En los pacientes infectados por el Virus de la

Otros tumores: neoplasias no definitorias de sida en pacientes con infección por
el VIH
Omar Gustavo Sued1, Fernando Agüero Santángelo 2
1
Fundación Huésped, Buenos Aires, Argentina;
Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona
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2
Servicio
de
Enfermedades
Introducción
Epidemiología
Fisiopatología
Neoplasias no definitorias de sida en pacientes con infección por el VIH
Conclusión
Bibliografía
Introducción
En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) se ha asociado a una
disminución importante de la incidencia de las infecciones oportunistas. La
introducción del TARGA también ha permitido la reducción de los nuevos diagnósticos
de algunas neoplasias definitorias de sida e incluso la resolución espontánea del
sarcoma de Kaposi. Sin embargo, la incidencia de las neoplasias no definitorias de
sida en pacientes VIH no se ha modificado significativamente; por el contrario, algunos
informes sugieren que se ha incrementado, debido probablemente al aumento de la
esperanza de vida en estos pacientes. En este capítulo se comentan la epidemiología
y las características clínicas de las neoplasias no definitorias de sida que se describen
con más frecuencia en los pacientes infectados por el VIH (con excepción de las
relacionadas con la infección por el virus papiloma humano, VPH, que se comentan en
otro capítulo).
Epidemiología
Varios estudios han explorado la incidencia de las neoplasias no definitorias de sida en
pacientes con infección por el VIH (1-6). Como se ha demostrado en varios informes
individuales y series de casos, los tumores que se presentan con una frecuencia
elevada en la población general también se presentan en pacientes con infección por
el VIH. Muchas veces esta asociación es más incidental que una consecuencia de la
inmunodeficiencia. En Estados Unidos, la incidencia de neoplasias no definitorias de
sida en pacientes infectados por el VIH alcanza los 980 casos/100.000 personas-años
(2). Para identificar cuáles de estas patologías se presentan con mayor frecuencia en
la población infectada por el VIH, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos
ha creado el Registro de Cáncer en Pacientes con SIDA (AIDS-Cancer Match Registry
Study Group) (5), lo que ha permitido demostrar que el cáncer de pulmón, de pene, de
tejidos blandos, de labios, el linfoma de Hodgkin y el seminoma testicular se asocian a
una mayor prevalencia en pacientes inmunodeprimidos. En la Cohorte Suiza de
pacientes VIH, y desde la aparición del TARGA, el aumento de la tasa de incidencia de
las neoplasias no definitorias de sida fue de 33 veces para el cáncer anal, 17 veces
para linfoma de Hodgkin, 4 veces para el cáncer de boca y garganta y tumores
respiratorios, y 3 veces para el cáncer de piel no mielomatoso (7). En Francia se ha
comunicado que el 13% de las muertes relacionadas con el VIH/sida se produjeron por
este tipo de tumores (8).
Fisiopatología
En general se puede afirmar que los factores relacionados con un diagnóstico de
neoplasia no definitoria de sida son la edad mayor de 40 años, el tabaquismo, la
infección por el VIH de larga duración y antecedentes de infecciones oportunistas. Las
coinfecciones con otros virus se han asociado a un mayor riesgo de determinadas
neoplasias; así, el virus del papiloma humano (VPH) se ha asociado a neoplasias
cervicales, anales, de boca y garganta, y conjuntivales; los virus de las hepatitis (VHB
y VHC) se han asociado al hepatocarcinoma, y el virus Epstein-Barr (VEB), a tumores
hematológicos y leiomiosarcoma.
Se ha postulado que tanto los agentes infecciosos crónicos, los agentes químicos, la
radiación o los microtraumatismos pueden producir, fomentar o influir en la
susceptibilidad a desarrollar tumores debido al daño continuo y persistente del ADN.
Este estado de inflamación crónica produciría una proliferación reparativa de los
tejidos y una mayor susceptibilidad del estroma, lo que sumado al aumento de
citocinas y factores de crecimiento podría desencadenar la desregulación de la
proliferación celular y la aparición de tumores. La inflamación crónica como precursora
de cáncer se ha descrito en los tejidos gastrointestinal, respiratorio, anogenital y
linfoide (9).
El papel de la inmunodepresión en la fisiopatogenia de las neoplasias no definitorias
de sida es controvertido, ya que no todas se asocian a una mayor inmunodepresión o
a sida. Sin embargo, parece lógico pensar que la inmunodepresión contribuye a una
menor vigilancia inmunológica y a una menor supresión de los tumores oncogénicos.
Por otro lado, las diferencias en el estilo de vida y la exposición a determinadas noxas
en la población infectada por el VIH representan posibles factores de confusión.
Curiosamente, en algunos estudios se ha sugerido que algunos antirretrovirales
podrían tener un potencial cancerígeno, como por ejemplo el nelfinavir en el desarrollo
de cáncer de tiroides en ratas (10), mientras que en otros estudios, los antirretrovirales
presentan un efecto protector e incluso antitumoral, como el indinavir en tumores de
hígado o el ritonavir en el cáncer de mama (11-13).
Neoplasias no definitorias de sida en pacientes con infección por el VIH
Linfoma de Hodgkin
En pacientes con infección por el VIH, la gran mayoría de estos tumores se asocia a la
infección por el VEB (5). En la Cohorte Suiza, el riesgo de linfoma de Hodgkin en
pacientes que reciben TARGA en comparación con los pacientes sin tratamiento fue
tres veces más alto (7), mientras que en un estudio francés, la incidencia aumentó en
pacientes de ambos sexos a partir de la disponibilidad del TARGA (6). Los individuos
mayores de 60 años presentan un riesgo 13 veces superior (4). Los síntomas B son la
forma de presentación en la mayoría de los casos (fiebre, pérdida de peso y
sudoración nocturna), y en el momento del diagnóstico es habitual la enfermedad
extraganglionar diseminada. En las primeras series (utilizando dosis estándar de
antineoplásicos y sin tratamiento antirretroviral), los pacientes presentaban un peor
pronóstico. Actualmente se utilizan regímenes antineoplásicos menos agresivos
asociados al TARGA (14). Los factores asociados con una mayor supervivencia son la
edad menor de 45 años, la buena respuesta al TARGA y el haber logrado la remisión
completa. Sin TARGA la supervivencia media es de 18 meses, mientras que el 89% de
los pacientes con TARGA sobrevive a los dos años (15).
Otras neoplasias hematológicas
Se han descrito trastornos en que intervienen los plasmocitos (plasmocitomas óseos y
extramedulares, mieloma y leucemia de células plasmáticas). La frecuencia del
mieloma es 4,5 veces superior en los pacientes infectados por el VIH (16). También se
han comunicado casos de leucemia mielógena (17).
Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la neoplasia no definitoria de sida más frecuente. Los
pacientes con infección por el VIH presentan un aumento del riesgo de 3 a 8 veces en
comparación con la población general. En Estados Unidos, este riesgo es mucho
mayor en los individuos de raza negra y de bajo nivel socioeconómico, así como en
usuarios de drogas (18). En Francia, el cáncer de pulmón es la segunda causa de
muerte por neoplasia no definitoria de sida después del linfoma de Hodgkin y
representa el 4,5% del total de muertes en pacientes infectados por el VIH (8).
A diferencia de la población general, los pacientes con VIH presentan una mayor
frecuencia de adenocarcinoma, suelen ser más jóvenes y se detectan en estadios más
avanzados (III-IV) y con formas atípicas de presentación. No se ha podido
correlacionar el grado de inmunodepresión con el riesgo; es más, se ha descrito un
caso fulminante asociado a la mejoría inmunológica con el tratamiento antirretroviral y
que se interpretó como síndrome de reconstitución inmunológica (19). A pesar de
estas diferencias entre los pacientes con o sin infección por el VIH, la presentación
clínica, los métodos diagnósticos y las pautas de tratamiento suelen ser similares. Los
síntomas más frecuentes incluyen tos, disnea, dolor torácico y hemoptisis. Los
hallazgos radiológicos típicos incluyen adenopatías mediastínicas, masas perihiliares o
parenquimatosas en el pulmón o derrame pleural. El diagnóstico diferencial incluye
infecciones oportunistas, sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin (18).
En un reciente informe del Johns Hopkins Hospital en Baltimore (Estados Unidos), casi
el 2% (92/5065) de los cánceres de pulmón diagnosticados entre 1986 y 2004 se
presentó en pacientes con infección por el VIH. Los pacientes infectados por el VIH
presentaban un estadio inmunológico conservado, pero un estadio clínico más
avanzado del cáncer. La mayoría recibió quimioterapia o radioterapia, pero debido al
estado avanzado, sólo en el 14% se realizó cirugía, frente al 27% en pacientes sin
infección por el VIH (p= 0,001). En los pacientes con infección por el VIH, la mortalidad
fue un 57% más alta. Entre los factores asociados con el retraso diagnóstico, los más
importantes fueron la ausencia de síntomas, el bajo grado de sospecha clínica y el
hallazgo de radiografías normales. Aproximadamente la mitad de los pacientes
presentaba una radiografía de tórax normal en el año previo al diagnóstico de cáncer
de pulmón (18).
Tumores de piel
Los pacientes con infección por el VIH presentan una frecuencia mayor de carcinoma
de células escamosas, carcinoma basocelular, carcinoma de células de Merkel y
melanoma maligno. Los factores de riesgo son los mismos que en los pacientes sin
infección por el VIH e incluyen la exposición al sol, la raza caucásica (en particular,
individuos de cabellos rubios y ojos claros) y antecedentes familiares de cáncer de
piel. Los pacientes con infección por el VIH tienden a ser más jóvenes y presentan un
mayor número de lesiones, mayor frecuencia de metástasis y número de
complicaciones, peor pronóstico y mayor recurrencia.
El carcinoma de células escamosas aparece generalmente en la cabeza y cuello, y el
tratamiento incluye la resección con control de los bordes, y en algunos casos se
propone radioterapia o quimioterapia y evaluación del ganglio centinela. La morbilidad
y mortalidad del carcinoma de células escamosas dependen del control inicial de la
enfermedad local y de la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico, y no
se asocian al estado inmunológico ni a la presencia de infecciones oportunistas en
pacientes con infección por el VIH. Todas las lesiones deberían resecarse bajo control
microscópico intraoperatorio de los bordes de la lesión a fin de asegurar la extirpación
completa del tumor (20).
El carcinoma basocelular se presenta en cabeza, cuello o tronco, puede manifestarse
como una lesión tumoral papuloide, hemiesférica, de 1 mm a 10 mm de diámetro, con
superficie nacarada, lisa y brillante, surcada por telangiectasias. No se ha podido
correlacionar un valor de CD4 ni una mejor evolución con el TARGA. Para el
diagnóstico es necesario un alto índice de sospecha y la realización temprana de una
biopsia en caso de lesiones dudosas. Las pautas de tratamiento y la recurrencia son
similares en estos pacientes en comparación con la población general (21).
En cuanto a los melanomas malignos, no está claro si estos tumores se presentan o
no con mayor frecuencia en pacientes infectados por el VIH. Al igual que en la
población general, el melanoma maligno puede presentarse en ocasiones de forma
atípica, como un nevo normal, máculas de aspectos benignos o lesiones múltiples. No
se ha hallado una clara asociación entre la cifra de linfocitos CD4 y el riesgo de
desarrollar melanoma maligno, pero los pacientes con infección por el VIH tienen un
mayor riesgo de metástasis y un peor pronóstico (22). En pacientes con historia
familiar de cáncer, o con más de 50 nevos típicos o 5 nevos atípicos, se recomienda
una revisión anual preventiva con un dermatólogo para evaluar toda la superficie
cutánea, y todas las lesiones dudosas deberían ser biopsiadas. El tratamiento es
quirúrgico y algunos expertos recomiendan realizar sistemáticamente la biopsia de un
ganglio centinela. El valor del interferón o de otras quimiocinas como la IL-2 no está
bien establecido en pacientes infectados por el VIH (20).
El carcinoma de las células de Merkel es un raro tumor neuroendocrino primario de
piel que suele aparecer en la cabeza, el cuello o las extremidades de pacientes
ancianos y que se caracteriza por su alta malignidad. La lesión tiene un crecimiento
rápido, en forma de nódulo bien delimitado o placa indurada, de color rojo o violáceo,
de diámetro variable. Es muy agresivo y de curso similar al melanoma maligno, con
una alta frecuencia de recurrencia local (12%-75%), afectación ganglionar (17%-76%)
y metástasis (12%-50%). La mortalidad es elevada, con una supervivencia a los tres
años estimada del 36% en los hombres y del 68% en las mujeres. Se ha asociado a
otros tumores, radiación e inmunosupresión, aunque hasta la fecha se han descrito
muy pocos casos asociados a la infección por el VIH. El tratamiento consiste en la
escisión quirúrgica y radioterapia local. En algunos casos se puede considerar
quimioterapia sistémica (23).
Cáncer conjuntival
En la población general, el carcinoma de células escamosas de la conjuntiva es un
tumor raro, de crecimiento lento y que afecta a hombres mayores de 70 años de edad.
Sin embargo, en África, la incidencia de este tumor ha aumentado rápidamente, sobre
todo en mujeres jóvenes. En Uganda, por ejemplo, la incidencia se ha triplicado en una
década, y el aumento del riesgo en pacientes con VIH es de 10 veces. En África, la
mayoría de los pacientes con neoplasia conjuntival presentan infección por el VIH. La
exposición a la luz solar es un factor reconocido en la patogenia de la lesión, y se ha
sugerido un rol adicional de la coinfección VIH/VPH (24). El tumor parece asociarse a
la inmunodepresión. En una serie de 112 casos, la mediana de CD4 en el momento
del diagnóstico fue de 111 cél./mm3 y se han comunicado casos de resolución
espontánea con TARGA. En pacientes VIH, el curso es más agresivo y la tasa de
recurrencia es mayor. El tratamiento de elección sigue siendo quirúrgico (25); se ha
sugerido el tratamiento tópico con mitomicina C y 5-fluorouracilo, pero no hay estudios
controlados de esta afección en pacientes con infección por el VIH.
Carcinoma hepatocelular
La hepatitis vírica crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) es una causa
reconocida de evolución a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma. En grandes
estudios de cohortes, la prevalencia de la infección crónica por el VHC es del 22%, la
prevalencia de la infección crónica por VHB es del 6,8% y la de la coinfección de
ambas hepatitis víricas es del 1,6%. Sin embargo, en términos de mortalidad, las
enfermedades hepáticas representan la segunda causa de muerte en pacientes con
infección por el VIH, con un 15% del total, siendo por hepatocarcinoma el 10% de
estas últimas (26).
En pacientes con infección por el VIH en España, la incidencia de hepatocarcinoma es
14 veces más alta que la estimada (27). En un estudio de cohortes de 11.678
pacientes con infección por el VIH y serología negativa para hepatitis y 4761
coinfectados con VHC seguidos entre los años 1991 y 2000, la tasa de incidencia de
hepatocarcinoma fue de 0,20 y 1,32/1000 personas-años en cada grupo, lo que
representa un riesgo relativo cinco veces más alto (28). En el mismo centro se evaluó
el efecto del VIH en la progresión a cirrosis y se demostró que el VIH presentaba un
impacto significativo en la progresión a cirrosis sólo durante la era previa al TARGA
(29).
Las diferencias clínicas entre pacientes con o sin infección por el VIH se estudiaron en
una serie de 41 casos en pacientes con VIH frente a 701 casos de pacientes de la
población general. Los pacientes infectados por el VIH eran más jóvenes, eran de
sexo masculino con más frecuencia, presentaban un estadio más avanzado y
presentaban con más frecuencia tumores infiltrantes y con metástasis y mayor
porcentaje de tratamiento paliativo. La supervivencia al año en los pacientes
infectados por el VIH fue del 28%, frente al 57% en los VIH negativos. La media de
linfocitos CD4 en el momento de diagnosticar el tumor fue de 267/mm3, y casi la mitad
de los pacientes presentaba carga viral indetectable (30). El tratamiento en los
estadios tempranos consiste en la resección. El trasplante hepático es otra opción que
cabe considerar en algunos pacientes (31).
Cáncer de próstata
En la población general, el cáncer de próstata representa el segundo tumor en
frecuencia. Los datos clínicos publicados sobre el adenocarcinoma de próstata en
pacientes con VIH son escasos. En los estudios de cohortes que comparan la
frecuencia de este tumor en pacientes con o sin infección por el VIH se han obtenido
resultados controvertidos (1, 2, 4, 7). Se especula que con el aumento de la esperanza
de vida en estos pacientes, la incidencia podría aumentar.
El cáncer de próstata se presenta con mayor frecuencia en pacientes con
antecedentes familiares de este tumor y en población afroamericana. En un estudio
que incluyó 7536 hombres mayores de 60 años con diagnóstico de sida se registró
una menor incidencia de cáncer con respecto a la esperada (118 casos en
comparación con los 153 casos esperados). Los autores sugieren que este grupo
presentó tasas más bajas de cáncer de próstata porque no se realizó un cribado
sistemático del antígeno prostático específico, lo que probablemente ocasionó un
subregistro en estos pacientes. En otro estudio se comparó la frecuencia de
concentraciones elevadas de antígeno prostático específico en individuos con o sin
infección por el VIH. Se incluyeron 534 hombres con una mediana de edad de 53
años, de los cuales el 4% presentaba concentraciones elevadas de antígeno prostático
específico. En 310 pacientes con infección por el VIH hubo 9 individuos con un
aumento del antígeno prostático específico, frente a 11 individuos, de entre 224
individuos no infectados por el VIH (p= 0,28) (32), lo que demuestra que los pacientes
con infección por el VIH no presentan una mayor frecuencia de antígeno prostático
específico elevado. Se han publicado muy pocos casos de cáncer de próstata en
pacientes con infección por el VIH.
Este tumor no parece estar asociado a la inmunosupresión. Se han comunicado casos
con buenas cifras de CD4, y en una ocasión, con un tumor de inusual agresividad (33,
34). En una serie retrospectiva de 10 casos con enfermedad localizada, la mediana de
edad fue de 54 años, los recuentos de CD4 de 417 cél./mm3, la cifra de antígeno
prostático específico de 9,2 ng/ml y la puntuación de Gleason de 6. Los tratamientos
empleados fueron prostatectomía, braquiterapia, radioterapia externa o tratamiento
hormonal (35). El tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata e infección por
el VIH no está bien establecido, pero deberían considerarse las mismas opciones que
en pacientes con serología negativa para el VIH.
Leiomiosarcoma
La relación con la inmunodepresión y el desarrollo de tumores de partes blandas en
niños con inmunodepresión asociada a la infección por el VIH o al trasplante se
estableció hace varios años, y estos tumores se encuentran con relativa frecuencia en
niños con sida (36). Sin embargo, estos tumores son muy raros en los adultos. En los
pacientes con infección por el VIH, la localización de estos tumores es muy inusual en
comparación con individuos inmunocompetentes. Se han descrito leiomiosarcomas en
pulmón, pericardio, pleura, bazo, glándulas adrenales, ganglios y órbita. Aunque con
menor frecuencia, también se han descrito en el sistema nervioso central, por lo que
deben considerarse como diagnóstico diferencial de los tumores espinales e
intracraneales (37, 38). Se ha descrito una relación entre la infección por VEB y el
desarrollo de estos tumores (39).
Cáncer de mama
En la infección por el VIH, el coeficiente hombre/mujer sigue reduciéndose debido al
creciente aumento de la transmisión heterosexual. La pobreza, las barreras en el
acceso a la atención sanitaria y el menor nivel educativo son características frecuentes
en las mujeres infectadas que podrían facilitar una menor frecuencia de estudios de
diagnóstico precoz en estas mujeres. Sin embargo, otros factores protectores también
están presentes con mayor frecuencia en esta población (menor edad en el momento
del primer parto, multiparidad, etc.). Este tumor no se ha asociado con
inmunodepresión.
En la infección por el VIH y en otras causas de inmunodepresión grave se ha sugerido
que la frecuencia del cáncer de mama es incluso menor que en la población general
(40, 41). Posiblemente, los antirretrovirales desempeñen un papel protectivo directo
frente a este tumor (11). Con respecto a la población general, las pacientes con
infección por el VIH presentan la misma distribución de edad, estadio clínico en el
momento de la presentación y similares características anatomopatológicas. La
supervivencia a los cinco años también fue similar (80%) en las pacientes en estadios
tempranos (I y II) (42).
Conclusión
Los pacientes con infección por el VIH continúan presentado riesgo de desarrollar
neoplasias no definitorias de sida a pesar de recibir TARGA. Sin embargo, no está
claro en cuáles de estas patologías el aumento de la incidencia refleja un aumento real
de los casos, y en cuáles resulta de una mejor notificación y vigilancia epidemiológica.
Se ha podido demostrar que los factores de riesgo para estos tumores son
multifactoriales e incluyen tanto diferentes estilos de vida, la exposición a noxas y la
interacción entre determinados virus y la infección por el VIH. Debido a que muchos de
estos tumores no se asocian a una inmunodepresión avanzada, los otros factores
cobran mayor fuerza en la patogenia, lo que pone al descubierto la necesidad de
disponer de mejores estudios para determinar el papel de cada uno.
En cuanto a la prevención de estas patologías, debe insistirse en la prevención
primaria, que incluye reducir el consumo de tabaco y alcohol y evitar el uso de camas
solares y la exposición excesiva al sol. Se debería ofrecer la vacuna del VHB a todos
los individuos infectados por el VIH susceptibles. Recientemente se ha introducido una
vacuna para el VPH, y estudios preliminares muestran un efecto inmunoterapéutico
incluso en pacientes con lesiones tumorales. La prevención secundaria incluye la
indicación de biopsias en aquellas lesiones de piel sin diagnóstico claro, la realización
temprana de tomografía pulmonar en pacientes fumadores con patología respiratoria y
las estrategias de cribado para el cáncer anal (no analizado en este capítulo), el
cáncer de próstata (examen rectal y antígeno prostático específico), el cáncer de
mama (mamografía), el hepatocarcinoma (ecografía y alfafetoproteína) y trastornos
hematológicos (proteinograma electroforético y biopsia de médula ósea en casos
dudosos).
El efecto del TARGA en la evolución de estos tumores es controvertido. Se ha
comunicado una mejoría de la supervivencia con el TARGA en el linfoma de Hodgkin,
el cáncer de conjuntiva, el leiomiosarcoma y el cáncer de mama. Por otro lado, no se
ha podido demostrar un efecto específico en el cáncer anal o el cáncer de pulmón. De
forma global, la amplia disponibilidad del TARGA no ha reducido el riesgo de
neoplasias no definitorias de sida y su impacto en la incidencia específica de cada
tumor y el tiempo de supervivencia no es uniforme, resultando en una mejoría para
algunos tipos de tumores, pero no en todos.
La mayoría de estos tumores se diagnostica en estadios más avanzados con respecto
a la población general, lo que da lugar a una menor probabilidad de realizar
tratamientos curativos y a una mayor mortalidad. Esto se debe fundamentalmente al
retraso diagnóstico por la falta de sospecha clínica.
La rutina del control periódico basado en parámetros de laboratorio (como la carga
viral y el recuento de linfocitos CD4) en un paciente crónico, estable y en buen estado
general no debe hacernos olvidar que debemos mirar de vez en cuando el bosque, no
solo el árbol.
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