Rev Cubana Oncol 1999;15(2):119-30 TEMAS DE REVISIÓN Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología DIETA Y CÁNCER DEL TIROIDES Dr. Gilberto Fleites González1 RESUMEN Se revisan los principales vínculos entre la alimentación y los tumores malignos del tiroides como el contenido de yodo en los alimentos, la posible interferencia de sustancias en los alimentos, con el metabolismo tiroideo, el vínculo entre masa corporal/obesidad (en relación con la dieta) y cáncer tiroideo, el contenido alimentario de selenio y otros antioxidantes y otros factores, como la composición energética y el tipo de alimentos, e incluso la posibilidad de que la dieta constituya una fuente de irradiación interna del tiroides. Existe relación entre la alimentación y los niveles de hormonas sexuales, y entre ambos y el metabolismo y crecimiento tiroideo, con el metabolismo de la hormona tiro-estimulante como elemento básico. Esto explica la mayor incidencia de afecciones tiroideas entre las mujeres y en determinadas áreas del mundo. En Cuba puede existir un vínculo entre masa corporal, obesidad, dietas ricas en calorías y grasas, así como un déficit de yodo en la dieta, con una alta incidencia de nódulos tiroideos, y en menor proporción de cáncer, lo que requiere estudios epidemiológicos. Además de la exposición a radiaciones ionizantes (factor poco común actualmente) los aspectos dietético-hormonales deben tenerse en cuenta con fines de diagnóstico, tratamiento y prevención del cáncer tiroideo. Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA TIROIDES/prevención & control; DEFICIENCIA DE YODO/complicaciones; RADIACION IONIZANTE; SELENIO/deficiencia. Aunque el cáncer de tiroides es el más común de todos los tumores endocrinos (90 % de ellos), es relativamente poco frecuente: el 2 % de todas las neoplasias reportadas en el mundo, excluyendo las cutáneas,1 aún en Hawaii, donde su inciden- 1 cia se encuentra entre las más altas del planeta, representa sólo el 2,7 % de todos los cánceres no cutáneos.2 En Cuba las tasas de incidencia son de 1 para el hombre y 2,4 para la mujer, con una mortalidad de 0,2 para el hombre y 0,6 para la mujer Especialista de I Grado en Cirugía General, Investigador Auxiliar. 119 (Registro Nacional de Cáncer. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, Ciudad de La Habana, 1998). Sin embargo, la incidencia de nódulos tiroideos en general asciende a varios miles de pacientes anulamente en nuestro país, muchos de los cuales sufren el trauma y los riesgos de una operación.3 Por la morbilidad que esta neoplasia ocasiona en una población con frecuencia joven y activa, y las crecientes evidencias de vínculos con factores alimentarios y de estilo de vida en general, resulta interesante evaluar el impacto que estos elementos tienen en su aparición, con vistas a prevenirla. FACTORES IMPLICADOS EN EL ORIGEN DEL CÁNCER TIROIDEO 1. Radiaciones ionizantes sobre la glándula. 2. Daño tiroideo directo por sustancias químicas. 3. Factores genéticos: tanto en la persona (con implicaciones hereditarias) como en el genoma tumoral en sí. 4. Factores hormonaes (vinculados en parte con la dieta). 5. Dieta: deficiente en yodo (y posiblemente también el exceso), deficiente en selenio. Es posible que una gran masa corporal (en particular obesidad) aumente el riesgo, y que una dieta rica en vegetales y frutas proteja. 6. Afecciones tiroideas benignas previas (ya que el bocio y el cáncer pueden compartir en su origen una hiperproducción crónica de la hormona tico-estimulante [TSH]). En esta lista están incluídas las causas demostradas (radiaciones), probables aún en estudio (hormonales, dieta deficiente en 120 yodo), posibles (el exceso de yodo aumentaría el riesgo, el consumo de vegetales y frutas lo reduciría) y sospechadas pero con datos insuficientes (el selenio sería protector, una elevada masa corporal aumentaría el riesgo)4 La radiación es la causa mejor demostrada, pero es rara actualmente como antecedente, po lo que los factores hormonal y dietético cobran mayor valor. RADIACIONES IONIZANTES La irradiación de cabeza y cuello es un factor causal demostrado para el cáncer de tiroides, sobre todo si ocurre durante la infancia.5 El período de latencia es de al menos 3 años, pero el riesgo elevado se mantiene por casi toda la vida.6 Si la irradiación ocurrió en la infancia, en la tercera parte de los casos aparecerá un cáncer tiroideo.7 Mientras que el riesgo de malignidad para un nódulo tiroideo diagnosticado en la población general es del 5 al 10 % si esa persona recibió irradiación en el cuello durante la infancia, será maligno del 30 al 40 % de los casos.9 MOTIVOS POR LOS QUE UNA PERSONA PUEDE HABER RECIBIDO RADIACIONES EN EL CUELLO 1. Irradiación con fines médicos: – Antiguamente era común irradiar por afecciones triviales de la infancia: tinea capitis, amigdalitis reecurrentes, e incluso acné y agrandamiento del timo.10 – Irradiación como tratamiento del cáncer: más frecuente en niños con linfoma, pero incluso en la irradiación de tumores abdominales (neuroblastoma, tumor de Wilms) el tiroides recibe 300-600 cGy, con elevado riesgo de cáncer tiroideo.11 2. Irradiación durante una guerra o un accidente nuclear: sobrevivientes de la bomba atómica en Japón,12 personas expuestas a radiaciones en accidentes nucleares (por ejemplo, islas del Chernobyl en 1986),13,14 o en zonas de pruebas de armas nucleares (por ejemplo islas del Pacífico). 3. Irradiación interna, a partir de la ingestión de: – Alimentos contaminados con sustancias radioactivas (sobre todo radioisótopos del yodo). En algunas regiones en que se come mucho pescado, el yodo (en el cual los peces son ricos) puede haber absorbido radiación.15 – Administración médica por vía oral de I-131 para diagnóstico (gammagrafía) o tratamiento. Aunque el riesgo por esta causa no se eleva mucho, debe minimizarse el empleo de la gammagrafía como método diagnóstico en afecciones tiroideas, además de que es poco eficaz como método diagnóstico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que actualmente la irradiación del tiroides es responsable de una pequeña parte de los casos de cáncer tiroideo. La mayoría parece relacionarse con factores dietéticos y hormonales, aun así, debe recordarse que los profesionales de la salud podemos estar expuestos a radiaciones ionizantes en diversas circunstancias, entre las que se destacan los cirujanos que pueden ser expuestos al realizarse radiografías en operaciones ortopédicas, colangiografías transoperatorias, y otras, con el consiguiente aumento del riesgo de cataratas y cáncer tiroideo,16 aunque con los equipos y precauciones modernas, generalmente la dosis que recibe el personal en el salón de operaciones se encuentra por debajo de los límites de peligrosidad.17 DAÑO TIROIDEO DIRECTO POR SUSTANCIAS QUÍMICAS Existen muchas sustancias químicas vertidas por el ser humano en el medio ambiente, que pueden no solamente ser carcinógenas en general, sino específicamente producir daño tiroideo; entre éstas se ha estudiado en Cuba la lesión tiroidea por el uso de plaguicidas, que ha sido felizmente reducida de manera notable gracias a los avances en agricultura orgánica en los últimos años.19 FACTORES GENÉTICOS En el caso del carcinoma medular, los elementos genéticos están bien estudiados, tanto para el tipo familiar19,20 como para el esporádico.21,22 Sin embargo, el carcinoma medular es una neoplasia completamente diferente de los tumores típicamente tiroideos (de origen folicular: carcinomas folicular, papilar y anaplásico), desvinculado de los mecanismos hormonales importantes para éstos. En los carcinomas de origen folicular se encuentran alteraciones del genoma que condicionan la aparición del cáncer tiroideo, y el variado comportamiento biológico de los 3 tipos celulares.23,25 FACTORES HORMONALES El control del crecimiento de la célula tiroidea se realiza mediante una compleja interacción de hormonas y factores de crecimiento. El estudio estadístico mundial de la incidencia del cáncer tiroideo muestra algunos datos interesantes que orientan ha- 121 cia un origen hormonal, y posibles métodos de prevención: – La incidencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeres que en hombres,26 sobre todo entre los 10 y los 50 años. La proporción masculino-femenino puede variar mucho en diferentes regiones (desde 1,2: 1 a más de 4: 1), aunque siempre a favor de las mujeres.27 – Por debajo de 10 años no hay diferencia entre sexos.28 – Luego de la menopausia se reduce la diferencia en incidencia entre sexos a 1,5:1 (mujer/hombre).29,30 – El riesgo es doble en mujeres con muchos embarazos, y todavía mayor en aquellas con abortos espontáneos, sobre todo si el primer embarazo terminó en aborto.31,33 – El riesgo es mayor en mujeres que tivieron el primer parto antes de lo 20 años o antes de los 5 años luego de la menarquia, y en quienes sufrieron una menopausia artificial (por ejemplo por ooforectomía);15 en este último caso, una posible explicación es que ocurra una acción errónea sobre la hipófisis de los factores liberadores hipotalámicos que la estimulan a producir hormonas dirigidas a los ovarios, pues en su estructura molecular, estos factores liberadores y el factor liberador de TSH son similares. – El riesgo es mayor en mujeres sobrepeso u obesas,34 lo que pueda relacionarse con los mayores niveles de hormonas sexuales en ellas, por varios mecanismos (uno de ellos es la síntesis de hormonas sexuales a partir de grasa saturada y colesterol en la dieta). Todo lo anterior habla en favor de un mecanismo hormonal en el origen del cáncer tiroideo, específicamente estrogénico. 122 A esta evidencia epidemiológicoa se le ha buscado explicación por investigaciones clínicas y experimentales. Pueden existir básicamente 2 factores hormonales vinculados con la aparición de un cáncer tiroideo: 1. La TSH, producida por la hipófisis anterior, tiene 2 tipos de vínculo con las neoplasias tiroideas: Los niveles elevados crónicos de TSH (causados por diversos mecanismos, sobre todo por deficiencia de yodo en la dieta) provocan una hiperestimulación crónica del tiroides que hipertrofia e hiperplasia, y puede terminar en una neoplasia.35 Este es el mecanismo por el cual el organismo logra producir una hiperplasia e hipertrofia compensadora del tejido residual, luego de una heitoridectomía.36 Muchos cánceres tiroideos son hormono-dependientes, o sea, su desarrollo es estimulado por los niveles de TSH (la misma hormona que con frecuencia los hizo surgir), por lo que su supresión por administración de tiroxina es con frecuencia efectiva en su tratamiento.37 2. Hormonas sexuales: su papel está aún en proceso de estudio, y pudieran actuar a través de una interrelación con la hipófisis y la TSH, o por otros mecanismos. Se sabe que el esteógeno eleva los niveles séricos de la globulina fijadora de tiroxina (TBG, thyroxinebinding globulin, lo que a su vez eleva los niveles de T4,38 así que las mujeres tienen niveles de TBG entre 10 y el 20 % mayores que los de los hombres, y aumentan aún más (hasta 50 %) durante el embarazo, con un aumento equivalente de la TSH, lo que explica el aumento del volumen y la función tiroidea durante el embarazo. 39,40 Por esto es lógico pensar que las elevaciones estrogénicas mensuales y drante los embarazos, induzcan elevaciones de TSH que estimulen al tiroides y favorezcan a la larga sus afecciones (figura 1). Otros factores que estimulan el crecimiento del tejido tiroideo, independientes de TSH, son: factor de crecimiento epidérmico (EGF), anticuerpos estimulantes del crecimiento tiroideo, hormona de crecimiento, gonadotropina coriónica humana, insulina, protaglandina, e incluso, una deficiente estimulación simpática (el crecimiento está en parte, bajo regulación nerviosa, pues la simpatectomía cervical estimula el crecimiento tiroideo a la vez que reduce la síntesis de hormona tiroidea).41 DIETA Los mecanismos por los que la dieta puede influir en la aparición de un cáncer tiroideo son: CONTENIDO DE YODO DE LOS ALIMENTOS Deficiencia de yodo: una dieta crónicamente deficiente en yodo puede producir bocio e incluso cáncer, no por un efecto directo sobre el tiroides, sino a través de una hiper-estimulación mantenida del tiroides por TSH. Hay evidencias en animales de expermientación, y en humanos,42-44 en estos últimos, se ve un mayor riesgo de cáncer entre quienes sufren bocio, y entre quienes viven en á reas deficientes en yodo (áreas bociógenas, o de bocio endémico como los Alpes, los Andes, el Himalaya, las zonas del Norte de Sicilia, de Italia, zo- nas de China y de Suecia).45-46 En Suecia se reporta una marcada y sostenida reducción del cáncer de tiroides desde los años 20, atribuida al programa nacional de iodación de la sal,47 programas similares en otras zonas bociógenas no han tenido éxito en reducir la incidencia de cáncer tiroideo, aunque sí de cretinismo y bocio, 48 La deficiencia favorece el carcinoma folicular, y algunos de éstos evolucionan para transformarse en carcinoma anaplásico. La tercera parte de la población mundial se encuentra en riesgo de padecer trastornos asociados a deficiencia de yodo, y el 14 % sufre bocio o cretinismo por esta causa.50 Hormonas sexuales y cáncer tiroideo Estrógenos Ciclos menstruales Embarazos TBG prod. TSH Hiperplas ia Hipertrofia Neoplasia Fig.1. Relación entre hormonas sexuales y cáncer tiroideo. 123 En Cuba se ha identificado una deficiente ingestión de yodo, tanto a nivel nacional (según resultados del programa para la detección del hipotiroidismo congénito, que encontró que entre el 12 y el 30 % de los recién nacidos tenía cifras de TSH en cordón umbilical elevadas,51 como en estudios en regiones específicas, como Baracoa, donde se ha encontrado bocio endémico.52 El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos, de Cuba, le presta especial atención a este problema, con medidas concretas encaminadas a resolverlo.53 Exceso de yodo: el mecanismo es que niveles excesivos de yodo en la dieta por largo tiempo terminan por producir bloqueo de la captación de yodo por el tiroides, lo que a su vez, provoca hiperproducción de TSH por la hipófisis, que produce bocio y eventualmente cáncer. 54-55 Se requieren niveles muy elevados (100 veces el normal) de ingreso de yodo para que ocurra un efecto negativo en cuanto a riesgo de cáncer. Las áreas con dietas ricas en yodo son generalmente costeras, con elevado consumo de productos marinos como las algas, la sal de mar, la sal iodada y el pescado; además de otros alimentos que contienen yodo como por ejemplo: el ajo, la cebolla, la lechuga, el berro, la espinaca, la col de Bruselas, los frijoles, el pimiento, la zanahoria, el quimbombó, el coco, el maní, el pepino, etcétera. El exceso de yodo parece favorecer el carcinoma papilar;56-57 como éste tiene mejor pronóstico que el folicular, el pronóstico general de pacientes con cáncer tiroideo en áreas ricas en yodo debe ser mejor. Cambios rápidos del aporte de yodo: en una persona que sufre una deficiencia crónica de yodo y ha aparecido por esta causa un bocio con un nódulo autónomo, si de pronto se administra una gran dosis de yodo puede aparecer hipertiroidismo y 124 excesiva replicación celular, lo que aumenta la susceptibilidad al daño del ácido desoxirribonucleico (DNA) consiguiente el riesgo de un cáncer tiroideo.59 INTERFERENCIA CON LA DISPONIBILIDAD DE YODO PARA EL TIROIDES Esto puede ocurrir por ciertos compuestos en los alimentos, aún con una ingestión adecuada de yodo. Son las llamadas sustancias bociógenas, que interfieren con la captación de yodo por el tiroides. Se trata de glucósidos cianogénicos contenidos en trigo, maís, papas, legumbres, vegetales crucíferos (col, brócoli, col de Bruselas y nabo).59 El problema es que éstos provocan la producción endiógena de tiocianato, que compite con el yodo por su transporte o por su incorporación en la molécula de tiroglobulina.60 Esto tiene alguna evidencia experimental, pero sólo cuando el animal estaba sometido a una dieta deficiente en yodo; por otra parte, estos vegetales contienen sustancias que inhiben el desarrollo del cáncer en general, incluso el tiroideo, según estudios casocontrol.61 Y en estudios en Connecticut y Hawai (donde el yodo en la dieta es normal), la dieta rica en los llamados vegetales bociógenos se asoció a una disminución del riesgo de cáncer tiroideo.62,63 La conclusión es que estos vegetales no parecen tener importancia en el desarrollo de un cáncer tiroideo, y pueden incluso prevenirlo por su contenido en otras sustancias protectoras. INGESTIÓN DE ALCOHOL Esta sustancia estimula directamen te a la hipófisis a producir TSH, aún con ingreso de yodo adecuado. Aunque algunos estudios han encontrado vínculo entre el alcohol y el cáncer de tiroides, otros no.64 GRAN MASA CORPORAL, OBESIDAD Todavía no hay una explicación adecuada para ésto, pero es un hecho comprobado por estudios epidemiológicos. Por ejemplo, en un estudio las mujeres que pesaban 60 kg o más tenían un riesgo 2,5 veces mayor que las que pesaben 52 kg o menos, de cáncer tiroide.65 Esta asociación es más clara en mujeres que en hombres, 2 posibles explicaciones serían: – Que la obesidad no sea la causa de cáncer, sino que sean personas con hipofuncionamiento tiroideo que les provoque a la vez obesidad y mayor riesgo de cáncer (por hipersecreción crónica de TSH). – Que la obesidad sea la causa, porque el exceso de tejido adiposo se asocia mayores niveles circulantes de estrógenos, que a su vez pueden provoca cáncer de tiroides. Según ésto, esta sería una causa dietético-hormonal. DEFICIENCIA DE SELENIO EN LA DIETA El selenio, que se encuentra en varios alimentos comunes (el ajo, la cebolla, el trigo integral, el frijo carita ( vigna unguiculata), el brócoli y las uvas), parece tener una función importrante en la función tiroidea, pues el tiroides normal tiene grandes concentraciones de éste. En los pacientes con cáncer de tiroides, esta glándula tiene menores concentraciones de selenio que lo normal,66 y en ratas sometidas a irradiación, aquellas en que se aportó una dieta enriquecida con selenio tuvieron una mayor sobrevida y hasta 3 veces, menor incidencia de cáncer de tiroide.67 El mecanismo protector del selenio pue- de ser a través de la enzima glutation-peroxidasa, que es un poderoso antioxidante (o sea, efectiva contra radicales libres), cuya acción depende de la presencia de selenio. VÍNCULOS ENTRE DIETA, HORMONAS Y CÁNCER DE TIROIDES DEFICIENCIA DE YODO EN LA DIETA Y TSH En dietas deficientes en yodo, como éste se necesita para producir tiroxina, se reduce la producción de hormonas tiroideas; por retroalimentación negativa la hipófisis anterior responde aumentando la producción de TSH. Los niveles elevados por largo tiempo de esta hormona producen aumento del número (hiperplasia) y tamaño (hipertrofia) de células foliculares tiroideas, expresado clínicamente como un bocio. Pero además, el estímulo de crecimiento de células foliculares provocado por la TSH, puede que a la larga estimule especialmente a algunos clones de células foliculares con fenotipo alterado que las haga más propensas a la proliferación (o que entre muchas células en rápida división por hiperestimulación por TSH, sea más fácil que aparezcan células con mecanismos defectuosos de reparación del DNA), hasta que finalmente aparezcan clones de crecimiento autónomo, lo que puede terminar en un cáncer, 68,69 (figura 2). Este es el mecanismo básico postulado, que puede tener discretas variantes en cuanto a otras causas de la deficiencia de la disponibilidad de yodo sérico para la glándula tiroides, pero todo pasa por una hiperestimulación crónica del tiroides por niveles elevados mantenidos de TSH. 125 Yodo, TSH y Cáncer tiroideo Déficit de Yodo en la dieta Sustancias que interfieren con disponibilidad del Yodo Alcohol prod. TSH prod. T3-T4 Hiperplasia Hipertrofia Neoplasia Fig.2. Vínculos entre yodo, TSH y hormonas tiroideas y cáncer tiroideo. CAUSAS DE HIPERSECRECIÓN CRÓNICA DE TSH CONCLUSIÓN 1. Déficit de Yodo en la dieta. 2. Sustancias que disminuyen la disponibilidad de yodo para el tiroides, aún cuando la ingestión sea adecuada: – Sustancias bociógenas, que interfieren con la captación de yodo por el tiroides. No importante. – Sustancias que aumentan la pérdida renal de yodo. 3. Sustancias que estimulan directamente la producción de TSH por la hipófisis (sin ningún vínculo con la disponibilidad de yodo o la función tiroidea: alcohol. El nivel de conocimiento actual sobre los factores asociados al origen del cáncer tiroideo, permite realizar recomendaciones dirigidas a su prevención o a contribuir a su control en las personas que ya lo padecen. 126 RECOMENDACIONES PARA PREVENIR EL CÁNCER DE TIROIDES, O CONTRIBUIR AL CONTROL EN QUIENES LO PADEZCAN. – Evitar radiaciones de todo tipo (incluso radiografías), sobre todo durante la infancia y adolescencia. – Dieta con adecuados niveles de yodo. – Dieta rica en frutas y vegetales, en particular aquellos ricos en selenio, betacaroteno y vitaminas C y E. – Lograr un peso normal, a través de una dieta pobre en grasa y azúcares refinados y rica en fibra dietética, y del ejercicio regular. – Suplemento vitamínico rico en sustancias antioxidantes, en particular selenio, betacaroteno y vitaminas C y E (sólo necesario en grupo de riesgo). – Evitar el consumo de alcohol. La población cubana se caracteriza por una dieta rica en calorías en azúcares sim- ples, y en grasas, a los que se suma el creciente sedentarismo de la vida moderna. Además, se ha detectado que una parte importante de nuestro pueblo consume cantidades insuficientes de yodo en su dieta. Todo esto puede ser el origen de la alta incidencia de afecciones tiroideas en Cuba, y en menor proporción de cáncer, lo que debe ser motivo de investigación ulterior. Los aspectos dietético-hormonales deben tenerse en cuenta por nuestros profesionales y población con fines de diagnóstico, tratamiento y prevención de las afecciones de la glándula tiroides. SUMMARY The main links existing between nutrition and malignat thyroid tumors, such as content of iodine in foods, the possible interference of substances in foods with thyroid metabolism, and the link between body mass/obesity (in connection with diet) and thyroid cancer are reviewed. The nutritional content of selenium and other antioxidant, and other factors as the energetic composition and the type of food, and even the possibility that the diet is a source of internal irradiation of thyroid, are also analyzed. There is a relationship between nutrition and the levels of sexual hormones, and between both and metabolism and thyroid growth, with the metabolism of TSH as a basic element. This explains the higher incidence of thyroid affections among women and in certain areas of the world. In Cuba, there may be a link between body meas, obesity, and diets rich in calories and fats, a well as a deficit of iodine in diet with a high incidence of thyroid nodules, and in less proportion of cancer, which requires epidemiological studies. Besides the exposure to ionizing radiations (an uncommon factor at present), the dietetic and hormonal aspects should be taken into consideration in order to diagnose, treat and prevent thyroid cancer. Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA TIROIDES/prevención & control; DEFICIENCIA DE YODO/ complicaciones; RADIACIÓN IONIZANTE; SELENIO/deficiencia. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. WHO (World Health Organization). Trends in Cancer Incidence and Mortality. Capitulo 25: Thyroid IARC Scientific Publications no. 121. Lyon: International Agency for Research on Cancer, Pp.609-640,1993. 2. Kolonel LN, Hankin JH, Wilkens LR, et al. An epidemiologic study of thyroid cancer in Hawaii. Cancer Causes Control 1:223-234,1990. 3. Alavez E. Nódulo tiroideo. En: Navarro, D, Alavez E, eds. La glándula toroidea. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 1992:66-74. 4. World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer Research :Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research, Washington DC 1997. Capitulo 4:16 (Tiroides), p.324-9. 5. Hirodata T: Radiation carcinogenesis. Semin Oncol 3:25-34,1976. 6. 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