sustancias c o m o e l d o r a l , barbitúricos, b r o m u r e í d o , d i a z e p a m , m e p r o b a m a t o , m e t a c u o l o n a , etc. El c o n s u m o de estas sustancias se ha e x t e n d i d o en toda la población sin haberse detectado g r u p o s sociales o de e d a d d e t e r m i n a d o s , a u n q u e están más predispuestas las mujeres. En pequeñas dosis se utilizan c o m o ansiolíticos, es decir, c o m o fármacos q u e m i t i g a n la angustia e intranquilidad, y en grandes cantidades sus efectos son e m b r i a g a d o r e s , similares a los q u e p u e d e p r o d u c i r el alcohol. La síntesis del p r i m e r barbitúrico se sitúa en 1863, h a b i e n d o en la actualidad más de 2 5 0 0 derivados de esta sustancia. El barbital o dietil-barbitúrico f u e comercializado en 1903, t e n i e n d o g r a n difusión años después. Estas sustancias p r o v o c a n d e p e n d e n cia física y psíquica, así c o m o tendencia a a u m e n t a r el c o n s u m o p o r el g r a d o de tolerancia q u e poseen. Los sujetos c o n base neurótica son los más predispuestos a la dependencia de esta sustancia, al desear aliviar la ansiedad q u e sufren. La m o r t a l i d a d p o r sobredosis es elevada, siendo el tipo de f á r m a c o más usado para el suicidio. El c o n s u m o s i m u l t á n e o c o n alcohol es frecuente, c r e a n d o interacciones p o t e n ciadoras de los efectos de ambas drogas, caracterizadas p o r trastornos en la coordinación psicomotriz y p o r el descenso del nivel de conciencia. A grandes dosis p u e d e n presentarse cuadros comparables al " d e l i r i u m t r e m e n s " del alcohol. Determinados toxicómanos consumen esta sustancia en u n i ó n de otras c o m o alcohol, café o anfetaminas, llegando a situaciones de perturbación psíquica y física m u y importantes y afectando m u y notoriamente el autocontrol. La dependencia aparece después d e varios meses d e h a b e r i n g e r i d o dosis diarias, a u n q u e d e p e n d e del tipo de barbitúrico. El c o n s u m o c o n t i n u a d o d u r a n t e años llega a c a m b i a r la personalidad, transformándola en más irritable, depresiva, con pérdida de m e m o r i a y concentración. C o n el tiempo los síntomas v a n instalándose en el sujeto p u diendo q u e d a r una obnubilación mental permanente. En fases m u y avanzadas aparecen crisis crepusculares, desorientación y alucinaciones q u e remiten en varios días tras d i s m i n u i r o a b a n d o n a r el c o n s u m o , p e r o q u e p u e d e n extenderse hasta dos meses. Benzodiacepinas El cerebro regula n o r m a l m e n t e las emociones, p e r o c u a n d o se d e s b o r d a n finalizan en sensaciones de angustia incontrolables. M e d i a n t e las b e n z o d i a c e p i nas se a m i n o r a e incluso se anula esta sensación, p r o v o c a n d o una situación de bienestar. Estas sustancias p r o v o c a n , c o m o otras drogas, el f e n ó m e n o de la tolerancia y en especial la "tolerancia cruzada", q u e es un efecto p o r el cual un c o n s u m i d o r de varias drogas se hace tolerante a otras, a pesar de no haber tenido c o n éstas n i n g ú n e n c u e n t r o previo. De esta f o r m a un sujeto q u e fue tratado c o n un barbitúrico p u e d e volverse tolerante al m i s m o , necesit a n d o t o m a r cada v e z más cantidad para o b t e n e r la m i s m a sensación. Ese m i s m o i n d i v i d u o precisará m a y o r e s dosis d e b e n z o d i a c e p i n a s q u e las q u e habría necesitado si nunca se hubiese h e c h o tolerante al barbitúrico. El f l u n i t r a z e p a m es un f á r m a c o p e r t e n e c i e n t e al g r u p o de las benzodiacepinas q u e se usa en el trat a m i e n t o a corto plazo del i n s o m n i o y c o m o un sedante h i p n ó t i c o y preanestésico (entre sus c o n s u m i d o r e s es conocido c o m o " R o p h y " , "circíe", " R - 2 " , " r o a c h - 2 " , "roofies", "roopies", " V a l i u m m e x i c a n o " , "costilla", "cucaracha", "soga", etc. Tiene efectos fisiológicos similares al diazepam, a u n q u e el f l u n i t r a z e p a m es a p r o x i m a d a m e n t e 10 veces más potente. Los adictos c o n s u m e n flunitraz e p a m por vía oral, frecuentemente junto c o n alcohol u otras drogas, incluso heroína. Sus efectos e m p i e z a n d e n t r o de 30 m i n u t o s , alcanza el cénit hacia las dos horas, y p u e d e n persistir o c h o o más horas, d e p e n d i e n d o de la dosis. Los efectos colaterales asociados c o n su uso incluyen la h i p o t e n s i ó n , deterioro de la m e m o r i a , a d o r m e c i m i e n t o , dificultades visuales, vértigo, confusión, perturbaciones gastrointestinales y retención urinaria. A u n q u e se trata de una d r o g a depresiva, p u e d e n presentarse efectos antagónicos i n d u c i e n d o excitación y c o m p o r t a m i e n t o agresivo en a l g u n o s usuarios. El c o n s u m o de esta droga acarrea dependencia. Una vez q u e ésta se desarrolla, el adicto experimenta graves efectos psíquicos c o m o ansiedad e x t r e m a , tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, pérdida de identidad, alucinaciones, delirios, fobias o terror desm e d i d o . Entre los efectos físicos se presentan dolores de cabeza y muscular, e n t u m e c i m i e n t o y p r u r i t o en los inhalantes son producios químicos que producen vapores que alteran el estado de ánimo. las e x t r e m i d a d e s , convulsiones, t r a s t o r n o e incluso colapso cardiovascular. Todos estos efectos p u e d e n retrasarse incluso más allá de una semana desde el último consumo. Al igual que en otras benzodiacepinas, el tratamiento para la dependencia del flunitrazepam d e b e ser g r a d u a l , c o n una progresiva disminución en su c o n s u m o . Esta sustancia es usada por m u c h o s adictos para aliviar los síntomas de la abstinencia. Solventes inhalables Los inhalantes son p r o d u c t o s químicos q u e p r o d u cen vapores q u e alteran el estado de á n i m o . Existen más d e m i l p r o d u c t o s comerciales diferentes q u e p u e d e n c o n s u m i r s e d e b i d o a sus p r o p i e d a d e s alteradoras del estado de á n i m o . Pueden dividirse en tres categorías principales: Sus consumidores son principalmenie marginales, especialmente niños, aunque la adicción también se da con relativo frecuencia en ciertos grupos profesionales. a) Gases volátiles y disolventes, c o m o el gas de los e n c e n d e d o r e s , líquidos de limpieza, p i n tura en aerosol, disolvente de pintura, correctores líquidos, quitaesmalte de uñas, gasolina y pegamento. b) Aerosoles, c o m o la laca para el cabello, los d e sodorantes y otros productos en aerosol de los q u e p u e d e abusarse más p o r el gas propelente que por el contenido. c) Nitratos, tales c o m o el nitrato de a m i l o , q u e se e m p l e a en aplicaciones médicas para los pacientes cardiacos, y el nitrato de butilo, q u e se utiliza en a m b i e n t a d o r e s . N i n g u n o de los solventes inhalables más c o n s u m i d o s , t i e n e n aplicación médica alguna. El c o n s u mo de estas sustancias presenta graves p r o b l e m a s sanitarios. Sus c o n s u m i d o r e s son p r i n c i p a l m e n t e marginales, especialmente niños, a u n q u e la adicción t a m b i é n se da c o n relativa frecuencia en ciertos g r u p o s profesionales. Las edades más f r e c u e n tes del uso crónico de inhalantes son al principio o al final de la adolescencia. Esto se d e b e en parte a la invitación o presión p o r parte de los c o m p a ñ e r o s de escuela y a m i g o s , curiosidad e ignorancia de los efectos tóxicos e i n s e g u r i d a d personal. Lo más i m portante es la ignorancia del p r o b l e m a en la casa y la n e g a c i ó n de los padres de q u e sus hijos p u e d a n tener este p r o b l e m a . Los motivos del c o n s u m o se d e b e n a la curiosidad, a b u r r i m i e n t o , falta de estímulos, desarraigo y a n o m i a . En el caso de los profesionales, el contacto habitual con las sustancias p u e d e crear una adicción involuntaria; la adicción voluntaria e s m e n o s f r e c u e n t e , a u n q u e n o excepcional. G e n e ralmente, estos p r o d u c t o s son fáciles de o b t e n e r y están al alcance del adicto, son m u y baratos, y no precisan de i n s t r u m e n t o s para su uso. A s i m i s m o , no es necesario contactar a un distribuidor para obtener- los. Su uso p u e d e hacerse en cualquier lugar, son fáciles de esconder y difíciles de detectar. O t r o factor m u y i m p o r t a n t e es el d e s c o n o c i m i e n t o de las c o n secuencias y peligros de su uso. Los solventes causan distorsión en las percepciones del tiempo y del espado. M u c h o s consumidores e x p e r i m e n t a n d o l o r de cabeza, náuseas o vómitos, arrastran las palabras al hablar, p r e s e n t a n p é r d i d a de la coordinación m o t o r a y p r o b l e m a s respiratorios. Las ropas, piel y aliento podrían oler a pintura o disolventes. No hay una f o r m a segura de abusar de ios inhalantes, hay personas q u e han m u e r t o tras el primer uso, o después de usarlos p o r a l g ú n t i e m p o . El uso c o n t i n u a d o provoca dependencia psíquica, creando una situación de necesidad de ingesta, similar a otras drogas. A consecuencia de la rápida distribución p o r los p u l m o n e s , el inicio de la i n t o x i cación es inmediato. El c o n s u m o de estas sustancias se relaciona con conductas criminales y autodestructivas. La sensación de euforia p r i m e r o y a t u r d i m i e n t o después, habitual c o n estos tóxicos, conlleva una p e r t u r b a c i ó n psíquica grave q u e altera la inteligencia y la percepción. Está acreditado el f e n ó m e n o de la tolerancia respecto de los efectos en el sistema nervioso central, mientras q u e la d e p e n d e n c i a física es discutida. El nivel de inteligencia d i s m i n u y e , h a c i e n d o frecuentes los p r o b l e m a s escolares. Se p r e sentan c a m b i o s y descuido en la apariencia física, falta de higiene, falta de atención, alteración de la m e m o r i a , disminución de la capacidad de abstracción y razonamiento, personalidad antisocial, agresividad, depresión, ataques de pánico, ansiedad y alucinaciones, con trastorno en el juicio crítico y la percepción. Se presentan ataxia, oraciones incoherentes y precipitadas, diplopía, náuseas y vómitos. La i n t e r r u p c i ó n de la inhalación, así c o m o una intensa aspiración, p u e d e n provocar la m u e r t e . Son causales de d e p e n d e n c i a psíquica, p u diéndose presentar psicosis tóxicas c o n daños cerebrales irreparables. Los inhalantes p r o d u c e n una fácil sugestionabilidad, dándose experiencias alucinatorias colectivas, l o q u e d a e j e m p l o d e l a c o m p l e j i d a d d e la intoxicación. T a m b i é n provoca sentimientos paranoides y excitación sexual. Se considera q u e la e m b r i a g u e z p o r inhalantes e s d e m a y o r g r a v e d a d q u e la alcohólica, a pesar q u e los efectos de la intoxicación n o son m u y p r o l o n g a d o s . U n o de los inhalables adjetivos más d i f u n d i dos es el t o l u e n o , sustancia presente en cierto t i p o de pegamentos para cueros, gomas, cauchos, corchos, cartones, etc. Es una de las sustancias q u e mayores trastornos ocasiona. Se considera q u e el límite de este tóxico q u e p u e d e aspirarse sin sufrir efectos secundarios es de una concentración de la sustancia e n aire d e 100/1 0 0 0 0 0 0 . L a intoxicación s e presenta c o n 1.5 m i c r o g r a m o s , siendo el c u a d r o m u y grave si llega a 10 m i c r o g r a m o s . Los efectos a g u d o s d u r a n entre 30 y 45 minutos. Las consecuencias psicoperceptivas del c o n s u m o de este tipo de sustancias es alarmante, presentándose cuadros de exaltación, alucinaciones visuales, auditivas y táctiles, así c o m o t a m b i é n ilusiones catatímicas. El p e g a m e n t o plástico y los correctores ortográficos contienen químicos adictivos, siendo m u y utilizados por menores y adolescentes, habiendo a u m e n t a d o considerablemente su c o n s u m o en los últimos años. En un principio, las primeras ingestas s u p o n e n un estado de euforia o subida del á n i m o , p e r o tras instalarse la tolerancia q u e se desarrolla tras semanas o meses, los c o n s u m i d o r e s habituados d e b e n inhalar varios t u b o s de sustancia para alcanzar el efecto deseado. La intoxicación se caracteriza p o r euforia, excitación, sensación flotante, vértigo, habla f a r f u llante y ataxia. La inhalación va a c o m p a ñ a d a de pérdida de inhibición c o n sensación de fuerza y capacidad no reales. La intoxicación o t o r g a agresividad, euforia, exaltación y situaciones violentas, p o r lo q u e se potencian las posibilidades de comisión de delitos, a lo q u e siguen, al igual q u e c o n el alcohol, periodos de amnesia d o n d e el adicto no recuerda absol u t a m e n t e nada de lo acaecido d u r a n t e la intoxicación. En ocasiones, aparecen alucinaciones visuales q u e llegan a d u r a r varias horas, lo q u e muestra su g r a n potencial perturbador. Todos ello hace recom e n d a b l e q u e padres y docentes realicen un c o n trol y s e g u i m i e n t o en la utilización de p e g a m e n t o s y correctores ortográficos. Debido a q u e eí efecto dura de 15 a 45 minutos, el adicto t i e n d e a inhalar n u e v a m e n t e la sustancia tóxica. Pueden presentarse náusea, v ó m i t o y anorexia. I n m e d i a t a m e n t e después del uso p u e d e n presentarse convulsiones, estado de c o m a , y m u e r t e súbita por arritmia, fallas cardiacas, asfixia, o acddente vascular cerebral. L u e g o de algunas horas, p u e d e n desarroliarse a c u m u l a c i ó n de líquido e inflamadón de los pulmones (edema pulmonar), hipoxia o anoxia, n e u monías y convulsiones. Eí uso repetido o crónico deja d a ñ o permanente en el organismo: temblores, falta de coordinación, pérdida del sentido del equilibrio, reducción de la memoria e inteligenda, estados de depresión o psicosis, infartos cerebrales, trastornos del l e n g u a je y la m e m o r i a , epilepsia, trastornos en la sensibilid a d y m o v i m i e n t o de las extremidades, daño al hígado y ríñones, leucemia, bronquitis crónica, ceguera, sordera, d a ñ o cerebral p e r m a n e n t e y p r o b l e m a s respiratorios crónicos. D a ñ o s físicos q u e c a u s a n los s o l v e n t e s i n h a l a b l e s a) Cerebelo. Es el centro de la mayoría de las f u n ciones involuntarias del cuerpo. El abuso severo de solventes daña los nervios q u e controlan los movimientos motores, lo q u e resulta en pérdida de coordinadón general. Los adictos crónicos experimentan temblores y agitadón incontrolable. b) Cerebro. Las sustancias inhalables afectan diferentes partes del cerebro, p r o v o c a n d o alterad o n e s sensoriales y psicológicas. Los estudios indican q u e estas sustancias disuelven la capa protectora de mielina q u e e n v u e l v e a las n e u roñas, d a ñ a n d o la corteza cerebral y p u d i e n d o d e r i v a r e n m u e r t e celular (irreversible). Esto S i g n o s y s í n t o m a s de la a d i c c i ó n a solventes inhalables Éstos pueden ser m u y variados, dependiendo del tipo de sustancia química y de la cantidad inhalada o aspirada. Frecuentemente, hay olor o aliento a sustancias químicas, irritación de la nariz, labios, boca o piel, m a n chas de sustancias químicas o pintura en la nariz, boca, manos y / o en la ropa. Los ojos suelen estar enrojecidos, algunas veces con movimientos oculares laterales rápidos involuntarios (nistagmo). Los efectos inmediatos son: mareos, somnolencia, pérdida del equilibrio, falta de coordinación, embriaguez, temblores, alteración de la memoria, falta de concentración, lentitud de movimientos y lenguaje lento e incoherente. Puede seguir un estado de exdtación, tensión muscular, aprensión, agitadón, irritabilidad, cambios en la presión arterial y ritmo cardiaco. Se presentan cambios de conducta y personalidad, pudiendo presentarse casos de furia histérica y violencia verbal y / o física. 0 pegamento plástico y los correctores ortografíeos contienen químicos adictivos, siendo muy utilizados por menores y adolescentes. d acarrea cambios permanentes de personalidad, p é r d i d a de la m e m o r i a , alucinaciones y p r o blemas d e aprendizaje. C o r a z ó n . El abuso de solventes p u e d e resultar e n e l " S í n d r o m e d e m u e r t e súbita p o r inhalantes". Las dos sustancias q u e más f r e c u e n t e m e n t e h a n causado estas m u e r t e s son el t o l u e n o y el gas butano. El gas freón interfiere en el ritmo natural del corazón, causando paro cardiaco. Los nitratos de amilo y butilo t a m b i é n afectan el ritmo cardiaco. d) Hígado. Los c o m p u e s t o s halogenados, c o m o el t r i d o r o e t i l e n o (presente en pinturas en aerosol y correctores escolares líquidos) causan d a ñ o p e r m a n e n t e a los tejidos hepáticos. e) M é d u l a ósea. Se ha p r o b a d o q u e el b e n c e n o , c o m p o n e n t e de las naftas y gasolinas, causa leucemia. Debido a que el efecto dura de 15 a 45 minutos, el adicto tiende a inhalar nuevamente la sustancia tóxica. O Músculos. El abuso crónico de inhalantes causa desgaste de músculos, r e d u c i e n d o el t o n o y fuerza. g) Nervios craneales, ópticos y acústicos. El tolueno atrofia estos nervios, causando p r o b l e m a s v i suales y p o b r e coordinación de los ojos. A d e más, destruye las células q u e envían el sonido al cerebro. Ello deriva en graves posibilidades de ceguera y sordera. h) N e r v i o s periféricos. La inhalación crónica del óxido nitroso (propelente) y el hexano (presente en algunos p e g a m e n t o s y combustibles) resulta en daño a los nervios periféricos. Los síntomas incluyen adormecimiento de extremidades, calambres y parálisis total. i) Ríñones. El t o l u e n o altera la capacidad de los ríñones para controlar la cantidad de ácido en la sangre. Este p r o b l e m a es reversible c u a n d o el consumidor no es crónico y el tolueno deja el cuerpo, pero con el uso repetido p u e d e derivar en litiasis e insuficiencia renal. j) Sangre. A l g u n a s sustancias c o m o los nitritos y el cloruro de metileno (thinner), b l o q u e a n quím i c a m e n t e la capacidad de transportar el oxíg e n o en la sangre. k) Sistema respiratorio. La inhalación repetida de pinturas en aerosol resulta en d a ñ o pulmonar. Casos de asfixia se h a n r e p o r t a d o c u a n d o la concentración de solvente desplaza totalmente el o x í g e n o en los p u l m o n e s . A d e m á s se presentan graves irritaciones en las mucosas nasales y tracto respiratorio. M u c h o s solventes inhalables son p o t e n t e s c a n c e r í g e n o s . Opioides Los efectos generales de este g r u p o son: a) Analgesia. b) Miosis e x t r e m a . ó D i s m i n u c i ó n d e l reflejo de la tos. d) Estreñimiento. e) Sensación de relajación sin falta de coordinación locomotriz. f) Euforia. g) D e p e n d e n c i a física. h) Tolerancia. i) A d i c c i ó n . Opio El o p i o es una resina ligeramente pegajosa, de color m a r r ó n oscuro, c o n la consistencia de la masilla e n durecida. El o p i o proviene de la desecación del látex de la cápsula de la a m a p o l a (Papaver somniferum), planta cultivada en varios países, principalmente China, India, Irán y Egipto. La planta, cuyas flores son usadas c o m o a d o r n o , tiene una cápsula o f r u t o q u e al serle hecha una incisión segrega un líquido lactescente q u e el aire oscurece y deseca, q u e l u e g o se pulveriza para elaborar el opio. Éste contiene n u m e r o s o s alcaloides q u e se f o r m a n a partir de las moléculas básicas de la m o r f i n a o de la codeína, y otras sustancias del g r u p o isoquinolínico, cuyo alcaloide principal es la papaverina. De todas ellas, la m o r f i n a al 1 0 % es la q u e tiene propiedades más importantes, tanto terapéuticas c o m o tóxicas. Los d e m á s alcaloides tienen c o n c e n traciones m e n o r e s : de 1 a 2 % . Los derivados del o p i o , tanto naturales c o m o semisintéticos, crean g r a n d e p e n d e n c i a tanto física c o m o psíquica y p r o d u c e n la desaparición de todas las necesidades primarias. Los preparados sintéticos poseen propiedades m u y parecidas, tanto e n l o q u e respecta a sus efectos inmediatos, c o m o en sus c o n secuencias psicofísicas. Las causas de la adicdón a los opiáceos se explica por los fenómenos de la tolerancia, dependencia y síndrome de abstinenda. La toleranda metabóíica consiste en una transformadón en el hígado, lugar d o n de se metabolizan las drogas. Si la exposidón al tóxico es continua, los efectos del m i s m o son menos duraderos al haberse acelerado su eliminadón. Este fenómeno ocurre también con otras sustancias, c o m o la aspirina o la penidlina, siendo de mayor gravedad en los opiáceos. El tipo de tolerancia más destacado es la celular, de forma tal q u e quienes la poseen apenas sienten el efecto de la sustancia, a pesar de tener cantidades elevadas en el o r g a n i s m o (esas mismas concentraciones en la sangre de un sujeto no adicto resultarían fatales). Tras el efecto de la tolerancia sucumbe la dependenda física q u e implica la situación de hiperexdtabilidad, depresión e hipersensibilidad al dolor cuando se suprime el suministro, entre otros síntomas. Finalmente, deviene el sínd r o m e de abstinencia o b ú s q u e d a compulsiva de la d r o g a . Estudios recientes indican q u e en el adicto sobrevienen cambios fisiológicos q u e ponen en perpetua dependencia a los consumidores de opiáceos, de forma similar al diabético q u e precisa insulina. Sólo una parte de adictos contrae el h á b i t o p o r razones terapéuticas. El hábito se p r o d u c e p o r su uso indiscriminado y prolongado en el tratamiento de afecciones q u e p u e d e n atenderse de otra manera, siendo las mujeres más predispuestas. La mayoría i n gresa en la intoxicación p o r sugestión de otros adictos. En O r i e n t e , el m o d o c o m ú n de hacerse adicto proviene del hábito de f u m a r o ingerir o p i o , a u n q u e esa f o r m a está siendo r e e m p l a z a d a p o r la vía h i p o d é r m i c a . En general, el adicto es u n a persona ¡oven, con personalidad inestable y de escasa v o l u n t a d , q u e encuentra evasión en la d r o g a . El uso c o n t i n u a do agrava los factores negativos y s u m e r g e al enfermo en abulia y ensoñación. La tolerancia se desarrolla c o n rapidez. El plazo en q u e se a d q u i e r e la dependencia es corto, bastan dos semanas y a veces pocos días para produciría; p o r ello su aplicación terapéutica se r e d u c e a lapsos m u y cortos. Los recién nacidos, hijos de toxicómanas q u e persistieron en la adicción d u r a n t e el e m b a r a z o , tienen síntomas de a b s t i n e n c i a , p r e s e n t a n d o c o n v u l s i o n e s p o r falta de d r o g a , p u d i e n d o resultar en la m u e r t e . Morfina La m o r f i n a es u n o de los derivados semisintéticos de ios alcaloides opiáceos naturales. Al igual q u e otras drogas c o n estructura q u í m i c a distinta, p r o d u cen analgesia, d e p r e s i ó n respiratoria y d e p e n d e n c i a psíquica. Clínicamente se sabe q u e la morfina y otros opiáceos actúan sobre los sistemas responsables de las respuestas afectivas y los estímulos dolorosos, p r o d u d e n d o incremento en la tolerancia al dolor, mientras d u r a n sus efectos. La intoxicación p o r sobredosis es habitual en países c o n gran n ú m e r o de m o r f i n ó m a n o s (Estados U n i d o s , A l e m a n i a , Inglaterra, Italia, Holanda, España, Francia, Bélgica). A d e m á s , p u e d e producirse p o r error terapéutico o p o r intoxicación suicida, accidental y r a r a m e n t e criminal. La dosis m o r t a l en personas no acostumbradas es de 0.2 g para la m o r f i n a , la heroína y el nalline, 0.5 g para la codeína y 0.3 g para el o p i o . Estas dosis p u e d e n ser 10 veces más elevadas en los adictos y 100 veces más bajas en los niños. En algunos casos, la intoxicación a d o p t a una evolución s o b r e a g u d a , c o n c o m a p r o f u n d o , colapso cardiovascular, miosis y paro respiratorio. Habitualm e n t e se presentan náusea, v ó m i t o , s e q u e d a d corporal y c a l o r facial. S o b r e v i e n e una s o m n o l e n c i a progresiva, d o n d e al principio hay respuesta a los estímulos, pero l u e g o se transforma en c o m a p r o f u n d o . D u r a n t e éste, la respiración se d e p r i m e hasta hacerse m u y lenta: de dos a cuatro respiraciones p o r m i n u t o ; ello p r o d u c e cianosis intensa. Los reflejos se atenúan hasta desaparecer. La piel se enfría p o r la h u m e d a d y el sudor característico en esta etapa. Las pupilas están mióticas. Al c o m i e n z o , la presión arterial se m a n t i e n e y el pulso es débil, ya q u e la m o r f i n a ejerce p o c o efecto sobre el c e n t r ó v a s o m o tor y el aparato circulatorio, p e r o a m e d i d a q u e la h i p o x i a progresa, la presión desciende hasta el colapso y el c h o q u e . La temperatura desciende y a veces aparecen erupciones cutáneas. La m u s c u l a t u ra suele estar flácida, pero en ocasiones p u e d e n sobrevenir convulsiones. La m u e r t e se p r o d u c e p o r colapso cardiorrespiratorio, complicadones pulmonares o m u e r t e cerebral. Los síntomas a g u d o s de intoxicación s u e l e n presentarse d e n t r o de los 15 m i n u t o s , a u n q u e p u e d e n retrasarse hasta 12 horas. Heroína Los efedos de la heroína y la morfina son similares. La principal diferencia es la m a y o r potencia de la heroína, ya q u e un g r a m o equivale a e n t r e 1.80 y 2 . 6 6 de m o r f i n a en sulfato. La heroína (diacetilmoríina) es un poderoso calmante, q u e d i s m i n u y e ía activid a d cerebral, p r o d u c i e n d o u n sentimiento d e relajación, s e g u r i d a d y bienestar. Fue utilizada en m e d i c i na a principios de siglo, y su uso c o m o sedante y anestésico se p r o p a g ó c o n rapidez, c u a n d o los m é dicos no eran conscientes de su potencial a d i d i v o . C u a n d o se hideron patentes los peligros de la heroína, f u e s o m e t i d a a un estricto c o n t r o l . H o y en día, la heroína no tiene m u c h a s aplicaciones médicas legales, ya q u e los sedantes y anestésicos sintéticos h a n r e e m p l a z a d o a los compuestos basados en el o p i o q u e se usaron en el pasado. Es, sin d u d a alguna, una de las drogas más peligrosas, de m a y o r difusión y cuya dependencia se contrae más r á p i d a m e n t e (dos a tres semanas). Sus efectos se sienten a los 10 m i n u t o s del suministro, alcanzando el cénit a los 60 m i n u t o s , cesando a las tres o cuatro horas. Estos efectos son m u y distintos, s e g ú n se la c o n s u m a p o r p r i m e r a v e z o habitualm e n t e . En los primeros c o n s u m o s eí efecto psíquico es m u y fuerte, p e r o se va r e d u c i e n d o hasta ser desplazado por la necesidad física para c o m b a t i r el sínd r o m e d e abstinencia. En un periodo de tiempo extremadamente corto, el adicto r e n u n d a a otro tipo de vivencias y actividades, para dedicar su vida a la o b t e n d ó n y consumo del estupefaciente. Los adictos suelen consumirla mezclándola con otras sustancias, c o m o cocaína, anfet a m i n a s , m a r i g u a n a o b e n z o d i a c e p i n a s . La mezcla tiene dos motivos: la adulteración por el traficante y la reducción de sus efedos, ya q u e la ingestión de heroína en estado de alta pureza p u e d e causar la muerte. La mezcla o corte suele ser hecha c o n otras d r o g a s c o m o a n f e t a m i n a s , o excipientes c o m o yeso, talco, q u i n i n a y estricnina, sustancias q u e son fáciles de confundir con el elemento principal. La heroína es el más poderoso de los opiáceos, y cuando se inyecta, el consumidor siente una "ráfaga" i n m e d i a t a de relajación y bienestar. El d o l o r físico y e m o c i o n a l desaparece c o m p l e t a m e n t e . La razón principal de q u e los c o n s u m i d o r e s sigan u s a n d o la heroína después de una experiencia inicial es q u e ío heroína es elmás p r o d u c e una poderosa sensación de s e g u r i d a d y poderoso de los opiáceos, y cuando se tranquilidad. Los efectos secundarios del c o n s u m o de la inyecia, ei consumidor siente una "ráfaga" inmedíata de relajación y bienestar. heroína (especialmente para los nuevos consumidores) incluyen i n q u i e t u d , náuseas y vómitos. El c o n s u m i d o r p u e d e alternar e n t r e un estado a p a r e n t e m e n t e alerta y la somnolencia total. U n o de los riesgos más obvios del c o n s u m o de heroína es la sobredosis. La sobredosis p u e d e ocurrir i n d e p e n d i e n t e m e n t e del m é t o d o utilizado para el c o n s u m o de la d r o g a , pese a q u e la inyección intravenosa es el más peligroso. La heroína es un depresor e i n h i b e las funciones vitales tales c o m o la actividad cerebral, la respiración y el r i t m o cardiaco. Si se t o m a una dosis g r a n d e (o si la heroína es m u y pura) el c o n s u m i d o r podría entrar en c o m a , y la piel podría parecer fría y pegajosa. La respiración se hace superficial e intermitente y p u e d e producirse la m u e r t e . Si la heroína se utiliza habitualmente (muchas veces al día, o sólo dos a tres veces por semana) durante un cierto período de tiempo, se desarrolla tolerancia. O t r o s riesgos físicos asociados c o n el c o n s u mo de la heroína están relacionados c o n la f o r m a en q u e se c o n s u m e la d r o g a , Los c o n s u m i d o r e s q u e se inyectan heroína c o m p a r t e n a m e n u d o agujas o jeringuillas contaminadas. Se incluye el riesgo de infección c o n el V I H y hepatitis B o C, a m b a s infecciones graves, y q u e son corrientes e n t r e los heroin ó m a n o s q u e se inyectan en las venas. Existe o t r o peligro asociado c o n el c o n s u m o de heroína si la d r o g a se c o m b i n a c o n otras sustancias. El alcohol, las benzodiacepinas y los barbituratos, q u e son d e presores del sistema nervioso central, son especiaím e n t e peligrosos. Ya q u e la heroína es t a m b i é n un p o d e r o s o depresor del sistema nervioso central, el efecto c o m b i n a d o de la mezcla de estas drogas p u e d e inhibir el r i t m o cardiaco o la respiración, c a u sando insuficiencia respiratoria o cardiaca. Si la heroína se utiliza h a b i t u a l m e n t e ( m u c h a s veces al día, o sólo dos a tres veces p o r semana) d u r a n t e un cierto p e r í o d o de t i e m p o , se desarrolla tolerancia. La f o r m a en q u e se t o m e la d r o g a no afecta a este f e n ó m e n o . C o m o consecuencia, los c o n s u m i d o r e s necesitan t o m a r m a y o r e s cantidades d e heroína para conseguir el m i s m o efecto. La tolerancia p u e d e aparecer r á p i d a m e n t e (en unas semanas) y continuará a u m e n t a n d o s i e m p r e y c u a n d o el adicto siga c o n s u m i e n d o heroína c o n r e g u l a r i d a d . Si una persona se abstiene de c o n s u m i r heroína d u r a n t e a l g ú n t i e m p o , su tolerancia a la d r o g a d i s m i n u y e , y si v u e l v e a usar la d r o g a en las mismas (o mayores) cantidades a las q u e a n t e r i o r m e n t e era tolerante, p u e d e producirse fácilmente una sobredosis. Dejar de t o m a r la droga p u e d e ser m u y difícil d e b i d o a q u e los síntomas de abstinencia son m u y severos. La abstinencia p u e d e provocar síntomas c o m o diarrea crónica, calambres musculares, v ó m i t o , i n s o m n i o , sudores, ansiedad, y temblores. La perspectiva de tener q u e pasar p o r esas experiencias dolorosas desanima a m u c h o s c o n s u m i d o r e s a i n tentar el a b a n d o n o de la d r o g a . U n a vez pasado el " m o n o físico", d u r a n t e m u c h o t i e m p o podría persistir un deseo ardiente por la droga y son frecuentes las recaídas. En general, un h e r o i n ó m a n o q u e desea dejar de usar c o m p l e t a m e n t e la d r o g a necesita una fuerte red de a p o y o para ayudarle a sobreponerse al deseo q u e sentirá p o r la d r o g a . Analgésicos narcóticos Los analgésicos son sustancias q u e alivian el dolor. Los analgésicos leves, c o m o la aspirina o el paracetamol, s o n relativamente inofensivos. Las drogas analgésicas son calmantes m u c h o más fuertes (analgésicos narcóticos). A l g u n o s analgésicos narcóticos son "opiáceos", drogas refinadas de un extracto o b t e n i do de las adormideras (Papaver somnikrum), y otros son compuestos químicos sintéticos. Los analgésicos opiáceos, q u e incluyen el o p i o (la resina o b t e n i d a de la vaina de la a d o r m i d e r a ) , la m o r f i n a , la heroína y la codeína, p u e d e n producirse a partir del o p i o sin retinar m e d i a n t e procesos químicos relativamente sencillos. Los analgésicos sintéticos se fabrican en f o r m a de p o l v o , pastillas o líquidos. Los analgésicos (especialmente los opiáceos) tienen un elevado potencial de abuso. La heroína es el analgésico o p i á c e o q u e más se c o n s u m e , p e r o t a m bién se c o n s u m e n la m o r f i n a y los jarabes para la tos q u e c o n t i e n e n codeína. S e c o n s u m e n m u c h o s opiáceos sintéticos, g e n e r a l m e n t e c o m o alternativa a la heroína. En los últimos años se ha a b u s a d o m u c h o de la m e t a d o n a (prescrita c o m o una alternativa a la heroína), y ha sido responsable de m u c h a s muertes. Los analgésicos sintéticos suelen triturarse y los drogadictos se las inyectan. Las pastillas contien e n sólidos c o m o la tiza, la cual podría b l o q u e a r las venas c u a n d o se inyecta, y causar gangrena o h e m o rragia cerebral. Los opiáceos y los analgésicos sintéticos tiend e n a relajar al consumidor. C u a n d o se inyectan, se p r o d u c e una "ráfaga" i n m e d i a t a (una fuerte ola de agradable relajación y alivio de la ansiedad). Los efectos desagradables p u e d e n incluir inquietud, n á u sea, y v ó m i t o . El c o n s u m i d o r p u e d e alternar e n t r e sentirse alerta o a d o r m i l a d o . C u a n d o se t o m a n c a n tidades mayores, no es posible despertar al c o n s u m i d o r y la piel se t o r n a fría, h ú m e d a y de color a z u lado. La respiración se hace más lenta y p u e d e producirse la muerte. C u a n d o los analgésicos se t o m a n en forma de jarabe, pastillas o cápsulas, etc, los efectos son similares a los q u e se p r o d u c e n c u a n d o se i n y e c t a n , p e r o s o n m e n o s intensos y sin una "ráfaga" inmediata. Alucinógenos La palabra " a l u c i n ó g e n o " hace referencia a las sustancias q u e alteran los sentidos, produciendo distorsión en la percepción de visiones, audiciones y g e n e r a n d o sensaciones irreales. La alucinación es un síntoma grave de las psicosis y otras patologías de la m e n t e , su aparición distorsiona el c o n o c i m i e n t o y la v o l u n t a d . Las drogas alucinógenas más importantes q u e proceden de fuentes naturales son la Cannabis sativa o m a r i g u a n a , el LSD, la mezcalina, la psilocibina y la psiSocina; además de dichas sustancias h a y m u c h o s vegetales alucinógenos. A l g u n a s de las drogas más fuertes p u e d e n tener poderosos efectos en el m o d o de pensar de la persona y en la autoconciencia. Los alucinógenos no tienen usos legales. A l g u n o s de los alucinógenos naturales (p. ej., h o n g o s alucinógenos) suelen v e n d e r s e en su f o r m a natural, p e r o c u a n d o están refinados (p. e|., la mescalina) p u e d e n suministrarse c o m o líquidos, pastillas o cápsulas. A n á l o g a m e n t e , los alucinógenos sintéticos o sem¡sintéticos se p r o d u c e n en forma de pastillas, cápsulas, líquidos o calcomanías (papeles i m p r e g n a dos d e LSD). Los efedos de los alucinógenos varían de acuerdo con su potencia. Por ejemplo, la psilocibina es un alucinógeno relativamente suave y sus efectos suelen ser la reJajadón, una sensación de bienestar y una ligera distorsión visual de los colores y de la distancia. En contraste, el LSD es m u c h o más potente y sus efedos pueden incluir vividas aludnadones visuales y auditivas, combinadas c o n distorsión del t i e m p o , de las distancias y de la integridad personal. Los consumidores son incapaces de controlar sus procesos mentales, y cualquier experienda desagradable p u e d e conducir a un m i e d o intenso, ansiedad e incluso psicosis. La Cannabis sativa es una planta q u e crece en zonas templadas y tropicales, p u d i e n d o llegar a una altura de seis metros, de su resina se extrae el hachís. Su c o m p o n e n t e psicoactivo más relevante es el d e l t a s tetra h i d r o c a n n a b i n o l ( d e l t a - 9 - T H O , la planta tiene más de sesenta c o m p o n e n t e s relacionados. Se c o n sume preferentemente fumada, aunque pueden realizarse infusiones, o alimentos con efedos distintos. U n cigarrillo d e m a r i g u a n a p u e d e c o n t e n e r 150 mg de T H C , y llegar hasta el d o b l e si contiene aceite de hachís, lo cual s e g ú n a l g u n o s autores p u e d e llevar al s í n d r o m e de abstinenda si se consume entre 10 y 20 días. La tolerancia está a c r e d i t a d a , siendo cruzada cuando se c o n s u m e conjuntam e n t e c o n o p i á c e o s y a l c o h o l . R e s p e c t o a la dependencia, se considera p r i m o r d i a l m e n t e psíquica. Los s í n t o m a s característicos de la i n t o x i c a c i ó n s o n : ansiedad, irritabilidad, temblores, insomnios, m u y similares a los de las benzodiacepinas. El color de la hoja va del v e r d e amarillento al m a r r ó n oscuro s e g ú n el lugar de procedencia. De la m o d a l i d a d en q u e se presente la d r o g a d e p e n d e r á su d e n o m i n a c i ó n : " m a r i g u a n a " es eí n o m b r e de las hojas del c á ñ a m o d e s m e n u z a d a s , q u e después d e secarse y ser tratadas p u e d e n f u m a r s e ( t a m b i é n es conocida c o m o " h i e r b a " , "marijuana", m a r i h u a n a " , "mota", "mafú", "pasto", "mana", "monte", "moy", "café", "chocolate", "chala", etc.); su efecto es a p r o x i m a d a m e n t e cinco veces m e n o r q u e el del hachís. El n o m bre hachís ( t a m b i é n c o n o c i d o c o m o "hashis") deriva de los terribles asesinos (hashiscins) árabes, q u e c o m batieran en las cruzadas e n t r e los años 1090 y 1256. Eí hachís se o b t i e n e de la inflorescencia del c á ñ a m o h e m b r a , sustancia resinosa q u e se presenta en form a d e láminas c o m p a d a s c o n u n característico olor. La mariguana es la forma más frecuente, conteniendo d e 0.3 a 3 . 5 % d e T H C ; l a c o n c e n t r a c i ó n d e T H C llega a 1 0 % en el hachís, siendo su efecto diverso según factores c o m o la velocidad con la q u e se f u m a , la duración de la inhaíadón, cantidad inhalada, tiempo q u e el c o n s u m i d o r retiene la respiración después de inhalar y el estado anímico del sujeto. El c o n s u m o oral, tanto d e m a r i g u a n a c o m o d e hachís, implica efectos psicológicos similares a los expresados en la f o r m a f u m a d a p e r o de m a y o r intensidad y d u r a c i ó n y c o n efectos nocivos potenciados. Terapéuticamente se ha utilizado para tratam i e n t o s de i n s o m n i o y c o m o sedante para el dolor. También se prescribió para terapias de patologías nerviosas, así c o m o para el tratamiento de la tos, t e m b l o res en parálisis compulsivas, espasmos de vejiga e i m p o t e n c i a sexuaí q u e n o p r o v e n g a d e e n f e r m e d a d orgánica. A s i m i s m o , se r e c o m e n d ó c o m o afrodisíaco, antineurálgico, tranquilizante para maníaco-depresivos, antihistérico, tónico cerebral, r e m e d i o para el v ó m i t o nervioso, epilepsia y otras e n f e r m e d a d e s nerviosas. Estas r e c o m e n d a c i o n e s f u e r o n p o s t e r i o r m e n te retiradas u n á n i m e m e n t e p o r la m e d i c i n a , estando en la actualidad en estudio sólo la legalización de un f á r m a c o derivado de esta sustancia para mitigar los dolores en enfermos con cáncer. Este e m p l e o terapéutico ha creado p r o f u n d a s polémicas. En la actualidad, los científicos sostienen q u e la m a r i g u a n a n o p u e d e considerarse m e d i c a m e n t o e n n i n g u - na de las formas en q u e es c o n s u m i d a p o r los adictos. Al tratar su posible uso c o m o m e d i c a m e n t o , se distingue entre la mariguana y el T H C p u r o y otros químicos específicos derivados de la cannabis. La mariguana pura contiene cientos de químicos, algunos de ellos s u m a m e n t e dañinos a la salud. El T H C en f o r m a de pildora para c o n s u m o oral (no se f u m a ) podría utilizarse en el tratamiento de ¡os efectos colaterales (náuseas y v ó m i t o ) en algunos tratamientos contra el cáncer.. O t r o químico relacionado con el T H C (nabilone) ha sido autorizado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para el tratamiento de los enfermos de cáncer q u e sufren náuseas. En su forma oral, el T H C también se usa en enfermos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida, p o r q u e les ayuda a comer mejor y mantener su peso. Los científicos estudian la posibilidad de q u e el T H C y otros q u í m i cos relacionados con la mariguana tengan ciertos valores medicinales. A l g u n o s piensan q u e estos químicos se podrían usar en el tratamiento del dolor severo, pero es necesario tener más evidencia antes de usarlos para el tratamiento de problemas médicos. Las modalidades de m a r i g u a n a disponibles a los jóvenes son más potentes q u e las q u e existían en la década de 1960. Ello se d e b e a q u e los laboratorios clandestinos de los traficantes han conseguido realizar cambios genéticos de la cannabis m e d i a n te sofisticados m é t o d o s de biotecnología resultando e n una m a y o r concentración d e T H C . L a m a r i g u a n a c o m ú n contiene u n p r o m e d i o d e 3 . 5 % d e T H C . El hachís (resina g o m o s a de las flores de las plantas hembras) p u e d e tener hasta 2 8 % d e T H C E l aceite de hachís, un líquido resinoso y espeso q u e se destila del hachís, tiene u n p r o m e d i o d e 1 6 % d e T H C , pero p u e d e llegar a tener hasta 4 3 % . En estudios científicos se observó q u e al s o m e t e r a las ratas de laboratorio jóvenes al T H C , presentaron pérdida de células cerebrales, similar a las q u e se encuentran en los animales viejos. Existen serias preocupaciones p o r sus efectos sobre la salud a largo plazo. Exámenes hechos e n 4 5 0 f u m a d o r e s diarios de mariguana (que no f u m a b a n tabaco) indican q u e en c o m p a r a c i ó n c o n otras personas no f u m a d o r a s , dichas personas tenían más ausencias del trabajo por e n f e r m e d a d y más visitas médicas p o r p r o b l e m a s respiratorios y otras e n f e r m e d a d e s . Los resultados m u e s t r a n q u e el uso regular de la m a r i g u a n a o del T H C son factores q u e p r o v o c a n cáncer y p r o b l e m a s en los sistemas respiratorio, i n m u n e y reproductivo. D a ñ o s físicos q u e c a u s a ( a m a r i g u a n a a) Cáncer. La mariguana contiene químicos cancerígenos q u e t a m b i é n se e n c u e n t r a n en los cigarrillos de tabaco, p e r o en mayores concentraciones. Los estudios muestran q u e quien fuma cinco cigarrillos de mariguana a la semana c o n s u m e la misma cantidad de químicos cancerígenos q u e una persona q u e f u m a un paquete de cigarrillos al día. El h u m o de la mariguana y del tabaco cambia los tejidos del sistema respiratorio. Hay evidencia de q u e el h u m o de la mariguana contribuye al desarrollo t e m p r a n o del cáncer de cabeza y cuello. b) Trastornos reproductivos. La m a r i g u a n a afecta las características y f u n c i ó n sexual masculina y f e m e n i n a . Se ha c o m p r o b a d o una estrecha relación entre su c o n s u m o y esterilidad. Las dosis altas de la d r o g a p u e d e n p o s p o n e r la p u b e r t a d en los varones y tener efectos adversos en la p r o d u c c i ó n de esperma. Entre las mujeres, p u e d e c a m b i a r el ciclo m e n s t r u a l n o r m a l e inhibir la p r o d u c c i ó n de óvulos. La supresión del c o n s u m o tanto d e m a r i g u a n a c o m o de alcohol y otras drogas es f u n d a m e n tal para los tratamientos de fertilidad. ó Trastornos de la función i n m u n e . Los estudios m u e s t r a n q u e la d r o g a i m p i d e la f u n c i ó n norm a l de las células T, c u a n d o se trata de d e f e n d e r al sistema respiratorio de ciertos tipos de infecciones. Las personas q u e t i e n e n el V I H , o cuyos sistemas i n m u n e s no f u n c i o n a n adecuad a m e n t e , d e b e n evitar su uso. d) Trastornos respiratorios. Q u i e n e s f u m a n m a r i g u a n a r e g u l a r m e n t e suelen tener los m i s m o s p r o b l e m a s respiratorios q u e quienes f u m a n tabaco. Tienen síntomas c o m o tos crónica y flemas (bronquitis crónica) y tienen más resfriados. El uso c o n t i n u o de la m a r i g u a n a p u e d e resul- Está p r o b a d a la relación e n t r e e! c o n s u m o de esta droga y otras c o m o el alcohol, L S D , cocaína, anfetaminas y opiáceos, habiéndose p r o b a d o su f u n ción en la escalada hacia drogas más peligrosas. El T H C afecta a las células del cerebro encargadas de la m e m o r i a . Eso hace q u e la persona tenga dificultad en recordar eventos recientes ( c o m o lo q u e sucedió hace a l g u n o s minutos), y dificulta el aprendizaje bajo influencia de la d r o g a . Para q u e u n a persona p u e d a a p r e n d e r y d e s e m p e ñ a r tareas q u e requieren de más de dos pasos, es necesario q u e tenga una capacidad n o r m a l de m e m o r i a a corto plazo. Estudios recientes d e m u e s t r a n q u e la m a r i guana crea disfunciones mentales y d i s m i n u c i ó n de la capacidad intelectual en las personas q u e la f u m a n m u c h o y p o r m u c h o s años. Es posible q u e la m a r i g u a n a destruya las células de ciertas regiones especializadas del cerebro. lar en f u n c i ó n a n o r m a l de los p u l m o n e s y las vías respiratorias. Se ha e n c o n t r a d o evidencia de q u e el h u m o de la mariguana p u e d e destruir o dañar el tejido p u l m o n a r . LSD (ácido lisérgico) El LSD es una sustancia sem¡sintética, d e r i v a d o del e r g o t extracto del cornezuelo del centeno, usado en medicina al final de la Edad M e d i a . T a m b i é n f u e m u y utilizado en obstetricia para evitar hemorragias puerperales y p r o m o v e r la contracción del útero. En un principio f u e utilizado c o n fines terapéuticos en alcohólicos, cancerosos y otros e n f e r m o s terminales para ayudarles a superar el trance. Posteriormente, se a b a n d o n ó esta práctica al c o m p r o b a r s e los resultados adversos, c o m o suicidios a causa de las engañosas imágenes y terroríficas visualizaciones. También se c o m p r o b ó q u e podía desencadenar esquizofrenia y deterioros mentales variados. El L S D no tiene aplicaciones médicas, pese a q u e se ha sugerido q u e podría tener a l g ú n uso en el t r a t a m i e n t o de ciertas e n f e r m e d a d e s mentales. Es una droga e x t r e m a d a m e n t e potente y, p o r ello, suele estar m u y diluida, y una sola gota contiene suficiente sustancia para u n a dosis c u a n d o se coloca s o b r e papel secante, terrones de azúcar, etc., y se t o m a por vía oral. A l t e r n a t i v a m e n t e , la d r o g a p u e d e añadirse a hojas de gelatina o transformarse en pastillas o cápsulas. El LSD fue utilizado a finales de la década de los años de 1960 y principios de los años de 1970, y de n u e v o a finales de los años de 1980. Su popularidad ha d i s m i n u i d o c o n la aparición del éxtasis, y el LSD tiene ahora u n n ú m e r o limitado d e c o n s u m i d o r e s . Los efectos del LSD son impredecibles, y al igual q u e c o n cualquier otra d r o g a , d e p e n d e n de la cantidad q u e se t o m e , de la personalidad del c o n s u m i d o r , de su estado de á n i m o y sus expectativas, experiencias anteriores c o n la d r o g a y del a m b i e n t e en el q u e se c o n s u m a . Estos factores son particularm e n t e i m p o r t a n t e s en el caso de! LSD d e b i d o a q u e sus propiedades alucinógenas p u e d e n ser m u y fuertes. Por e j e m p l o , si algo en el a m b i e n t e se percibe c o m o opresivo o amenazador, bajo la influencia del LSD la reacción de ansiedad leve p u e d e a d q u i rir la f o r m a de terror c o m p l e t a m e n t e sobrecogedor. C o m o f e n ó m e n o s físicos hay q u e citar la midriasis, temblores e hiperreflexia; t a m b i é n p u e d e n aparecer náusea, palidez, sudoración, taquicardia y lipotimia. Los f e n ó m e n o s psíquicos referentes al estado de á n i m o se caracterizan por fluctuaciones del h u m o r , variando entre distimias displacenteras, e u forias expansivas, c o m o verborrea y risa irrefrenable. La exaltación mística es tal q u e algunos autores d e n o - m i n a n estas d r o g a s c o m o " m í s t i c o mi m é l i c o s " . Se El LSD es una sustancia consideran productos psicodélicos q u e inhiben los semisintética, derivado m e c a n i s m o s de defensa del y o , y facilitan la dístriéelergot, extracto bución de la sensibilidad así c o m o la aparición de imádel cornezuelo éel genes desconcertantes. centeno, usado en De ordinario, el c o n s u m i d o r e x p e r i m e n t a los p r i m e r o s efectos de la d r o g a 30 a 90 m i n u t o s despues de tomarla. Los e f e d o s alucinógenos alcanzan una meseta después de una a dos horas, con reiterados picos de intensidad. medicina al final de la [dadMedia. El L S D provoca c a m b i o s dramáticos en la p e r c e p c i ó n , pensamientos y estado de á n i m o . Estos p u e d e n incluir: a) b) Seudoalucinaciones. Percepción distorsionada del t i e m p o (los m i n u t o s parecen horas). c) P e r c e p c i ó n d i s t o r s i o n a d a de la d i s t a n c i a , perspectiva y color (los pequeños objetos p u e d e n parecer e n o r m e s y los grandes p u e d e n parecer pequeños; un objeto cercano p u e d e parecer m u y distante y viceversa). d) Un c a m b i o en la relación e n t r e el c o n s u m i d o r y sus alrededores (p. ej., un sentimiento de ser " u n o " c o n el u n i v e r s o , o un s e n t i m i e n t o de terror y soledad). e) A p a r e n t e fusión de los sentidos (los sonidos se " v e n " , los colores se " o y e n " y los olores se "sienten"). D Pérdida de c o n t r o l s o b r e los p e n s a m i e n t o s (pensamientos insignificantes a d q u i e r e n una g) importancia desproporcionada), Experiencias de carácter místico o religioso (la validez de dichas experiencias es cuestionable). M u c h o s consumidores habituales e x p e r i m e n tan, en algún m o m e n t o , reacciones desagradables con El LSD provoca cambios el LSD (incluso la p r i m e r a v e z q u e t o m a n la droga). dramáticos en Éstas p u e d e n a d q u i r i r la f o r m a de sentimientos m u y la percepción, intensos de m i e d o , ansiedad o depresión. Los c o n pensamientos y estado s u m i d o r e s p u e d e n sentir q u e h a n p e r d i d o su i d e n tfe ánimo. tidad y su sitio en el m u n d o , y q u e no hay una realidad de la cual sostenerse. Las seudoalucinaciones p u e d e n dar paso a verdaderas alucinaciones. En a l g u n o s casos, este estado psicótico d u r a varios días, e incluso más t i e m p o . Los efectos del c o n s u m o de LSD incluyen la dilatación de las pupilas, a u m e n t o de la temperatura corporal, de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, sudor, inapetencia, i n s o m n i o , s e q u e d a d en la boca y temblores. Estos efedos suelen pasar desapercibidos para el consumidor ya q u e los efedos mentales/ emocionales de la d r o g a son m u c h o más fuertes. La tolerancia a los efectos del LSD se desarrolla rápidamente, haciendo necesario el c o n s u m o de m a yores cantidades de la d r o g a para q u e se p r o d u z c a n tos efectos áef consumo de LSD incluyen la dilatación de fas pupilos, aumento ée fo temperatura corporal, de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, sudor, inapetencia, insomnio, sequedad en la boca y temblores. los mismos efectos. A m e n u d o , al cabo de unos días de uso, ninguna cantidad de droga produdrá el efecto deseado, a u n q u e después de varios días de abstinencia volverán a producirse los efectos alucinantes. El abuso de L S D p u e d e dar lugar a la d e p r e sión y ansiedad prolongadas. Tras el c o n s u m o de LSD se h a n p r o d u c i d o casos de suicidio, y la d r o g a p u e d e inducir a un c o m p o r t a m i e n t o violento y pelig r o s o , c a u s a n d o la m u e r t e o lesiones del c o n s u m i d o r o de otras personas. Los consumidores f r e c u e n tes a veces desarrollan signos q u e indican lesiones cerebrales, c o m o deterioro de la m e m o r i a y lapsus de atención, confusión m e n t a l y dificultades para pensar de f o r m a abstracta. No se sabe si estos efectos son p e r m a n e n t e s o si desaparecen c u a d o se deja de c o n s u m i r L S D . Pueden ocurrir "flashbacks", en los q u e la persona e x p e r i m e n t a los efectos de la d r o g a d u r a n t e u n breve p e r i o d o sin haberla t o m a d o . Esto p u e d e ocurrir hasta dos años después de la última vez q u e se t o m ó la d r o g a , y p u e d e n ser m u y alarmantes. U n a minoría d e c o n s u m i d o r e s habituales de L S D desarrollan dependencia psicológica, H Prevención de las adicciones Dr. Manuel Tovilla y Pomar L a prevención de las adicciones no es sólo responsabilidad de " e x p e r t o s " o de gobiernos. La participación activa de la sociedad se convierte e n u n e l e m e n t o básico, sobre t o d o d e los padres d e familia y de aquellas personas q u e t i e n e n capacidad para influir de manera directa en la c o m u n i d a d , c o m o los líderes de agrupaciones políticas, sociales o religiosas, los integrantes de los m e d i o s de c o m u n i c a c i ó n y los líderes de o p i n i ó n . M a y o r responsabilidad d e b e n asumir los trabajadores del área de la salud: los médicos, las enfermeras, los psiquiatras, los psicólogos y d e m á s personal q u e realiza funciones sociales y de p r o m o c i ó n de la salud y de vida sana. Se requiere de la f o r m a c i ó n p e r m a n e n t e de recursos h u m a n o s p e r f e c t a m e n t e capacitados para la atención integral de las adicciones. Al m i s m o t i e m p o elaborar contenidos informativos veraces y adecuados para el público en general, sobre todo para la pobladón con m a y o r riesgo. De m a n e r a paralela, elaborar c o n tenidos q u e los m e d i o s d e b a n expresar d e a c u e r d o c o n los p r o g r a m a s propuestos contra las adicciones. Todas las personas q u e inician su formación en ciencias de la salud, d e b e n tener información y sobre t o d o horas de trabajo práctico en las escuelas d o n d e se prepara personal contra las adicciones, para q u e dejen a un lado q u e este trabajo es para personas especializadas y q u e a ellos se les orienta para q u e disp o n g a n de recursos didácticos suficientes y p u e d a n buscar la información complementaria necesaria q u e les facilite soluciones efectivas e inmediatas de abordaje social. La prevención d e b e ser una tarea cotidiana con soluciones efedivas e inmediatas a problemas concretos, así c o m o investigar nuevas estrategias de a b o r daje social. D e b e ser una tarea cotidiana y p e r m a nente en todos y cada u n o de los servicios de salud, en los diferentes á m b i t o s de trabajo. Y todos d e b e m o s p r e p a r a m o s e i n f o r m a r n o s para ello, "ya q u e la prevención hecha sólo de buena fe, sin bases teóricas, es un g r a n riesgo, no tanto p o r lo d u d o s o de su prevención, como por lo que ofertan". Se han aplicado diferentes modelos preventivos y se han ensayado otros según su enfoque: ético-jurídico, médico-asistenciaí, el de informar sobre daños; se considera ahora, q u e la mejor prevención debe partir de una e d u c a d ó n adecuada sobre el tema de las drogas. De esta manera se d e b e pretender emplear las fuerzas protectoras del a m b i e n t e y crear un a m biente facilitador. En cuestiones de drogas es imperativo diseñar mecanismos protectores de riesgos psicosociales. Para esto se plantea buscar soluciones a problemas específicos q u e se presentan en el individuo y en su a m b i e n t e y reforzar entonces, una actitud preventiva. Esta acción preventiva básica, es tarea primaria de los padres, en el seno de su familia y de los maestros y de las educadoras en los planteles. D e b e n apoyarse en los aspectos formativos y fortalecedores de estilos de vida. El p r o b l e m a de las adicciones d e b e ser abord a d o t a m b i é n , c o n u n p u n t o d e vista político, c o n esfuerzos legítimos e n c a m i n a d o s a resolver el p r o blema d e una m a n e r a integral c o n una verdadera coordinación nacional y m u n d i a l , aplicando estrategias regionales y haciendo énfasis en los p r o g r a m a s de educación de p r e v e n c i ó n contra las drogas U n o de los retos principales será reducir los mensajes provocativos q u e los medios e m i t e n , d o n d e se sugiere el uso de estas sustancias y estimulan la vanidad y la superficialidad de los jóvenes, o f r e d e n d o u n a i m a g e n m e n t i r o s a de t r i u n f a l i s m o a la q u e s u p u e s t a m e n t e se e n c u m b r a n los usuarios. Por o t r o lado, la i n f o r m a c i ó n sobre eí t e m a , q u e se ofrezca a los maestros, d e b e ser igual a la q u e se da a los padres de los e d u c a n d o s , para q u e de esta manera, el mensaje sea coherente, eficaz y creíble. Se d e b e insistir q u e en los p r o g r a m a s escolares, c o m o parte de la educación para la salud, incluy a n estos temas en la curricula. D e b e n ser p e d a g ó g i c a m e n t e g r a d u a d o s , de a c u e r d o al g r a d o escolar q u e cursa el niño. En la curricula de los maestros, el t e m a sobre las adicciones d e b e tener un peso acad é m i c o a d e c u a d o , para q u e así el maestro colabore en la f o r m a c i ó n de jóvenes sanos. C o m o la salud mental en el c a m p o de las adicciones juega i m p o r t a n t e papel, es necesario a u m e n tar acciones f a v o r e c e d o r a s p o r m e d i o d e actividades preventivas relacionadas con este contexto, lo q u e implica una amplia participadón de las comunidades. La familia en la prevención La familia es el recurso h u m a n o más p r o m e t e d o r para la p r e v e n c i ó n de la d e p e n d e n c i a a las drogas. Sin e m b a r g o , la f o r m a más sólida de la familia es la llamada "familia nuclear", q u e al parecer, igual q u e la familia extensa va en decadencia. Esto a m e d i d a El ejemplo ée los pnéres se convierte en el instrumento educativo básico y poéeroso. q u e la tecnología se hace cargo cada vez más de las funciones familiares y a m e d i d a q u e los m i e m b r o s de la familia d e p e n d e n m e n o s de los d e m á s . A pesar de estas opiniones, la familia ocupa y s i e m p r e o c u pará un lugar clave en la sociedad, sigue d e s e m p e ñ a n d o funciones críticas, c o m o la procreación y el c u i d a d o de los hijos p e q u e ñ o s . En la actualidad, sabemos q u e el ser h u m a n o necesita de la ayuda de fuerte apoyo emocional y de cálidas relaciones, para poder vivir satisfactoriamente en un m u n d o que se transforma rápidamente. La familia es la única q u e p u e d e y d e b e proporcionar auténticamente estas necesidades, sea cual fuere la conformación m o d e r n a de la familia nuclear. A u n q u e la familia nuclear a la q u e estamos acostumbrados es la constituida p o r la m a d r e , padre e hijos, existen otras muchas formas. H a y varios tipos de familias d o n d e sólo hay padre o m a d r e ; varios tipos de familias c o m binadas, formadas p o r padres q u e contraen segundas nupcias y sus hijos; m u c h o s tipos suplentes de padres, por abuelos, tíos o padres adoptivos, muchas c o m b i naciones, m u c h o s experimentos de la vida familiar la dependencia a erogas se pueée prevenir, enseñánéoles a los hijos cómo resolver sus necesidades emocionales por medio de las relaciones adecuadas personales en lugar de recurrir a las drogas. D e cualquier t i p o d e familia q u e haya, d e b e llevarse a cabo en un ambiente de honestidad, de respeto m u t u o , atención y amor. La familia d e b e ser un lugar s e g u r o d o n d e se libere la frustración, d o n d e se ventile la hostilidad y para expresar sus p r o f u n d o s sentimientos. La c o m u n i c a c i ó n e n t r e sus m i e m b r o s , d e b e ser sincera lo q u e p e r m i t e resolver los p r o b l e mas personales y construir una fortaleza p e r m a n e n te a favor de la s e g u r i d a d e m o c i o n a l . N i n g u n a institución social tiene el potencial para enfrentar el p r o b l e m a de las drogas. El f u n c i o n a m i e n t o próspero ha c o n s e g u i d o hacer frente a p r o b l e m a s d e inquietante p r o f u n d i d a d , i n c l u y e n d o el de las drogas. Prevenir no es lo m i s m o q u e tratar. Para la prevención la familia está a d m i r a b l e m e n t e bien e q u i p a d a . El e j e m p l o de los padres se convierte en el instrumento educativo básico y poderoso. Los padres saben q u e c o n su e j e m p l o tienen g r a n influencia en sus hijos y se perpetúa en ellos. De este e j e m p l o , ellos d e b e n a p r e n d e r actitudes sanas y ser responsables. D e b e n distinguir e n t r e drogas benéficas y las perjudiciales. A p r e n d e r actitudes sanas y ser responsables de ellas y no (as nocivas q u e lo convierte en d e p e n d i e n t e . T a m b i é n nuestra actitud ante la g e n t e la a p r e n d e r á n nuestros hijos y se perpetúa. Así q u e la dependencia a drogas se p u e d e prevenir, enseñándoles a los hijos c ó m o resolver sus necesidades emocionales por m e d i o de las relaciones adecuadas personales en lugar de recurrir a las drogas. De ahí la necesidad de reforzar en su personalidad dos características, la asertividad y la resiliencia. El h o g a r y la escuela son las mejores armas con q u e contamos para hacer frente a esta p a n d e mia. En a m b o s se i m p a r t e la e d u c a c i ó n i n f o r m a l , f o r m a l e incidental. En el hogar, los padres d e b e n ser el ejemplo. M a n t e n e r siempre una posición f i r m e contra y frente a las drogas. Desde el p u n t o de vista educativo, es i m p o r t a n t e fijar los límites a los hijos, de acuerdo con su edad y nivel de desarrollo. Recordarles q u e cada n o r m a , c u a n d o es transgredida, m e r e c e una sanción al trasgresor. Padre y madre, d e b e n escuchar a sus hijos en sus inquietudes. Hacerlo siempre con interés. Las c o n testaciones a sus dudas o comentarios no d e b e n contener mensajes contradictorios. D e b e n permanecer de manera constante c o m o observadores de sus hijos y de sus conductas. Esto permite observar sus estados de á n i m o y apoyarlos si fuera necesario. Procurar conversar f r e c u e n t e m e n t e c o n los hijos, de m a n e r a constructiva. C u i d a r los calificativos q u e usan d u r a n t e la conversación y el t o n o de la voz, Q u e no sea d e m a s i a d o autoritaria ni represiva, m u c h o m e n o s b u r l o n a o socarrona. Procurar siempre m a n t e n e r una buena autoestima del hijo. En la casa es m u y i m p o r t a n t e q u e los padres, h a g a n u n a supervisión discreta p e r o enérgica de las n o r m a s de la casa y su c u m p l i m i e n t o . Recordemos q u e además, la familia es un factor protector i m p o r t a n t e , d o n d e el n i ñ o y el joven d e b e n sentirse seguros y contentos c o n la convivencia familiar q u e ahí disfruta. Los padres d e b e m o s enseñar a los hijos a ser asertivos y favorecer su resiliencia. C u a n d o existe el interés de los padres p o r sus hijos, c u a n d o se m a n t i e n e a la familia unida. C u a n d o los padres tienen interés por las actividades escolares de sus hijos. C u a n d o hay comunicación frecuente con los maestros de sus hijos. C u a n d o los padres participan c o n los hijos en algunas actividades escolares, en las recreativas y en las deportivas. C u a n d o los padres d a n t i e m p o de calidad en actividades f a m i liares, sobre t o d o , los fines de semana, en las vacaciones y en la sobremesa familiar. C u a n d o t o d o esto se s u m a al e j e m p l o q u e d e n los padres se tiene una herramienta educativa invaluable en la lucha contra las adicciones. U n factor, considerado c o m o d e protección, es la religiosidad y su práctica en la familia. Cualquiera q u e sea el culto q u e se p r o f e s e , ha p r o b a d o a través de los t i e m p o s , q u e ayuda no sólo a la recuperación del adicto, sino q u e es un v e r d a d e r o escudo de protección q u e ayuda a contener la seducción de las drogas. Sin e m b a r g o , el h o g a r t a m b i é n p u e d e ser un factor de riesgo c u a n d o no se respeta a las personas q u e en él c o n v i v e n . C u a n d o se t r a n s g r e d e n c o n facilidad las n o r m a s impuestas, c u a n d o los límites son m u y elásticos, cambiables o no existen. C u a n d o la n o r m a t i v i d a d es opresiva y rígida. C u a n d o no hay c o m u n i c a c i ó n adecuada de padres a hijos. C u a n d o los padres no tienen carácter. i) C u a n d o hay tensión y violencia familiar. C u a n d o los hijos al llegar a la adolescencia, quieren vivir e m o ciones fuertes, y los padres no identifican esto para q u e p u d i e r a n orientarlos. Resiliencia es una palabra derivada del español y del francés. Este t é r m i n o se utiliza en metalurgia, en ingeniería y en la física para describir la capacidad de algunos metales para recobrar su f o r m a original, después de sufrir una acción d e f o r m a n t e . Las ciencias sociales a d o p t a r o n el t é r m i n o para distinguir la capacidad de las personas para enfrentar c o n éxito la adversidad y la fuerza flexible de su espíritu q u e p e r m i t e resistir las presiones y rehacerse después de una c o n d i c i ó n traumática ( M a n c i e u x , 2 0 0 3 ) . De alto riesgo calificamos aquellos hogares en q u e se c o n s u m e alguna d r o g a , sea p o r el padre, la m a d r e o un h e r m a n o mayor. Finalmente, el riesgo se i n c r e m e n t a si están en u n a escuela d o n d e no hay supervisión, no se vigila su a p r o v e c h a m i e n t o y su c o n d u c t a , o es una escuela en q u e los padres no t i e n e n ni t i e m p o ni interés para relacionarse c o n los maestros y c u a n do en la escuela es fácil c o n s e g u i r la d r o g a . Detección (signos de alarma) Es conveniente q u e todos conozcan los signos q u e caracterizan al adicto a las drogas, quizá para prevenir una verdadera adicción, sobre t o d o en los q u e inician la experimentación o en los ya adictos para poderles ofrecer un tratamiento o p o r t u n o o para lograr una real rehabilitación. Estos son los signos caracteristicos q u e los médicos, los maestros y los padres de familia d e b e n conocer, y al descubrirlos en los hijos, en los pacientes o en los alumnos, d e b e n actuar pronto y en conjunto para impedir q u e vaya progresando el "apetito" por esa droga. Así q u e de manera objetiva se evalúan los signos q u e deben alertar al ser detectados: a) Pérdida del interés p o r situaciones o cosas, q u e antes le interesaban. b) Baja evidente y quizá continua de su r e n d i m i e n t o escolar. Ha c a m b i a d o radicalmente de amistades. ó d) e) C a m b i a de m a n e r a n o t a b l e sus actividades y su t e m p e r a m e n t o . C a m b i a s u m o d o d e vestir y d e s c u i d a s u aseo. f) C a m b i a el horario para sus c o m i d a s y cambia sus alimentos. g) La m u c h a c h a alegre "se apagó", ahora parece triste, se aisla. A p a r e c e el ausentismo escolar y labora!. h) Desaparece el d i n e r o de casa y a l g u n o s objetos de valor. Resiliencia y asertividad £s conveniente que todos conozcan ios signos que caracterizan ai adicto a ¡as drogas, quizá para prevenir una verdadera adicción, sobre todo en los que inician la experimentación. El sentido básico del concepto resiliencia se d e s p r e n d e de la siguiente definición: la capacidad de tener plasticidad, de soportar los c h o q u e s de la vida y adaptarse a la adversidad cotidiana. Es la capacidad de desarrollar c o m p e t e n c i a social, de dar una solución adecuada al estrés. Así q u e la resiliencia es una facultad del ser h u m a n o , es dinámica e interactiva, se presenta en f o r m a espontánea, se desarrolla en presencia de la adversidad o frente a a l g ú n factor de riesgo q u e p u e d a obstaculizar el d e s e m p e ñ o h u m a n o . La resiliencia es d e t e r m i n a d a p o r la b i o l o g í a y la g e n é t i c a de la p e r s o n a , p e r o su m a y o r i n fluencia es p o r el a m b i e n t e social. Es un a s u n t o q u e se p o n e en juego p o r la interacción h u m a n a , susceptible de a p r e n d e r s e y vitalizarse con la e x p e r i e n c i a . Así q u e la resiliencia se convierte en un inst r u m e n t o f u n d a m e n t a l para la p r e v e n c i ó n , ya q u e le p e r m i t e al ser h u m a n o hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas e incluso transformarlas en algo positivo para él. Así pues, resiliencia es un c o n c e p t o rector y es un factor o r i e n t a d o r en el c a m p o de la p r e v e n ción. Es además, la capacidad de la persona o de su a m b i e n t e para reaccionar e x i t o s a m e n t e ante la presencia de riesgos o presiones. Reduce su v u l n e r a b i lidad ante situaciones riesgosas y facilita la capacid a d para r e s p o n d e r d e manera adecuada. Por asertividad e n t e n d e m o s , s i m p l e m e n t e , la capacidad del ser h u m a n o de acertar en sus decisiones trascendentes de la vida. Esto se a p r e n d e en el seno de la familia y se c o m p l e m e n t a en la escuela, c o n la dirección de los verdaderos maestros. De aquí nuestro énfasis d e q u e d e m a n e r a constante los padres estén presentes y actuantes c o n su supervisión y e j e m p l o d u r a n t e t o d o el t i e m p o q u e el n i ñ o y el joven vivan en familia. — Resiliencia es un concepto rector y es un factor orientador en el campo de la prevención. Tratamiento Dr. Manuel Tovilla y Pomar lino de ¡os principales problemas que enfrenta el tratamiento de ¡o adicción a erogas es la negación de ¡a adicción, siendo cómpüces de eiio ef ambiente famiiiar y social U no de los principales p r o b l e m a s q u e enfrenta el tratamiento de la adicción a drogas es la n e g a c i ó n de la adicción, siendo cómplices de ello el a m b i e n t e familiar y social. Entretanto la adicción se va arraigando progresivamente disfrazada de normalidad. Este estado emocional de la negación presenta varias etapas en su evolución, niega su adicción, niega su dependencia hacia la sustancia, afirma persistentem e n t e no d e p e n d e r de ella. Niega su c o n s u m o , a g r a d o tal q u e en ocasiones, él m i s m o se lo cree y piensa q u e si no hay adicción, no hay p r o b l e m a . La familia a su vez, niega el h e c h o . En p a r t e p o r q u e no se ha d a d o c u e n t a y c o m o s i e m p r e , es la última en enterarse y prefiere no darse cuenta. Esto hace q u e la adicción se haga más p r o f u n d a y difícil su c o r r e c c i ó n . C u a n d o los familiares y los a m i g o s se d a n c u e n t a , la adicción lleva t i e m p o instalada. G r a n parte de esta mala apreciación y dificultad para establecer el diagnóstico t e m p r a n o , p r o v i e n e de la falta de i n f o r m a c i ó n y de e d u c a c i ó n sobre las d r o g a s . La familia justifica la actitud del m u c h a c h o si se sale de su c o s t u m b r e , lo a t r i b u y e al cansancio, al desvelo, etc. En relación c o n los amigos el p r o b l e m a p u e d e ser mayor, ya q u e aquí se parte del principio fundamental de la amistad, q u e es la aceptación incondicional. Al a m i g o c o n s u m i d o r de sustancias, se le respeta y se le tolera, es su p r o b l e m a , mientras no altere las actividades del g r u p o de manera fundamental. Difícilmente los amigos le cuestionan su c o m p o r t a m i e n t o , siempre dicen: "es su onda, él c o n s u m e p e r o nosotros no tenemos ese problema". Las empresas se c o n f o r m a n c o n q u e sus trabajadores sean cumplidos, responsables y no conflictivos. Lo d e m á s son sus p r o b l e m a s y él d e b e resolverlos. Así q u e los á m b i t o s sociales y familiares, p o r su tolerancia e indolencia frente al p r o b l e m a se c o n vierten en los cómplices q u e p e r m i t e n el avance del p r o b l e m a , afectando a la sociedad y a las familias. La n e g a c i ó n del p r o b l e m a d e n t r o del h o g a r p e r m i te q u e se instale y p e r m a n e z c a oculta. • Conclusiones Di. Manuel Tovillo y Pomoi E l c o n s u m o de drogas en el país es alarmante. S o l a m e n t e en las d r o g a s lícitas, alcohol y tabaco, el n ú m e r o de usuarios ha a u m e n t a d o , a pesar de las débiles r e c o m e n d a c i o n e s de no f u m a r q u e hace el Sector Salud. Cada v e z son más jóvenes los a d i d o s al t a b a c o , p o r lo q u e se ha l l e g a d o a considerar a l t a b a q u i s m o c o m o u n a e p i d e m i a pediátrica. Entre las mujeres ha a u m e n t a d o el n ú m e r o de c o n s u m i d o r a s de tabaco, hasta casi igualar a los hombres. En relación c o n el alcohol, ésta es la d r o g a de mayor consumo en el m u n d o . La edad en que se inicia su c o n s u m o en M é x i c o es en m u c h o s casos a los 12 años. El n ú m e r o de c o n s u m i d o r a s ha a u m e n t a d o , l l e g a n d o casi a la par q u e el h o m b r e . Vale la pena señalar q u e la m u j e r , a pesar de estar m e n o s d o t a d a b i o l ó g i c a m e n t e q u e el h o m b r e para el c o n s u m o de alcohol, c u a n d o lo ingiere lo hace en m a y o r cantidad q u e los h o m b r e s . De las demás drogas, las de mayor uso son la mariguana y las sustancias inhalables. Los aludnógenos, la cocaína y otros derivados, la heroína y los estimulantes anfetamínicos van a la alza en su consumo. Las d r o g a s de prescripción m é d i c a , principalm e n t e tranquilizantes y sedantes, las usan los a d o lescentes y los adultos, particularmente los q u e viven en las g r a n d e s ciudades. El c o n s u m o de drogas es un problema viejo q u e requiere nuevas soluciones; para ello es necesaria mayor investigación psicosocial, cultural y epidemiológica q u e permita dimensionar correctamente el p r o b l e m a , así c o m o las variantes y condiciones q u e s o n propicias o facilitadoras de las adicciones, e incluso las q u e se pueden considerar protectoras. Las adicdones inician en casa, en ocasiones provocadas por los mismos padres y personas adultas c o n las q u e el m e n o r convive. A veces, esta adicción es a ver televisión, a las computadoras, a las películas de vídeo, al Internet. En otras ocasiones la adicción se indina al c o n s u m o habitual de los alimentos llamados chatarra y a los refrescos embotellados. Después se avanza en objetivos y se s u b e un escalón en la adicción. El p e q u e ñ o observa q u e se f u m a en casa, se c o n s u m e alcohol, a veces en g r a n des cantidades, d a n d o la i m p r e s i ó n de q u e los a d u l tos, la "están p a s a n d o m u y b i e n " . M u c h a s de estas actitudes, los niños las a p r e n d e n casi sin sentirlas y las m a g n i f i c a n c u a n d o son adultos. En relación con el alcohol, ésta es la droga de mayor consumo en el mundo, la edad en que se inicia su consumo en México es en muchos casos a los 12 años. Ni la Secretaria de Salud, ni las Procuradurías, la Polida, los maestros y las juntas vednales, pueden liberar a nuestros hijos de las adicdones a drogas, si los padres no trabajan c o n ellos en su e d u c a c i ó n y protección. Los médicos son un pivote social y familiar, p o r lo cual están c o m p r o m e t i d o s a divulgar, de m a nera profesional, creíble y no alarmista, los riesgos q u e c o r r e t o d o a q u e l q u e se a n i m e a p r o b a r las d r o gas. A d e m á s , tienen la responsabilidad de ser cautos en la prescripción y reducir, sólo a los casos indispensables, la receta c o n m e d i c a m e n t o s c o n sustancias p o t e n c i a l m e n t e adictivas. Actualmente, la adolescenda se m u e v e en un ambiente creado intencionadamente de modelos superficiales y tendenda consumista, artifidalmente preparados y exagerados. A b u n d a n los mensajes llenos de i n f o r m a d ó n sexual, con frecuenda patológica, d o n d e se exaltan antivalores c o m o la infidelidad, la sexualidad sin riesgo y la altemanda indiscriminada de parejas. El proceso del adolescente se agiganta con la repetidón y las conductas de m o d a q u e se extienden a muchos miles y se transforma en conducta colectiva. En nuestro escenario social, hay interacciones complejas, q u e señalan una autoridad "dura", mientras se escucha la queja d e l " d é b i l " acerca de la injusticia sufrida. O bien, se p r o d a m a la pobreza para esconder la voracidad con el fin de obtener ventajas, ganandas y privilegios. En m u c h o s m o m e n t o s , la interacción social, la c o m u n i c a c i ó n masiva, la p r o p a g a n d a comercial y el e n t r e t e n i m i e n t o (películas, telenovelas y artistas) c a m i n a n p o r l a m i s m a s e n d a ciientelista y manipulan sentimientos dramatizando con el m i s m o sistema. De la m i s m a m a n e r a se p r o m u e v e n el c o n s u m o de alcohol, tabaco y otras drogas. - los médicos son un pivote social y familiar, por lo cual están comprometidos a divulgar, de manera profesional, creíble y no alarmista, los riesgos que corre todo aquel que se anime a probar las drogas. Autoevaluación final V e r respuestas en la página 2 8 9 Entre las manifestaciones q u e p e r m i t e n identificar al usuario de drogas, señale cuáles son las verdaderas a) C a m b i a sus prioridades b) Descuida sus actividades diarias ó C a m b i a su rutina d) Se aisla e) Está eufórico 0 Todas las anteriores ¿Vale la pena considerar las situaciones de riesgo en la familia para prevenir el c o n s u m o de drogas? a) Sí b) N o ¿ Q u é condición es indispensable para iniciar el tratamiento en una persona q u e abusa de las drogas? a) Q u e asista p o r sugerencia de los padres o del maestro b) Q u e asista p o r sugerencia de los a m i g o s ó Q u e sea p o r deseo m í n i m o personal d) Q u e sea llevado c o n e n g a ñ o s e) Por todas las anteriores 0 Por n i n g u n a de las anteriores ¿ C o m o médico, en q u é f o r m a p u e d e participar, desde el consultorio contra las drogas? a) D a n d o i n f o r m a c i ó n correcta y completa b) P r o m o v i e n d o los valores f u n d a m e n t a l e s c) Proponer estilos de vida alternativos d) Señalar a los padres la i m p o r t a n c i a de m a n t e n e r los límites familiares e) Todas las anteriores f) N i n g u n a de las anteriores Señale cuál es el p r o m e d i o de e d a d , en q u e la m u j e r mexicana inicia la adicción al alcohol: a) 15 años b) 16 años ó 17 años d) 18 años e) A n t e s de esas edades f) A m a y o r e d a d de las anotadas WLr El alcoholismo es una e n f e r m e d a d , progresiva m o r t a l e incurable. ¿Cuántos e n f e r m o s alcohólicos m e n o r e s de 18 años, considera U d . q u e se h a n registrado en Alcohólicos A n ó n i m o s e n M é x i c o , país d o n d e h a y u n a ley q u e p r o h i b e t e v e n t a d e alcohol a m e n o r e s de 18 años de edad? a) 5 0 0 0 b) 5 0 0 0 0 ó 500 000 d) 5 0 0 0 0 0 0 e) M e n o s de los anotados f) M á s de los anotados Wf i El c o n s u m o de alcohol por la m u j e r en e d a d reproductiva p u e d e afectar f u n d a m e n t a l m e n t e : a) Al h u e v o o cigoto b) Al embrión ó Al feto d ) A l recién nacido e) En todas las etapas del e m b a r a z o 0 No le afecta BEv Es m u y posible q u e el c o n s u m o de drogas se asocie c o n : a) Riesgos de la s e g u r i d a d personal b) Daños a la salud ó d) e) f) & * , ¿De a) b) ó Consecuencias legales C o n d u c t a s destructivas A todas las anteriores A n i n g u n a de las anotadas los jóvenes e x p e r i m e n t a d o r e s c o n m a r i g u a n a , sabe usted cuantos s e hacen dependientes? 1 de cada 5 1 de cada 7 1 de cada 9 d) 1 de cada 11 e) Todos f) N i n g u n o ST* ¿ D e los q u e e x p e r i m e n t a n con cocaína, sabe usted cuantos se hacen dependientes? a) 1 de cada 10 b) 5 de cada 10 ó 10 de cada 16 d) 10 de cada 20 e ) 2 0 d e cada 2 0 ¿Sabe usted a q u e se le llama "tacha"? a) A la cocaína b) A la cocaína c o n heroína ó A la heroína en polvo d) A la m e t a n f e t a m i n a e) A las sustancias inhaíables Respuestas de autoevaluaciones 1. (e) A u n q u e sólo en casos de alcoholismo se ha e n c o n t r a d o una alta disposición genética, para el resto de las drogas no. De a c u e r d o a la definición de drogas, emitida p o r la O M S todas las enlistadas lo s o n , p e r o varía el g r a d o de m o d i f i c a c i ó n q u e p r o d u c e n en el o r g a n i s m o o en la personalidad del c o n s u m i d o r y las expectativas de éste de a c u e r d o a lo q u e c o n s u m e . 2. (e) 3. (b) 4. (b) D i s m i n u y e el f u n c i o n a m i e n t o del sistema nervioso central. 5. 6. (b) (a) C o m o depresora. C a l m a la ansiedad y r e d u c e la tensión. 7. 8. (e) (a) Faltaría enlistar los p r o b l e m a s legales q u e provoca. Falso. Los trastornos de la m e m o r i a , de la concentración, coordinación y los reflejos, p e r m a n e c e n hasta p o r tres días, Falso. La cocaína p r o d u c e rápida adicción, si se aspira, se f u m a o se inyecta. Falso. U n a vez q u e el alcohol circula p o r la sangre, sólo el t i e m p o p o d r á eliminarlo, Falso. La nicotina es una d r o g a q u e estimula el cerebro. b) ó d) 9. (e) En estas personas, su vida gira sólo en t o r n o a las drogas. Todas estas condiciones p u e d e n evitar el c o n s u m o de drogas, p e r o si son de t i p o negativo se convierten en propiciatorias. I 10. (e) 1. (f) 2, 3. 4. (a) (ó. 5. (e) <d). 6. (ó. 7. (b) 8. (e). 9. (d) 10. (c) 11. (d) Sí. El peligro se m i d e p o r la presencia o ausencia de situaciones riesgosas. Si no h a y un m í n i m o de deseo de ser tratado, cualquier otra f o r m a va a fracasar. A u n q u e la m u j e r t o m a su p r i m e r a copa de licor antes de los 18 años, la adicción, s e g ú n las encuestas, se inicia en p r o m e d i o a los 18 años de e d a d . S e g ú n e l ú l t i m o censo r e p o r t a d o p o r Alcohólicos A n ó n i m o s , s e g u r a m e n t e hay más casos p e r o no se h a n identificado. En el inciso a) se incluyen: el p e l i g r o de m u e r t e , las sobredosis, los accidentes y las agresiones. Autoevaluación inicial V e r respuestas e n l a p á g i n a 3 5 7 El T D A H es un trastorno: a) Emocional b) Psicológico d Neurobiológico d) De comportamiento ¿Cuál es la incidencia del T D A H en la e d a d escolar? a) b) ò d) Menos de 2% De 5 a 7 % Cerca de 7 0 % De 2 5 % ¿En M é x i c o q u i é n trata m é d i c a m e n t e al niño con T D A H ? a) Psiquiatra b) N e u r ó l o g o ú M é d i c o general d) Pediatra ¿Cuáles son las manifestaciones principales del T D A H ? a) A n s i e d a d , déficit de la atención e hiperactividad b) Trastorno de c o n d u c t a , déficit de la atención e i m p u l s i v i d a d d Hiperactividad, i m p u l s i v i d a d y ansiedad d) Déficit de la atención, hiperactividad e impulsividad ¿Cuáles son los criterios para el diagnóstico del T D A H ? a) DelDSMlV-R b) Q u e j a de los padres y maestros ú De C o n n e r s d) Detectados p o r la valoración psicológica del cociente intelectual El EEG en el T D A H es: a) Es diagnóstico b) El q u e detecta causa orgánica ô El q u e detecta alteraciones de la f u n c i ó n cerebral d ) N o tiene aplicación e n e l T D A H El a) b) à t r a t a m i e n t o ideal en el T D A H es: Multimodal Farmacológico Psicológico d) C o n d u c t u a l y psicopedagogia El metilfenidato es: a) Causa de f a r m a c o d e p e n d e n c i a b) N e u r o e s t i m u l a n t e à C o n t r a i n d i c a d o en adolescentes d) M e d i c a m e n t o efectivo contra los tics U n a comorbilidad del T D A H es: a) b) d d> La hiperactividad La lesión d e l c u e r p o calloso Trastorno oposicionista-desafiante La baja autoestima En el adulto el T D A H : a) No se presenta b) H a y déficit de la atención e impulsividad ó Sólo presenta hiperactividad d ) N o representa p r o b l e m a s Introducción Dr. Jorge Malagón Voldez E l trastorno p o r déficit de la atención c o n hiperactividad e impulsividad ( T D A H ) se caracteriza p o r la presencia de tres síntomas: a) déficit de la atención, b) hiperactividad y, à impulsividad, q u e son inadecuados para la etapa del desarrollo. Definición El déficit de la atención se define c o m o la tendencia a la distracción fácil, con incapacidad para fijar la atención y dificultad para mantenerla p o r varios m i n u t o s seguidos. Q u i e n la padece tiene una personalidad distraída y desorganizada, c o n una conducta inquieta de g r a n actividad m o t o r a , q u e se conoce c o m o hiperactividad; se le dificulta estar en la misma posición por periodos prolongados y realizando la misma actividad. La impulsividad va frecuentemente asociada con las dos manifestaciones descritas anteriormente; es la alteración asociada más grave del T D A H , d e b i d o a q u e los pacientes actúan sin pensar en las consecuencias y esto provoca una gran variedad de problemas, c o m o accidentes frecuentes, lesiones a sí mism o s o a terceros, irritabilidad y agresividad.' de los neurotransmisores, en especial d o p a m i n a y norepinefrina. Se ha detectado un c o m p o n e n t e de tipo genético e n f o r m a frecuente, a u n q u e n o e n f o r m a categórica. H a y g r a n influencia de! a m b i e n t e q u e favorece las manifestaciones clínicas. U n a de las características especiales es su transformación a lo largo de la vida, ya q u e en la infancia p u e d e p r e d o minar la hiperactividad e impulsividad y en el adulto d i s m i n u y e y se hace más evidente la falta de atención. Se ha m e n c i o n a d o la influencia del T D A H en el c o m p o r t a m i e n t o violento en la adolescencia, c o n m a y o r riesgo de deserción escolar y de drogadicción, así c o m o tener problemas legales c o n m a y o r frecuencia q u e los jóvenes q u e no tienen el trastorno. Los adultos no tratados presentaron un riesgo significativamente m a y o r para el uso de sustancias adictivas, riesgo q u e parece reducirse en 8 5 % c o n la farmacoterapia. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes en relación c o n la creencia q u e la farmacoterapia del trastorno pueda conducir al abuso de otras sustancias psicoactivas, o p i n i ó n q u e se presenta f r e c u e n t e m e n t e en las familias de los pacientes. 2 En el escolar y en el adolescente h a y manifestaciones q u e se presentan fuera del a m b i e n t e escolar q u e son de un alto i m p a c t o en su v i d a : 3 H a y algunas personas q u e p u e d e n tener déficit residual o T D A H del a d u l t o y q u e incluso presentan un p r o b l e m a generalizado y persistente q u e interfiere c o n su vida diaria, en el a m b i e n t e familiar, académico, social y laboral. Por tal m o t i v o , es i m p o r t a n t e tener el diagnóstico a d e c u a d o desde un inicio y d e t e r m i n a r si h a y o no c u a d r o clínico c o m patible c o n T D A H . a) Sensación interna de i n q u i e t u d . b) Desorganización en sus actividades sociales o laborales. ó Incapacidad para trabajar en f o r m a i n d e p e n diente. Incapacidad para c o m p r e n d e r factores de alto riesgo. e) Pobre autoestima. El T D A H está siendo estudiado de m a n e r a extensiva p o r lo m e n o s d u r a n t e las últimas cuatro décadas. D e b e t o m a r s e e n cuenta q u e e l d e b a t e sobre e l T D A H d e n t r o d e las c o m u n i d a d e s d e investigación y médica ha sido ligero, y ha tratado sobre t o d o sutilezas en c u a n t o a los p a r a d i g m a s de d i a g nóstico y tratamiento. En contraste, se h a n d a d o campañas de relaciones públicas a l t a m e n t e p r o v o cadoras y duras batallas legales (sobre t o d o p o r g r u pos c o m o la Iglesia de la Cienciología), q u e buscan etiquetar c o m o u n " m i t o " l a idea d e q u e ' e l T D A H es una e n f e r m e d a d . Por tanto, es de s u m a i m p o r tancia separar las inquietudes legítimas propias de los artículos científicos, de la i n f o r m a c i ó n abstracta, distorsionada o falsa p r o v e n i e n t e de otras fuentes. f) Malas relaciones c o n padres y otros familiares, así c o m o c h o q u e s c o n la autoridad. El déficit de la atención es un trastorno n e u r o b i o q u í m i c o cerebral, q u e afecta el m e t a b o l i s m o B déficit de ¡a atención se define como fa tendencia a fa distracción fácif, con incapacidad para fijar fa atención y dificultad para manteneria por varios minutos seguidos. d) g) Tendencia a los accidentes. Estas manifestaciones p u e d e n dañar p r o f u n d a m e n t e a la familia, e x p e r i m e n t a n d o u n a serie de situaciones difíciles, i n c r e m e n t á n d o s e el estrés y la ansiedad, coraje, frustración, d e p r e s i ó n , aislamiento social, sensación de culpabilidad, p r o b l e m a s c o n la pareja, trastornos en la dinámica familiar e incluso tendencia al alcoholismo o d r o g a d i c c i ó n . 4 La familia t a m b i é n sufre p r o b l e m a s sociales en a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % de los casos, d e b i d o a q u e el n i ñ o f r e c u e n t e m e n t e no es invitado a r e u n i o nes sociales y a otros eventos q u e son c o m u n e s a estas edades y q u e afectan de m a n e r a i m p o r t a n t e su autoestima; a u n más en ocasiones, t a m p o c o la familia es invitada, lo q u e le i m p i d e disfrutar de ese B déficit de la atención es un trastorno neurobioquímico cerebral que afecta el metabolismo de fos neurotransmisores, en especial de dopamina y norepinefrina. El trastorno, aparece en edades tempranas, entre los cuatro a siete años. Puede mantenerse en ía adolescencia e incluso en la edad adulta. t i p o de actividades, p r o v o c a n d o el enojo y rechazo hacia eí n i ñ o c o n el p r o b l e m a . Los niños m a y o r e s o adolescentes t i e n e n riesgo de tener contacto c o n sustancias adjetivas, actividad sexual sin p r e c a u c i ó n , t a b a q u i s m o , v a n d a l i s m o , no e n t r a n a clases, r o b a n en casa o lo más peligroso, fuera de ella; tien e n accidentes a u t o m o v i l í s t i c o s c o n m a y o r f r e cuencia q u e los sujetos sin el trastorno. A s i m i s m o , presentan p r o b l e m a s m é d i c o s c o m o lesiones físicas, e n f e r m e d a d e s d e transmisión sexual, e m b a r a zos no deseados y e n f e r m e d a d e s relacionadas c o n el t a b a q u i s m o . d) Niveles bajos de actividad cerebral en sitios q u e controlan la atención y actividad, parecen estar asociados c o n el T D A H . e) El T D A H es más frecuente en pacientes q u e tienen antecedentes familiares del trastorno, q u e en la población general. M é d i c o s y pacientes tienen una serie de manejos y apoyos, c o n clínicas para e n f e r m e d a d e s crónicas c o m o el asma, diabetes e incluso depresión mayor, pero los pacientes con T D A H frecuentemente no tienen estos soportes, lo q u e afecta de m a n e r a i m p o r t a n t e su vida. H a y varias razones para ello: Un niño con estas características tiene problemas, q u e son superables, en cuanto a lograr alcanzar su m á x i m o potencial, si recibe ayuda médica, orientación psicológica; además de asesoría a los padres y profesores. Por tanto, el conocimiento de las manifestadones dínicas, el diagnóstico y tratamiento adecuados, incluyendo medicamentos, intervenciones conductuales y evaluar c o m o r b i l i d a d serán intervenciones de gran ayuda para el profesionista q u e atiende niños con manifestaciones del T D A H . 0 En algunos casos de pacientes q u e m u e s t r a n g) manifestaciones d e T D A H deberá descartarse intoxicación p o r p l o m o , Se h a n descrito alteraciones no sólo en la fisiología, t a m b i é n en la anatomía cerebral de estos pacientes. 5 a) Q u e e l T D A H a ú n e s visto c o m o u n p r o b l e m a escolar, n o médico. b) Los m e d i c a m e n t o s estimulantes c o n los q u e tradicional m e n t e se trata, s o n a ú n rechazad o s p o r algunos médicos y por los familiares, o bien se prescriben en ocasiones de f o r m a inadecuada. ó Los efectos secundarios de los m e d i c a m e n tos p r o v o c a n m a y o r ansiedad en los padres q u e incluso la propia e n f e r m e d a d , sobre t o d o c u a n d o hay baja d e peso, p é r d i d a d e l apetito, i n s o m n i o y la t a n conocida p r o b a b i lidad d e a d i c c i ó n . 6 Un niño con estas características tiene problemas, que son superables, en cuanto a alcanzar su máximo potencial, si recibe ayuda médica, orientación psicológica, además de asesoría a los padres y profesores. Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento del niño con TDAH a) D i r i g i d o a los pediatras y otros médicos de p r i m e r contacto para establecer un p r o g r a m a de diagnóstico y tratamiento, así c o m o para reconocer a l T D A H c o m o una e n f e r m e d a d crónica. b) El pediatra d e b e r á evaluar el diagnóstico adec u a d a m e n t e , la existencia de c o m o r b i l i d a d y el uso de m e d i c a m e n t o s apropiados. El m é d i c o r e c o m e n d a r á el f á r m a c o más adecuado, c u a n d o sea necesario, y el m a n e j o c o n ductual c o n terapias de acuerdo a la m a g n i t u d del p r o b l e m a . Generalidades El trastorno aparece en edades tempranas, entre los cuatro a siete años, y p u e d e m a n t e n e r s e en la a d o lescencia e incluso en la e d a d adulta. En la adolescencia p u e d e n ocurrir modificaciones, incluso algunos pacientes p u e d e n mejorar y suspender el tratamiento por mejoría. ó 7 Es i m p o r t a n t e e n t e n d e r las causas y o r i g e n del T D A H , para instaurar un tratamiento y evitar sus consecuencias. Las características más i m p o r t a n t e s a saber son: a) El T D A H es un trastorno n e u r o b i o l ó g i c o , d e b i d o a alteraciones bioquímicas en n e u r o transmisores cerebrales. b) Se ha c o n v e r t i d o en un grave p r o b l e m a de salud pública. ó Es una alteración q u e inicia desde la e d a d p r e e s c o l a r y p u e d e persistir, en algunos casos, hasta la e d a d adulta. d) El tratamiento d e b e r á llevarse a c a b o en colaboración c o n los padres, el n i ñ o y personal de la escuela. e) El clínico realizará un s e g u i m i e n t o periódico en este tipo de pacientes, d e t e r m i n a r á la efectividad y efectos adversos de los tratamientos a través de i n f o r m a c i ó n p r o v e n i e n t e de los padres, escuela e incluso el paciente. f) C u a n d o no se identifique una respuesta a d e cuada será necesario enviar al paciente c o n el n e u r ó l o g o pediatra o paidopsiquiatra. M Antecedentes históricos Dr. Jorge Malogón Valdez E l trastorno p o r déficit de !a atención c o n hiperactividad ( T D A H ) , es una alteración q u e se ha r e c o n o c i d o p o r más de cien años. Las primeras descripciones científicas escritas de este c u a d r o clínico del q u e se tiene referencia, están d o c u m e n t a das p o r e l a u t o r a l e m á n H e i n r i c h H o f f m a n n e n 1848.' Posteriormente, en 1902 la ciencia médica d o c u m e n t ó la existencia de niños q u e evidenciaban inatención, impulsividad e hiperactividad de acuerdo a los relatos de Still y T r e g o l d , quienes en tres artículos publicados en la prestigiada revista Lancet, r e p o r t a r o n 20 casos de pacientes impulsivos con p r o b l e m a s conductuales importantes, q u e se consid e r a r o n c o m o una falta d e "control m o r a l " , "agenesia m o r a l " o "incapacidad inhibitoria". G e o r g e F. Still publicó una serie de lecturas para el "Real C o l e g i o de M é d i c o s " en Inglaterra, d o n d e describió a un g r u p o d e niños impulsivos c o n p r o b l e m a s c o n d u c tuales importantes, causados p o r una disfunción genética. En esta publicación se c o n c e p t u a b a q u e la causa de este trastorno de conducta era algún problema perinatal y no una psicosis. En una nueva publicación de Tregold, en 1908, reportaba q u e los niños tenían una debilidad m e n t a l o " d a ñ o cerebral m í n i m o " , esto d e b i d o a la problemática q u e existía en los procesos de aprendizaje; consideraba q u e incluso tenían una tendencia a conductas delictivas y hablaba de una posible lesión cerebral q u e provocaba alteraciones en las funciones cerebrales superiores. 2 Es de interés q u e en los años de 1917 a 1918, d e b i d o a la e p i d e m i a de encefalitis de V o n Ecónom o , en la cual había lesión frontal q u e p r o v o c a b a desinhibición en los pacientes, aparecieron m u c h o s cuadros clínicos q u e e r r ó n e a m e n t e se diagnosticar o n c o m o hiperactivos. En 1921, se publicó un reporte acerca de una serie de niños q u e t u v i e r o n una recuperación c o m p l e t a de la encefalitis, p e r o al realizar evaluaciones psicológicas se d e m o s t r a r o n c a m b i o s importantes en la c o n d u c t a , apareciendo hiperactividad, i m p u l s i v i d a d , una irritabilidad m a r c a da y falta de a t e n c i ó n . Desde ese m o m e n t o , se le d i e r o n n u m e r o s o s n o m b r e s al trastorno, i n c l u y e n d o el de D a ñ o cerebral m í n i m o en 1930. Esto p r o v o c ó q u e este tipo de pacientes f u e r a n catalogados c o m o e n f e r m o s psiquiátricos y d u r a n t e varios años se les d e n o m i n a b a n c o m o "psicópatas inestables". 3 4 En 1936, los c a m b i o s conductuales se asociar o n c o n lesión cerebral; dichos c a m b i o s los presen- t a b a n soldados q u e sufrieron heridas en la Primera G u e r r a M u n d i a l a quienes se les c o n o c i ó c o m o " d e mentes traumáticos"; estos pacientes presentaban una conducta perseverante, alteraciones perceptuales c o n confusión de la figura de f o n d o , labilidad emocional marcada, desorientación importante y desorganización. A n t e estos hallazgos se establecieron relaciones e n t r e la c o n d u c t a y las lesiones cerebrales. B trastorno por déficit de lo atención con hiperactividad (WÁH), es ana alteración que se ha reconocido desde hace más de cien años. 5 El uso de m e d i c a m e n t o s para tratar el déficit de atención inició en 1937 c o n los trabajos de Bradley, q u i e n detectó q u e a los niños q u e se les administraba b e n z e d r i n a tenían u n a c o n d u c t a m e nos hiperactiva. En la década de 1 9 4 0 , se realizó un estudio de niños c o n retraso m e n t a l y d a ñ o n e u r o l o g í a ) , para investigar si las manifestaciones c o n d u c t u a l e s a n o r m a l e s de los a d u l t o s t a m b i é n se p o d r í a n presentar en niños. Se describió q u e presentaban desinhibición motora, hiperactividad, p o b r e atención, i m p u l s i v i d a d , eran perseverantes y m o s t r a b a n deficiencias cognoscitivas. La conclusión f u e q u e si había niños c o n d a ñ o cerebral y trastornos conductuales, los niños q u e presentaban las mismas manifestaciones, p e r o sin evidencia de lesión cerebral, entonces p r o b a b l e m e n t e la s i n t o m a tología se debía a una lesión q u e a ú n no se había detectado. 6 El t é r m i n o disfunción cerebral m í n i m a se utilizó en 1 9 6 0 , d e b i d o a q u e en la mayoría de los casos no tenían d a ñ o cerebral y esto favoreció el c o n c e p t o más funcional q u e organicista, d a n d o o r i g e n a la postulación de la teoría de i n m a d u r e z o disf u n c i ó n c e r e b r a l . En 1961, en un estudio realizado e n 5 0 0 niños q u e presentaban trastornos c o n d u c tuales y un g r u p o control de 3 5 0 niños normales, de igual c o n d i c i ó n socioeconómica, se descubrió q u e los niños c o n p r o b l e m a s de conducta habían presentado significativamente más complicaciones d u r a n t e su gestación q u e los niños del g r u p o c o n trol y q u e la manifestación q u e más se presentaba era la hiperactividad. D e b i d o a esto se r e p o r t a r o n una serie de p r o b l e m a s secundarios a la gestación, q u e variaba desde anomalías graves, c o m o parálisis cerebral, retardo m e n t a l , c r o m o s o m o p a t í a s y m a l formaciones, a las secuelas m í n i m a s c o m o trastornos del aprendizaje e hiperactividad. 7 En 1964, Clements y Peters sugirieron a m pliar el t é r m i n o de d a ñ o cerebral m í n i m o , d o n d e se a g r e g a n factores constitucionales y t e m p e r a m e n t o . B término disfunción cerebral mínima se utilizó en i960, debido a que en la mayoría de los casos no tenían daño cerebral. Se propuso a partir de 1987 k denominación de Trastorno por déficit de atención con osinhiperactmdaá, gne se aplica o paríir delDSMIII. Estos autores a d m i t i e r o n q u e m u c h o s niños c o n estas manifestaciones no necesariamente presentab a n datos q u e sugirieran un d a ñ o cerebral franco. Las manifestaciones q u e se presentaron c o n m a y o r frecuencia f u e r o n : trastornos del aprendizaje, p r o blemas sensoperceptuales, alteraciones m o t o r a s y de la coordinación, hiperactividad, impulsividad y un EEG a n o r m a l , sin especificar características. A d e más, propusieron q u e cada n i ñ o tiene una sintomatología propia y q u e su p a t r ó n de compensación varía de acuerdo a su edad e inteligencia. T a m b i é n propusieron la necesidad de una evaluación médica diagnóstica, q u e incluyera la historia dínica c o m p l e ta, e x a m e n físico general neurológico y q u e se agregaran c o m o m é t o d o s diagnósticos pruebas de escritura libre, deletreo y pruebas psicológicas extensas, c o m o el Wechsler, Bender, Gestalt y de lectura. 8 9 ía entidad ha sido líamada Trastorno por déficit de atención con hiperactividad e impulsividad apartirde 1994. D e b i d o al reporte mencionado previamente, se popularizó el e x a m e n neurológico pediátrico, lográndose una perspectiva mejor para el diagnóstico de niños con problemas de aprendizaje. Aparece el térm i n o "signos blandos", no sin problemas en cuanto a la interpretación y a su comprensión. Este tipo de signos es utilizado en diversos estudios para d e n o m i n a r hallazgos neurológicos positivos, q u e p u e d e n ser c o m p l e t a m e n t e normales a determinada e d a d , y solamente hay una desviación en relación c o n su persistencia para la edad en q u e se presentan. Por tal m o t i v o , se les ha asociado con "retraso maduracional" o s i m p l e m e n t e "inmadurez". Posteriormente, se le conoció c o m o reacción hipercinética de la niñez. En 1968, Chess d e t e r m i n ó las características del trastorno e hizo posible hacer el diagnóstico diferencial c u a n d o había d a ñ o cerebral o no. A finales de la década de 1960 e inicio de la de 1970, Keith Conners, f o r m u l ó una serie de preguntas q u e se hacían a los padres de los pacientes en el hospital John Hopkins; q u e posten ó r m e n t e se transformaron en las escalas de Conners, las cuales p e r m i t e n m e d i r de una m a n e r a h o m o génea las conductas de los pacientes en diferentes entornos. 10 A partir de 1975, se desarrolló el concepto de retraso en la m a d u r a c i ó n , q u e intenta explicar varios trastornos de la c o n d u c t a , e n t r e los q u e se incluye a la esquizofrenia y el t é r m i n o de hiperactiv i d a d del desarrollo." Fue a finales de la década de 1970, c u a n d o en Canadá surgió la p r i m e r a clasificación de los síntomas asociados con la hiperactividad, c o n s i d e r a n d o al déficit de la atención y a la i m p u l s i vidad, problemas que ameritan cuidado inmediato. C o n base en estos c o n o c i m i e n t o s se p r o p u s o , a partir de 1987, la d e n o m i n a c i ó n de trastorno p o r déficit de atención c o n o sin hiperactividad, q u e se aplica a partir de la publicación del D S M III. C o n el avance de la e p i d e m i o l o g í a y las investigaciones clínicas, los criterios diagnósticos se h a n revisado en múltiples ocasiones en los últimos 20 años, p o r la Asociación Psiquiátrica A m e r i c a n a , c o n el sistema de clasificación del Manual Diagnóstico y Estadístico, en diferentes ediciones, hasta la última, la cuarta Edición Revisada (DSM-IVR, p o r sus siglas en inglés,) y la entidad ha sido llamada trastorno por déficit de atención c o n h i p e r a c t i v i d a d e impulsivid a d , a partir de 1 9 9 4 . El presente n o m b r e refleja la importancia de las características de inatención del trastorno, así c o m o la hiperactividad e impulsivid a d . Define los puntos básicos para el diagnóstico y t a m b i é n es de gran utilidad para identificar diversas patologías asociadas y hacer diagnósticos diferenciales. A partir de 1992 G o o d y e a r y H y n d describen varios subtipos del síndrome, llamándoles variedad inatento, variedad hiperactivo-impulsivo y el m i x t o . 1Z 13 En relación c o n el tratamiento farmacológico, en la década de 1 9 4 0 , se realizó un estudio utilizando d e x t r o a n f e t a m i n a , q u e no logró llamar la atención de la c o m u n i d a d médica de ese t i e m p o , quizá p o r falta de difusión. Posteriormente, en 1950 fue introducido el metilfenidato, con resultados aceptables hasta nuestros días, a pesar de la g r a n cantid a d de literatura no científica o de estudios c o n una m e t o d o l o g í a criticable, q u e rechazan su utilidad en niños, p o r los efectos secundarios q u e se le a t r i b u y e n . Recientemente, e n 2 0 0 3 aparece u n f á r m a c o no estimulante, la a t o m o x e t i n a , q u e ha l o g r a d o d e mostrar en diversos estudios su utilidad y efectivid a d , sobre t o d o e n pacientes c o n p r o b l e m a s d e com o r b i l i d a d . En la actualidad t a m b i é n existen diversas presentaciones d e metilfenidato d e acción p r o l o n gada, sales de anfetaminas mezcladas c o n d e x t r o anfetaminas y r e c i e n t e m e n t e apareció un parche s u b c u t á n e o d e metilfenidato c o n resultados m u y prometedores. A c t u a l m e n t e hay un g r a n avance en relación a estudios sobre b i o q u í m i c a y genética. Se ha detect a d o q u e l a alteración e n e l g e n d e l receptor D 4 d e la d o p a m i n a se asocia c o n una corteza cerebral más delgada en ciertas zonas q u e g o b i e r n a n la atención. U n a variante del g e n del receptor D 4 d e l a d o p a m i n a , l l a m a d o D R D 4 , podría estar asociada c o n e l T D A H y c o n la existencia de tejidos más finos en las áreas del cerebro q u e gobiernan la atendón, aunque también parece estar asociado con mejor progresión clínica entre los afectados por el citado trastorno. 14 Las modernas técnicas de i m a g e n han dado énfasis a la teoría de alteraciones morfológicas c o m o causa del T D A H . Desde 1987, aparecieron los p r i meros reportes de alteraciones perinatales, o b s e r v a d a s p o r m e d i o d e l ultrasonido transfonta- nelar, de dilatación ventricular, zonas h i p e r e c o g é n i cas periventricu lares y pérdida de la sustancia periventricular en recién nacidos prematuros, indicando posible d a ñ o neurológico, q u e se relacione c o n T D A H e n épocas posteriores. L a resonancia m a g nética ( R M ) p u e d e mostrar zonas de atrofia frontal, de los ganglios básales y asimetría de los núcleos c a u dados, en pacientes q u e presentan manifestaciones clínicas compatibles c o n T D A H . La RM funcional ha d e m o s t r a d o la alteración en los circuitos frontoestriados, a u n q u e no se han detectado los hallazgos en f o r m a universal, p o r q u e se p r o v o c a controversia c o n estos resultados; si es de interés el relacionar las manifestaciones clínicas c o n alteraciones m o r f o lógicas. En 2003, con el aval de la Academia Mexicana de Pediatría, se realizó tai consenso nacional En M é x i c o , se h a n l o g r a d o aportaciones i m portantes; en 2 0 0 3 , c o n el aval de la A c a d e m i a M e xicana de Pediatría, se realizó un consenso nacional de diagnóstico y t r a t a m i e n t o d e l T D A H , o b t e n i e n d o i n f o r m a c i ó n valiosa e n n u e s t r o m e d i o a d e m á s d e sugerir m é t o d o s específicos para el diagnóstico y tratamiento en f o r m a protocolaria. m acerca del diagnóstico y tratamiento del TDAH. 15 Epidemiología Dr. Jorge Maiagón Valdez E l T D A H es una condición q u e se v u e l v e aparente en algunos niños desde la etapa preescolar. Es difícil para estos niños lograr un control de la c o n d u c t a y p o n e r a t e n c i ó n . Se ha e s t i m a d o q u e la incidencia es, a p r o x i m a d a m e n t e , de 5 a 7% del total de la población en e d a d escolar, a u n q u e se han d a d o cifras en e x t r e m o variables q u e v a n desde 3 % hasta 18%. A c t u a l m e n t e , hay reportes d e incidencia de 1 7 8 % en niños menores de cinco años, cuya prevalencia disminuye c o n f o r m e avanza la e d a d . S i e m p r e se ha observado una m a y o r frecuencia en el h o m b r e , de 2 hasta 4 veces, más q u e en mujeres. De acuerdo c o n cifras recientes se ha d e t e r m i n a d o q u e la entidad posiblemente está sobrediagnosticada, quizá hasta en 2 0 % de los pacientes c o n el d i a g nóstico d e T D A H . ' En el c u a d r o 1, se muestra la amplia prevalencia en algunos países, q u e confirma su presencia universal, de acuerdo con los criterios del D S M III y del D S M IV Este incremento rápido al nivel m u n d i a l ha o c u r r i d o sin tener una explicación adecuada para ello. Hay países c o m o Inglaterra, d o n d e la frecuencia tradiáonalmente ha sido m u y baja; quizá p o r q u e el interés por el problema no tiene m u c h o tiempo, pero a m e d i d a q u e el t i e m p o pasa se ha i n c r e m e n t a d o , quizás asociado a la comercialización de m e d i c a m e n tos para este trastorno. En Estados U n i d o s , se han d o c u m e n t a d o , a través de diversos autores y una gran cantidad de estudios, cifras t a n altas c o m o 2 5 % en asociación c o n comorbilidades. R u s h t o n e n 2 0 0 2 , presentó u n estudio con 4012 niños c o n e d a d entre siete y n u e v e años, q u e acudieron a un hospital pediátrico p o r a l g ú n trastorno psicosocial, siendo 8 5 % niños blancos y el resto de otras razas. Cerca de 5 0 % tenían T D A H asociado c o n una c o m o r b i l i d a d , las dos ter- Cuadro 1. Prevalencia del TDAH en algunos países Año Suiza Holanda Alemania Estados Unidos España Puerto Rico Brasil 2000 2000 1990 1996 1995 1988 1999 ceras partes eran h o m b r e s y un tercio mujeres. Se sugiere q u e esta d e s p r o p o r c i ó n es p o r q u e los niños son más impulsivos q u e las niñas y tienden a ser más hiperactivos, lo q u e condiciona accidentes más frecuentemente, q u e provocan más hospitalizaciones, más visitas a las salas de urgencias y f i n a l m e n t e un m a y o r costo en gastos m é d i c o s . 2 En un estudio reciente realizado en niños entre cinco a nueve años de edad, q u e acudieron a una sala de urgencias por intoxicación con medicamentos, se encontró q u e este g r u p o tiene una probabilidad ocho veces m a y o r de tener T D A H . Por el contrario, las niñas tienden a tener m a y o r déficit de la atención y p o r lo tanto son detectadas c o n m e n o r frecuencia dado q u e su p r o b l e m a parece ser m e n o r q u e los niños. C o m o se ha establecido en éste y otros estudios hay un p r e d o m i n i o de h o m b r e s de 2 a 3 p o r 1 mujer, incluso hay reportes de 6.2:1, c u a n d o el T D A H es p u r o y grave. Se ha descrito q u e al final de la adolescencia se p u e d e presentar un e q u i l i b r i o de 1:1. Sin e m b a r g o , p u e d e ser q u e el T D A H sea subdiagnosticado en las mujeres, d e b i d o a q u e presentan pocos datos de hiperactividad e impulsividad y más falta de atención. Lo q u e no hay d u d a es q u e se presenta en todas las regiones del m u n d o , en todas las razas y q u e las manifestaciones clínicas son independientes del nivel sociocultural y económico. T a m poco hay predilecdón en pacientes con mayor o menor capacidad intelectual, incluso se habla q u e la mayoría de los pacientes con este tipo de trastorno son más bien brillantes. Entre 3 0 a 8 0 % d e niños c o n T D A H , p u e d e n presentar manifestaciones del trastorno en la edad adulta; la mayoría de los expertos coinciden en q u e esto ocurre en 40 a 6 0 % de los pacientes. 3 4 5 Se ha observado q u e la hiperactividad se m o difica de acuerdo a la e d a d ; en la m e d i d a q u e se mÊËÊmÈÈÈÈÊÈÊÊmÊÈËÈÈËÊÊËÊÈÈm DSM-lll DSM-IV 2% 7.5% 4.5% 4.5% 7.5% 9.5% 6.0% i n c r e m e n t a la e d a d , la hiperactividad d i s m i n u y e ; ya q u e el desarrollo favorece el autocontrol. Sin e m b a r g o , es un h e c h o q u e en los pacientes q u e p r e sentan i n m a d u r e z neurológica, las manifestaciones de la inatención parecen no modificarse y t i e n d e n a persistir en el adulto. De a c u e r d o c o n las cifras del ú l t i m o c o n t e o d e población del 2 0 0 5 elaborado p o r e l I N E G I , hay 29 4 2 7 0 0 0 niños en e d a d escolar de 6 a 19 años; si tenemos 5% de niños con este problema, estamos hablando de 1 471 3 5 0 niños c o n T D A H en M é x i c o ; lo anterior, sin contar a la población adulta (aproxim a d a m e n t e 2 5 0 0 0 0 0 ) q u e presentan T D A H residual. C o n base en estas estimaciones se p u e d e c o n siderar q u e el T D A H es un problema de salud pública. No hay estudios de prevalencia en M é x i c o , por lo q u e las cifras son extrapoladas. 6 U n a parte interesante del p r o b l e m a es el i n c r e m e n t o del n ú m e r o d e diagnósticos d e T D A H en la actualidad; quizás sea p o r m a y o r capacidad del pediatra para diagnosticarlo y p o r un i n c r e m e n t o e n e l n ú m e r o d e subespecialistas pediatras q u e m a n e j a n este t i p o d e trastorno c o m o son n e u r ó l o gos pediatras, paidopsiquiatras y n e u r o p s i c ó l o g o s clínicos ( C u a d r o 2). S u m a n d o a los n e u r ó l o g o s y psiquiatras, cada u n o vería 6 2 5 0 pacientes, p o r lo q u e un especialista valoraría a un n i ñ o cada a ñ o y m e d i o . Q u i z á s l o más p r e o c u p a n t e e s q u e e n u n a revisión de las prescripciones realizadas en M é x i c o e n 2 0 0 3 , los psiquiatras recetan 5 8 % d e los m e d i c a m e n t o s r e q u e r i d o s para este p a d e c i m i e n t o , los n e u r ó l o g o s 3 1 % , los m é d i c o s generales 6% y los pediatras q u e son los especialistas en niños sólo 3 % , c u a n d o d e b e r í a n estar más involucrados en el m a n e j o de este tipo de pacientes (Fig. 1). La aparición de nuevos m e d i c a m e n t o s o reformulaciones, h a d a d o u n g r a n i m p u l s o a l c o n o c i m i e n t o más p r o f u n d o d e l trastorno. S o n p r e o c u p a n t e s las a l t e r a d o - Cuadro 2. Médicos que atienden el TDAH en niños, en México Recursos paro la salud 2003 Médicos generales Pedíatras 60 000 18 000 • Certificados Neurólogos 12 500 1 100 • Neurólogos-Pediatras Psiquiatras 220 1 300 • Paidopsiquiatras Se estima que 5% de niños padece este problema, por tanto estamos hablando de 147] 350 niños con 1DAH en México. 300 nes sociales y e c o n ó m i c a s , q u e r e p e r c u t e n en el á m b i t o familiar, escolar, laboral, social y p e n a l , sob r e t o d o en este ú l t i m o d o n d e se ha descubierto q u e e l adolescente tiene m a y o r riesgo d e c h o q u e c o n la a u t o r i d a d . B Psiquiatra Figura 1. Neurólogo M. General Porcentaje de prescripciones en 2003:273 226 prescripciones. Pediatra Neurobiologia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad Dì. Carlos G. Alonso Rivera B ÍDÁH es un frastorno neurobiologia y sus manifestaciones son el resaitaéo áe ana completa interacción entre ios aspectos biológicos y ei ambiente. E l T D A H es u n o de los trastornos neuropsiquiátricos m á s estudiados en las últimas décadas, e n t r e otras cosas, p o r su i m p a c t o en las d i f e r e n tes etapas de la vida del i n d i v i d u o , q u e a u n q u e clar a m e n t e se manifiesta desde los p r i m e r o s años, sus consecuencias persisten hasta la e d a d adulta. g) h) i) A pesar de los g r a n d e s avances en la investigación a ú n p e r m a n e c e n m u c h a s p r e g u n t a s p o r contestar c o n respecto al o r i g e n del trastorno; sin e m b a r g o , h o y en día existe consenso sobre la o r g a nicidad del m i s m o , c o n evidencia científica q u e perm i t e establecer una clara diferencia c o n otros p r o blemas de! c o m p o r t a m i e n t o en los niños. Recientemente se ha relacionado el polimorfismo de receptores de d o p a m i n a D4 y su relación con la estructura cortical con la evolución del padecimiento. Los avances en la tecnología, genética m o l e cular, n e u r o i m a g e n y neurofisiología h a n a y u d a d o a esclarecer algunas cuestiones relacionadas c o n el trastorno. El T D A H es un trastorno neurobiológico y sus manifestaciones son el resultado de una compleja interacción entre los aspectos biológicos y el ambiente. Desde el punto de vista biológico los factores genéticos juegan un papel importante en la etiología del T D A H . Los genes q u e regulan la producción de dopamina y noradrenalina han sido los más frecuentemente señalados en la explicación del origen del trastorno. Así pues, se acepta q u e existen diversos factores involucrados en la etiología del T D A H , p e r o los más importantes basándose en la evidencia son: Desde hace varios años ha sido propuesto el patrón de heredabilidad del trastorno así como una clara agregación familiar. a) Factores genéticos. b) ó Disfunción fronto-subcortical. Disfunción catecolaminérgica. d) e) Disfunción nicotínica. Alteraciones m o r f o m é t r i c a s . f) Factores ambientales. Los factores genéticos s o n , de alguna m a n e r a , los más estudiados en la actualidad. Existen f o r m a s de herencia compleja. Se h a n identificado u n a g r a n cantidad de genes en los c r o m o s o m a s 15 y 17, así c o m o genes receptores y transportadores de d o p a m i n a y norepinefrina, e n t r e los q u e se e n c u e n t r a n : a) b) ó D R D 4 : 11p15.5. DRD5:4p16.1-15.3. 5 - H T T : 17q11, 1-12. d) e) DAT: 5p15.3. H T R 2 A : 13q14-21. f) SNAP-25. HTR1B:6q13. NOR-1. NOR-2. Estos genes, en c o m b i n a c i ó n c o n factores a m b i e n tales d e t e r m i n a n en la mayoría de los casos las manifestaciones clínicas del T D A H . Desde hace varios años ha sido propuesto el patrón de heredabilidad del trastorno así c o m o una dará agregación familiar. En su presentadón de la neurobiología del T D A H , Faraone y Biederman (1998) reunieron los datos de heredabilidad del T D A H y otros rasgos relacionados, obtenidos de once estudios realizados en gemelos. Los estudios de concordancia en gemelos mostraron u n p r o m e d i o d e heredabilidad d e hasta 8 0 % , lo q u e indica d a r a m e n t e q u e los genes tienen un papel importante en la etiología del T D A H . La gran variabilidad en las cifras de h e r e n d a apoya la teoría de q u e hay factores ambientales q u e están i m plicados en la etiología. O t r a f o r m a d e estudiar patrones d e herencia es c o n el m é t o d o o p u e s t o a los g e m e l o s , es decir c o n niños adoptados. Sprich y col. ( 2 0 0 0 ) e n c o n t r a r o n q u e la p r o p o r c i ó n de casos de T D A H en los familiares adoptivos d e niños c o n T D A H f u e m e n o r q u e e n los familiares biológicos d e niños c o n T D A H , y similar a la de familiares biológicos de los c o n t r o les, p o r lo q u e c o n c l

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