Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. COMENTARIOS CLÍNICOS Cómo valorar la respuesta al tratamiento de la osteoporosis J. M. Olmos Martínez, J. Martínez García y J. González Macías Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. España. La osteoporosis es una enfermedad con alta morbimortalidad, cuya trascendencia es debida a que predispone al desarrollo de fracturas. Por ello, el tratamiento de esta enfermedad va dirigido a evitar la aparición de las mismas. Sin embargo, y a pesar de que la fractura constituye la consecuencia auténticamente trascendente del fracaso terapéutico, no debe considerarse exponente del mismo, dado que puede deberse a factores ajenos a la falta de respuesta, como puede ser la predisposición intrínseca de la enfermedad al desarrollo de fracturas o la tendencia a las caídas. Por ello, al igual que sucede en otras enfermedades, como las cardiovasculares, tenemos que utilizar otras variables para valorar la respuesta terapéutica (variables subrogadas), que, en el caso de la osteoporosis, son la densidad mineral ósea (DMO) y los marcadores de la remodelación ósea (MRO). La DMO es el marcador subrogado más próximo de que disponemos. Los fármacos actuales, además de disminuir el riesgo de fractura, aumentan la masa ósea. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los cambios en la DMO suelen ser tardíos (1-2 años), y además se discute qué criterio utilizar para definir qué variación de la misma puede considerarse significativa (¿pérdida de masa ósea con respecto al valor basal?, ¿pérdida de masa ósea mayor que el mínimo cambio significativo?). Finalmente, algunos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, concretamente los antirresortivos, reducen de forma intensa y precoz los marcadores de la remodelación, por lo que podrían ser útiles como complemento de la DMO, aunque la variabilidad de los resultados que se obtienen en la práctica clínica diaria limita su utilidad. How should the response to osteoporosis treatment be evaluated? Osteoporosis is a disease with high morbiditymortality that is important because it predisposes to fractures. Thus, treatment of this disease is aimed at preventing them. However, and in spite of the fact that the fracture is the truly important consequence of therapeutic failure, it should not be considered to be an exponent of it given that it may be due to factors not related with lack of response such as intrinsic predisposition of the disease to development of fractures or being prone to falls. Thus, as occurs in other diseases such as cardiovascular ones, we must use other variables to evaluate the therapeutic response (surrogated variables), which, in the case of osteoporosis, are bone mineral density (BMD) and bone remodeling markers (BRM). BMD is the closest surrogated markers we have. The current drugs not only decrease the risk of fractures but increase bone mass. However, it must be remembered that changes in BMD are generally late (1-2 years) and that there is controversy about which criterion should be used to define what variation of it can be considered significant (loss of bone mass regarding baseline value?, loss of bone mass greater than the minimum significant change?). Finally, some of the drugs used in the treatment of osteoporosis, specifically antiresorptive ones, reduce the remodeling markers intensely and early so that they could be useful as complement of BMD, although the variability of the results obtained in the daily clinical practice limit their utility. KEY WORDS: osteoporosis, treatment, fractures, bone mineral density, bone remodeling markers. PALABRAS CLAVE: osteoporosis, tratamiento, fracturas, densidad mineral ósea, marcadores de la remodelación ósea. Olmos Martínez JM, Martínez García J, González Macías J. Cómo valorar la respuesta al tratamiento de la osteoporosis. Rev Clin Esp. 2008;208(5):247-50. Introducción Correspondencia: J. M. Olmos Martínez. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander. España. Correo electrónico:[email protected] Aceptado para su publicación el 10 de diciembre de 2007. Ponencia presentada en la III Reunión Nacional del Grupo de Trabajo en Osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna. Madrid, mayo 2007. 00 El problema de la valoración de la respuesta al tratamiento en la osteoporosis apenas ha sido abordado en la literatura médica. Las razones pueden ser varias, aunque probablemente una de las más importantes es la falta de una definición precisa del concepto de Rev Clin Esp. 2008;208(5):247-50 247 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. OLMOS MARTÍNEZ JM ET AL. CÓMO VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS fracaso terapéutico 1,2. En los procesos sintomáticos la valoración de la respuesta al tratamiento no suele plantear especiales problemas. Sin embargo, en los procesos asintomáticos o con síntomas inespecíficos, es más difícil saber si el tratamiento administrado a un paciente concreto está siendo efectivo. Tal es el caso de los pacientes con hipercolesterolemia en los que suele determinarse la concentración plasmática de colesterol para valorar la respuesta terapéutica, aunque lo que realmente queremos tratar de evitar en estos pacientes es la aparición de manifestaciones cardiovasculares (infarto de miocardio, angina, etc.). Algo parecido sucede en la osteoporosis. En esta enfermedad el tratamiento va dirigido a evitar la aparición de fracturas, aunque en muchas ocasiones tenemos que medir otras variables para evaluar la respuesta terapéutica, como la densidad mineral ósea (DMO) o los marcadores bioquímicos de la remodelación (MRO). En la actualidad disponemos de fármacos que disminuyen el riesgo de fractura osteoporótica en hasta un 65-70% 3,4. En concreto, entre los fármacos que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis podríamos incluir los antirresortivos (bisfosfonatos, raloxifeno y calcitonina), los osteoformadores (parathormona [PTH]-teriparatida) y el ranelato de estroncio. La teriparatida se administra durante un periodo máximo de 18 meses y sus efectos sobre los marcadores son opuestos a los que se observan con los antirresortivos. Por otra parte, el aumento de la DMO que se observa en los pacientes tratados con ranelato de estroncio se debe en parte (alrededor de un 50%) a la presencia del propio estroncio en el hueso, y los efectos sobre los marcadores son también distintos a los que se observan con los antirresortivos. Dada la heterogeneidad del comportamiento de los marcadores con los distintos tipos de fármacos, y puesto que los antirresortivos son los fármacos más frecuentemente utilizados, nos centraremos fundamentalmente en la valoración de la respuesta al tratamiento con estos fármacos. El tratamiento con estos compuestos disminuye en un 50-70% el riesgo de sufrir una fractura osteoporótica. También aumentan la DMO y reducen los MRO 1-4. Por lo tanto, para poder valorar la respuesta al tratamiento en los pacientes osteoporóticos habría que evaluar los cambios que induce dicho tratamiento en el riesgo de fractura, así como en la DMO y en los MRO. Valoración del riesgo de fractura La osteoporosis es una enfermedad con alta morbimortalidad, cuya trascendencia es debida a que predispone al desarrollo de fracturas. Las personas con osteoporosis según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (DMO inferior a la media juvenil en más de 2,5 desviaciones estándar [T < -2,5]) tienen un riesgo de fractura 4 veces superior al de una persona con cifras de DMO no osteoporóticas. Además, el desarrollo de una fractura vertebral supone multiplicar por 4 el riesgo de fractura 248 posterior. Si el paciente sufre más de una fractura vertebral, el riesgo de fractura posterior se multiplica por 12 5. Ya hemos comentado que los antirresortivos disminuyen el riesgo de fractura osteoporótica en un 50-70% 4. Sin embargo, en un paciente concreto no podemos medir los cambios en el riesgo de fractura de una forma directa. A lo sumo podemos valorar la presencia o ausencia de fracturas durante un periodo determinado. Hay que tener presente, no obstante, que la incidencia de fracturas osteoporóticas es relativamente baja (alrededor de un 2-3% anual en el caso de las fracturas vertebrales morfométricas) en las mujeres tratadas con antirresortivos, y que la incidencia es todavía menor en el caso de las fracturas vertebrales clínicas o de las fracturas no vertebrales 4,6, por lo que no cabe esperar la presencia de fracturas en la mayoría de nuestros pacientes, al menos durante el primer o segundo año de tratamiento. En relación con ello, la ausencia de fracturas no excluye la posibilidad de que el tratamiento esté siendo ineficaz, puesto que las fracturas pueden aparecer de forma más tardía. Finalmente, el hecho de que el padecimiento de osteoporosis suponga per se un aumento del riesgo de sufrir fracturas, junto al de que los fármacos de que disponemos, aun siendo eficaces, solo consigan disminuir el desarrollo de fracturas en un 50%, significa que el paciente con fracturas, incluso tratado, mantiene un riesgo no despreciable de seguir sufriendo fracturas. Por otra parte, la posibilidad de que los fármacos sean ineficaces en un cierto porcentaje de enfermos, plantea el problema de distinguir, ante un paciente concreto con osteoporosis en tratamiento para su enfermedad que desarrolla fractura, si lo hace debido a dicho fracaso terapéutico, o simplemente como manifestación del aumento de probabilidad de fractura que caracteriza a la enfermedad incluso estando bien tratada. Por tanto, la fractura, aunque constituye la consecuencia auténticamente trascendente del fracaso terapéutico, no debe considerarse exponente del mismo, y puede deberse a factores ajenos a la falta de respuesta, como puede ser la predisposición intrínseca de la enfermedad al desarrollo de fracturas o la tendencia a las caídas. Por ello, al igual que sucede en otras enfermedades, como las cardiovasculares, tenemos que utilizar otras variables para valorar la respuesta terapéutica (variables subrogadas), que, en el caso de la osteoporosis, son la DMO y los MRO 1,2,7. Cambios en la densidad mineral ósea La relación entre la DMO y el riesgo de fracturas está bien establecida. En líneas generales se acepta que por cada desviación estándar que descienda la masa ósea se multiplica por 2 el riesgo de sufrir una fractura osteoporótica 5. Por otra parte sabemos que los antirresortivos aumentan la DMO (alrededor de un 3-5% en la columna lumbar durante el primer año de tratamiento) 3-5. También se ha observado que existe una relación significativa Rev Clin Esp. 2008;208(5):247-50 00 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. OLMOS MARTÍNEZ JM ET AL. CÓMO VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS entre la ganancia de masa ósea obtenida por los distintos fármacos antirresortivos y la reducción en el riesgo de fractura osteoporótica, aunque el mantenimiento o la disminución ligera de la misma también resulta beneficiosa 5,8-14. Otro aspecto que conviene señalar es que las reducciones en el riesgo de fractura son superiores a las que cabría esperar por el aumento obtenido en la DMO. Por ejemplo, en algunos estudios se ha señalado que la proporción del riesgo de fractura vertebral que es explicado por los cambios en la DMO oscilaría entre un 4% en el caso de la calcitonina y raloxifeno y algo más del 15% en el caso del alendronato y risedronato 1,2,12,13. También es difícil decidir cuándo el comportamiento de la masa ósea está constatando que la actuación del fármaco sobre el hueso está efectivamente teniendo lugar. Dicho de otra manera, ¿cómo podemos definir el fracaso terapéutico en un paciente determinado desde el punto de vista densitométrico? Puesto que, en ausencia de tratamiento, una persona tiende a perder entre un 0,5 y un 1% de la DMO en columna lumbar al año, podría considerarse como respuesta al tratamiento la ausencia de pérdida de masa ósea, en este caso referida a la columna lumbar, con respecto al valor basal. Por otra parte, dado que en un individuo concreto sólo podemos considerar cambio significativo el que supera la cifra proporcionada por la ecuación del mínimo cambio significativo (MCS), también denominado diferencia crítica (MCS = 2,8 x CV), y teniendo en cuenta que el coeficiente de variación (CV) de la DMO en columna lumbar es del 1%, solo podríamos considerar significativa una pérdida superior al 3% en la columna lumbar, aproximadamente, cifra que solo cabe esperar alcanzar sin tratamiento, en al menos 3 años 1,2,9,10,15,16. En los ensayos clínicos, de forma empírica, se tiende a considerar fracaso terapéutico la pérdida de masa ósea por debajo del valor basal, y siguiendo este criterio se comprueba que no responden al tratamiento entre un 4% y un 26% de los pacientes que toman correctamente la medicación 1-3,5,7. Además, a pesar de que existe acuerdo generalizado en considerar la absorciometría de rayos x de energía dual (DEXA) como el método de referencia para valorar la DMO, hay otros aspectos de la densitometría en los que no existe un consenso generalizado. Se discute, por ejemplo, la frecuencia con la que debe llevarse a cabo esta exploración: anual hasta conseguirse la estabilidad de la masa ósea y posteriormente cada dos años, cada dos años o anual hasta que se consiga el efecto deseado y posteriormente con intervalos más prolongados 2. Dada la variabilidad de la técnica y el fenómeno de regresión a la media 17,18, nos parece interesante realizar al menos dos determinaciones de DMO para poder confirmar la tendencia de los posibles cambios de masa ósea. Finalmente, hay que tener también en cuenta que los cambios en la DMO suelen ser tardíos (1-2 años), lo que retrasa la posibilidad de tomar decisiones a la hora de valorar la respuesta terapéutica. 00 Cambios en los marcadores bioquímicos de la remodelación Al igual que sucede con la DMO, en algunos estudios se ha observado que la concentración de los MRO se relaciona con la pérdida de masa ósea y con el riesgo de sufrir una fractura 1,2,5,15,16,19. También sabemos que los tratamientos con antirresortivos, además de aumentar la masa ósea, reducen los marcadores de resorción en alrededor de un 50-60% y en menor medida (30%) los de formación 4,5,7. El descenso de los marcadores, además de ser mucho más intenso que los cambios observados en la DMO, se produce de forma precoz (a partir del tercer mes los de resorción y algo más tarde los de formación) y, al igual que sucedía con la ganancia de masa ósea, guarda relación con la reducción en el riesgo de fractura 1,2,5,7,8,15,16,19. Sin embargo, los MRO presentan una serie de limitaciones. Los resultados de los mismos varían en función del sexo, la edad, la raza, la hora a la que se obtenga la muestra, o si el paciente está en ayunas. También influyen en los resultados las situaciones de estrés, la existencia de enfermedades asociadas o la medicación que esté tomando el paciente 1,2,16. Todo ello hace que la variabilidad intraindividual sea muy elevada, del orden del 20 al 30% 1,2,7,13,15,16. Además, la reproducibilidad de las distintas técnicas se sitúa en torno al 5%, por lo que si aplicamos la ecuación del MCS, nos encontramos que en el caso de los marcadores de formación la diferencia crítica se encontraría en torno al 20%, mientras que en los de resorción alcanzaría el 50% 5,15,19, lo que limita la utilidad de los marcadores a la hora de valorar la respuesta al tratamiento. Conclusiones No es posible, por lo tanto, definir en el momento actual el fracaso terapéutico, aunque sí que podemos utilizar algunos criterios para poderlo considerar. En primer lugar, la fractura, aunque constituye la consecuencia auténticamente trascendente del fracaso terapéutico, no puede considerarse exponente del mismo, por existir otras razones que la justifican. La DMO es el marcador subrogado más próximo del que disponemos para valorar el fracaso terapéutico a largo plazo, aunque se discute qué criterio utilizar para definir qué variación de la misma puede considerarse significativa. Finalmente, los MRO podrían ser útiles como complemento de la DMO, aunque la variabilidad de los resultados que se obtienen en la práctica clínica diaria limita su utilidad. Pese a todas estas limitaciones, puede ser interesante disponer de una forma de actuación en situaciones concretas. En este sentido, aunque solo sea de forma aproximada, queremos hacer las siguientes propuestas. El término fracaso terapéutico podría ser sustituido por el de respuesta inadecuada. En este sentido, podríamos considerar que existe una respuesta inadecuada al tratamiento cuando la DMO evoluciona de forma negativa (entendiendo como tal la pérdida de masa ósea con respecto al valor basal) tras dos años de tratamiento. Rev Clin Esp. 2008;208(5):247-50 249 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. OLMOS MARTÍNEZ JM ET AL. CÓMO VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Dada la variabilidad de la técnica y el fenómeno de regresión a la media, se podría considerar que cuando en el primer control (por ejemplo realizado tras dos años de tratamiento) se observa una evolución negativa de la DMO, puede repetirse la determinación un año después para confirmar esta tendencia. También podría considerarse que existe una respuesta inadecuada cuando se detecta una nueva fractura en presencia de una evolución negativa de la DMO o de los MRO, o cuando aparece una segunda fractura con independencia de la evolución de la masa ósea y de los marcadores de la remodelación. BIBLIOGRAFÍA 1. Lewiecki EM. Nonresponders to osteoporosis therapy. J Clin Densitom. 2003;6:307-14. 2. Bonnick SL, Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy: bone mineral density, bone turnover markers, or both? Am J Med. 2006;119 (4 Suppl 1): S25-31. 3. Shoback D. Update in osteoporosis and metabolic bone disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:747-53. 4. Marcus R, Wong M, Heath H, Stock JL. Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis: comparison of study designs and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocrine Rev. 2002;23: 16-37. 5. Cefalu CA. Is bone mineral density predictive of fracture risk reduction? Curr Med Res Opin. 2004;20:341-9. 6. 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