NOTA CLÍNICA Trimetilaminuria o síndrome del olor a pescado

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NOTA CLÍNICA
Trimetilaminuria o síndrome del olor a pescado.
Nueva mutación génica y primer caso
documentado en España
47.805
Ana Mazón Ramosa, Alberto Gil-Setasa, Sara Berrade Zubirib, Trinidad
Bandrés Echeverrib, Ron Weversc, Udo Engelkec y Johannes Zschocked
a
Laboratorio de Microbiología. Ambulatorio General Solchaga. Pamplona. España.
Centro de Salud de Sangüesa. Servicio Navarro de Salud. Navarra. España.
c
Laboratory of Pediatrics and Neurology. University Medical Centre Nijmegen. Países Bajos.
d
Institut für Humangenetik. Universitätsklinikum Heidelberg. Alemania.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La trimetilaminuria o síndrome del olor a pescado es una metabolopatía
producida por un trastorno en la oxidación hepática de trimetilamina (TMA) en trimetilamina
N-óxido (TMAO). La trimetilaminuria primaria es una enfermedad autosómica recesiva. Los valores elevados de trimetilamina confieren un desagradable olor a pescado a la orina y otras secreciones de los pacientes. Se describe un caso de trimetilaminuria primaria en una niña de 4
años.
PACIENTE Y MÉTODO: Niña de 4 años que presentaba desde los 9 meses, coincidiendo con la introducción del pescado en la dieta, un intenso olor corporal y de la orina a pescado. El desarrollo
psicomotor y ponderoestatural eran normales, así como las pruebas de función renal y hepática. El diagnóstico bioquímico se realizó midiendo los valores de TMA y TMAO en orina por espectroscopia antes y después de la ingestión de pescado.
RESULTADOS: El estudio genético de la paciente demostró que era homocigota para una nueva
mutación en el exón 3, R51G (c. 151 A > G) del gen de flavinmonooxigenasa 3, y sus padres,
heterocigotos.
CONCLUSIONES: La mutación R51G (c. 151 A > G) no había sido encontrada previamente en
otros pacientes diagnosticados de trimetilaminuria.
Palabras clave: Trimetilaminuria. Olor a pescado. Metabolopatía.
Primary trimethylaminuria or fish odor syndrome. A novel mutation in the first
documented case in Spain
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Trimethylaminuria or fish odor syndrome is a metabolic disorder characterized by a failure in the oxidation route from trimethylamine (TMA) to trimethylamine Noxide (TMA-O). Primary trimethylaminuria is an inherited autosomic recessive disease due to
mutations in the human FMO3 gene. High levels of free TMA in urine and other body fluids
confer an unpleasant body odor resembling that of fish. Here we report a case of primary trimethylaminuria in a 4-year-old girl.
PATIENT AND METHOD: A 4-year-old girl who presented with a strong corporal scent resembling
that of fish from the age of 9 months agreeing with the introduction of fish in the diet. The patient did not have other relevant personal history and had a correct psychomotor and growing
development. Liver function, urea and creatinine levels were normal. The biochemical diagnosis was done by spectrometry, measuring the amount of TMA and TMA-O prior to and after fish
intake.
RESULTS: Genetic analysis evinced that the patient was homozygous for a novel mutation in exon
3, R51G (c. 151A > G). Both parents were heterozygous.
CONCLUSIONS: R51G (c. 151 A > G) mutation had not been found in other patients with trimethylaminuria.
Key words: Trimethylaminuria. Fish odor. Metabolic disorder.
Correspondencia: Dra. A. Mazón Ramos.
Laboratorio de Microbiología. Ambulatorio General Solchaga.
San Fermín, 29. 31004 Pamplona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 22-4-2002; aceptado para su publicación el 7-11-2002.
La trimetilaminuria o síndrome del olor a
pescado es una enfermedad metabólica
muy infrecuente descrita por primera vez
en 19701, producida por un defecto en la
oxidación hepática de trimetilamina en
trimetilamina N-óxido. La trimetilaminuria
puede ser primaria, de carácter genético,
o secundaria a lesiones hepáticas y renales o a un aumento de los precursores de
la trimetilamina2.
La trimetilamina es una amina muy volátil, que despide un fuerte olor a pescado
en la orina, sudor, aliento y secreciones
vaginales de los pacientes con esta enfermedad. Este mal olor corporal generalmente les produce graves problemas psicológicos como consecuencia del rechazo social a que se ven sometidos.
Los primeros síntomas pueden aparecer
en la infancia, pero en la mayoría de los
casos el diagnóstico se retrasa, debido al
desconocimiento por parte de los médicos de esta enfermedad.
Actualmente no existe tratamiento etiológico de la enfermedad. Los síntomas mejoran reduciendo la ingestión de los alimentos que aumentan la excreción de
trimetilamina.
Presentamos un caso de trimetilaminuria
primaria en una niña de 4 años.
Paciente y método
Niña de 4 años que presentaba desde los 9 meses de
edad, coincidiendo con la introducción de pescado en
la dieta, un desagradable olor corporal que recordaba
el del pescado podrido y que también se detectaba en
la orina. La familia refería que tal olor se producía
cada vez que la niña comía pescado o marisco.
Era la segunda hija de padres sanos no consanguíneos. Su hermano de 7 años presentaba una alergia alimentaria al melocotón, en forma de anafilaxia. Ningún miembro de la familia presentaba síntomas de
olor a pescado. La paciente carecía de antecedentes
personales de interés. La exploración clínica y el desarrollo psicomotor y ponderoestatural eran normales. Los electrólitos en suero, el perfil de la función
hepática, los marcadores de hepatitis A, B y C, las
concentraciones de urea y creatinina y el recuento
sanguíneo eran normales.
A los 3,5 años de edad, y ante la persistencia del olor
a pescado, se sospechó que la paciente podía presentar trimetilaminuria y se realizó un estudio bioquímico de la orina. Se determinó la cantidad de trimetilamina (TMA) y trimetilamina N-óxido (TMAO) en
orina mediante espectroscopia de resonancia magnética3, antes y después de la ingestión de pescado.
Med Clin (Barc) 2003;120(6):219-21
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MAZÓN RAMOS A, ET AL. TRIMETILAMINURIA O SÍNDROME DEL OLOR A PESCADO. NUEVA MUTACIÓN GÉNICA
Y PRIMER CASO DOCUMENTADO EN ESPAÑA
Dieta
Trimetilamina
N-óxido
Huevos,
hígado, etc.
Pescado
Colina
Trimetilamina
N-óxido
Creatina
Creatinina
Degradación bacteriana
intestinal
Trimetilamina
Trimetilamina
Flavinmonooxigenasa 3
hepática
3,7
3,6
3,5
3,4
3,3
3,2
3,1
3,0
2,9
2,8
2,7
2,6
2,5
(ppm)
Trimetilamina N-óxido
Fig. 1. Espectrometría (500 MHz H-NMR) de la orina después de la ingestión de pescado. Trimetilamina: 365
µmol/mmol de creatinina; trimetilamina N-óxido: 797 µmol/mmol de creatinina.
Fig. 3. Esquema de la vía metabólica de la trimetilamina.
Resultados
que es la fuente principal de TMAO2. La
TMA sufre una N-oxidación en el hígado
mediada por la enzima flavinmonooxigenasa 3 (FMO3), que la convierte en
TMAO, un compuesto inodoro que se elimina por la orina (fig. 3).
La trimetilaminuria primaria es una metabolopatía de carácter autosómico recesivo. Los pacientes afectados presentan
mutaciones en el gen FMO3, situado en
el brazo largo del cromosoma 15. Los pacientes con trimetilaminuria no degradan
la TMA en TMAO debido a la alteración
en la enzima FMO36 y se produce una
excreción masiva de trimetilamina no oxidada por orina, sudor, aliento y otras secreciones corporales, confiriéndoles un
desagradable olor a pescado.
Las consecuencias clínicas de esta metabolopatía vienen definidas por el nombre
común de la enfermedad «síndrome del
olor a pescado». Los pacientes presentan
graves problemas psicosociales7,8 que
pueden empezar en la escuela, donde
son víctimas de constantes burlas por
parte de sus compañeros debido a su peculiar y muchas veces desagradable olor9.
Estas burlas les convierten en personas
introvertidas, que sufren rechazo social,
padecen cuadros depresivos e incluso
tendencias suicidas. En la edad adulta
tienen graves problemas laborales y sociales. Los pacientes utilizan todos los recursos a su alcance para disimular su
olor, como hábitos compulsivos de higiene, perfumes, desodorantes, tabaco, etc.
En la mayoría de los casos el diagnóstico
se retrasa por dos motivos: el primero,
Los resultados se exponen en la tabla 1 y
figura 1.
Para identificar las mutaciones causantes
de trimetilaminuria se analizó la región
codificante del gen FMO3, por la técnica
de electroforesis en gradiente desnaturalizante, y las anomalías encontradas se
caracterizaron por secuenciación fluorescente de ADN. La paciente resultó ser
homocigota para una nueva mutación,
R51G (c. 151A > G) en el exón 3 de
FMO3 (fig. 2). Los padres son heterocigotos para dicha mutación.
Actualmente la paciente sigue una alimentación reglada y variada, con la única
restricción del pescado y marisco, ya que
éstos son los únicos alimentos que le desencadenan el olor a pescado después
de su ingestión.
Discusión
La TMA es una amina terciaria soluble en
agua y muy volátil que despide un intenso olor a pescado. Su origen es alimentario a partir de la degradación bacteriana
en el intestino de alimentos ricos en colina, carnitina y lecitina4, y del pescado,
TABLA 1
Resultados de trimetilamina (TMA) y trimetilamina N-óxido (TMAO) en orina
Antes de la ingestión de pescado
Después de la ingestión de pescado
TMA*
TMAO*
TMAO/TMA + TMAO (%)
22
364
12
797
35,2
68,6
*Resultados en µmol/mmol de creatinina. Valores de referencia antes de la ingestión de pescado: TMA < 5, TMAO: 10-500; valores de referencia de TAMO/TMA + TMAO: > 90%.
Fig. 2. Secuencia del gen
FMO3. A) Secuencia de
referencia normal. B) Secuencia de la mutación
AGG → GGG que condiciona un cambio de aminoácido Arg → Gly.
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Med Clin (Barc) 2003;120(6):219-21
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MAZÓN RAMOS A, ET AL. TRIMETILAMINURIA O SÍNDROME DEL OLOR A PESCADO. NUEVA MUTACIÓN GÉNICA
Y PRIMER CASO DOCUMENTADO EN ESPAÑA
porque la mayoría de los pacientes es
bastante reacia a consultar con su médico, por miedo a que el mal olor sea atribuido a una «vergonzosa» falta de higiene10, y el segundo es el desconocimiento
de los médicos de esta enfermedad7. En
una encuesta realizada a 22 pacientes,
se constató que habían tardado entre 5 y
10 años en consultar su problema, y una
media de 10 años en ser diagnosticados10.
En el caso que presentamos, desde los primeros síntomas hasta el diagnóstico etiológico de la enfermedad transcurrieron más
de dos años. Existen aproximadamente 200
casos publicados en la bibliografía desde
1970, cuando se describió por primera
vez11. En España sólo hemos encontrado
un caso asociado a un shunt portocava intrahepático congénito12.
El diagnóstico clínico se establece por el
olor que despiden estos pacientes. Es característico que los padres refieran que el
niño «no huele a bebé» cuando la enfermedad comienza el primer año de vida.
Parece que existe una exacerbación de
los síntomas durante la menstruación,
fiebre, situaciones de estrés e ingestión
de anticonceptivos8,13. A pesar del carácter autosómico, no ligado al sexo, de la
enfermedad, la trimetilaminuria se diagnostica con más frecuencia en mujeres
que en varones, lo que podría deberse a
la influencia de factores hormonales, o a
que las mujeres toleran peor los síntomas
de la enfermedad y consultan con más
frecuencia. La variedad de mutaciones
genéticas descubiertas podría explicar las
diferencias existentes entre unos pacientes y otros respecto a la aparición e intensidad del olor corporal14. Parece que
otros factores ambientales, como la flora
bacteriana entérica, influyen en el desarrollo de los síntomas8.
El diagnóstico bioquímico se realiza en
laboratorios especializados que determinan la concentración tanto de TMA como
de TMAO en orina3,5,15. Los sujetos normales excretan al menos un 90% como
TMAO11. En los pacientes con el síndrome del olor a pescado el porcentaje de
TMAO/TMA + TMAO está disminuido. Una
cifra alta aislada de TMA es insuficiente
para establecer el diagnóstico, ya que se
puede deber a una excreción transitoria
elevada por sobreproducción de TMA por
la dieta o por aumento de sustratos generados en el intestino4. Los familiares heterocigotos portadores presentan valores normales de TMA y TMAO en orina, pero se
pueden identificar mediante pruebas de
sobrecarga oral, en las cuales se detectan
valores intermedios entre los de pacientes
y los de sujetos sanos16.
El diagnóstico genético se hace determinando la existencia de mutaciones en
FMO3. En el caso que presentamos, la
mutación R51G (c. 151 A > G) produce
la sustitución del aminoácido arginina por
glicina en la estructura primaria de la
proteína FMO3; esta mutación no había
sido encontrada previamente en otros pacientes diagnosticados de trimetilaminuria. En el estudio genético de la niña no
se han hallado otras mutaciones causantes de la enfermedad, por lo que se considera que la homocigosidad para R51G
es la causa de la alteración de FMO3 que
provoca la enfermedad en la paciente.
El diagnóstico diferencial debe hacerse
con gingivitis, mala higiene, vaginosis, infecciones urinarias, presencia de cuerpo
extraño en alguna cavidad, enfermedades hepáticas y renales13.
El único tratamiento de que se dispone en
la actualidad es dietético. Los pacientes
diagnosticados de trimetilaminuria deben
eliminar o disminuir en su dieta las fuentes
de sustratos de los que deriva la TMA,
como yema de huevo, hígado, riñón, legumbres, guisantes, pescados de agua salada y marisco2,13. La eficacia de este tratamiento varía de unos pacientes a otros9,11,
y ellos mismos descubren cuáles son los
alimentos que aumentan los síntomas. La
ingestión de zumos y yogures en algunos
casos minimiza el mal olor2. Se recomienda el uso de jabones de pH ácido para la
higiene diaria13.
Se han propuesto tratamientos con neomicina o metronidazol para disminuir la
actividad de la flora bacteriana. También
se han usado absorbentes intestinales
como resinas de intercambio iónico y
carbón activado, y para mejorar la actividad de FMO3 se han dado suplementos
de riboflavina. Sin embargo, todos estos
tratamientos alternativos no están suficientemente evaluados y algunos tienen
efectos secundarios11.
A diferencia de otras metabolopatías, parece que los valores elevados de trimetilamina no son tóxicos. No obstante, esta
enfermedad no se puede considerar benigna, ya que las personas que la padecen, si no encuentran explicación y tratamiento para sus síntomas, pueden sufrir
graves problemas psicosociales2.
Se ha estimado que la proporción de heterocigotos en la población general estaría alrededor del 1%17. Con esta prevalencia, al tratarse de una alteración autosómica recesiva, la enfermedad podría
presentarse hasta en un caso por cada
40.000 personas. Estas estimaciones indican que la enfermedad está probablemente muy infradiagnosticada.
Con la presentación de este caso de trimetilaminuria primaria (McKusick 602079)18, hemos querido contribuir a la difusión de
este síndrome «desconocido», para facilitar el diagnóstico de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Agradecimiento
Al Dr. Ángel Mazón Ramos, del Hospital La Fe
de Valencia, por sus orientaciones en la elaboración y revisión de este artículo. A la Dra. Antonia Ribes, del Hospital Clínic de Barcelona,
por su amabilidad al ponernos en contacto
con los laboratorios diagnósticos.
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