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BIOSIMILARES EN
HEMATOLOGÍA – ONCOLOGÍA
Dr. Juan Carlos Serrano Casas
Médico Internista y Hematólogo CCSC – IVSS
Post Grado Medicina Interna IVSS HPPR
CARACAS JULIO 2016
LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOS SON FABRICADOS EN
CÉLULAS VIVIENTES
Tamaño, Estructura y Complejidad
Complejidad
Tamaño
Droga de
molécula pequeña
Aspirina
21 átomo
180
Daltones
Biicicleta
~ 20 lbs
Biológico simple
Interferón-alfa
Peso molecular=
19.625 Daltones
~165 amino ácidos
Carro
~ 3.000 lbs
Biológico complejo
AC monoclonal IgG
Peso Molecular 150.000 Daltones
~1.300 amino ácidos
Jet
~ 25.000 lbs (vacío)
CONCEPTOS
Diferencias entre Drogas
Convencionales y Biológicas
Complejidad inherente
 Gran tamaño
 Estructura heterogénea y
compleja, difíciles de
caracterizar
 Farmacocinética y
Farmacodinamica complicada,
actividad difícil de medir en
oncología
 Inmunogénicos
Complejidad Añadida
 Proceso de manufactura
 Formulación
 Transporte
 Vía de administtración
IMPOSIBLE HACER UNA COPIA EXACTA
La estructura de un anticuerpo monoclonal
pyro-E
O
pyro-E
O
D
D
D
D
O
O
G
G
• Piro-Glu (2)
• Deaminación (3 x 2)
• Oxidación de metionina (2 x 2)
• Glicación (2 x 2)
D
D
• Contenido de manosa G0, G1, G1, G2 (5)
• Sialización (5)
G
G
K K
CDRs : Región que se une al
antigeno (Dominios en cadena
ligera y región variable de cadenas
pesadas)
• Lisina C-terminal Lys (2)
• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600
REGIÓN FC: Diferentes isotipos con
diferentes funciones efectoras ,
Contiene 2 sitios de glicosilación
(9.600)2 ≈ 108
Variantes Potenciales
Adaptado de: Steven Kozlowski; FDA
Tipos de Anticuerpos Monoclonales
Regiones
variables
a
VL
Unión
antígeno
Múridos
Completamente múrido ‘o’ = Ratón
ej. muromomab
Quiméricos
Región variable múrida ‘xi’ = Quiméricos
(V) y constante humana ej. rituximab
(C)
Humanizado
Solo regiones
detereminantes
complementarias
(CDRs) múridas
‘zu’ = Humanizados
ej. alemtuzumab
Humano
Enteramente humanos
‘u’ = Humanos
ej. adalimumab
CL
V
RegiónH
Fab
CDRs
CH1
Bisagra
CH2
Región
Fc
CH3
Unión Fc
Nomenclatura de acuerdo con su origen
Hansel TT, et al. Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9: 325–338
Principios generales en el desarrollo de
Anticuerpos monoclonales Biosimilares
Caracterización Físico Química en Biológicos:
Alta similaridad en secuencia de aminoácidos y azúcares en
laboratorio (cromatografía de alta presión, electroforesis).
Similaridad Preclínica:
Teratogenicidad, farmacodinamia, farmacocinética, Fase I–II.
Similiraridad Clínica:
Estudios fase III multicéntricos y comparativos (evaluando
eficacia y seguridad).
EMEA Workshop on Monoclonal Antibodies, July 2010
PROCESO DE CREACIÓN DE UN BIOSIMILAR
Ingeniería reversa para crear un
biosimilar: Producción de una
proteína grande y altamente
compleja en las células vivas
Estudios pre clínicos in
vitro:
Amplia
caracterización
físicoquímica y biológica
Estudios pre clínicos in vivo
en animales: Pueden ser
necesarios para resolver
incertidumbres restantes en
seguridad
Datos son presentados a las agencias reguladoras
y se decide si puede progresar a desarrollo clínico
Estudios clínicos comparativos
en eficacia y seguridade en
población más sensible
Estudios clínicos comparativos en farmacocinética,
farmadinámica e inmunogenicidad
Datos presentada a evaluadores
Análisis de todos los resultados de estudios in vivo,
in vitro, PK, PD, clínicos, seguridad y eficacia
APROBACIÓN
Biosimilares en hematología aprobados en Europa:
Epo, G-CSF, GM-CSF, los puntos finales son más sencillos de
medir.
INN Reference
product
Somatropin
Epoetin alfa
Filgrastim
Marketing Authorisation Holder
Date of EC Approval
Brand Name
Sandoz GmbH
12 April 2006
Omnitrope®
Biopartners GmbH
24 April 2006
Valtropin
Sandoz GmbH
28 Aug 2007
Binocrit
Hexal GmbH
28 Aug 2007
Epoetin alfa HEXAL
Medice Arzmittel
28 Aug 2007
Abseamed
Hospira UK
18 Dec 2007
Retacrit
STADA Arzneimittel GmbH
18 Dec 2007
Silapo
Ratiopharm GmbH
15 Sept 2008
Ratiograstim
Teva Generics GmbH
15 Sept 2008
TevaGrastim
CT Arzneimittel GmbH
15 Sept 2008
Biograstim
Sandoz GmbH
15 Sept 2008
Zarzio
Hexal GmbH
6 Feb 2009
Filgrastim HEXAL
Hospira UK
8 June 2010
Nivestim
Primer biosimilar aprovado en USA fue filgasrin en 2015
Negativa de EMA:por Biosimilar de Interferon Alfa2a humano (Alpheon, Biopartners) June 2006
Biosimilaridad de las
Heparinas de Bajo Peso Molecular
EMEA(CHMP/BMWP/118264/2007) March 2009
Guidelines for non-clinical and clinical
assessment of biosimilar of LMWH
EMEA(CHMP/BMWP/118264/2007) Rev. 1 January 2013
Guidelines for non-clinical and clinical assessment of
biosimilar of LMWH - Draft
ANVISA 2011
Guidelines for non-clinical and clinical assessment
of biosimilar of LMWH by comparability pathway
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.
pdf last access June 2016
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500138309.
pdf last access June 2016
http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:x8OjSokdf3YJ:portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/c
onnect/fdd0d20048bd2217a789af9a6e94f0d0/heparina.pdf%3FMOD%3DAJPERES+&cd=1&hl=en&ct=clnk
&gl=us Last access June 2016
Biosimilares de Heparinas: Desafíos científicos y técnicos
• La estructura de las HBPM es altamente dependiente del proceso de
manufactura.
• Las limitaciones en la tecnología analítica actual hacen que la gran mayoría de
las cadenas de polisacáridos de las HBPM no puedan ser caracterizadas
(especialmente las cadenas largas que son sensibles al proceso de manufactura y
responsables de varias de sus propiedades farmacológicas).
• Los diversos mecanismos que dan lugar al perfil clínico específico de cada HBPM
no están completamente aclarados.
• La relación estructura-actividad de las HBPM no se conoce completamente.
EN MOLÉCULAS BIOLÓGICAS MÁS SIMPLES EL PROCESO DE
COMPARABILIDAD SIGUE SIENDO COMPLEJO
CARRERA POR DESARROLLO DE ANTICUERPOS
MONOCLONALES BIOSIMILARES
– Teva
– Spectrum Pharm
– Viropro
– Quantiles
– Sandoz (Novartis)
– Hospira - Celltrion
– Merck
– Pfizer - Biocon
– Curaxis
– Celltrion
– Ibio
– Mab Science
– Samsumg Pharmaceutical
www.biosimilarnews.com/tags/rituximab
TRASTUZUMUMAB: ESTADO ACTUAL DE SUS BIOSIMILARES
Reference
product
Trastuzumab
(Herceptin) ,
De Genentech
Patent
expiration
in EU /US
Biosimilar
2014 / 2019 BCD-022
Manufacturer
Primary
endpoint
Condition
Published datab
Biocad
ORR
HER2+
Phase I: BCD-022 showed similar PK and safety to
trastuzumab in
patients with HER2+ MBC [33]
MBC
PF-
Pfizer
05280014
PK, pCR
HER2+
(2nd)
EBC
ORR
HER2+
MBC
ABP 980
Amgen
ORR
HER2+
EBC
CT-P6
Celltrion
pCR
HER2+
EBC
SB3-G31-
Samsung
BC
Bioepis
Hercules/
Mylan GmbH
Phase I: ABP 980 showed comparable PK, PD, safety,
tolerability and
immunogenicity to trastuzumab in healthy volunteers
[36]
Phase I/IIB: CT-P6 showed equivalent PK and similar
safety to
trastuzumab in patients with HER2+ MBC [37]
MBC
Phase III: CT-P6 showed similar efficacy (ORR) and safety
to
trastuzumab in combination with paclitaxel [38]
pCR
HER2+ BC
No published data
ORR
HER2+
No published data
pCR
HER2+
Preclinical: PF-05280014 showed similar structural and
functional
properties, PK and immunogenicity profiles to
trastuzumab [34]
Phase I: PF-05280014 showed similar PK, safety and
immunogenicity
to trastuzumab in healthy volunteers [35]
Bevacizumab (Avastin) Genentech, Roche, Biosimilares en desarrollo
Bevacizumab
Expira patente
en EU y YUSA Biosimilar Fabricante
PFP
Patologia Referencia
BCD-021
ORR
NSCLC
2022 / 2019
Biocad
Phase I: BCD-021 showed similar PK and safety to
bevacizumab in
patients with NSCLC [49]
Phase III: BCD-021 showed similar efficacy (ORR),
safety and
immunogenicity to bevacizumab in patients with
advanced nonsquamous NSCLC [50]
PF-
Pfizer
ORR
NSCLC
06439535
Preclinical: PF-06439535 showed similar structure
and in vitro
biological activity [51] and similar in vivo
toxicologic and toxicokinetic to bevacizumab [52–54]
Phase I: PF-06439535 demonstrated PK similarity
and comparable
safety profiles to bevacizumab [53]
ABP 215
Amgen
ORR
NSCLC
Preclinical and Phase I: ABP 215 showed similar in
vitro functional
characteristics and equivalent human PK to
bevacizumab
RITUXIMAB (RITUXAN) GENENTECH / BIOGEN IDEC; MABTHERA , ROCHE
CASA
Producto de
referencia
AÑO ESPIRA
PATENTE
BIOSIMILAR
COMERCIAL
PFP
PATOLOGIA
REFERENCIAS
2013/2016
GP2013
Sandoz
ORR
FL
characteristics comparable to rituximab [39]
Preclinical: GP2013 showed similar in vitro potency and similar
PK,
PD, and efficacy to rituximab [40]
BCD-020
Biocad
CD20+
Indolent
count
NHL
Phase III: BCD-020 showed equivalent PK and similar PD and
safety to
rituximab in patients with indolent NHL [41]
RITUXIMAB
ORR
Phase III: BCD-020 showed similar efficacy (ORR) and safety to
rituximab in patients with indolent B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma
[42]
PF-
Pfizer
ORR
LTBFL
05280586
Preclinical: PF-05280586 showed similar structural and in vitro
functional characteristics and similar in vivo PK and
immunogenicity
profiles to rituximab [43]
Phase I: PF-05280586 showed similar PK, effectiveness, and
safety to
rituximab in subjects with active rheumatoid arthritis [44]
CT-P10
Celtrion
ORR
FL
Phase III: CT-P10 showed equivalent PK and similar efficacy
(ACR20/
50/70), PD, safety [45], and immunogenicity [46] to rituximab in
subjects with rheumatoid arthritis
RTXM83
mAbxience
ORR
DLBCL
Preclinical: RTXM83 showed similar structural and in vitro
functional
characteristics and similar in vivo PK/PD profiles to rituximab
[47]
Phase III: RTXM83 showed comparable PKeficayand safety profile
(immunogenicity) to rituximab when combined with CHOP for
first-
DESARROLLO DE ANTICUERPOS
MONOCLONALES BIOSIMILARES
Guías EMEA y FDA establecen buscar población homogénea y Puntos
Finales Primarios más sensibles.
Tasa general de Respuesta (ORR)
Tasa general de respuesta (ORR) en un cierto punto en el tiempo
Respuesta completa patológica (CRp )
Biosimilares con Trastuzumab usan CRp en contexto HER2 + neoadyuvante como
PFP en etapa inicial y ORR en enfermedad metastásica
Para Biosimilares de Rituximab y Bevacizumab se emplea ORR como PFP
EN ÚLTIMO CONSENSO
Supervivencia libre de progresión (PFS) y la sobrevida global (SG) no son
PFP sensibles para similaridad entre Biosmilar y Referencia.
Extrapolación
EMA, FDA, la OMS y las directrices reguladoras
permiten la extrapolación de indicaciones cuando hay
suficiente justificación científica y la totalidad de la
evidencia demuestra biosimilitud y el mecanismo de
acción conocido.
Hay debates sobre como demostrar biosimilitud
de eficacia y seguridad que permita la
extrapolación indicación.
Rugo H, Linton Kim, Cervi C A Clinicians Guide To Biosimilar in Oncolgy. Cancer Treatment Review. Cancer Treatment Reviews 46 (2016)
73–79 e
Extrapolación de Biosimilares de Filgrastim
Fueron extrapolados en base a datos de Farmacocinética y Dinámica.
INDICACIONES
Uso*
Neupogen
XM02
EP2006
Nivestim
Neulasta
Granocyte
Reducción de NIC
85%
X
X
X
X
X
X
Neutropenia luego QT
mieloablativa seguida
de TMO
~7%
X
X
X
X
X
Mobilización de PBPCs
para trasplante
~8%
X
X
X
X
X
Neutropeniasevera
congénita, cíclica, o
idiopática
<1%
X
X
X
X
Neutropenia en HIV
<1%
X
X
X
X
•Estimated, may vary by country
CIN, chemotherapy induced neutropenia
Extrapolados
Neupogen SmPC 2010. Available at: www.medicines.org.uk/emc. Accessed 21 March 2011.
Tevagrastim SmPC 2010, Zarzio SmPC 2010, Nivestim SmPC 2010. All available at: www.ema.europa.eu. Accessed 21 March 2011.
Diferencias en Calidad entre Biosimilares y
Drogas de Referencia
Diferentes células
productoras
Diferentes Niveles
de Impurezas
Diferencias en
Formulación
Diferencias en
Glicosilación*
Valtropin
Abseamed, Binocrit,
Epoetin alfa Hexal
Retacrit, Silap
Abseamed, Binocrit,
Epoetin alfa Hexal
Zarzio, Filgrastim
Hexal
Biograstim,Filgrastim
Ratiopharm,
Ratiograstim,
TevaGrastim
Retacrit, Silap
Zarzio, Filgrastim
Hexal
*Glicosilación aberrante
Retracrit: Mas Glicoformas sin O-glicanos, menos N- Glicolil y 0-acido
Acetil neuraminico,
Alfa Hexal: Alto en Manosa
*
DIFERENCIAS ENTRE POTENCIA DESCRITA Y MEDIDA, EN UN MISMO LOTE
EXTRAPOLACIÓN DE INDICACIONES
EN RITUXIMAB
 En Rituximab el modo de acción en vivo es difícil de evaluar y
no bien entendido.
 Investigación clínica extensa ha llevado significativos ajustes en
administración y dosis del anticuerpo.
 Biosimilares no pueden ser idénticos al Rituximab, cualquier
cambio en las propiedades de la molécula pudiese inducir
cambios en la actividad clínica.
 Extrapolaciones de un enfermedad a otra, pone pacientes en
riesgo y se debe evaluar.
EMEA Workshop on Monoclonal Antibodies, July 2009
Anticuerpos tienen diferentes modos de acción y
mecanismos no bien establecidos
Modified from: Hasmann M, et al. (2009)
Actividad y Seguridad de AC monoclonales
dependen de su Estructura
GlcNAc/Manosa
Manosa es ligando para proteínas  Activación
complemento
(Malhotra et al. Nat Med 1995)
Ácido Siálico
Supresión de CCDA (Kaneko et al. Science 2006)
Galactosa
Transporte Placentario
(Kibe et al. J Clin Biochem Nutr 1996)
Bisección de GlcNAc
Previene fucosilacion del núcleo Aumenta
CCDA (Umaña et al. Nat Biotech 1999)
α(1-3)-Gal
No-humano / Es muy antigénico
(Cooper. Xenotransplantation 1998)
a1-3
Source: H. Kettenberger, Roche
Leves cambios estructurales generan
grandes modificiones en funciones efectoras
 Cambios en secuencia de aminoácidos y
patrones de glicosilación de CH2
influencian unión a FcR y actividad
funcional CCDA
 Aumentos en residuos de fucosa suprime
citotoxicidad celular dependiente de AC
(CCDA in vitro e in vivo).
(Okazaki et al. J Mol Biol 2004) R. Garnick (2008) Biogenerics 2008 Conference
En el producto original Rituximab existe
variabilidad en lotes comerciales.
Cambios en manufactura
Ej.: En los lotes de MabThera existe un rango establecido de glucosilación
permisible de lote a lote
M McCamish et al. mAbs 2011;3:209
Biosimilares de Rituximab en Linfoma
Consideraciones
 Estudios de no inferioridad significa comparación directa
 Rituximab en monoterapia en LNH indolente, usado para evitar factor
distractor con QT.
 No adecuado en perspectivas actuales (era Inmunoquimoterapia).
 Estudios en subtipos histológicos… ¿Cuál LNH sería estudiado?
 ¿Dónde se deben hacer los estudios?
 Evidenciar ninguna diferencia significativa vs. original (FK, FD, EFICIA RC/RP)

Variables de SG/SLE/SLP, en Revisión (DISCUTiBLES).
 En post mercadeo SEGURIDAD e IMMUNOGENICIDAD son claves.
Rugo H, Linton Kim, Cervi C A Clinicians Guide To Biosimilar in Oncolgy. Cancer Treatment Review. Cancer Treatment Reviews 46 (2016)
73–79 e
Dosis aprobadas para Rituximab en varias enfermedades
• 4 infusiones semanales de 375 mg/m² (en LNH Folicular)
• 8 infusiones cada 3 semanas de 375 mg/m² combinado
con quimoterapia en 1a línea de LNH AGRESIVOS
• 6 infusiones en combinación con quimioterapia cada 4
semanas a 500 mg/m² en Leucemia Linfática Crónica
• 1 infusión de 1.000 mg cada 15 días (x2) en Artritis
Reumatoidea
Extrapolación de eficacia de Rituximab
en otras indicaciones
• LLC: Clara relación dosis respuesta con Rituximab1
• LNH: Sin relación dosis respuesta2
• Artritis Reumatoidea:
Pobre relación dosis-respuesta
con la saturación3
MECANISMOS DE ACCIÓN SON VARIABLES
1. O’Brien S, et al. J Clin Oncol. 2001;15:2165-2170.
2. Coiffier B, et al. Blood. 1998;92:1927-1932.
3. Edwards JC, et al. Rheumatology. 2001;40:205-211.
Extrapolación de indicaciones de Rituximab
SITUACIÓN 1: Basada en el principio ˝Mismo Mecanismo de Acción˝ Si
hay suficiente similaridad clinica demostrada en una indicación aprobada
para biosimilar de referencia, se podría obtener aprobación para el uso
en la mayoria de indicaciones producto inovador.
SITUACION 2: Puntos finales Primarios de eficacia.
Si el estudio XX muestra similaridad entre droga A1224 y Rituximab en tasas de CR/CRu
y RP, pareceria que no habría diferencia significativas en otras variables como SLE, SLP
y Sobrevida Global (SG).
MUY DISCUTIBLE: SE HA TOMADO COMO BASE DE PUNTOS FINALES PRIMARIOS
USO DE ORR Y RCp EN ESTUDIOS ACTUALES DE RITUXIMAB
ESO DEBE PROBARSE EN ESTUDIOS FASE III.
1.
European
Medicines
Agency.
Guideline
Annex
CHMP/BMWP/31329.
2006.
Available
at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf. Accessed 13 April 2011. 2. Mellstedt H, et al. Ann
Oncol. 2008;19(3):411-419.
EXTRAPOLACIÓN DE INDICACIONES DE OTROS MONOCLONALES
TRASTUZUMAB
Estándar de uso en combinación con QT en pacientes con cáncer de mama
HER2-positivo con beneficios en fase temprana y avanzada.
Cáncer de mama metastásico se emplea biosimilar como monoterapia
Extrapolación a otras combinaciones e indicaciones se justifica con biosimilitud en
base a la totalidad de estudios y un mismo mecanismo de acción es el mismo
BEVACIZUMAB
Los estudios se llevaron a cabo en casos con CA pulmón de células no escamosas
en 1a línea, población homogénea y sensible para estudios comparativos
Extrapolación posible si hay similitud en datos preclínicos, clínicos y se determina
mismo mecanismo de acción
Justificando uso en CA colorrectal metastásico, CA renal metastásico, CA
ginecológicos.
Rugo H, Linton Kim, Cervi C A Clinicians Guide To Biosimilar in Oncolgy. Cancer Treatment Review. Cancer Treatment Reviews 46 (2016)
73–79 e
Evaluación de seguridad post aprobación:
INMUNOGENICIDAD
Pérdida de eficacia
Tratamiento de pacidente
Agente
Biotecnológico
Producción de
Anticuerpos
No detección de
efecto clínico
Eventos adversos
Alteración en FC
Reacciones immunes a Biosimilares:
Debe evaluarse sobre uso crónico
Farmacovigilancia
Jahn EM, et al. N Biotechnol. 2009;25(5):280-286.
Anafilaxis
Reacciones infusionales
Reacciones cruzadas a
proteínas endógenas
Immunogenicidad
Factores contribuyentes
 Relacionadas con el Huésped:
 Predispocisión genética





(alelos de CMH)
Sensibilidad étnica
Neoplasias, leucemia,
linfoma
Activación inmune por
infecciones
Tratamientos previos
Terapía concomitante
(interferón, QT,
immunosupresores)
Schneider CK, et al. Nature Biotechnology. 2008;26:985-990
 Relacionadas con el Producto
 Propiedades estructurales
 Glicosilación
 Impurezas
 Formulación
 Almacenacimiento
 Agregados
Relacionada con el
Tratamiento
• Ruta de administración
• Dosis
• Longitud de tratamiento
Estudios de Immunogenicidad
Ensayos para identificación anticuerpos anti-monoclonal
Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA)
Radioimmunoprecipitation assays (RIPA)
Surface plasmon resonance (SPR)
‒
Esayos confirmatorios
Ensayos para AC neutralizantes y no neutralizantes
(ensayos celulares)
‒
DIFERENCIAS INMUNOGÉNICAS DE DROGAS BIOLÓGICAS
ESTABLECERIA DISIMILARIDAD
Schneider CK, et al. Nature Biotechnology. 2008;26:985-990
ACTUALMENTE FDA Y EMEA ESTABLECE QUE CRITERIOS DE SUBTITUCIÓN
AUTOMÁTICA DEPENDE DE LEGISLACIÓN INTERNA DE CADA PAÍS
★ Biosimilares
★Biologicos de entrada subsecuente (SEBs)
★Producto bioterapéutico Similar
Término(s)
Definitiones
Implicationes
Biosimilar
Versión copia de un producto biológico
autorizado que demostró similaridad
características físico-químicas, eficacia y
seguridad basado en programa de
comparabilidad.
Solo diferencias irrelavantes entre
biosimilar y referencia.
Extrapolación de indicaciones clínicas solo
si es cientificamente justificable.
Droga biológica Productos biológicos desarrollados por su Diferencias físico-químicas poco conocidas
entre referencia y nuevo biológico,
no innovadora cuenta, no comparado completamente
contra producto de referencia.
Estudios clínicos sin potencia estadística o
no suficientes.
Extrapolación problemática.
Intento de copia No cumple con ningún criterio anterior.
Biológico
nueva generación
(2a, 3a, etc)
Biológico que ha sido modificado estructural Programa de desarrollo completo.
y/o funcionalmente para mejorar su
Diferencias intencionadas a mejorar
actividad clínica.
potencia o inmunicidad.
Biosuperior
Biológico con actividad clínica superior.
Superioridad basada estudios clínicos vs.
generación anterior.
CONCLUSIONES EN BIOSIMILARES
 Caracterización estructural y manufactura definible.
 Se han desarrollado mejores estudios funcionales in
vitro, in vivo, aunque no se explican de todo mecanismos
de acción.
 Perfiles de eficacia y seguridad debe definirse en estudios
clínicos establecidos.
CONCLUSIONES EN BIOSIMILARES II
 Cada AC Mo es único
y pequeños cambios estructurales
generan grandes consecuencias funcionales.
 Extrapolación de eficacia es complicada.
 Seguridad debe ser evaluada en pre y post aprobación,
inmunogenicidad es clave
 Intercambiabilidad no es igual a sustitución automática.