transición epitelio-mesénquima y progresión tumoral

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
Y
PROGRESIÓN TUMORAL
Patricia Bernal Bravo
Sara Gil Rodríguez
ÍNDICE
3.Introducción
4.Uniones celulares
5.Cadherinas
6.Snail
7.Transición epitelio-mesénquima (TEM)
8.Conclusiones
9.Bibliografía
TIPOS DE CÁNCER MÁS COMUNES
-Sarcoma: tumor maligno originado en tejidos
conectivos
-Leucemia: aumento en los niveles de leucocitos,
afecta a sangre y médula ósea
-Linfoma: cáncer del sistema linfático, afecta a los
linfocitos
-Carcinoma: tumor maligno originado en células
epiteliales (80%)
EVENTOS COMUNES EN CÉLULAS CANCEROSAS
-Autosuficiencia en señales de proliferación
-Evasión de muerte celular
-Limitación del potencial replicativo
-Angiogénesis aberrante
-Invasión tisular y metástasis
Estas capacidades hacen que las células tumorales
sean entidades autónomas capaces de propagarse por
todo el organismo
PASOS DEL PROCESO DE METÁSTASIS
PASOS DEL PROCESO DE METÁSTASIS
-Invasión, requiere de células epiteliales neoplásicas, con
pérdida de la adhesión célula-célula, ganancia de motilidad
y capacidad de invadir tejidos adyacentes
-Intravasación, las células tumorales penetran a través del
endotelio y pasan a la sangre o a vasos linfáticos
-Extravasación, a través del endotelio capilar, en sitios
distintos a su origen
-En el nuevo entorno, un pequeño grupo de células
metastásicas proliferan (micrometástasis), apareciendo un
tumor maligno, secundario
PASOS PRINCIPALES EN LA TEM
-Pérdida de
polaridad epitelial y
adhesión célulacélula y célulamatriz
-Adquisición de
fenotipo
fibroblastoide y
migratorio. Requiere
reorganización del
citoesqueleto
Immunofluorescence labeling of NBT-II cells
Before and after EGF induction showing the
loss of desmosomes, as visualized with an
antibody against desmoplakin.
- Pérdida de proteínas específicas de epitelio, como E-cadherina e
inducción de marcadores mesenquimáticos como vimentina
UNIONES CELULARES
1.Uniones ocluyentes
2.Uniones adherentes
3.Uniones comunicantes (gap)
UNIONES CELULARES
1.Uniones ocluyentes
·Componente más
apical del complejo
de unión entre
células epiteliales
·Constituido por la
proteína
transmembranaria
ocludina, asociada
con las proteínas de
zonula ocludens
(ZO-1, ZO-2 y
ZO-3)
UNIONES CELULARES
2. Uniones adherentes
· Forman adhesiones laterales entre células epiteliales a través
de proteínas que se unen al citoesqueleto de células
contiguas
2.a. Zonula adherens, interacciona con la red de filamentos de actina
dentro de la célula (célula-célula)
2.b. Desmosomas, interaccionan con los filamentos intermedios
(célula-célula)
2.c. Contactos focales, anclan los filamentos de actina del
citoesqueleto a la membrana basal (célula-matriz)
2.d. Hemidesmosomas, anclan filamentos intermedios del
citoesqueleto a la membrana basal (célula-matriz)
UNIONES CELULARES
2.a. Zonula adherens
2.b. Desmosomas
Compuesta por la molécula de
adhesión E-cadherina, una
proteína integral de
membrana
Estructura que proporciona una
adherencia muy fuerte, no
continua. Compuesta por
proteínas como
desmoplaquina y placoglobina
UNIONES CELULARES
2.c. Contactos focales
- Cara citoplasmática a la que
se unen los filamentos de
actina
- Región transmembranaria
- Cara extracelular que se une
a las glucoproteínas de la
matriz
(laminina
y
fibronectina)
Su componente principal son las
integrinas, que interaccionan
con proteínas fijadoras de
actina (α-actinina, vinculina,
talina, paxilina)
UNIONES CELULARES
2.d. Hemidesmosomas
Localizadas en la superficie
celular basal
Formado por una placa adhesión
en el lado citoplasmático
3. Uniones comunicantes
Acumulación de poros o canales
transmembranarios
dispuestos
muy
juntos,
denominados conexones
Permiten el intercambio de
iones, moléculas reguladoras
y metabolitos pequeños
INTEGRINAS
-Sirven como nexos
transmembranarios entre la
matriz extracelular y el
citoesqueleto
-Importantes en vías de
señalización, regulando la
proliferación, diferenciación y la
apoptosis
-Regulan la morfogénesis y la
TEM inducida por factores de
crecimiento
-Los heterodímeros α/β
muestran una capacidad
específica de unión a ligandos
como fibronectina y procolágeno.
METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMPs)
Son endopeptidasas dependientes
de zinc, compuestas al menos por:
-Un pro-dominio (las mantiene
como proenzimas latentes)
-Un dominio catalítico
-Un dominio con el sitio activo
altamente conservado. Posee un
motivo que contiene tres residuos
de histidina implicados en la unión
del zinc, necesario para la
actividad de las MMP
Degradan los componentes de la
matriz extracelular y también
citocinas, receptores para
factores de crecimiento y
moléculas de adhesión
METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMP)
- Las MMP más inducibles contienen un elemento regulador en cis AP-1 en su
promotor. Algunos promotores contienen una región que se une a factores de
transcripción de la familia ETS
-La producción de enzimas catalíticas requiere la eliminación proteolítica del
prodominio
-Las MMP se secretan o anclan a la membrana celular por un dominio
transmembranario
-Casi todas las MMP poseen un dominio que les confiere la especificidad de
sustrato
- Se pueden dividir en: colagenasas, estromalisinas, queratinasas y MT-MMP
(transmembrana), basadas en la preferencia por el sustrato
-Casi todas se expresan tanto en tejidos normales como en tejidos
tumorales; otras sólo en tejidos tumorales como la estromalisina-1 (MMP-3)
-Se expresan durante el desarrollo y en procesos que requieren migración
celular y remodelación tisular
- La inducción de su expresión se lleva a cabo por: citocinas, factores de
crecimiento, modificaciones del ambiente celular e interacciones célula-célula
CADHERINAS
- Hay varios tipos de moléculas que pueden mediar la adhesión celular. Las
cadherinas son moléculas de adhesión dependientes de calcio
-Tipos de cadherinas:
· N-cadherina: cadherina neural. Aparece en células del mesodermo
durante la gastrulación cuando las células pierden la expresión de Ecadherina. Hay una gran expresión de estas moléculas en el SNC en
desarrollo.
· P-cadherina: cadherina placentaria.
· EP-cadherina: implicada en la adhesión entre blastómeros.
· Protocadherina: similares a las clásicas pero sin cateninas que las
unan al citoesqueleto.
· E-cadherina: cadherina epitelial (L-CAM). Se expresa de forma
temprana en embriones de mamíferos. Después, la molécula se
restringe a tejidos epiteliales de embriones y adultos.
- Unión homofílica
CADHERINAS
CADHERINAS
- Parece que la unión cadherina-catenina es similar en todas las
células. Pero las señales activadas son distintas según la cadherina
y el tipo de célula.
- La señalización por β-cateninas y la migración dependen de la
densidad celular y del ambiente del tumor
- Las células contactan con otras células a través de las cadherinas,
produciéndose señales:
a) Señalización a través de la familia Rho de GTPasas pequeñas
b) Modulacíón de la vía Wnt
c) Interacciones entre cadherinas y receptores tirosina-cinasa
CADHERINAS
a) Señalización a través de la familia Rho de GTPasas pequeñas
+
Cadh-Cadh
Rac 1 y Cdc 42
-
RhoA
IQ GAP1-βcat
+
SRF y Stat5
+
ROCK
+
TEM
α-cat / βcat
+
+
Cadh-cat-citoes
CADHERINAS
b) Modulación de la vía Wnt
Cadh-Cadh
-
Wnt, EGF, HGF
Sin Wnt
+
β-cat citosol
Wnt
-
Complejo
β-cat/APC/GSK3 β/axina
β-cat / LEF-TCF
+
Genes de proliferación
celular, inestabilidad de
las uniones celulares y
migración celular
Degradación de
β-cat
CADHERINAS
c) Interacciones entre cadherinas y receptores tirosina-cinasa
-Hay β-cateninas que se encuentran asociadas a receptores de HGF.
Las β-cateninas pueden ser liberadas y transportadas al núcleo
mediante activación del receptor (HGFR) y fosforilación de tirosinas.
Así las β-cateninas libres se estabilizan y pueden transportarse al
núcleo.
- Los complejos cadherina-catenina están asociados a receptores
tirosina-cinasa (son receptores para factores de crecimiento), y
tirosina-fosfatasa (inhiben a las cateninas). El tratamiento con
factores de crecimiento conduce a una adhesión intercelular
inestable y a la migración celular.
CADHERINAS
Efectos y dianas de las β-cateninas
La delección del gen α-catenina y la mutación del gen β-catenina da
lugar a cáncer invasivo y metastásico. Los complejos de E-cadherinacatenina se rompen:
- Disminuye la cohesión célula-célula o célula-sustrato
- Aumenta la movilidad
- Expresión de otros genes (por ejemplo, las MMP)
-Mutaciones en proteínas reguladoras como APC causan acumulación
de β-catenina, desrregulándose así la expresión de sus genes diana
-Si disminuye la β-catenina citosólica, disminuye el crecimiento
celular.
Si se pierden cadherinas (células tumorales), se aumenta la señal
TCF-β-cateninas, que estimula la proliferación.
CADHERINAS
Efectos y dianas de las β-cateninas
-MMP: se unen a la superficie celular y liberan E-cadherinas al medio
(inhibición de la adhesión celular).
Las MMP pueden degradar otras moléculas de adhesión celular a la
matriz como por ejemplo CD44 e integrinas, favoreciendo la
migración. También pueden degradar receptores para factores de
crecimiento, liberar el ligando Fos activo o estimular la apoptosis de
células epiteliales.
-Ciclina D1 (estimula la progresión del ciclo celular), c-myc, WISP,
fibronectina, vimentina, activador del plasminógeno tipo
uroquinasa,…
- Al añadir HGF y EGF (factores de crecimiento) se aumenta la
motilidad, tienen efecto sinérgico con β-catenina. También se
observa aumento de osteopontinas (proteína secretada asociada a la
matriz), que estimulan crecimiento tumoral, activan las MMP y
promueven la migración celular.
CADHERINAS
Represión de E-cadherina
-Mecanismos de inhibición:
- Mutaciones génicas
- Hipermetilaciones del promotor
- Reordenación de la cromatina
- Truncación o modificación post-traduccional
- Represores transcripcionales:
- Snail y Slug (factores de transcripción con dedos de zinc)
- E12/E47 (hélice básica)
- Twist
- Delta EF1 y SIP1 (dedos de zinc, familia ZEB)
- En el promotor de E-cadherina hay un elemento palindrómico, E-pal, y unas
cajas E, que son elementos reguladores negativos de E-cadherina,
determinando su silenciamiento.
SNAIL
- Familia SNAIL (factores de transcripción, Snail y Slug). Tienen entre
cuatro y seis dedos de zinc en el extremo carboxilo terminal.
- Los dedos de zinc se unen a la caja E2 o al elemento E-pal del promotor de
la E-cadherina, inhibiendo su transcripción.
- Snail, Slug, SIP1, E47 y E12 se unen al elemento E-pal. Afinidad de unión al
promotor: E47>Snail>Slug.
- La inducción ectópica de Snail o E47 estimula la TEM, disminuye la
expresión de E-cadherina y aumenta las propiedades invasivas oncogénicas.
Parece que Snail actúa en las etapas iniciales y E47, E12 y Slug lo hacen más
tarde
- La sobreexpresión de SNAIL en células epiteliales induce:
- Disminución en la expresión de marcadores epiteliales (Ecadherina, citoqueratina 18, mucina 1, desmoplaquina)
- Incremento en la expresión de marcadores mesenquimáticos
(vimentina, fibronectina)
- Fenotipo fibroblastoide
- Adquisición de actividad tumoral y propiedades
invasivas/migratorias
SNAIL
- Resistencia a la muerte
- Disminución de proliferación (durante la etapa de malignificación)
- Pérdida de diferenciación
-Snail media la desacetilación de las histonas H3 y H4 en el promotor de
la E-cadherina.
-También está implicado en la disolución de uniones estrechas a través de la
inhibición transcripcional de sus componentes (claudina, ocludina y ZO-1).
-Interactúa con MeCP2, el cual reprime la transcripción de promotores
metilados.
-Snail inactiva a la E-cadherina a través de hipermetilación del promotor en
ciertos tipos de cáncer como el gástrico.
SNAIL
SNAIL
-Snail y Slug se expresan de manera
distinta. Snail es importante para
disparar la TEM mientras que Slug la
mantiene.
- Snail inhibe las uniones adherentes
y estrechas, mientras que Slug inhibe
desmosomas, E-cadherina y ZO-1.
MUC-1 es diana de ambos.
-Tanto Snail como Slug se han
relacionado con la adquisición de
resistencia a la apoptosis,
promoviendo la supervivencia
tumoral.
- Slug también está implicado en la
vía de señalización SCF-c-kit, que
aumenta la supervivencia celular.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
1. General
2. Factores de crecimiento (con receptores
tirosina-cinasa)
3. Citocinas (TGF-β)
4. NF-κB
5. Twist
6. Receptores de estrógenos (ER)
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
1. General
- En la transición epitelio-mesénquima:
· No hay expresión de genes que codifican moléculas de adhesión.
· Modificación del tipo de filamentos intermedios.
· Síntesis de moléculas de la matriz extracelular como fibronectina y
ciertos tipos de colágeno.
· Síntesis de enzimas proteolíticas implicadas en degradación de la matriz
(favorecen movilidad e invasividad).
· Movimiento celular por reorganización del citoesqueleto de actina y
miosina.
- La familia Rho puede ser la unión entre las señales de los factores de
crecimiento y la reorganización del citoesqueleto. O bien la movilidad
celular puede dispararse por integrinas (paxilinas).
- Los factores de crecimiento, las citocinas y los componentes de la matriz
extracelular son elementos claves en la TEM.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
1. General
- La mayoría de las vías de señalización terminan en el núcleo, donde regulan la
transcripción de genes.
- Varios factores de transcripción pueden ser calificados como genes
maestros, capaces de controlar la totalidad del proceso TEM. Por ejemplo:
· Complejo transcripcional Fos/Jun (activan vía Wnt).
· Familia Snail
· Miembros de la familia Ets (factores de transcripción que se expresan en
procesos de migración celular y remodelación).
· Twist
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
2. Factores de crecimiento
- Las cascadas de activación se inician por autofosforilación en sitios
específicos de tirosinas en los receptores.
-El prototipo de factor dispersante es HGF/SF que se une al receptor c-met,
el cual tiene una gran capacidad para inducir variados cambios
morfogénicos.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
2. Factores de crecimiento
- Src (tirosina-cinasa
citoplasmática) implicada
en cambios de la
morfología celular
(transformación maligna,
plasticidad epitelial y
modulación de la
adhesión intercelular).
- Ras (proteína pequeña que
une GTP), con muchas
moléculas efectoras;
entre ellas Raf (serina-treonina-cinasa), que termina con la activación de
MAPK (proliferación celular, adhesión mediada por integrinas, secreción,
diferenciación neuronal, activación de linfocitos B y T...).
-Fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) activa a las GTPasas Rac relacionadas con
migración e invasividad. Rac induce las fosforilación de la cadena ligera de la
miosina (movimientos celulares) y también refuerza la adhesión célula-célula.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
2. Factores de crecimiento
- Rho (GTPasa) encargada de
ensamblaje de contactos
focales y fibras de
actina. Puede estimular la
fosforilación de la
cadena ligera de la
miosina y de aducina
(proteína de unión a la
actina). Favorece la
destrucción de complejos
de adhesión intercelular,
facilita la degradación de
matriz y la resistencia a
apoptosis. Rho activa
ROCK que aumenta la
estabilización de los
filamentos de actina.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
3. Citocinas (TGF-β)
- Funciones de TGF-β:
- Parece que se encarga del reclutamiento de células inflamatorias.
- Inhibidor general de la proliferación.
- Estimula a inhibidores del ciclo celular (p15, p21) e inactiva a proteínas
como c-myc.
- Acelera procesos malignos en etapas tardías de tumorogénesis (invasión y
metástasis en tumores de origen epitelial).
- Inhiben o inician la migración y diferenciación celular, según célula y
condiciones de cultivo.
- Potente inductor de la formación de matriz extracelular.
- Participa en otras vías de señalización relacionadas con Ras y con Rho,
afectando al citoesqueleto y a las uniones adherentes. Además, activa a Src.
- Las células diana de TGF-β son las células epiteliales, las células endoteliales y
las células hematopoyéticas.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
3. Citocinas (TGF-β)
- Los receptores tienen un
dominio corto extracelular
rico en cisteínas; un dominio
transmembranario simple; un
dominio serina-treoninacinasa intracelular. Hay tres
tipos de receptores, el tipo
2 parece el más importante.
- El gen TGF-β se activa por
oncogenes como jun, fos,
ras, abl y src. Se inhibe con
genes supresores de
tumores.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
4.NF-κB
- Es un regulador transcripcional
de respuestas inflamatorias y
de la inmunidad innata; se
relaciona con proliferación
celular, apoptosis y migración.
- En combinación con ras
oncogénico protege a las
células epiteliales frente a la
inducción de apoptosis por
TGF-β.
- La activación de la oncogénesis
varía según tejido y estadio
en el desarrollo del cáncer.
- Entre sus dianas se encuentra
Twist.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
5. Twist
- Factor de transcripción hélice-vueltahélice básico.
- Regulador master de morfogénesis
embrionaria.
- Conduce a la pérdida de contactos
célula-célula y a la dispersión celular.
Favorece la pérdida de marcadores
epiteliales y la ganancia de
marcadores mesenquimáticos.
- No está claro que inhiba directamente
la expresión de E-cadherina; puede
que la reprima indirectamente por
activación de N-cadherina.
- Está implicado en la intravasación de
células tumorales para entrar en la
circulación y producir la metástasis.
- La expresión ectópica de Twist induce TEM e inmortalizar las células.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
6. Receptor de estrógenos
- Miembros de la superfamilia de
receptores nucleares para hormonas.
- Son activadores transcripcionales
dependiente de ligando. El estradiol es
un potente mitógeno en muchos
cánceres de mama, estimula el paso de
G1 a S.
- ER activa la transcripción de MTA3, que
forma parte de un complejo
correpresor transcripcional que
contiene histona desacetilasa y
funciones de remodelado de la
cromatina dependientes de ATP. El
complejo se dedica a la represión
génica, una diana directa es Snail.
- Los niveles desacetilación de las histonas
afectan a las interacciones electrostáticas
entre estas proteínas y el ADN. Las histonas
desacetilasa (HDACs) y acetilasas están
implicadas en regulación epigenética de la
expresión génica. Los inhibidores de las
HDAC (la mayoría de las HDAC son
dependientes de zinc) pueden considerarse
con actividad antitumoral
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
6. Receptor de estrógenos
- La expresión del transportador de
zinc regulado por estrógenos
LIV-1 es dependiente de STAT3.
Miembros de la familia LIV son
esenciales para la localización
nuclear de Snail, ejercen cierto
control sobre la TEM y sobre la
migración celular.
- Src podría controlar la expresión
de Snail vía LIV-1 y tiene acción
agonista a los miembros de STAT.
- El 30% de los carcinomas de mama
pierde la expresión del ER, éstos
son más metastásicos e invasivos,
ya que en ellos deja de inhibirse
Snail.
TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA
TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA
CONCLUSIONES
3. Los factores de crecimiento pueden generar una gran cantidad de respuestas. La
célula “elige” qué respuesta se va a dar tras ser estimulada. Las moléculas
implicadas son diferentes en cada caso, dependiendo del tejido y del ambiente
celular.
4. Es muy difícil identificar un proceso de TEM en los análisis histológicos rutinarios
(fenotipo difícilmente distinguible y pequeño número de células afectadas).
5. En células normales, la activación de una molécula señalizadora produce una señal
que no es suficiente para disparar todas las modificaciones observadas durante
TEM. La respuesta TEM es, por tanto, dependiente de actividades de distintas y
específicas moléculas señalizadoras que se suman.
6. En células cancerosas pueden dispararse procesos de TEM de manera autónoma por
activación oncogénica, sin necesidad de otros estímulos adicionales.
7. Los resultados muestran que las mismas moléculas y mecanismos que operan en TEM
durante el desarrollo embrionario operan en el adulto. Se establece una relación
entre desarrollo y oncogénesis. Parece que durante el desarrollo del fenotipo
metastásico, las células tumorales activan programas morfogénicos latentes que se
activan normalmente en el desarrollo embrionario.
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BIBLIOGRAFÍA
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