DEGENERACIÓN Y REGENERACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

SISTEMA NERVIOSO: PLASTICIDAD Y REGENERACIÓN
Graciela Gudiño Cabrera ([email protected])
Mónica Elisa Ureña Guerrero ([email protected])
Martha Catalina Rivera Cervantes ([email protected])
Carlos Beas Zárate ([email protected])
Alfredo Ignacio Feria-Velasco ([email protected])
Departamento de Biología Celular y Molecular. CUCBA. Universidad de Guadalajara
Introducción
El sistema nervioso (SN) tiene la capacidad de percibir y de responder a los estímulos
del medio exterior y está encargado de integrar el funcionamiento de los sistemas que
componen a un organismo, así como de coordinar y controlar sus interacciones con el
medio. Para ejecutar correctamente esta función, el SN mantiene, en mayor o en menor
grado, la capacidad para cambiar en respuesta a presiones ambientales, lesiones o
modificaciones en el estado interno del organismo. Esta capacidad, llamada plasticidad
neural, es responsable de la flexibilidad adaptativa del SN.
A medida que aumenta la complejidad de un organismo aumenta su dependencia
funcional del SN. Los mamíferos dependen totalmente del funcionamiento correcto del
SN, el cual está protegido de las lesiones mediante la prevención (protección mecánica,
en el sistema nervioso central; SNC) y la reparación (regeneración en el sistema
nervioso periférico; SNP).
Plasticidad Neural: Neuronas y Glía
El término plasticidad neural se define como la capacidad del SN para modificar su
estado funcional en respuesta a presiones ambientales, lesiones o cambios en el estado
interno del organismo. Para mediar las respuestas adaptativas del SN, las sinapsis y en
última instancia los circuitos neuronales, son modificables durante la vida del
organismo. La plasticidad del SN implica por tanto, un proceso de renovación de las
sinapsis, mediado por cambios en la eficiencia, el número y tipo de los contactos
sinápticos, así como la pérdida de los mismos y la formación de otros nuevos (Cotman et
al., 1981). En este proceso puede ocurrir que una sinapsis desaparezca y no sea
sustituida, o que se establezca una sinapsis nueva, ahí donde no existía previamente
1
ninguna. Los otros componentes celulares del SN, las células gliales, tienen también un
papel fundamental, aunque todavía poco claro, en la renovación de las sinapsis (NietoSampedro y Nieto-Díaz, 2005).
Las células gliales constituyen aproximadamente la mitad de la masa del tejido
nervioso, superando en alrededor de 10 veces al número de neuronas (Pope, 1978;
Gómez-Nicola y Nieto-Sampedro, 2008). El desarrollo, la actividad y el funcionamiento
del SN deben ser considerados desde el punto de vista de las asociaciones neurona-glía
(Nieto-Sampedro, 1988). Las células gliales en el SNC se clasifican principalmente en
cuatro tipos: astrocitos, oligodendrocitos, microglía y ependimoglía. Dentro de la
ependimoglía se incluyen a los tanicitos, pituicitos, glía de Müller, glía de Bergmann y
glía radial (revisado en Reichenbach y Robinson, 1995; Gudiño-Cabrera G, NietoSampedro M. 2000; Nieto-Sampedro et al., 2002). Entre las funciones principales de la
glía están: a) guiar a las neuronas durante el desarrollo; b) mediar la respuesta
reparativa del SN a las lesiones; c) eliminar los restos celulares; d) regular las
concentraciones de iones y metabolitos; y e) participar en el metabolismo y la
regulación de los neurotransmisores (revisado en Roots, 1986; Schwarz y Bilbo, 2012).
Las células gliales se relacionan íntimamente con las neuronas, al generar un tipo de
envoltura que rodea a todas las sinapsis. Además, forman la frontera entre el SNC y
otros tejidos, especialmente los vasos sanguíneos, la llamada glía limitans. Las células
gliales parecen ser los controladores primarios del medio ambiente del SNC, en lo que
concierne a la composición iónica, la concentración de neurotransmisores y el
suministro de factores de crecimiento. La glía es una especie de nodriza para las
neuronas. Las unidades funcionales neurona-glía que componen el tejido nervioso son
las protagonistas reales de la plasticidad neural, por lo que la respuesta del tejido
nervioso a las perturbaciones sólo puede ser correctamente comprendida como la
respuesta coordinada de neuronas y glía.
Lesiones en el sistema nervioso de los mamíferos
Las agresiones a las que la vida cotidiana somete al SN son generalmente lesiones
mecánicas, de tipo y trascendencia muy variables. Debido a que los vertebrados
dependen totalmente del funcionamiento correcto de su SN, la evolución ha encontrado
dos formas de enfrentarse a posibles lesiones: la regeneración y la prevención. La
primera se utiliza en el SNP y la segunda en el SNC. Las neuronas del SNP tienen el soma
2
muy bien protegido en comparación con sus axones, frecuentemente muy largos y
mucho más expuestos. Por ello, las lesiones periféricas son, en su inmensa mayoría,
lesiones de terminales axonales que requieren reparaciones y remodelaciones
continuas.
Por otra parte, la evolución del SNC de los mamíferos, en lo que respecta a la
respuesta a lesiones, presenta un mayor énfasis en la prevención mediante la protección
mecánica. Por lo que la plasticidad del SNC está fundamentalmente dirigida a potenciar
los procesos de aprendizaje y memoria. Los mecanismos de sinaptogénesis y
sinaptogénesis reactiva, pueden eventualmente, reparar pequeñas lesiones, mediante la
generación de brotes terminales y la activación de los mecanismos que operan en la
renovación sináptica. Ya que toda lesión del SNC evoca la formación de glía reactiva,
cuyas propiedades conducen más bien a la inhibición de la regeneración que a la
restitución de los circuitos neuronales dañados, la reparación espontánea de lesiones
del SNC de los mamíferos es prácticamente nula.
La capacidad de regeneración de una neurona lesionada depende de dos tipos de
factores:
I.
Factores intrínsecos a la neurona en sí, dependientes generalmente de su
estadio de desarrollo; y,
II.
Factores
extrínsecos,
dependientes
fundamentalmente
de
moléculas
producidas por otras células, generalmente gliales, o de interacciones directas
con esas otras células.
En general la plasticidad, y por ende la regeneración axonal, está favorecida en etapas
filogénicas y ontogénicas más tempranas y menos especializadas. La mayoría de las
neuronas del SNC pierden en gran medida la capacidad de regenerar sus axones in vivo
después de cierto momento de su desarrollo (Aubert et al., 1995; Gu et al., 2013). Al
menos una parte de esta pérdida de potencial regenerativo es intrínseca a las neuronas
del SNC (Chen et al., 1995;
Shewan et al., 1995; Aigner et al., 1995), aunque el
microambiente glial puede influir fuertemente sobre el potencial de crecimiento
neuronal intrínseco. Así, los astrocitos reactivos tienen en su superficie moléculas que
inhiben el crecimiento incluso de axones embrionarios. Por el contrario, las células
gliales del SNP, llamadas células de Schwann, producen proteínas neuritogénicas y de
adhesión, que promueven y estimulan la regeneración de los axones dañados.
3
La reparación espontánea de lesiones en el SNC adulto de los mamíferos no ocurre y
estas lesiones han sido por largo tiempo consideradas como incurables. La incurabilidad
de las lesiones de cerebro y médula espinal era prácticamente un dogma hasta hace
poco más de una década. Desde entonces, nuestro conocimiento en torno a las bases
celulares y moleculares de la plasticidad neural ha avanzado considerablemente, lo que
nos permite encarar el futuro con mayor optimismo.
Lesiones isomórficas y anisomórficas
La neuropatología clásica distingue de manera global, dos tipos de lesiones al SNC:
anisomórficas e isomórficas, atendiendo a sus efectos morfológicos. Los efectos de
ambas difieren considerablemente tanto a nivel celular como a nivel molecular.
Las lesiones que alteran de forma gruesa la morfología del SNC, se denominan
lesiones anisomórficas, típicamente son causadas por trauma mecánico. Son lesiones
abiertas que destruyen la glía limitans, así como la barrera hematoencefálica local. La
destrucción de vasos sanguíneos y el espasmo vascular producen isquemia y sus efectos
asociados, anoxia e hipoglucemia. Concomitantemente, las células sanguíneas y las
proteínas del plasma invaden el área lesionada. Anormalidades estructurales y
electrofisiológicas en los axones, tanto de la sustancia gris como de la blanca, pueden
observarse inmediatamente tras una contusión. La necrosis y degeneración de la mielina
de estos axones prosigue por 8 a 24 horas después de la lesión, y hasta las 48 horas
posteriores, numerosos fagocitos de origen sanguíneo y tisular eliminan la mielina
degenerada y otros residuos celulares.
La llamada muerte neuronal secundaria, comienza uno o dos días después de la
lesión. Grupos de neuronas cercanas al área lesionada o conectadas con ella, comienzan
a morir pocas horas o algunos días después del trauma. El número de neuronas perdidas
como consecuencia de la muerte neuronal secundaria es mucho mayor que el que se
pierde inmediatamente después de la lesión (muerte neuronal primaria). Las lesiones
secundarias son, posiblemente, las responsables principales de la pérdida de función en
la mayoría de los traumas del SNC.
Mientras la fagocitosis de los restos celulares y la muerte neuronal secundaria están
en progreso, los astrocitos próximos a la zona lesionada experimentan dos fenómenos
concomitantes,
pero
no
necesariamente
relacionados:
la
proliferación
y
la
transformación en astrocitos reactivos. La proliferación astrocitaria conduce al
4
recubrimiento de las nuevas superficies creadas por la lesión y a la formación de una
nueva glía limitans. Las células capaces de proliferación son, o bien astrocitos maduros
que se desdiferencían, o bien células precursoras remanentes en el SNC adulto. El otro
fenómeno típico de todas las lesiones del SNC es la presencia de astrocitos reactivos, en
los que la expresión y polimerización de la GFAP (proteína fibrilar ácida de la glía), que
forma un tipo de filamentos intermedios, aumenta de forma importante. Esto determina
que los astrocitos existentes, aumenten su tamaño, así como el número, espesor y
ramificación de sus prolongaciones celulares, a través de un proceso de hipertrofia.
En las lesiones isomórficas, la morfología gruesa del SNC no cambia. No se daña la
glía limitans y la barrera hematoencefálica se afecta en forma mínima. Estas lesiones
son, por ejemplo, las causadas por neurotoxinas, paro cardíaco o infartos locales, o por
degeneración walleriana. Este último proceso se presenta en fibras nerviosas mielínicas
tanto en el SNC como en el SNP consecutivas a la destrucción del soma de las neuronas
correspondiente, como al corte de las fibras en su trayecto a elementos blanco, tanto
centrales como periféricos. La “iniciativa” en la respuesta a las lesiones isomórficas la
lleva principalmente la microglía. Después de la respuesta microglial inicial, aparecen
astrocitos reactivos que se disponen alrededor de la microglía, evitando entrar en
contacto o conteniéndola. El tejido gliótico isomórfico inhibe fuertemente el crecimiento
neurítico, los conos de crecimiento axonal son repelidos, se retraen y colapsan.
Sin ayuda externa, el SNC lesionado es incapaz de su reparación funcional completa.
La intervención clínica es necesaria, tanto para impedir la muerte neuronal secundaria,
como para reemplazar las neuronas muertas, así como para impedir que se inhiba la
formación de brotes neuríticos, controlar el número y tipo de estos brotes y finalmente,
para guiar el crecimiento de los brotes regenerativos, a través del tejido gliótico hasta
sus dianas fisiológicas.
“Glía en reposo”, glía reactiva e inhibición de la regeneración axonal
La glía de un SN normal se suele llamar "glía en reposo". Los tipos de glía
directamente relacionados con la respuesta a las lesiones son la astroglía y la microglía.
Los astrocitos próximos a una zona lesionada adquieren apariencia agrandada y mucho
más fibrosa con respecto a los astrocitos normales, tornándose mucho más
inmunorreactivos para la identificación de GFAP. Esta descripción de la astrogliosis
puede considerarse como la definición operacional de un astrocito reactivo. El término
5
reactiva, se refiere a las células gliales que reaccionan frente a una perturbación seria,
por ejemplo un episodio epiléptico, o una lesión. Las perturbaciones del SNC son de
muchos tipos y la respuesta de la glía es diversa. Por ello, el significado de la palabra
“reactivo”, referida a la célula glial, dista de ser preciso. Los tejidos glióticos
anisomórficos e isomórficos difieren, tanto en composición celular, como en los
mecanismos moleculares de inhibición de la regeneración. En ambos casos hay división
glial (proliferación), pero en las lesiones anisomórficas proliferan los astrocitos,
mientras que en la gliosis isomórfica predomina la multipicación microglial. En este
último caso, los astrocitos no se dividen, solamente se tornan fibrosos y agrandados, y
en sus membranas aumenta la proporción de proteoglucanos inhibidores del
crecimiento neurítico, fenómenos característicos de la hipertrofia celular (Bovolenta et
al., 1993 y 1997; Gómez-Nicola y Nieto-Sampedro, 2008; Burda y Sofroniew, 2014).
La pérdida funcional, en las lesiones del SNC, se debe a la interrupción de circuitos
neurales, originada fundamentalmente por la destrucción de los axones. La falta de
regeneración axonal no se debe a la incapacidad de las neuronas centrales para producir
brotes axonales, ni a su incapacidad para crecer largas distancias, es más bien, una
consecuencia de las propiedades inherentes de la glía reactiva.
Por otra parte, es importante considerar en estos procesos, el papel que juegan
células de otro tipo de células gliales, que son los oligodendrocitos. A este respecto, la
mielina del SNC es inhibidora del crecimiento neural debido a moléculas como Nogo, que
es la proteína asociada a la mielina con mayor efecto inhibitorio en el SNC. Además,
también las glucoproteínas asociadas a los oligodendrocitos (OMpg) o las glucoproteínas
asociadas a la mielina (MAG) (Schwab y Strittmatter, 2014) ejercen un efecto inhibidor
similar a Nogo.
Células de Schwann y regeneración en el SNP
Las lesiones del SNP producen degeneración axonal, infiltración de células de la
sangre, destrucción de la mielina, desdiferenciación y proliferación de las células de
Schwann (glía del SNP), así como proliferación de otras células no neurales. La
respuesta regenerativa incluye crecimiento axonal, rediferenciación de las células de
Schwann, envoltura y mielinización de los axones y, eventualmente, reinervación del
órgano diana. La capacidad de regeneración de los nervios periféricos, depende
básicamente del microambiente creado por las células de Schwann.
6
Esta glía periférica pierde su morfología característica durante la degeneración
walleriana, adopta una morfología ameboide y comienza a sintetizar NGF (factor de
crecimiento nervioso), que promueve la expresión de su receptor de baja afinidad, la
proteína p75. La síntesis de NGF es máxima entre las 24 y 72 horas posteriores a la
lesión, debido a que la interleucina-1 (IL-1), secretada por los macrófagos que se
infiltran a la zona lesionada, estimula su producción.
Los cambios en la expresión de genes en células no neuronales en las primeras 12
horas después de la lesión del nervio ciático en la rata adulta, correlacionan con la
degeneración del axoplasma y del axolema, así como con los cambios en la morfología
de las células de Schwann. Los incrementos en la actividad de la IL-1, y en los niveles del
RNA mensajero de factores de crecimiento y citocinas, como factor de crecimiento
nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), IL-6 y el factor
estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), correlacionan con
descensos en los niveles del RNA mensajero para NT3 (Gillen et al., 1997). El aumento
inicial en el RNA mensajero para NGF es precedido por elevaciones en el RNA mensajero
para c-Fos, sugiriendo que c-Fos media la transcripción del gen de NGF (Raivich y
Kreutzberg, 1994).
El aumento en la expresión de BDNF en las células gliales distales a una transección,
ocurre más tarde que en las neuronas. A los 7 días post-lesión, cuando los axones que
regeneran crecen hacia el extremo distal, el mensajero para BDNF se eleva lentamente.
Como en el caso de NGF, los sitios de unión de baja y alta afinidad para BDNF están
presentes en las motoneuronas y en las células de Schwann, pero el mensajero de NGF
es re-expresado, después de una lesión, mucho antes en las células gliales que en el
nervio, declinando cuando comienza la mielinización. Esto sugiere que BDNF y NGF
tienen un mecanismo de regulación diferente (Gillen y col., 1997).
La proliferación de las células de Schwann y su disposición en las llamadas "bandas
de Büngner", promueven la supervivencia de las neuronas dañadas, así como el
crecimiento de los axones regenerativos. Las células de Schwann se disponen
longitudinalmente sobre la lámina basal de los tubos endoneurales intactos, o sobre el
nuevo tejido endoneural, con las moléculas de NGF unidas a p75 orientadas hacia la luz
del tubo, constituyendo un manto de factor neurotrófico que atrae a los conos de
crecimiento regenerativos y promueve su elongación. Cuando el axón regenerativo
penetra en el segmento distal del nervio degenerado, los receptores de NGF, localizados
7
en la superficie de la membrana del cono de crecimiento, se unen a las moléculas de NGF
presentes en la superficie de las células de Schwann (Hendry et al., 1974; Johnson et al.,
1987). El NGF es captado e internalizado por los receptores de los conos de crecimiento.
Una vez en el interior del axón regenerativo, el NGF es transportado retrógradamente
junto con su receptor hasta el soma neuronal, donde desencadena una serie de cambios
metabólicos que favorecen la elongación axonal (Taniuchi et al., 1988).
Reparación de la axotomía en el SNC
Al menos una parte del potencial regenerativo es intrínseca a las neuronas del SNC y
se pierde con la edad y la maduración (Chen et al., 1995; Shewan et al., 1995; Aigner et
al., 1995). Así, las neuronas ganglionares de la retina del embrión de ratón
transplantadas en animales de cualquier edad, regeneran sus axones que crecen hasta
alcanzar el techo óptico del huésped. Por el contrario, células retinianas de animales de
más edad, no son capaces de extender axones en el tejido de SNC de huéspedes de
cualquier edad, ni siquiera en el techo óptico de un embrión (Chen et al., 1997). Chen y
colaboradores (1995 y 1997) han demostrado que la capacidad, o incapacidad, de las
neuronas retinianas para regenerar axones dependen de la ejecución con éxito de un
programa genético regulado por los niveles de expresión del proto-oncogen bcl-2. En
embriones de ratón de 16 días se han detectado niveles altos de la proteína Bcl-2, que
decrece su expresión rápidamente hasta niveles no detectables del día embrionario 18
en adelante. Por otra parte, en cultivos de retina preparados a partir de embriones de 15
días de ratones deficientes en el gen bcl-2, se muestra un crecimiento neurítico muy
deficiente, comparable a un ratón del día embrionario 18. Sin embargo, las retinas de
ratones transgénicos, que sobre expresan bcl-2, retienen la capacidad de neuritogénesis
vigorosa, incluso en el adulto.
Transición entre el sistema nervioso periférico y el central
En la zona de transición entre el SNP y el SNC, un mismo axón está envuelto por
células de Schwann y oligodendrocitos, respectivamente. El límite entre el SNC y el SNP
en el SN maduro, a nivel de médula espinal, se localiza a nivel de la llamada zona de
entrada de la raíz dorsal (ZERD). Esta frontera, que se forma después de la primera
semana posnatal en la rata, se establece en el segmento de la raíz dorsal
8
inmediatamente adyacente a la médula espinal. En este punto, los astrocitos del SNC se
adentran un corto espacio en el SNP.
La ZERD parece actuar como una barrera del crecimiento axonal regenerativo
después de una lesión. Los brotes axonales regenerativos que crecen hacia la médula
espinal, se detienen cuando se encuentran con la línea de astrocitos de la ZERD. Cuando
la ZERD está ausente, es posible la regeneración de determinadas fibras de la médula
espinal tras la rizotomía (Kozlova et al., 1995). A diferencia del adulto, en un animal
recién nacido no hay astrocitos maduros en la parte de la raíz cercana a la médula; en
este caso las fibras nerviosas de la raíz dorsal proyectan hacia la médula espinal
atravesando un área que contiene solamente algunas células gliales del SNC inmaduras
(Carlsted et al., 1989; Di Maio et al., 2011).
Se desconocen los mecanismos de inhibición de la elongación axonal, pero la
presencia de moléculas inhibidoras asociadas con oligodendrocitos y la mielina del SNC
(Schwab, 1995; Schwab y Strittmatter, 2014) así como las propiedades de los astrocitos
de la ZERD, parecen tener un papel importante.
Nuevamente se pone de manifiesto que la diferencia en la capacidad regenerativa
entre el SNC y el SNP, es el ambiente no-neuronal particular de cada uno de ellos. Por
ejemplo, en condiciones normales, la proteína p75 se expresa únicamente en las células
de Schwann. En respuesta a una lesión la expresión de esta proteína se incrementa
significativamente de 4 días a 3 semanas más tarde; por el contrario, la glía central
permanece sin cambios (Gai et al., 1996).
Glía promotora de la neuritogénesis
El crecimiento axonal depende de las señales que las neuronas intercambian con su
medio ambiente inmediato. En un medio apropiado, las neuronas del SNC adulto son
capaces de crecer de nuevo y contactar con su diana original (Aubert et al., 1995). El
microambiente axonal en el SNC está constituido esencialmente por células gliales cuya
abundancia, relativa a las neuronas, apunta a su papel determinante en el crecimiento
axonal.
La superficie de los astrocitos adultos en reposo no inhibe este crecimiento, pero
tampoco lo favorece notablemente, mientras que la glía reactiva expresa en su superficie
moléculas que inhiben la iniciación de brotes axonales y repelen y causan el colapso de
los axones ya crecidos (Bovolenta et al., 1993 y 1997). Los brotes axonales de neuronas
9
adultas sólo son capaces de progresar en el medio ambiente que les proporcionan las
células de Schwann en trasplantes de nervio periférico (Richardson et al., 1980). En el
SNC, los axones adultos solamente regeneran espontáneamente en el bulbo olfatorio
(Graziadei y Monti-Graziadei, 1978) y en el sistema hipotálamo-hipofisiario (Dellmann y
Carithers, 1993; Chauvet et al., 1995), gracias a tipos especiales de macroglía: la glía
envolvente, los tanicitos y los pituicitos.
Glía envolvente del bulbo olfatorio
El sistema olfatorio ofrece un modelo experimental único para el estudio de la
neurogénesis y la sinaptogénesis en el desarrollo y en el animal adulto. Durante el
desarrollo, miles de neuronas y sus axones son generados en pocos días a partir de
cientos de progenitores localizados en la placoda olfatoria.
En el adulto, la degeneración de las neuronas olfatorias, natural o inducida
experimentalmente, es seguida por su sustitución por neuronas nuevas, originadas de
neuroblastos de la capa basal del epitelio olfatorio (revisado por Doucette, 1990). Los
finos axones olfatorios son capaces de regenerarse espontáneamente envueltos, tanto en
el SNP como en el SNC, en la llamada glía envolvente (GE) o glía de Blanes (Blanes, 1898).
Las propiedades de esta macroglía especial, aún poco conocidas, difieren de la microglía
o de los oligodendrocitos. La glía envolvente es, probablemente, responsable en gran
medida de la capacidad de los axones olfatorios para encontrar sus dianas en el SNC
adulto. El papel de la GE en la regeneración de los axones olfatorios, puede ayudarnos a
entender como facilitar la regeneración axonal en otros lugares del SNC.
La GE está presente en los componentes periférico y central del sistema olfatorio.
Forma la glía limitans en la zona de transición SNP-SNC del nervio olfatorio y posee
características fenotípicas intermedias entre los astrocitos y las células de Schwann. La
GE, al igual que las células de Schwann, tiene propiedades promotoras de la
neuritogénesis, pero a diferencia de éstas, es capaz de migrar e integrarse en el SNC
(Gudiño-Cabrera y Nieto-Sampedro, 1996). El fenotipo de la glía envolvente semeja al de
las células de Schwann no mielinizantes expresando como éstas, GFAP, receptor de NGF
de baja afinidad, la proteína S-100, la proteína de adhesión PSA-N-CAM y el seminolípido
O4, mientras que las células de Schwann mielinizantes expresan la proteína básica de la
mielina (MBP), la glucoproteína asociada a la mielina (MAG), proteolípidos Po, PLP y P2
y galactocerebrósidos (Gal-C). La GE olfatoria expresa solamente algunos de estos
10
marcadores, como la MBP y Gal-C, cuando entra en contacto con axones, a los que llega a
mielinizar (Doucette y Devon, 1995).
La capacidad de la GE para envolver axones y aislarlos del microambiente, ha
permitido usar trasplantes de esta glía para promover la regeneración de axones
sensoriales y su navegación en la médula espinal adulta (Ramón-Cueto y NietoSampedro, 1994). Los brotes axonales regenerativos crecen a través de capas de tejido
gliótico isomórfico, fuertemente inhibitorio. La GE trasplantada parece comportarse
como lo hace durante el desarrollo del sistema olfatorio, hemos propuesto que
trasplantes de GE pueden promover la regeneración axonal en otras áreas del SNC
(Gudiño-Cabrera y Nieto-Sampedro, 1996; Franklin et al., 1996; Navarro et al., 1999;
Gudiño-Cabrera et al., 2000).
Perspectivas
Recientemente, se ha demostrado que existen células precursoras, conocidas como
células madre en el SN adulto de los mamíferos. Las células madre son células
progenitoras pluripotenciales que pueden dar origen tanto a neuronas, como a células
gliales (McKay, 1997; Temple y Alvarez-Buylla, 1999). Por lo que, es importante
identificar qué señales determinan las vías de diferenciación de las células progenitoras
neurales hacia diferentes tipos celulares, a fin de poder estimular la proliferación de
aquellos tipos celulares que promueven la regeneración; y disminuir la de aquellos tipos
que la inhiben, como astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Además, es necesario
determinar los mecanismos moleculares y celulares que median la diferenciación de las
células progenitoras neurales, a fin de ser capaces de inducir una diferenciación
selectiva.
Las células madre se podrían utilizar tanto en la reparación de lesiones como en
enfermedades neurodegenerativas, donde se produce la muerte de grupos específicos de
neuronas y células gliales (Ponce-Regalado et al., 2012). Por otra parte, los estudios
actuales están encaminados a analizar el posible efecto terapéutico de los factores
neurotróficos identificados durante los últimos años.
Finalmente, debe señalarse que en este momento se está construyendo una inflexión en
el campo de la regeneración neural con un auge importante en la diferenciación
selectiva de células madre hacia un fenotipo celular que favorezca la reparación del SN.
Igualmente, se están produciendo avances muy importantes en las posibilidades de
11
aplicación de la terapia génica y de trasplantes celulares en el tratamiento de las
enfermedades neurodegenerativas en el ser humano (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Referencias
Aigner L, Arber S, Kapfhammer JP, Laux T, Schneider C, Botteri F, Brenner HR, Caroni P.
1995. Overexpression of the neural growth-associated protein GAP-43 induces nerve
sprouting in the adult nervous system of transgenic mice. Cell 83: 269-278
Aubert I, Ridet JL, Gage FH. 1995. Regeneration in the adult mammalian CNS: guided by
development. Curr. Opin. Neurobiol. 5: 625-635.
Blanes T. 1898. Sobre algunos puntos dudosos de la estructura del bulbo olfatorio. Rev.
Trim. Microg. 3: 99-127.
Bovolenta P, Wandosell F, Nieto-Sampedro M. 1993. Characterization of a neurite
outgrowth inhibitor expressed after CNS injury. Eur. J. Neurosci. 5:454-465.
Bovolenta P, Fernaud-Espinosa I, Méndez-Otero R, Nieto-Sampedro M. 1997. Neurite
outgrowth inhibitor of gliotic brain tissue. Mode of action and cellular localization,
studied with specific monoclonal antibodies. Eur. J. Neurosci. 9:977-989.Burda JE,
Sofroniew MV. 2014. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and
disease. Neuron 81(2):229-248.
Chauvet N, Parmentier ML, Alonso G. 1995. Transected axons of adult hypothalamoneurohypophysial neurons regenerate along tanycytic processes. J. Neurosci. Res.
41:129-144.
Chen DF, Jhaveri S, Schneider GE. 1995. Intrinsic changes in developing retinal neurons
result in regenerative failure of their axons. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92:7287-7291.
Chen DF, Schneider GE, Martinou JC, Tonegawa S. 1997. Bcl-2 promotes regeneration of
severed axons in mammalian CNS. Nature 385:434-439.
Cotman CW, Nieto-Sampedro M, Harris EW. 1981. Synapse replacement in the nervous
system of adult vertebrates. Physiol. Rev. 61:684-784.
Dellmann DH, Carithers J. 1993. Intrahypothalamically transected neurosecretory axons
do not regenerate in the absence of glial cells. J. Neural Transp. Plast. 4:127-137.
Di Maio A, Skuba A, Himes BT, Bhagat SL, Hyun JK, Tessler A, Bishop D, Son YJ. 2011. In
vivo imaging of dorsal root regeneration: rapid immobilization and presynaptic
differentiation at the CNS/PNS border. J. Neurosci. 31(12):4569-4582.
Doucette JR. 1990 Glial Influences on axonal growth in the primary olfactory system. Glia
3:433-449.
12
Doucette JR, Devon R. 1995. Elevated intracellular levels of cAMP induce olfactory
ensheathing cells to express GalC and GFAP but not MBP. Glia. 13:130-140.
Franklin RJ, Gilson JM, Franceschini IA, Barnett SC. 1996. Schwann cell-like myelination
following transplantation of an olfactory bulb-ensheathing cell line into areas of
demyelination in the adult CNS. Glia 17:217-224.
Gai WP, Zhou XF, Rush RA. 1996. Analysis of low affinity neurotrophin receptor (p75)
expression in glia of the CNS-PNS transition zone following dorsal root transection.
Neuropathol. Appl. Neurobiol. 22:434-439.
Gillen C, Korfhage C, Müller HW. 1997. Gene expression in nerve regeneration.
Neuroscientist 3:112-122.
Gómez-Nicola D, Nieto-Sampedro M. 2008. Glía reactiva. Mente y Cerebro. 32:78-87.
Gonzalez-Perez O, Garcia-Verdugo JM, Quiñones-Hinojosa A, Luquin S, Gudiño-Cabrera G,
Gonzalez-Castañeda RE. 2012 Neural stem cells in the adult brain: from benchside to
clinic. Stem Cells Int. 2012:378356.
Graziadei PPC, Monti-Graziadei GA. 1978. The olfactory system: a model for the study of
neurogenesis and axon regeneration in mammals. En: Neuronal Plasticity (Cotman
CW, edt.) Raven Press, New York, pp. 131-153.
Gu Y, Janoschka S, Ge S. 2013. Neurogenesis and hippocampal plasticity in adult brain.
Curr. Top. Behav. Neurosci. 15:31-48.
Gudiño-Cabrera G, Nieto-Sampedro M. 1996. Ensheathing cells: Large scale purification
from adult olfactory bulb, freeze-preservation and migration of transplanted cells in
adult brain. Restor. Neurol. Neurosci. 10:25-34.
Gudiño-Cabrera G, Nieto-Sampedro M. 2000. Schwann-like macroglia in adult rat brain.
Glia 30(1):49-63.
Gudiño-Cabrera G, Pastor AM, de la Cruz RR, Delgado-Garcia JM, Nieto-Sampedro M. 2000.
Limits to the capacity of transplants of olfactory glia to promote axonal regrowth in the
CNS. Neuroreport 11(3):467-471
Hendry IA, Stockel K, Thoenen H. 1974. The retrograde axonal transport of nerve growth
factor. Brain Res. 68: 103-121.
Johnson EM, Taniuchi M, Clark HB, Springer JE, Koh S, Tayrien M, Loy R. 1987.
Demonstration of the retrograde transport of nerve growth factor receptor in the
peripheral and central nervous system. J. Neurosci. 7:923-929.
13
Kozlova EN, Strömber I, Bygdeman M, y Aldskogius H. 1995. Peripherally grafted human
foetal dorsal root ganglion cells extend axons into the spinal cord of adult host rats by
circumventing dorsal root entry zone astrocytes. Neuroreport 6:269-272.
McKay R. 1997. Stem cells in the central nervous system. Science 276(5309):66-71.
Navarro X, Valero A, Gudiño G, Forés J, Rodríguez FJ, Verdú E, Pascual R, Cuadras
J, Nieto-Sampedro M. 1999. Ensheathing glia transplants promote dorsal root
regeneration and spinal reflex restitution after multiple lumbar rhizotomy. Ann
Neurol. 45(2):207-15.
Nieto-Sampedro M, Collazos-Castro JE, Taylor JS, Gudiño-Cabrera G, Verdú-Navarro E,
Pascual-Piédrola JI, Insausti-Serrano R. 2002. Trauma en el sistema nervioso central y
su reparación. Rev. Neurol. 35:534-552.
Nieto-Sampedro M, Nieto-Díaz M. 2005. Neural plasticity: changes with age. J. Neural
Transm. 112(1):3-27.
Ponce-Regalado MD, Ortuño-Sahagún D, Zarate CB, Gudiño-Cabrera G. 2012. Ensheathing
cell-conditioned medium directs the differentiation of human umbilical cord blood cells
into aldynoglial phenotype cells. Hum. Cell 25(2):51-60.
Pope A. 1978. Neuroglia: Quantitative aspects. En: Dynamic properties of glial cells
(Schoffeniels E, Tower FG, eds.) New York, Pergamon Press, pp. 13-20.
Raivich G, Kreutzberg GW. 1994. Pathophysiology of glial growth factor receptors. Glia
11:129-146.
Ramón-Cueto A, Nieto-Sampedro M. 1994. Regeneration into the spinal cord of
transected dorsal root axons is promoted by ensheathing glia transplants. Exp. Neurol.
127:1-13.
Reichenbach A, Robinson SR. 1995. Ependymoglia and ependymoglia-like cells. En:
Neuroglia (Kettenman H, Ransom BR, eds.). Oxford University Press, New York. 58-84.
Richardson PM, McGuinnes UM, Aguayo AJ. 1980. Axons from CNS neurons regenerate in
PNS grafts. Nature 284:264-265.
Roots BI. 1986. Phylogenetic development of astrocytes. En: Astrocytes (Federoff S,
Vernadakis A, eds.) Academic Press, New York. Vol 1. pp 1-34.
Schwab ME. 1993. Experimental aspects of spinal cord regeneration. Curr. Opin. Neurol.
Neurosurg. 6:549-553.
14
Schwab ME, Strittmatter SM. 2014. Nogo limits neural plasticity and recovery from
injury. Curr. Opin. Neurobiol. 27C:53-60.
Shewan D, Berry M, Cohen J. 1995. Extensive regeneration in vitro by early embryonic
neurons on immature and adult CNS tissue. J. Neurosci. 15:2057-2062.
Schwarz JM, Bilbo SD. 2012. Sex, glia, and development: interactions in health and
disease. Horm. Behav. 62(3):243-53.
Taniuchi M, Clark HB, Schweitzer JB, Johnson EM Jr. 1988. Expression of nerve growth
factor receptors by Schwann cells of axotomized peripheral nerves: ultrastructural
location, suppression by axonal contact, and binding properties. J Neurosci. 8(2):66481.
Temple S, Alvarez-Buylla A. 1999. Stem cells in the adult mammalian central nervous
system. Curr. Opin. Neurobiol. 9(1):135-41.
15