Pautas terapéuticas en el paciente con epilepsia farmacorresistente

ORIGINAL
Pautas terapéuticas en el paciente con epilepsia farmacorresistente
en consultas ambulatorias de neurología y epilepsia en España
M. Rufo-Campos a, J. Sancho-Rieger b, P. Peña c, X. Masramon d, J. Rejas-Gutiérrez e,
en nombre del grupo de colaboradores del estudio LINCE f
PAUTAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE CON EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE
EN CONSULTAS AMBULATORIAS DE NEUROLOGÍA Y EPILEPSIA EN ESPAÑA
Resumen. Introducción. Alrededor del 30% de pacientes con epilepsia presenta epilepsia farmacorresistente (EFR). La calidad de vida es considerablemente peor que en la epilepsia controlada, y los costes, más elevados. Por ello, uno de los objetivos del estudio LINCE era averiguar la prevalencia de la EFR en consultas ambulatorias de epilepsia y neurología general,
así como analizar las pautas terapéuticas recibidas por estos pacientes en la práctica clínica habitual. Pacientes y métodos.
Estudio transversal y retrospectivo para determinar la prevalencia clínica y el coste de la EFR en España. Cada neurólogo
participante determinaba la proporción de EFR. Se reclutaron pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, y se analizaron
las pautas terapéuticas seguidas, así como otras variables clínicas. Resultados. La prevalencia de EFR en España es del
22,7% (en consultas especializadas, el 36%; y en neurología general, el 18,5%; p < 0,0001), sin diferencias por género. Más
del 50% de estos pacientes apenas ha completado la educación secundaria, y sólo un 44% está en activo. Tras el diagnóstico
de EFR, los fármacos más utilizados son lamotrigina (33,5%), levetiracetam (32,4%), carbamacepina (31,9%) y topiramato
(25,8%) en distintas asociaciones. La mayor efectividad (reducción igual o superior al 50% de las crisis) se observó con pregabalina (53,1%), oxcarbacepina (50,6%), levetiracetam (49,5%) y topiramato (48%). Conclusiones. El 22,7% de los pacientes epilépticos en España atendidos en consultas ambulatorias de neurología presenta una EFR. Estos pacientes requieren de
ciertas intervenciones sociales, además de una mayor utilización de recursos sanitarios, incluyendo fármacos antiepilépticos
más apropiados. Pregabalina, oxcarbacepina, levetiracetam y topiramato se encuentran entre los más efectivos en este tipo de
pacientes. [REV NEUROL 2008; 47: 517-24]
Palabras clave. Efectividad. Epilepsia refractaria. Estudio LINCE. Fármacos antiepilépticos. Prevalencia.
INTRODUCCIÓN
La prevalencia de epilepsia en Europa en la población adulta (de
20 a 65 años) es de 6/1.000 habitantes, con una incidencia de 30/
100.000 personas-año [1]. En España, son escasos los estudios
epidemiológicos de epilepsia en adultos, aunque existen múltiples estudios en la población infantil [2-5]. La prevalencia en la
población española se cifra en 5-10/1.000 habitantes, y la incidencia, en 50/100.000 personas-año [6], compatible con las tasas
de incidencia media (47,4/100.000) de varios países [7].
Tanto los estudios poblacionales de pacientes con epilepsia
en tratamiento específico, como los de historia natural de la enfermedad en pacientes que no han recibido tratamiento antiepiAceptado tras revisión externa: 30.10.08.
a
Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. b Servicio de Neurología. Hospital Universitario General. Valencia. c Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Madrid. d Departamento de Biometría. European Biometric Institute. Barcelona. e Departamento de Investigación de Resultados en Salud. Unidad
Médica. Pfizer España. Madrid, España. f Véase apéndice.
Correspondencia: Dr. Miguel Rufo. Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Avda. Manuel Siurot, s/n. E-41013 Sevilla. Fax: +34 954 248 111. E-mail: [email protected]
Agradecimientos. Los autores desean agradecer sinceramente la labor de
todos los miembros del grupo colaborativo LINCE, ya que sin ella no habría sido posible este estudio. También agradecen a Silvia Martínez, del
European Biometric Institute, las labores logísticas y de planificación realizadas para que se llevara a cabo.
Conflicto de intereses. Este estudio ha sido financiado por Pfizer España.
J.R.G. es empleado de Pfizer España. X.M. es empleado del European Biometric Institute, compañía independiente que da apoyo a Pfizer España en
el diseño de estudios, monitorización y análisis de datos. Los demás autores
no tienen ningún conflicto de intereses con Pfizer España.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524
léptico [8-13], sugieren que a nivel comunitario se puede distinguir tres grupos de pacientes [14]: el constituido por pacientes que presentan remisión sin tratamiento (hasta un 30% en
países no desarrollados); el de aquéllos que presentan remisión
con tratamiento; y un tercero con pacientes que tienen crisis
persistentes a pesar del tratamiento (epilepsia intratable, farmacorresistente, refractaria o de difícil control) [15] y que supone alrededor de un 30% del total de pacientes [8,16-19]. Se
calcula que en España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia, de los cuales 80.000 sufrirían de epilepsia farmacorresistente (EFR) [20].
El término EFR sigue siendo controvertido y no existe un
acuerdo sobre su definición [21]. En general, se considera como
tal aquella epilepsia, correctamente diagnosticada, en la que las
crisis persisten interfiriendo en la vida del paciente, a pesar del
tratamiento con dos fármacos antiepilépticos (FAE) de elección
y una combinación en dosis máximas tolerables durante dos
años [22], siempre teniendo en cuenta que dentro de la clasificación de epilepsia por parte de la Liga Internacional Contra la
Epilepsia (ILAE) [23,24] existen ciertos tipos que, por su distinto mecanismo fisiopatológico, responden principalmente a
un tratamiento quirúrgico o a un FAE específico [25].
La calidad de vida y las condiciones psicosociales de los
pacientes con EFR difieren considerablemente de las de los pacientes con epilepsia controlada [15,26], y los costes producidos por esta forma de epilepsia son mucho mayores [27-29]. Si
los pacientes con crisis refractarias presumibles pudiesen identificarse precozmente, podrían ser el objetivo para una optimización temprana del tratamiento farmacológico, para una posible cirugía precoz y para intervenciones psicosociales [9,30]
que paliasen los efectos negativos de esta patología y mejoraran
la calidad de vida del paciente [15].
517
M. RUFO-CAMPOS, ET AL
La ILAE, en el año 1997, definió unos estándares para homogenizar la asistencia al enfermo con epilepsia [31]. La aplicación de estos estándares pasaba por contemplar la diversidad
clínica, la disponibilidad de técnicas de diagnóstico neurofisiológico y de neuroimagen estructural y funcional, así como la reciente introducción de nuevos fármacos y la posibilidad de tratamiento quirúrgico [32]. Cuando existen indicios de que el paciente pueda presentar una EFR, como es el que el primer o segundo FAE en monoterapia no consigan el control total de las
crisis epilépticas, se debería añadir un FAE de distinto y tal vez
múltiple mecanismo de acción, considerando factores individuales, como la clasificación de tipo de crisis y síndrome epiléptico, junto con la farmacología, efectos secundarios y posibles interacciones del FAE en cuestión [19,30,33].
Existe un grupo de pacientes farmacorresistentes a los FAE
clásicos (fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, ácido valproico, clonacepam y clobazam). Estos fármacos, además,
se unen a proteínas plasmáticas y pueden provocar interacciones medicamentosas y efectos adversos importantes [6]. Así
pues, se han desarrollado nuevos FAE –vigabatrina, lamotrigina, felbamato (cuyo uso fue restringido un año después), gabapentina, tiagabina, topiramato, levetiracetam, oxcarbacepina y
pregabalina– con eficacia probada como tratamiento adicional
en pacientes con epilepsia parcial farmacorresistente [34,35]
(algunos con un espectro de acción más amplia), que aportan
nuevos mecanismos de acción, mejores características farmacocinéticas y menores interacciones medicamentosas y efectos
adversos graves [6,36,37]. No obstante, aún no han demostrado
mayor eficacia terapéutica que los antiepilépticos clásicos [6], y
las comparaciones entre ellos se han realizado mediante metaanálisis de los distintos ensayos clínicos, por lo que es necesario
realizar estudios que comparen los nuevos FAE entre sí [38].
Dado que los estudios epidemiológicos de epilepsia en el
adulto en España son escasos y que la EFR representa un grave
problema por la gran afectación de la calidad de vida del paciente y la gran carga económica y social que supone, resulta
del mayor interés conocer su frecuencia en la práctica clínica
diaria, así como las pautas terapéuticas llevadas a cabo en este
tipo de pacientes. Por tanto, el estudio LINCE se planteó, por un
lado, para conocer la carga económica de este tipo de pacientes
para la sociedad, y, por otro lado, para averiguar la prevalencia
de la EFR en consultas ambulatorias de epilepsia y neurología
general, así como para analizar las pautas terapéuticas recibidas
por estos pacientes en práctica clínica habitual, resultados, estos
últimos, que son los que se presentan en este trabajo.
PACIENTES Y MÉTODOS
El estudio LINCE, llevado a cabo entre marzo y octubre de 2005, tenía como objetivos principales evaluar la utilización y coste de los recursos sanitarios y no sanitarios en pacientes adultos con EFR, y la prevalencia clínica
de la EFR y el patrón terapéutico recibido por el paciente [29]. De forma resumida, se diseñó un estudio transversal y retrospectivo, multicéntrico, no
intervencionista, en el que participaron neurólogos de consultas de neurología general y de consultas especializadas de epilepsia, seleccionados al azar,
y de forma proporcional a cada cuota regional poblacional. El estudio constaba de dos partes que se llevaron a cabo de forma simultánea; en la primera, para determinar la prevalencia de la EFR, a cada neurólogo se le solicitó
que reclutaran los primeros 40 pacientes con diagnóstico de epilepsia que
acudían a la consulta de forma consecutiva durante el período del estudio,
señalando los que cumplían con los criterios de EFR. Seguidamente, en la
segunda parte del estudio, se recogió información relativa a la utilización de
recursos sanitarios y no sanitarios, pautas terapéuticas recibidas, etc. (véase
518
el apartado ‘recogida de datos’). Esta información se recogió en los primeros pacientes mayores de 18 años, de ambos sexos, con diagnóstico de EFR
que acudieron a consulta, en tres casos en las de neurología general, y en 10
casos en las consultas de epilepsia. Se realizó esta muestra de pacientes para mantener la representatividad en la práctica médica habitual relativa a la
distribución de los pacientes con EFR seguidos en ambos tipos de consulta.
Se consideró que los pacientes tenían EFR cuando se daban las siguientes
condiciones: pacientes sin respuesta al control de las crisis tras haber sido
sometidos a tratamiento con al menos tres fármacos, en monoterapia o terapia combinada, y con una duración mínima de tratamiento de un año, y al
menos una crisis en los últimos tres meses. Para este estudio se debía disponer de la historia clínica del paciente de los dos años previos. Los pacientes,
o su representante legal, dieron su consentimiento informado. El estudio fue
diseñado para recoger toda la información en una única visita. En ningún
caso se interfirió en la decisión del investigador sobre el tratamiento más
adecuado para el paciente.
El estudio se desarrolló siguiendo las disposiciones legales en España para
estudios epidemiológicos observacionales y los principios éticos y recomendaciones de estudios humanos establecidos en la declaración del Helsinki de
la Asociación Médica Mundial [39], y se obtuvo la aprobación del Comité
Ético de Investigación Científica del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
Recogida de datos
La recogida de datos se realizó mediante un cuaderno de recogida de datos
realizado ad hoc para este estudio. Se recogieron los siguientes datos: demografía, datos administrativos, historia clínica de la epilepsia, tratamientos
antiepilépticos previos y actuales, antecedentes familiares de epilepsia, repercusión de la enfermedad en el paciente (examen neurológico, psiquiátrico, desarrollo psicomotor y evaluación neuropsicológica) y en su cuidador
(impacto laboral, gastos de bolsillo, etc.), y valoración de la utilización de
recursos sanitarios y no sanitarios en los 12 meses previos al inicio del estudio. Los resultados relativos a la utilización de recursos sanitarios y costes
no se presentan en este trabajo.
Se recogió la información relativa a la pauta terapéutica y tratamiento farmacológico instaurado en el momento del diagnóstico de la EFR y al número de fármacos que tomaba en la visita del estudio, y se exploraron tanto la
efectividad del tratamiento de la EFR, expresada como reducción porcentual
del número de crisis que presentaba antes del diagnóstico de EFR, como su
tolerabilidad. Esta ultima se analizó en función de la aparición de efectos secundarios comunicados espontáneamente por el paciente, y se recogió información relativa a si se había producido ganancia de peso con la nueva pauta
terapéutica. También se recogió la proporción de pacientes que abandonaron
la pauta terapéutica tras el diagnóstico de EFR por falta de eficacia.
Análisis estadístico
El análisis estadístico de los datos se aplicó a todos los pacientes incluidos
en el estudio. No se utilizó ningún método de imputación de datos incompletos, por ser un estudio transversal. Se realizó estadística descriptiva de
todas las variables analizadas (media ± desviación estándar en las variables
cuantitativas, y número y porcentaje de pacientes en las variables cualitativas). La gravedad de las crisis se clasificó en leve, moderada y grave según
el índice de gravedad de las crisis: leve, ≤ 3 puntos; moderado, 4-8 puntos,
y grave, ≥ 9 puntos. Este índice asigna puntos según el número de crisis en
los últimos tres meses (0-3 crisis = 1; > 3-9 crisis = 2; y > 9 crisis = 3 puntos), el tipo de las crisis (parciales simples = 1; complejas = 2; generalizadas
= 3; y estatus epiléptico = 4) y la interferencia de los efectos adversos de la
medicación actual (interfieren en la actividad física = 1; en las actividades
de ocio y tiempo libre = 2; y en las tareas cotidianas = 3). Se determinó la
proporción de pacientes con una reducción de las crisis ≥ 50% de las que
presentaba en el momento de diagnóstico de EFR y la proporción de pacientes que abandonó esta terapia por falta de eficacia.
Para la comparación de variables cuantitativas entre dos grupos independientes, se aplicó la prueba de la t de Student, el análisis de la varianza (ANOVA) entre más de dos grupos o el análisis de la covarianza (ANCOVA)
cuando se detectaron variables de confusión, y para las comparaciones de
variables cualitativas la prueba de la χ2 o el test de Fisher, según fuera más
apropiado. Dado que el estudio es descriptivo, no se compararon estadísticamente los resultados de efectividad y efectos secundarios de los fármacos
recogidos en él, ya que carecería de valor, al no controlar posibles sesgos y
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EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE
Tabla I. Características sociodemográficas de 728 pacientes con epilepsia farmacorresistente.
Media ± DE
o n (%)
IC 95%
365 (50,8)
46,5-53,8
Edad (años)
40,5 ± 13,5
39,5-41,5
IMC (kg/m2)
25,7 ± 4,4
25,4-26
Tabla II. Características clínicas de 728 pacientes con epilepsia farmacorresistente (faltan algunos datos, por lo que, para algunas variables, n < 728).
n (%)
Media ± DE
Cualquier tipo
702 (100)
18,6 ± 27
Generalizada
186 (26,5) 14,5 ± 22,1
Crisis epilépticas en los tres últimos meses
Sexo: hombre
Focal
499 (71,1) 18,6 ± 26,1
Secundariamente generalizada
150 (21,4)
8,7 ± 13,8
8 (1,1)
35,3 ± 46,4
29 (4,1)
5 ± 17,8
Grado de escolaridad
Analfabeto (total o funcional)
52 (7,2)
5,4-9,3
183 (25,1)
22-28,3
Educación secundaria
76 (24,2)
21,1-27,3
Educación preuniversitaria
51 (20,7)
17,8-23,7
Educación universitaria
78 (10,7)
8,5-13
No evaluable
88 (12,1)
9,7-14,5
Estímulos precipitantes de crisis
Educación primaria
Estatus epiléptico
Tiempo desde la primera crisis (años)
24,3 ± 13,4
Tiempo desde el diagnóstico (años)
23,8 ± 13,4
Tiempo entre la primera crisis y diagnosis (meses)
6,1 ± 11,8
Crisis anteriores al inicio del tratamiento
5,7 ± 6,1
Profesión
Diagnóstico sindrómico conocido
Ama de casa
161 (22,1)
Etiología conocida
Obrero sin cualificar
84 (12,9)
9,2-13,9
Obrero cualificado
89 (12,2)
9,9-14,6
Gerente y técnico superior
95 (13,0)
10,6-15,5
Administrativo y personal de servicios
110 (15,1)
12,5-17,7
Otra
110 (15,1)
12,5-17,7
69 (9,2)
7,5-11,8
No pertinente
438 (60,2)
19,1-25,1
a
306 (42,0)
Encefalopatía no progresiva
67 (21,9)
Malformaciones por ACD
63 (20,6)
Otros factores posnatales
63 (20,6)
Infecciones posnatales
48 (15,7)
Tumores
44 (14,4)
Enfermedades neurocutáneas
11 (3,6)
Situación laboral
Activo a
320 (44,0)
40,4-47,6
Trabaja en casa
161 (22,1)
19,1-25,1
Incapacidad laboral
154 (21,1)
18,2-24,1
47 (6,5)
4,8-8,5
Epilepsias mioclónicas progresivas
4 (1,3)
Otras malformaciones cerebrales
3 (1,0)
Anormalidades cromosómicas
2 (0,7)
Enfermedades mendelianas monogénicas
Retirado
1 (0,3)
a
Desconocido
Algún grado de deficiencia mental
46 (6,3)
2,9-6
139 (19,4)
16,2-21,9
DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IMC: índice
de masa corporal. a Incluye pacientes en paro buscando trabajo.
factores de confusión inherentes al diseño del estudio. Cuando se realizaron
pruebas estadísticas de significación, se consideraron que las diferencias
observadas en las evaluaciones eran estadísticamente significativas cuando
el valor de p bilateral era < 0,05. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico SAS.
RESULTADOS
Prevalencia y características de los pacientes
De los 6.374 pacientes con epilepsia atendidos en consultas de neurología y
consultas especializadas en el marco de este estudio, 1.448 presentaban EFR
tal como se definió para este estudio, lo que supone una prevalencia del
22,7%. Del total de pacientes epilépticos, el 50,5% eran hombres, y de los
que sufrían EFR, lo eran el 50,9%; esto supone una prevalencia de la EFR
del 22,9% en hombres y del 22,5% en mujeres (diferencias no significativas). En las consultas especializadas, la prevalencia fue significativamente
mayor que en las de neurología general, el 36 y el 18,5% (p < 0,0001), respectivamente.
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ACD: alteraciones corticales del desarrollo. Los porcentajes de las diferentes
etiologías son sobre los 306 pacientes de etiología conocida.
De los 1.448 pacientes con EFR, 762 fueron incluidos en el estudio, de
los que se excluyó posteriormente a 34 por ausencia de información relevante o de historia médica, o por ser menores de 18 años. Dentro de las características sociodemográficas de los 728 pacientes incluidos en el estudio (Tabla I), la edad media era de 40,5 ± 13,5 años, el 56,5% llegó como mucho a
recibir educación secundaria, y el 44% estaba en activo. Dentro de las características clínicas (Tabla II), el tiempo medio entre la primera crisis y el
diagnóstico de epilepsia fue de 6,1 ± 11,8 años, y un 14,7% había sufrido algún estatus epiléptico durante el tiempo medio de progresión de la epilepsia
de 23,8 ± 13,4 años. Un 58% es de causa desconocida, y de las causas conocidas, las más frecuentes son las encefalopatías no progresivas (el 21,9% de
las conocidas), y las malformaciones por alteraciones corticales del desarrollo y las causadas por otros factores posnatales (un 20,6% cada una).
Tratamiento farmacológico
Antes del diagnóstico de EFR, los FAE más utilizados (Tabla III) fueron:
carbamacepina (41,2%), ácido valproico (30,1%), fenitoína (29,3%) y fenobarbital (20,6%) en monoterapia, y carbamacepina con ácido valproico
(12,6%), fenobarbital con fenitoína (11,5%), carbamacepina con fenitoína
(8,7%) y carbamacepina con lamotrigina (7%) en combinación. Tras el
diagnóstico de EFR, los fármacos más utilizados (Tabla IV) fueron lamotri-
519
M. RUFO-CAMPOS, ET AL
gina (33,5%), levetiracetam (32,4%), carbamacepina
(31,9%) y topiramato (25,8%) en distintas asociaciones, y la media de FAE utilizados fue de 2,2. Las combinaciones más frecuentes (en un 3% cada una) son
carbamacepina con levetiracetam, carbamacepina con
lamotrigina, lamotrigina con levetiracetam y lamotrigina con topiramato.
La tabla V muestra resultados relativos a la efectividad y tolerabilidad recogida para cada uno de los FAE
añadidos al tratamiento del paciente con EFR. La efectividad, considerada como una reducción adicional de
las crisis ≥ 50% sobre las que presentaba en el momento del diagnóstico de EFR, varió dependiendo del tipo
de fármaco, desde valores inferiores al 40% de los pacientes entre los FAE clásicos, a cifras que variaron entre el 39 y el 53% con los FAE de última generación.
Así, vigabatrina, tiagabina, topiramato, oxcarbacepina,
levetiracetam y pregabalina mostraron valores superiores al 40%, aunque en el caso de vigabatrina y tiagabina no son valorables, dado que el número de efectivos
fue muy pequeño. En la tabla V también se refleja la
proporción declarada de pacientes que abandonaron el
último tratamiento de la EFR por falta de eficacia, que
oscila entre el 0% de vigabatrina (de nuevo no valorable por un número de efectivos reducido, sólo siete pacientes) y el 18,6% de fenobarbital.
Tabla III. Tratamientos en monoterapia y combinados utilizados en ≥ 1% de los pacientes antes del diagnóstico de epilepsia farmacorresistente.
Monoterapia
n (%)
Combinación
Carbamacepina
300 (41,2)
Carbamacepina + ácido valproico
92 (12,6)
Ácido valproico
219 (30,1)
Fenobarbital + fenitoína
84 (11,5)
Fenitoína
213 (29,3)
Carbamacepina + fenitoína
63 (8,7)
Fenobarbital
150 (20,6)
Carbamacepina + lamotrigina
51 (7,0)
Lamotrigina
48 (6,6)
Carbamacepina + fenobarbital
50 (6,9)
Primidona
24 (3,3)
Fenitoína + ácido valproico
32 (4,4)
Topiramato
21 (2,9)
Lamotrigina + ácido valproico
30 (4,1)
Oxcarbacepina
18 (2,5)
Carbamacepina + clobazam
25 (3,4)
Vigabatrina
16 (2,2)
Carbamacepina + fenobarbital + fenitoína
24 (3,3)
Gabapentina
14 (1,9)
Carbamacepina + vigabatrina
24 (3,3)
Clonacepam
13 (1,8)
Fenobarbital + ácido valproico
23 (3,2)
Etosuximida
8 (1,1)
Carbamacepina + topiramato
22 (3,0)
Centronal
8 (1,1)
Carbamacepina + gabapentina
17 (2,3)
Lamotrigina + topiramato
17 (2,3)
Fenobarbital + fenitoína + ácido valproico
16 (2,2)
Carbamacepina + primidona
16 (2,2)
Topiramato + ácido valproico
15 (2,1)
Clobazam + ácido valproico
15 (2,1)
Fenitoína + primidona
12 (1,6)
Clonazepam + ácido valproico
12 (1,6)
Ácido valproico + vigabatrina
11 (1,5)
Carbamacepina + lamotrigina + topiramato
11 (1,5)
Carbamacepina + levetiracetam
10 (1,4)
DISCUSIÓN
La calidad de vida y las condiciones psicosociales de los pacientes con EFR son mucho
peores que las de los pacientes con epilepsia
controlada, y los costes que supone esta forma
de epilepsia, mucho mayores. En España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia, y se
estiman unos 80.000 con EFR, lo que supondría una prevalencia del 33,34%. Sin embargo, el resultado de este estudio, llevado a cabo
en consultas ambulatorias de neurología y consultas especializadas de epilepsia, arroja una
cifra de prevalencia de EFR del 22,7%, menor
que la estimada. Esta discrepancia puede deberse a que la estimación anterior se había realizado a partir de los pocos estudios epidemiológicos de la población epiléptica en España, que son la mayoría de poblaciones infantiles y además regionales, aunque está dentro de lo comunicado para nuestro medio [37].
Hombres y mujeres estaban igualmente
representados, y más de la mitad de los pacientes con EFR apenas llegaron a completar
la educación secundaria. Estos resultados no
sorprenden, ya que múltiples estudios asocian
el inicio de epilepsia con un bajo rendimiento
escolar en la población infantil [40,41]. La
epilepsia se asocia a condiciones que dificultan el aprendizaje, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad [42]; además, algunos estudios muestran un menor cociente intelectual de los niños con epilepsia
[43], y en otros, donde el cociente intelectual
era normal, los niños epilépticos obtenían igualmente peores resultados de rendimiento escolar durante la fase activa de la enfermedad [44]. Los resultados obtenidos en este estudio son, sin
520
n (%)
Carbamacepina + fenitoína + ácido valproico
9 (1,2)
Carbamacepina + tiagabina
9 (1,2)
Carbamacepina + topiramato + ácido valproico
9 (1,2)
Lamotrigina + fenobarbital
9 (1,2)
Carbamacepina + fenobarbital + ácido valproico 9 (1,2)
Lamotrigina + oxcarbacepina
8 (1,1)
Lamotrigina + fenitoína
8 (1,2)
Carbamacepina + clobazam + lamotrigina
7 (1,0)
Carbamacepina + clonacepam + lamotrigina
7 (1,0)
Gabapentina + lamotrigina
7 (1,0)
Lamotrigina + levetiracetam
7 (1,0)
Lamotrigina + levetiracetam + topiramato
7 (1,0)
embargo, diferentes a los obtenidos en un estudio previo realizado en España [45], en el que más de la mitad de los pacientes
con epilepsia apenas completaba la educación primaria. El nivel
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EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE
Tabla IV. Tratamientos más frecuentes (≥ 1%) utilizados después del diagnóstico de epilepsia farmacorresistente.
Carbamacepina + levetiracetam
3,0%
Carbamacepina + lamotrigina
3,0%
Lamotrigina + levetiracetam
3,0%
Lamotrigina + topiramato
3,0%
Carbamacepina
2,9%
Lamotrigina
2,3%
Ácido valproico + lamotrigina
2,2%
Topiramato
1,9%
Carbamacepina + topiramato
1,9%
Levetiracetam
1,9%
Levetiracetam + oxcarbacepina
1,6%
Levetiracetam + topiramato
1,6%
Ácido valproico
1,5%
Ácido valproico + carbamacepina + levetiracetam
1,2%
Lamotrigina + oxcarbacepina
1,5%
Oxcarbacepina + topiramato
1,2%
Pregabalina
1,3%
Ácido valpróico + carbamacepina
1,1%
Ácido valpróico + levetiracetam
1,2%
Carbamacepina + clobazam + lamotrigina
1,1%
Carbamacepina + lamotrigina + topiramato
1,1%
Oxcarbacepina
1,0%
de empleo del 44%, en línea con el nivel de empleo entre enfermos epilépticos en tratamiento (la mayoría pacientes con EFR)
en el Reino Unido [46], es, sin embargo, más bajo que el observado en el estudio mencionado de epilepsia en España, que era
del 59,6%. La frecuencia de crisis epilépticas y su nivel de control están muy relacionados con el nivel de empleo [45-47] y,
por tanto, parece lógico que los pacientes con EFR presenten un
menor nivel de actividad que los que sufren epilepsia en general. El conocimiento de estas características de los pacientes
con EFR es muy importante a la hora de planear los recursos sanitarios y llevar a cabo intervenciones sociales.
Respecto al manejo del paciente en cuanto al tratamiento,
los FAE más utilizados antes del diagnóstico de EFR (Tabla III)
eran: en monoterapia, y con diferencia (> 20%; los demás, por
debajo del 7%), carbamacepina, ácido valproico, fenitoína y fenobarbital; y en combinación, carbamacepina con ácido valproico, fenobarbital con fenitoína, carbamacepina con fenitoína y
carbamacepina con lamotrigina; todos recomendados en las directrices de la ILAE para el tratamiento inicial de la epilepsia
parcial y generalizada tonicoclónica [48].
Los fármacos más utilizados (en distintas combinaciones)
para el tratamiento de la EFR en España son el clásico carbamacepina (31,9%) y los nuevos FAE lamotrigina (33,5%), levetiracetam (32,4%) y topiramato (25,8%) (Tabla V); la selección de
REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524
FAE más frecuente en Italia para la EFR es parecida, aunque incluye el ácido valproico, que ocupa el quinto lugar en nuestro
país, en vez del levetiracetam –carbamacepina (63,3%), lamotrigina (39,8%), ácido valproico (33,6%) y topiramato (32%)–
[28]. Sin embargo, en el Centro Nacional de Epilepsia de Noruega (que admite a pacientes con EFR de todo el país) [49], la
cabarmacepina sólo se utiliza en un 16% de los pacientes (aunque es el FAE más utilizado en el país en general), y los FAE
más frecuentemente utilizados son el ácido valproico, la lamotrigina y el levetiracetam (el 39% cada uno), seguidos del topiramato (24%). Aunque la carbamacepina está recomendada por
la ILEA con un nivel A como monoterapia inicial en adultos
con epilepsia parcial que no han sido tratados [48], no se encuentra entre los recomendados para epilepsia refractaria por la
Sociedad Americana de Neurología [38], que sí recomienda, entre otros, la lamotrigina, el topiramato y el levetiracetam. Así pues,
los distintos países se adhieren más o menos a las directrices de
uso de los FAE.
Respecto a la efectividad, aunque la vigabatrina presenta un
porcentaje de efectividad del 100%, sólo se administró en siete
pacientes, luego no se puede inferir ninguna conclusión. De entre los fármacos administrados a un número representativo de
pacientes, los de última generación, oxcarbacepina, levetiracetam y pregabalina (Tabla V), son los que presentan un porcentaje de efectividad más alto (en torno a un 50% y en consonancia
con lo observado en estudios clínicos [50,51]) y están presentes
entre los tratamientos más frecuentes (> 1%) en pacientes con
EFR (Tabla IV). De entre los tres, la pregabalina presenta el mayor porcentaje de efectividad (53,1%), y los modelos de simulación dinámica realizados para analizar su coste-efectividad como terapia adyuvante en el tratamiento de la epilepsia parcial
refractaria establecen que proporciona un mejor coste-efectividad por día adicional libre de crisis y por año de vida ajustado
por calidad de vida ganados que otras terapias, incluido el levetiracetam [52,53]. A pesar de este mayor porcentaje de efectividad, la pregabalina no se encuentra entre los tratamientos más
frecuentes (> 1%) en pacientes con epilepsia en general (Tabla
III), pero sí la oxcarbacepina y el levetiracetam; y si bien la oxcarbacepina está recomendada (nivel C) en las directrices para
el tratamiento inicial de la epilepsia parcial y generalizada tonicoclónica [48], el levetiracetam, al igual que la pregabalina, no
lo está. Aunque el porcentaje de pacientes que consigue disminuir sus crisis epilépticas en ≥ 50% es parecido para los tres fármacos, hay un mayor porcentaje de pacientes que se retira por
falta de efectividad con la oxcarbacepina (12,4%) que con el levetiracetam y la pregabalina (10% cada uno). La oxcarbacepina
presenta, además, un mayor porcentaje de efectos secundarios
(un 11,4%, frente a un 6,4% con levetiracetam y un 9,2% con
pregabalina). El topiramato, que está entre los cuatro fármacos
más utilizados, también presenta un elevado porcentaje de efectividad (48%), y no podemos asegurar que sea menos efectivo
que los otros, ya que no se han realizado comparaciones estadísticas, y el número de pacientes tratados con cada fármaco es
diferente; desde 65 (8,9%) pacientes con pregabalina, hasta 235
(32,3%) con levetiracetam –188 con topiramato (48%)–. De hecho, en un estudio previo de 50 pacientes con EFR realizado en
Galicia, el porcentaje de efectividad con topiramato llegó al
64%, incluyendo los pacientes en los que hubo una mejoría del
50% o más en su número de crisis (40%) y los que se libraron
de ellas (24%) [54]. Sólo se retiró por falta de eficacia en un
4,8%, aunque produjo mayor porcentaje de efectos secundarios
521
M. RUFO-CAMPOS, ET AL
Tabla V. Efectividad y tolerabilidad declarada por los investigadores participantes en el estudio LINCE de los fármacos usados en combinación en pacientes con epilepsia farmacorresistente.
n
Dosis (mg/día)
(media ± DE)
Efectividad a
(%)
Retirados por
falta de eficacia
(%)
Efectos
secundarios
totales (%)
Aumento
de peso
(%)
Nº fármacos, incluido
el antiepiléptico analizado
Media ± DE
Mediana (p75-p25)
Fenobarbital
70
159,3 ± 136
20,3
18,6
17,1
14,8
3,0 ± 0,8
3 (3-3)
Primidona
26
766,3 ± 210,9
25,0
11,5
11,5
0,0
3,2 ± 1,0
3 (4-2)
Fenitoína
69
347,8 ± 74,7
29,1
15,9
33,3
9,6
2,9 ± 0,9
3 (3-2)
Carbamacepina
232
1.159,3 ± 306,2
38,3
12,9
10,8
6,3
2,6 ± 0,9
3 (3-2)
Ácido valproico
158
1.668,4 ± 454,4
31,2
8,2
19,0
26,7
2,7 ± 0,9
3 (3-2)
Clonacepam
40
95,7 ± 521,4
20,7
2,5
15,0
13,8
2,9 ± 0,8
3 (3-2)
Clobazam
85
29,5 ± 15,4
20,0
16,5
10,6
5,8
3,1 ± 0,7
3 (3-3)
Lamotrigina
244
343,9 ± 144,2
39,0
12,3
5,3
4,1
2,5 ± 0,8
2 (3-2)
Gabapentina
36
1.914,3 ± 580,6
22,6
16,7
5,6
6,7
2,9 ± 1,1
3 (4-2)
7
1750 ± 866
100,0
0,0
0,0
16,7
2,1 ± 0,9
2 (3-1)
18
47,1 ± 40,3
41,7
16,7
5,6
8,3
2,6 ± 0,8
2,5 (3-2)
Topiramato
188
356,5 ± 148,6
48,0
4,8
16,0
0,0
2,6 ± 0,9
3 (3-2)
Oxcarbacepina
105
1.509,7 ± 512,1
50,6
12,4
11,4
5,8
2,5 ± 0,8
2 (3-2)
Levetiracetam
236
2.380,3 ± 900,7
49,5
10,2
6,4
2,7
2,6 ± 0,8
3 (3-2)
65
423,1 ± 181,6
53,1
10,8
9,2
10,4
2,7 ± 1,0
3 (3-2)
Vigabatrina
Tiagabina
Pregabalina
p25: percentil 25; p75: percentil 75. Reducción de las crisis ≥ 50% de las que presentaba antes de añadir el fármaco antiepiléptico.
a
(un 16% frente a un 6,4-11,4%) que los tres fármacos comentados anteriormente.
El aumento de peso es un efecto frecuente de la pregabalina
tanto en estudios clínicos como en la práctica habitual [35,55], y
entre los fármacos de alta eficacia es el que produce un aumento
de peso en un porcentaje mayor de pacientes (un 10,4% frente a
un 5,8% con levetiracetam, un 2,7% con oxcarbacepina y un 0%
con topiramato, pues este último puede incluso disminuirlo en
pacientes en los que ha aumentado debido al uso de otros psicotrópicos) [56]. Sin embargo el porcentaje está dentro de unos valores medios normales entre los FAE que producen aumento de
peso, como el fenobarbital (14,8%) y el clonacepam (13,8%), y
no llega a los valores más altos del ácido valproico (26,7%).
Este estudio no está exento de algunas limitaciones que conviene resaltar. En primer lugar, la prevalencia de epilepsia refractaria que refleja el estudio corresponde a la observada en
consultas de neurología, ya que es lo que perseguía el estudio,
pero puede ser distinta de la poblacional. En segundo lugar, no
podemos descartar un mayor reclutamiento de pacientes con
EFR de difícil control, que serían los que más probabilidades
tendrían de acudir a consulta y, por tanto, ser reclutados para el
estudio. En tercer lugar, algunos de los fármacos usados en EFR
están representados en este estudio con un número reducido de
efectivos, por lo que uno debería ser cauto a la hora de obtener
conclusiones excesivamente robustas. Ésta es, también, la razón
por la que sólo se describen los resultados relativos a los fármacos usados en EFR y no se comparan estadísticamente. Dada la
naturaleza observacional y transversal del diseño del estudio, no
se realizó monitorización alguna, por lo que los datos ausentes
o perdidos no fueron imputados. Esto, no obstante, no parece
que pudiera influir en la representatividad de los datos, ya que
la proporción de datos ausentes osciló entre el 5 y el 15%, lo
que consideramos que es un porcentaje aceptable de pérdida de
datos para un estudio epidemiológico, que no debería impactar
negativamente en su representatividad.
Así pues, en España, los FAE más utilizados antes del diagnóstico de EFR son carbamacepina, ácido valproico, fenitoína y
fenobarbital, en monoterapia o combinados. La prevalencia de
pacientes con EFR es del 22,7%, y los fármacos más frecuentemente añadidos al tratamiento de la EFR son carbamacepina (a
pesar de no estar entre los recomendados para la epilepsia refractaria por la Academia Americana de Neurología) y los nuevos
FAE lamotrigina, topiramato y levetiracetam. Sin embargo, pregabalina, oxcarbacepina, topiramato y levetiracetam fueron los
FAE que mostraron valores de efectividad numéricamente más
elevados, como resultado de un mayor porcentaje de pacientes
con reducción superior o igual al 50% de las crisis y una frecuencia semejante de abandono del tratamiento por falta de eficacia.
APÉNDICE
Además de los autores, el grupo de investigación LINCE incluye los siguientes investigadores: J. Acosta-Varo (Cádiz); M.T. Adeva-Bartolomé (Salamanca); S. Alfonso-Martín (L’Ametlla del Vallès); M. Arias-Gómez (Santiago de Compostela); C. Arnaiz-Urrutia (Granada); M. Asensio-Asensio (Ali-
522
cante); J.J. Baiges-Octavio (Tortosa); E. Balaguer-Martínez (Sant Cugat del
Vallès); F.J. Barriga-Hernández (Pozuelo de Alarcón); J.L. Becerra-Cuñat
(Badalona); J. Benito-León (Coslada); A. Belenguer-Benavides (Montserrat); A. Bergareche-Yarza (Hondarribia); V. Bertol-Alegre (Zaragoza); A.
REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524
EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE
Brocalero-Camacho (Valencia); J. Burcet Dardé (Palma de Mallorca); C.I.
Cabeza-Álvarez (Olías del Rey); F. Cabrera-Valdivia (Alcalá de Henares);
M.E. Calzado-Rivas (Jerez de la Frontera); A.B. Caminero-Rodríguez (Ávila); D.M. Campos-Blanco (Valladolid); A. Cano-Orgaz (Tiana); F.M. Cañadillas-Hidalgo (Córdoba); J.L. Capablo-Liesa (Zaragoza); M.M. Carreño-Martínez (Barcelona); F.J. Carrillo-Padilla (Santa Cruz de Tenerife); I. CasadoNaranjo (Cáceres); F. Castellanos-Pinedo (Plasencia); M.D. Castro-Vilanova
(Madrid); C. Cervera-Radigales (Barcelona); M. Codina-Francisco (Barcelona); E. Comes-Maymo (Barcelona); S. Cristóbal-Sassot (Madrid); O. de Fàbregues-Boixar Nebot (Sant Just Desvern); P. de la Peña-Mayor (Madrid); M.
de Toledo Heras (Madrid); M.C. Díaz-Obregón Santos (Madrid); J. Dini-Marroquin (Barcelona); M. Domínguez-Salgado (Madrid); A.J. Donaire-Pedraza (Barcelona); E. Elices-Palomar (L’Hospitalet de Llobregat); C. EscamillaCrespo (Pozuelo de Alarcón); A. Escartín-Siquier (Sant Cugat del Vallès);
F.J. Espada-Oliván (Calella); J. Espinosa Martínez (Alicante); M. Falip-Centellas (Barcelona); Y. Fernández-Bullido (Madrid); J.M. Fernández-Carril
(Madrid); E. Fernández-Villalba (Murcia); M. Ferrero-Ros (Segovia); J. Flores-Galdo (Santa Cruz de Tenerife); M.I. Forcada-Berdusán (Bilbao); J. Foronda-Bengoa, J (Jaén); M.P. Fossas-Felip (Sant Andreu de Llavaneres); J.M.
Galán-Barranco (Sevilla); M.L. Galiano-Fraguas (Madrid); M. García-Escrig
(Sagunto); M. García-Fernández (Valencia); M.T. García-López (Almería);
A. García-Martínez (Pravia); S.M. García-Sánchez (Sant Feliu de Llobregat); A. Gil-Pujades (Logroño); F. Giménez-Vázquez (Valencia); J.M. GirónÚbeda (Cádiz); J.C. Gómez-Esteban (Bilbao); R. González-Martín (Majadahonda); F. Gracia-Fleta (Alicante); P. Granes-Ibáñez (Lleida); M.A. Gudín
Rodríguez-Magariño (Ciudad Real); A.L. Guerrero-Peral (Valladolid); J. Herraiz-Rocamora (Sabadell); F. Herrero-Cerezo (Vilassar de Dalt); V. IbáñezMora (Madrid); J. Izquierdo-Casas (Barcelona); C.M. Leno-Camarero (Santander); M.A. Llaneza-González (Ferrol); J. Lominchar-Espada (Valencia);
S. López-Facal (Santa Cristina-Oleiros); M. López-Roa (La Laguna); F.J.
López-Trigo Picho (Valencia); E. López-Valdés (Madrid); M. Lousa-Gayoso
(Majadahonda); P. Lozano-San Martín (Palomares del Río); A. Luengo dos
Santos (Madrid); M. Lustros Pérez (Santiago de Compostela); P. Maho-Soha
(Barcelona); J. Marín-Marín (Cieza); M. Marín-Sánchez; C.G. Marrero-Falcón (Puerto del Rosario); M. Martín-Moro (Madrid); J. Martín-Polo (Salamanca); M.A. Martín-Santidrián (Burgos); J.I. Martínez-Berniz (Terrassa);
M. Martínez-Ferri (Barcelona); F. Martínez-Muerza (Vitoria); A. MartínezSalio (Madrid); J.A. Mauri-Llerda (Zaragoza); M. Mazabel-Flores (León); J.
Meca-Lallana (Murcia); S. Mederer-Hengstl (Pontevedra); J.A. MediavillaSerna (Amorebieta); J.M. Mercadé-Cerdá (Málaga); R. Merino de Torres
(Ceuta); P. Milla-Grávalos (Málaga); A. Molins-Albanell (Amer); M. Molins-Girbau (Santa Coloma de Gramenet); M.D. Morales-Martínez (Sevilla);
M.A. Morales-Otal (Madrid); V. Moreno-Alegre (Granada); A. Muñoz-Vázquez (Madrid); F.J. Olascoaga-Urtaza (San Sebastián); C. Oreja-Guevara
(Madrid); E. Orts-Castro (Madrid); G. Ozonas-Sard (Palma de Mallorca); F.
Padilla-Parrado (Málaga); S. Palao-Esteve (Valencia); R. Pego-Reigosa (Lugo); A. Pérez-Sempere (Alicante); V. Peset-Mancebo (Riba Roja de Turia); S.
Piles-Galdón (Barcelona); L. Piqueras-Rodríguez (Alicante); J. Plaza-Nieto
(Collado-Villalba); J.C. Portilla-Cuenca (Badajoz); J.J. Poza-Aldea (San Sebastián); M.R. Querol-Pascual (Badajoz); J. Rábano-Gutiérrez del Arroyo
(Majadahonda); M. Rabasa-Pérez (Madrid); P. Rey del Corral (A Coruña); R.
Ribaerba-Montero (Oviedo); M.C. Riveira-Rodríguez (Madrid); J. Rodríguez-Gómez (Talavera de la Reina); J.M. Rodríguez-Navarro (Las Palmas de
Gran Canaria); I. Rodríguez-Nieto (Valencia); J.J. Rodríguez-Uranga (Montequinto); F. Romero-Crespo (Torremolinos); G. Rubio-Esteban (Puerto de
Santa María); J. Ruiz-Martínez (San Sebastián); R.A. Sáez-Díaz (Madrid); J.
Salas-Puig (Oviedo); J.C. Sánchez-Álvarez (Granada); J. Sánchez-Ojanguren
(Montcada i Reixac); C. Sánchez-Ortiz (Córdoba); S. Santos-Lasaosa (Zaragoza); I. Sarasqueta-Oncalada (Madrid); M. Seijo-Martínez (Pontevedra); P.J.
Serrano-Castro (Aguadulce); L. Soler-Singla (Llavaneres); G. Soriano-Hernández (Pamplona); J. Sumalla-Suñé (Barcelona); J. Tatay-Ramírez (Valencia); J. Tejeiro-Martínez (Madrid); C. Tejero-Juste (Zaragoza); M.A. Tola-Arribas (Valladolid); D. Tortosa-Conesa (Murcia); J.M. Vázquez-Miralles (Madrid); C. Vilar-Fabra (Castellón); F. Villalobos-Chávez (Sevilla); V.E. Villanueva-Haba (Torrente); M.E. Villar-Villar (Madrid); R. Villaverde-González
(Murcia); F. Viñuela-Fernández (Sevilla); J.A. Zabala-Guiburu (Madrid).
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DRUG REGIMENS IN PATIENTS WITH MEDICATION-RESISTANT EPILEPSY
IN NEUROLOGY AND EPILEPSY OUTPATIENT DEPARTMENTS IN SPAIN
Summary. Introduction. About 30% of epileptic patients suffer from drug-resistant epilepsy (DRE). Quality of life is worse and
costs are higher than in controlled epilepsy. One of the aims of the LINCE study was to assess the prevalence of DRE in
epilepsy-specialized and general neurology clinics in Spain and the clinical management of these patients in routine clinical
practice. Patients and methods. Cross-sectional, retrospective study to evaluate clinical prevalence and cost of DRE in Spain.
Every participant neurologist assessed the percentage of DRE among the first 40 patients with diagnosed epilepsy seen.
Patients of both sexes, older than 18 years were recruited. Their treatment before and after DRE diagnosis was analyzed.
Results. DRE prevalence in Spain is 22.7% (36% in epilepsy-specialized and 18.5% in neurology clinics; p < 0.0001), with no
differences between genders. More than 50% of these patients have hardly achieved a secondary education and only 44% are
employed. The most frequent drugs used after DRE diagnosis are lamotrigine (33.5%), levetiracetam (32.4%), carbamazepine
(31.9%) and topiramate (25.8%) in various combinations, but the highest efficacy (equal or more than 50% seizures reduction)
is obtained with pregabaline (53.1%), oxcarbazepine (50.6%) and levetiracetam (49.5%) and topiramate (48%). Conclusions.
22.7% of epileptic outpatients in Spain are diagnosed with DRE in clinics of neurology. These will require certain social
interventions and greater use of health resources, including treatment with more appropriate AEDs. Pregabaline, oxcarbazepine,
levetiracetam and topiramate are among the most effective AEDs in this type of patients. [REV NEUROL 2008; 47: 517-24]
Key words. Antiepileptic drugs. Efficacy. LINCE study. Prevalence. Refractory epilepsy.
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REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524