Progresos en el conocimiento de la gastritis crónica y su evolución

VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
Mª Luisa Pardo López
J. Miguel Sanz Anquela (*)
Servicio de Anatomía Patológica
Complejo Hospitalario de Soria
Hospital "Santa Bárbara"
Soria, España.
(*) Servicio Anatomía Patológica
Hospital Universitario
Príncipe de Asturias
Depto. de Especialidades Médicas
Facultad de Medicina
Universidad de Alcalá de Henares
Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Mª Luisa Pardo López
Servicio de Anatomía Patológica
Complejo Hospitalario de Soria
Hospital "Santa Bárbara"
Telf: +34 975 23 43 00
Fax: +34 975 23 43 05
E-mail: [email protected]
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Conferencias Invitadas
Progresos en el conocimiento de la gastritis crónica y
su evolución en el contexto de la lesión precursora de
cáncer gástrico
La presente revisión pretende presentar la situación actual del conocimiento científico sobre
la gastritis crónica y su evolución en relación con el posible desarrollo del cáncer gástrico
(CG). Aproximadamente la mitad de la población padece gastritis crónica y la infección por
Helicobacter pylori (Hp) es responsable de casi un 90 % de los casos. Aunque la gastritis
crónica inducida por Hp es el factor de riesgo de CG de origen no cardial, más importante conocido hasta la fecha, sólo un grupo muy reducido de pacientes infectados llegan a
desarrollar CG. La progresión de la gastritis crónica desde la infección por Hp hasta el desarrollo de atrofia y metaplasia intestinal (MI), por lo general dura décadas, siendo considerablemente variable de unas a otras personas. La inflamación crónica (especialmente cuando
predomina en cuerpo gástrico), atrofia, MI y displasia, se consideran lesiones precursoras
de CG (LPCG). La progresión de la LPCG hacia CG va a depender del efecto sinérgico de
3 tipos de factores: la variable dotación citotóxica de la cepa de helicobacter, determinados
polimorfismos del huésped relacionados con la respuesta inflamatoria y factores ambientales
principalmente de índole alimentaria. Es preciso identificar qué parámetros de la LPCG son
cruciales para el desarrollo del CG. El sistema Sydney proporcionó escalas semicuantitativas
para la gradación de estos parámetros. El método, aunque útil en materia de investigación,
no resulta práctico su uso en la actividad asistencial. Con posterioridad se han propuesto
otros sistemas más simplificados de gradación y estadiaje de la LPCG, que hasta la fecha
solo contemplan parámetros morfológicos de microscopía óptica. El creciente conocimiento
científico en materia de biología molecular, puede en un futuro conducir a un algoritmo en
el que queden contemplados tanto factores inmunológicos del huésped, como factores de
virulencia del Hp y otros factores relacionados con la dieta. En los últimos años va cobrando
fuerza una hipótesis que constituye todo un reto en la patogenia de la LPCG. En modelos
animales de experimentación se ha comprobado que el daño tisular provocado por la infección por Hp, estimula la colonización en la mucosa gástrica de células troncales circulantes
de origen hematopoyético, que reemplazan en los cuellos glandulares a las células troncales propias de origen epitelial. Estas células acumulan mutaciones que darían lugar a la MI,
displasia y carcinoma. El desarrollo tecnológico en el campo de la imagen endoscópica, ha
proporcionado nuevos métodos para el seguimiento y vigilancia de la LPCG que facilitará
la detección, clasificación y monitorización de las lesiones. Dos de estos métodos son la
cromoendoscopia y la microendoscopia confocal. Mediante la cromoendoscopia se puede
estudiar por vía endoscópica la mucosa y sus alteraciones, aplicando tinciones tópicas sobre
su superficie y de esa manera realzar las lesiones existentes. La microendoscopia confocal consiste en la combinación de la microscopía laser confocal con la videoendoscopia. El
microscopio laser confocal lleva ya utilizándose con éxito desde hace años para proporcionar imágenes histológicas "in vivo" mediante cortes virtuales. El microendoscopio confocal
tiene integrado un microscopio laser confocal en la porción distal del fibroendoscopio Quizás en un futuro la microscopía endoscópica confocal permita la realización de diagnósticos
histológicos sin precisar biopsiar la mucosa, pero por el momento la resolución del corte histológico virtual queda a "años luz" de la correspondiente al corte histológico convencional
en parafina.
Palabras clave: atrofia; biopsia; cáncer gástrico; consenso; fenotipo; gastritis;
helicobacter; humanos; lesiones precursoras; metaplasia intestinal;
métodos endoscópicos; microscopía confocal
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casos permanece más o menos estable, con fases de progresión y otras de involución espontánea.
INTRODUCCIÓN
La gastritis crónica es una patología multifactorial conectada patogénicamente tanto con el cáncer gástrico
(CG), como con la úlcera péptica. La inflamación crónica de la mucosa gástrica es el escenario común a ambos
procesos, cuyo protagonista mejor conocido es la infección por Helicobacter pylori (Hp). Aunque se ha hablado de úlceras pépticas gástricas y duodenales, su patogenia es diferente ya que en la úlcera gástrica la agresión ácida pasa a segundo plano y es el fracaso de los
mecanismos protectores de la mucosa lo que en último
término la desencadena. Por este motivo, cada vez más
se hace sinónimo de úlcera péptica con úlcera duodenal,
y a la úlcera gástrica no se le debería denominar péptica
ya que puede cursar con normo e incluso hipoclorhidria.
Sólo las úlceras gástricas asociadas con úlcera duodenal, corresponderían de forma inequívoca a enfermedad
péptica.
La historia natural de la gastritis crónica evoluciona de
forma discontinua, con periodos de progresión hacia lesión precursora de cáncer gástrico (LPCG), y periodos
de regresión con involución de algunas lesiones (1). La
gastritis crónica atrófica (GCA), puede acompañarse o
no de metaplasia intestinal (MI), y en algunas ocasiones
de displasia. El conocimiento de los factores que condicionan tanto la progresión como la regresión, es todavía
muy precario. Las dificultades en la evaluación y estadiaje de este proceso, son todavía numerosas.
Aunque se distinguen 2 tipos histológicos principales de
CG, el denominado "intestinal" y el difuso, la LPCG precede casi exclusivamente en el de patrón intestinal. Topográficamente también se distingue el CG proximal o
de región cardial y el CG distal o corporo-antral. La presente revisión hace referencia exclusivamente al CG distal, ya que si bien el CG proximal también es precedido
por lesiones precursoras, éstas acontecen en el contexto
del esófago de Barrett y su etiopatogenia es completamente diferente. El CG proximal no guarda relación con
el Hp.
El abordaje para la valoración de la LPCG sigue siendo
puramente morfológico mediante el estudio histológico
de las lesiones. No obstante, el aumento de los conocimientos en materia de biología molecular, puede ayudar
a la comprensión de este singular proceso inflamatorio,
que unas veces culmina en enfermedad péptica; otras,
las menos, en cáncer gástrico y en la mayor parte de los
PERSPECTIVA HISTORIA
La relación entre inflamación crónica y cáncer se remonta a 1863, cuando Virchow expuso la hipótesis de que el
origen del cáncer se hallaba en las áreas de inflamación
crónica (2), basado en la idea de que la irritación, el daño
tisular y la inflamación favorecían la proliferación celular. Así, mientras que el daño tisular puntual y la reacción inflamatoria aguda que se genera es un proceso autolimitado, el daño crónico o la inflamación mantenida
en el tiempo conduce a una proliferación tisular sostenida que predispone al desarrollo de neoplasias (3).
En el caso concreto de la gastritis crónica y su supuesta
relación con el CG (4), las primeras referencias datan de
1898, cuando Dieulafoy otorgaba a la inflamación crónica un posible potencial carcinogénico: "en las gastritis
crónicas, las células glandulares sufrían modificaciones
regresivas, adquiriendo un patrón de aspecto de célula
cúbica de revestimiento. Estas células atípicas, tapizaban
los tubos glandulares y se asemejaban tanto al epitelioma que era difícil establecer el límite entre la gastritis
crónica, el adenoma y el cáncer".
En 1913 Johannes Andreas Grib Fibiger desarrolla el
primer modelo de CG en roedores, con el que propone la
existencia de un eslabón entre la irritación crónica y el
cáncer (5). No obstante, si para otros tumores hay una estrecha relación entre inflamación crónica y cáncer, en el
caso de la mucosa gástrica el proceso inflamatorio crónico no parece ser directamente responsable del desarrollo
del CG, sino a través de la atrofia que sufre la mucosa
gástrica, si se prolonga en el tiempo el proceso irritativo.
De esta forma no todos los tipos de gastritis tendrían el
mismo potencial precursor del CG.
A principios de los años 70 Pelayo Correa y sus colaboradores proponen la conocida secuencia carcinogénica
de inflamación, atrofia, metaplasia, displasia y carcinoma (6). Esta hipótesis, conocida como "cascada de Correa", surge a partir de estudios epidemiológicos en los
que se identifican factores de riesgo de CG (1). Estos
factores incidirían tanto en procesos de naturaleza autoimmune (anemia perniciosa), como de naturaleza ambiental (7-9).
Ya se había observado que la prevalencia del CG va-
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riaba en función del área geográfica, los hábitos dietéticos, y las condiciones sanitarias (10-12). Desde el principio (13), Pelayo Correa consideró determinados factores dietéticos (dietas ricas en sal y nitratos, y deficientes de fruta y hortalizas), como responsables del inicio
y progresión de la GCA hasta el desarrollo del carcinoma. Mediante estudios de migración, Guillermo Haenszel postuló la existencia de un factor ambiental asociado a las áreas de mayor riesgo de CG, que incidiendo
precozmente en la infancia, provocaría la irritabilidad de
la mucosa gástrica a edades tempranas, aumentando el
riesgo de CG en el adulto (14). Este factor iniciador desconocido, que llegaría a bautizarse como "factor Haenszel", debería ser común a las distintas áreas de alto riesgo
de CG, a pesar de las diferencias en el entorno ambiental
de las mismas (15).
Hubo de transcurrir casi una década, hasta que en 1982
Marshall and Warren (16) encontraran ese factor transmisible de naturaleza infecciosa, el Hp. Esto supuso un
cambio en la concepción etiopatogénica tanto de la úlcera péptica como del CG. Aunque a principios del siglo XIX ya se había identificado esta bacteria gástrica,
Marshall and Warren la consiguieron aislar y cultivar
desde la biopsia gástrica de pacientes con gastritis y ulcera péptica (16). Originalmente incluida en el género
campylobacter, en 1989 se consideró la conveniencia de
crear un nuevo género para esta bacteria: helicobacter.
En 1994 el Hp fue clasificado como factor carcinogénico humano por la "International Agency for Research on
Cancer" (IARC) (17). Dos trabajos publicados en 1991
por el "Journal of the National Cancer Institute" contribuyeron a reconocer al Hp como un carcinógeno humano. Tanto el equipo de Parsonnet (18) como el de Talley
(19) establecieron una asociación directa entre el adenocarcinoma gástrico distal y la infección por Hp. Los primeros evaluando la prevalencia del Hp en las piezas de
gastrectomía por adenocarcinoma gástrico; y los segundos determinando los niveles de anticuerpos en los pacientes diagnosticados de CG. Otros estudios de cohorte
histórica en Hawai (20), California (21) y Reino Unido
(22), establecieron la relación de temporalidad entre la
infección por Hp y el desarrollo del carcinoma.
La prevalencia del Hp depende de la edad, la localización geográfica, las condiciones higiénicas e incluso de
la raza. Coloniza en alrededor de la mitad de la población mundial (23) y aunque muchos sujetos desarrollan
una gastritis crónica activa, la mayoría permanecen asin-
tomáticos. Alrededor del 15-20 % sufren una ulcera péptica (duodenal). Menos del 1 % de la población de los
países de más alta prevalencia de infección desarrollan
un adenocarcinoma gástrico (24).
Estudios clínicos y epidemiológicos han revelado que las
enfermedades asociadas a Hp difieren drásticamente en
cuanto al riesgo de desarrollo de cáncer (25,26). A pesar
de esos datos, la relación causal entre el Hp y el CG está
reconocida y avalada tanto por estudios epidemiológicos
que incluyen estrategias de intervención, como por datos
de laboratorio (27). Se recogen al menos seis evidencias
que apoyan al Hp como factor causal de CG:
1. La asociación geográfica entre la prevalencia de Hp
en población infantil y la prevalencia de CG.
2. La disminución de la incidencia de CG en algunos
países está asociada a una disminución de la infección
por Hp.
3. La inoculación de Hp en humanos origina una gastritis crónica activa, iniciadora de la LPCG.
4. La infección por Hp en animales de experimentación
progresa a atrofia y metaplasia, ambas componentes de
la LPCG.
5. Modelos animales han mostrado que la infección gástrica por Hp inducida experimentalmente conduce al desarrollo de CG.
6. La erradicación del Hp en animales y humanos parece
evitar el desarrollo del CG a largo plazo.
La capacidad patogénica del Hp va a depender de su virulencia, de la susceptibilidad genética del individuo, de
la edad en la se produjo la infección y de factores medioambientales, como los dietéticos (28,29). Todos estos
factores actuando de forma orquestada van a modular la
evolución de la LPCG (30). Establecer el riesgo de CG
para cada individuo es todavía difícil y el estudio histológico de la biopsia gástrica continúa siendo el único
recurso disponible a efectos prácticos, ya que proporciona información sobre distintos parámetros morfológicos
cuya evaluación puede proporcionar una estimación del
riesgo de CG.
CLASIFICACIÓN Y ESTADIAJE DE LA
GATRITIS CRÓNICA
Históricamente ha existido un interés en establecer entidades diagnósticas que permitan, desde el punto de vista
clínico, el manejo de los pacientes afectados. Varias han
sido las denominaciones para una misma entidad bioló-
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gica, de tal manera que existen numerosas clasificaciones.
Whitehead y colaboradores (31), en 1972, elaboran una
clasificación morfológica de las gastritis de acuerdo con:
1. el tipo de mucosa afectada: cardial, corporal o fúndica, pilórica o antral y transicional o indeterminada; 2. el
tipo y grado de inflamación: superficial o profunda; leve moderada o severa; con o sin atrofia; 3. la actividad
del proceso inflamatorio; y 4. la presencia y el tipo de
metaplasia: pseudopilórica o intestinal.
Strickland y Mackay (32), en 1973, basan su clasificación desde el punto de vista patogénico y topográfico
estableciendo dos tipos de gastritis atróficas: El tipo A
limitada al cuerpo gástrico, mediada por mecanismos
autoinmunes (anemia perniciosa); y el tipo B, que aun
originándose en el antro con la edad se extiende a toda
la mucosa gástrica. Esta última relacionada con la úlcera gástrica (no péptica, no asociada a ulcera duodenal),
vinculada con factores medioambientales y la más frecuente en la población. Ambos tipos de gastritis quedan
en el espectro de la LPCG.
Paralelamente Lambert (33) llegaría a similares conclusiones a través de análisis fisiopatológicos y clínicos,
añadiendo un tercer tipo: la Gastritis Crónica Hipersecretora: limitada al antro y relacionada con la ulcera duodenal (péptica), sin riesgo de evolución a CG. Lambert
denomina por primera vez a la gastritis tipo B de Strickland y Mackay, como Gastritis Atrófica Multifocal, término más tarde difundido por Pelayo Correa.
Correa en 1988 (34) propuso una clasificación clínicopatológica de las gastritis crónicas definiendo cinco grupos: 1. Gastritis Crónica Superficial (GCS); 2. Gastritis
Difusa Antral (GDA), equivalente a la Gastritis Crónica
Hipersecretora de Lambert; 3. Gastritis Postgastrectomía
o Gastritis por Reflujo; 4. Gastritis Atrófica Corporal Difusa (GACD), concordante con la gastritis Tipo A o autoinmune de Strickland y Mackay; y 5. Gastritis Atrófica
Alimentaria o Multifocal (GAM). (Figura 1)
En Europa existía una clasificación denominada "ABC"
que consideraba 5 grupos (35): 1. Tipo A: Gastritis Autoinmune. Igual a tipo A de Strickland y Mackay y la
Gastritis Atrófica Corporal Difusa de Correa; 2. Tipo B:
Gastritis Bacteriana. Es superponible a la Gastritis Difusa Antral de Correa; 3. Tipo AB. Antral y corporal. Superponible al Tipo B de Strickland y Mackay y a la Gas-
tritis Atrófica Multifocal de Correa; 4. Tipo C: Gastritis
Química o Tóxica. (Gastritis postgastrectomía o gastritis
por reflujo biliar de Correa); y 5. otras formas.
En 1990 el Sistema de Sydney original (36) y su actualización posterior en 1994 (37) conocida también como
"Houston-updated Sydney System", siguiendo criterios
topográficos, morfológicos y etiológicos consiguió definir los distintos tipos de gastritis crónicas y emplear una
terminología común aceptada en consenso, que acabara
con las discrepancias semánticas que existían a la hora
de definir una misma entidad. (Tabla 1).
Se establecieron dos tipos principales de gastritis crónicas: Gastritis no Atróficas. Producida por Hp, asociada
con la úlcera péptica duodenal y no al carcinoma. La segunda es la Gastritis Crónica atrófica (GCA) en la que
se distinguen dos tipos: GCA multifocal de origen alimentario que afecta a cuerpo y antro gástrico relacionada con la infección por Hp y la úlcera gástrica; y la segunda la Gastritis Corporal Atrófica (GCA) autoinmune,
que afecta a la región corporal gástrica de forma difusa
desarrollándose una anemia perniciosa. (Tabla 2).
El Sistema Sydney además, ideó un método semicuantitativo de gradación de la inflamación, atrofia, metaplasia, displasia y Hp. De tal manera que valora con el 0
a la mucosa normal y con el 3 a la lesión de intensidad
severa, pasando por los grados 1 (leve) y 2 (moderada)
(37), ayudándose de escalas visuales (29).
Para ello recomienda la realización de 5 biopsias: dos del
cuerpo gástrico: curvatura mayor y menor; una de la incisura angularis; dos biopsias antrales: curvatura mayor
y menor (29). De tal manera que en todas se determina
el tipo de lesión y su grado, se compara los tipos de lesiones en cada región y se intenta encuadrar en alguna
de las entidades descritas.
En la aplicación de este Sistema existen ciertos problemas. Algunos autores consideran que en el caso de la
atrofia existe cierta discrepancia en su valoración, entre los patólogos (38,39). Este problema lo intenta resolver un grupo internacional de patólogos (el denominado
Club de la Atrofia 2000), que propone una nueva categorización de la atrofia en ausente, indeterminada y presente. También establecen dos nuevas categorías: la atrofia
metaplásica y no metaplásica (40,41). Ellos consideran
que puede ser muy reproducible con poca variabilidad
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ínter-observador (41), pero en opinión de otros autores
faltan trabajos que lo avalen (30).
A pesar de utilizar sus recomendaciones en cuanto al número de biopsias a realizar, El-Zimaity y Graham (42)
observaron que la metaplasia intestinal (MI) fue pasada por alto en más del 50 % de las biopsias obtenidas
por ese método, en pacientes en los que se confirmó la
existencia de MI. Estos autores entienden que el intentar
determinar la existencia de MI en áreas preestablecidas,
puede infravalorar su existencia y por lo tanto el Sistema
Sydeney no resultaría adecuado para establecer la prevalencia de la MI, ni para estimar su riesgo en estudios de
seguimiento. Ellos recomiendan al menos ocho biopsias
y no cinco.
Por otro lado el Sistema de gradación de Sydney es muy
laborioso y consume mucho tiempo con respecto a la
relevancia clínica que se obtiene y esto hace que no se
utilice con asiduidad en la práctica asistencial.
Recientemente Rugger y Genta (30) han propuesto un
nuevo sistema de gradación y estadiaje de estas lesiones,
que simplifica e integra los parámetros del Sistema Sydney y los del Club de la Atrofia. Otorgan un "Grado",
determinado por la intensidad de inflamación de acuerdo con las escalas visuales del Sistema de Sydney y un
"Estadío", definido por la intensidad y extensión de la
atrofia (con o sin metaplasia). Esto se valora tanto en el
antro como en el cuerpo y el grado y estadío final es el
resultado de combinar el grado y el estadío de ambas
localizaciones (29). El problema de este nuevo sistema
propuesto es que todavía no se ha comprobado su reproducibilidad y si tiene valor pronostico en la práctica
(30).
Todavía existe cierta controversia en la categorización de
la LPCG, cuyos componentes son valorados de distinta
forma según autores; para unos lo más importante sería
el tipo de MI (43), para otros su extensión (44), otros
sólo la considerarían importante por representar un marcador de atrofia, siendo la propia atrofia y no la MI la
lesión precursora de riesgo (45). Respecto de la inflamación, si bien la mayoría de los autores le conceden
menos importancia, algunos como Owen alertan del valor decisivo del gradiente de inflamación cuerpo/antro,
que sólo cuando supera la unidad (intensidad de inflamación en cuerpo igual o superior a la de antro), tiene
connotación de lesión precursora (30). En cuanto a la
displasia su diagnostico es complicado y la terminología
y definición es distinta si se trata de autores japoneses u
occidentales (46). (Figuras 2 y 3). Tampoco hay acuerdo unánime en el número de biopsias necesarias para un
adecuado muestreo (42).
ACONTECIMIENTOS MOLECULARES EN LAS
LESIONES PRECURSORAS DEL CÁNCER
GÁSTRICO
En la base de esas lesiones morfológicas se encuentran
toda una serie de alteraciones moleculares que están detrás de la carcinogénesis gástrica. Dos mecanismos quedan implicados en dichas alteraciones moleculares: genéticos y epigenéticos (47-49). Los genéticos provocan
cambios en la secuencia del ADN, mientras que los epigenéticos no los producen. La diferencia entre ambos estriba en que los genéticos son, hasta la fecha, irreversibles, mientras que los epigenéticos son ya potencialmente reversibles, si se elimina el agente toxico o se utilizan
distintas medidas terapéuticas. Entre las anomalías genéticas y epigenéticas figuran mutaciones puntuales, pérdida de la heterozigosidad, inestabilidad de microsatélites
e hipermetilación (47-49).
La hipermetilación del ADN es el mecanismo epigenéticos inicial que provoca las alteraciones de la mucosa
gástrica (50). El Hp al infectar la mucosa inicia una reacción inflamatoria en la que se liberan radicales de oxigeno activo (ROS) y eleva la síntesis de óxido nítrico (NO)
(51-53), que causa la hipermetilación del ADN al activar
la enzima ADN metil-tránsferasa (54,55).
La hipermetilación afecta múltiples genes que codifican determinadas moléculas, entre ellas se incluyen
APC, COX-2, DAP-Kinasa, E-cadherina, GSTP1, hMLHI, MGMT, p16, p14, RASSSF1A, THFS1 y TIMP3.
Las alteraciones en la expresión de estas moléculas, por
la activación o inactivación de sus genes, como consecuencia de la hipermetilación, se ve reflejada en las distintas LPCG a lo largo del proceso de carcinogénesis
(56). (Tabla 3) (57-73).
El estrés oxidativo al que se somete el ADN de las células epiteliales gástricas y que provoca la hipermetilación
de sus genes, es por ahora la teoría mantenida y ofrecida por muchos autores para explicar el origen de la
carcinogénesis gástrica (74). Muchos de esos genes están relacionados con la síntesis de enzimas reguladoras
del equilibrio entre la apoptosis y la proliferaron celular
(P16, ADC, COX-2, Bcl2, etc.). Al verse alterados por la
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hipermetilación se produce una inhibición de la apoptosis originándose un desequilibrio entre la muerte celular
y la proliferación, resolviéndose a favor de esta última
(75). La inhibición de la apoptosis es detectada en las
primeras fases de la carcinogénesis gástrica (76-78).
También por la hipermetilación se producen mutaciones
con perdida de genes propios de la mucosa gástrica (H+,
k+, ATPasa, Muc5AC y factor intrínseco), apareciendo
en las células expresión de genes característicos de la
mucosa intestinal (Cdx2, Muc2, TFF3, villin) (75).
En cada paso de la evolución de las lesiones, esas mutaciones se van acumulando paulatinamente a medida que
avanzamos hasta que llegamos al carcinoma en el que la
expresión de estos marcadores es muy heterogénea dentro incluso de un mismo tumor (79).
El origen de la célula que sustituye a las células perdidas
en el proceso inflamatorio (atrofia), y que daría origen a
la célula metaplásica y con el tiempo sufrirían una trasformación maligna como consecuencia de toda una serie
de mutaciones, todavía está por determinar. Actualmente se acepta que es una célula troncal de origen gástrico. Pero recientemente se ha postulado la posibilidad de
que el origen sea una célula troncal derivada de la médula ósea (27) reclutada hasta la mucosa gástrica durante
el proceso inflamatorio. Esto que por ahora se ha observado en modelos animales, en concreto en ratones, no
se ha comprobado en humanos, pero otorga importancia
al papel que juega en este proceso la respuesta inmune
(75). (Figura 4).
Entre los marcadores con un potencial valor pronóstico
en la evolución de la LPCG, figura la E-cadherina. Su
perdida de expresión está relacionada con la capacidad
de progresión tumoral (80). En un estudio reciente en el
que se ha determinado la expresión de la E- cadherina en
la LPCG (81) se ha observado que existe una disminución de su expresión en todas las lesiones, más marcada
en la MI, por lo que algunos autores consideran que podría ser un marcador precoz de evolución. No obstante,
son precisos más estudios sobre los patrones de expresión de E-cadherina en la mucosa gástrica antes de sacar
conclusiones (29).
LA REVERSIBILIDAD DE LAS LESIONES
PRECURSORAS DEL CANCER GÁSTRICO
El interés por el conocimiento de la carcinogénesis gástrica, así como la importancia de determinar los factores
que supongan un valor pronóstico predictivo en la evolución de la LPCG para cada individuo, radica en la posibilidad de poder detener su evolución natural, incluso
hacer que regresen, para evitar la aparición del CG.
Existen trabajos en la literatura que revelan como lesiones precursoras de atrofia y MI experimentan una regresión después de la terapia de erradicación del Hp (8285). Hojo y colaboradores (85) realizaron un revisión de
los trabajos publicados en la literatura acerca de los efectos del tratamiento erradicador sobre la GCA y/o sobre
la MI, desde 1992 hasta 2001. Estos autores observaron respecto a la atrofia, que en 11 de las 25 publicaciones revisadas, existía una mejoría significativa; en una
de las publicaciones existía un empeoramiento; y en las
13 publicaciones restantes no había cambios significativos. Sin embargo con respecto a la MI, de las 28 publicaciones revisadas, sólo en 4 describieron una mejoría
significativa. Nardone y colaboradores (56) ampliaron la
revisión hasta el 2004 y no encontraron variaciones con
respecto a lo anterior. Una revisión realizada sólo con
datos procedentes de Japón, reveló que existían más estudios que encontraban la regresión de las lesiones tras
tratamiento erradicador, que su progresión (86).
Si tenemos en cuenta el papel que juega la alimentación
y se añaden al tratamiento erradicador suplementos dietéticos antioxidantes (beta-carotenos yo ácido ascórbico), también se consigue una mejora y regresión de la
atrofia y MI (87-89). Algunos estudios han sugerido que
los efectos de los dos tipos de intervención son independientes y no se suman (74). Mientras que con el tratamiento erradicador los efectos se mantienen hasta el final
del seguimiento (aproximadamente 12 años), los efectos
con los suplementos dietéticos antioxidantes son discontinuos en la mitad de ese periodo y no están presentes
al final del mismo. Teniendo en cuenta la intensidad y
extensión de las LPCG, estas disminuyen directamente proporcional al cuadrado del tiempo de seguimiento,
por lo que son precisos seguimientos de muchos años
para poder detectar el efecto.
En cuanto a la displasia gástrica, un estudio prospectivo
de largo seguimiento (90) ha observado que la displasia
de alto grado no regresa, salvo cuando se localiza en una
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lesión polipoide y se extirpa completamente mediante
técnicas endoscopias. En las no asociadas a pólipos, se
propone su resección mediante mucosectomía endoscópica (EMR). La displasia de bajo grado y la indeterminada, en la mayoría de los pacientes tienden a regresar y se
benefician del seguimiento endoscópico y del tratamiento erradicador. La reversibilidad o no reversibilidad de
estas lesiones se podría explicar desde el punto de vista
molecular, por la existencia o no de mutaciones estables
en el ADN celular, las cuales otorgarían irreversibilidad
y evolución a carcinoma, dejadas a su libre evolución
(56).
Hoy en día, cómo se ha visto en las revisiones de la literatura que tratan este tema, existen discrepancias entre los distintos estudios, probablemente debido a varios
factores como pueden ser la selección de la población a
estudio, los distintos tiempos de seguimiento considerados, los protocolos de evaluación de biopsias, o los marcadores moleculares empleados (56).
¿QUÉ PASA EN LA PRÁCTICA DIARIA?
En el mundo de las LPCG todavía hay demasiadas "sombras". Los sistemas de gradación y estadiaje no están
consensuados, el valor clínico y pronóstico de los marcadores moleculares no está determinado, los periodos
de tiempo de evolución de las lesiones tampoco se han
establecido. Actualmente sólo contamos con los datos
endoscópicos e histológicos para la valoración del estado de estas lesiones. A falta de protocolos establecidos,
el manejo de los pacientes con esta patología requiere
de una estrecha colaboración entre el patólogo y el gastroenterólogo (29).
De esta manera sería necesario que las muestras se obtuvieran de las distintas regiones gástricas (cuerpo antro e
incisura), y en número suficiente (el sistema Sydney recomienda 5). Algo importante desde el punto vista practico, es que las muestras se enviaran en al menos 3 envases independizados, según la localización de las muestras. En algunos centros las biopsias se envían juntas en
un mismo envase y de esa manera se puede dificultar su
valoración. Por ejemplo, para los patólogos resulta complicado distinguir una atrofia leve con metaplasia pseudopilórica del cuerpo gástrico, de una mucosa transicional intermedia. Las muestras obtenidas tendrían que ser
lo suficientemente profundas como para incluir parte de
la muscularis, y de esa manera poder establecer el espe-
sor de la mucosa. Una correcta orientación del bloque de
parafina facilitaría la valoración histológica.
Existe un conjunto mínimo de datos que seria recomendable consignar en un informe anatomopatológico: 1. el
tipo de inflamación (aguda, crónica o ambas), y su predominio en cuerpo o antro; 2. la presencia o no de atrofia; 3. la presencia o no, de MI; 4. la existencia o no de
Hp; 5. si se observa Displasia (neoplasia intraepitelial) o
no, siguiendo la nomenclatura y clasificación más manejada en cada centro. Esta información es suficiente para
definir la entidad clínicopatológica que presenta el paciente, que por sí misma, ya informa del riesgo de CG.
Un tema recurrente es el del muestreo y representatividad de la lesión. El informe anatomopatológico debe
obligadamente incluir un apartado de descripción macroscópica, en el que se consigne el número de envases
y de muestras recibidas. El patólogo sólo estaría en condiciones de emitir un juicio diagnóstico tras un muestreo
suficiente; es decir si recibe menos de 5 biopsias o menos
de 3 regiones anatómicas muestreadas, se podría limitar
a dar un “diagnóstico descripitivo”. La interpretación de
un informe anatomopatológico nunca debe pasar por alto la descripción macroscópica y siempre ha de quedar
clara la diferencia entre negatividad y la no representatividad.
Ante una lesión histológica "inquietante", sin criterios
suficientes de malignidad, la mejor decisión es la de un
nuevo muestreo (29).
En el Reino Unido (91), sobre 166 pacientes con displasia, MI, GCA, pólipos y ulcera gástrica, sin información
sobre infección por Hp, que aceptaron participar en un
programa de vigilancia con endoscopia y biopsia anual,
al cabo de 10 años de seguimiento, diagnosticaron 14 casos de CG (8,4 %). La proporción de casos de CG en el
grupo de GCA y MI fue del 11 %. Los casos de cáncer
diagnosticados que participaron en este programa tuvieron estadíos menos avanzados y con mayor supervivencia (50 % versus 10 % a los 5 años), lo que evidenció la
utilidad del seguimiento de las lesiones para mejorar el
pronóstico del CG.
Pero actualmente no se han establecido unos periodos de
seguimiento concretos para cada tipo de lesión. En un
trabajo reciente de Dinis-Ribeiro y colaboradores (92),
llegaron a la conclusión de que la GCA y la MI tipo
I no progresaban a una displasia gástrica de alto grado
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ni a cáncer, al menos en un periodo de seguimiento de
3 años; y menos del 10 % de esos casos evolucionaban
a una displasia de bajo grado. En el caso de la MI incompleta sí progresaba a displasia de bajo grado y evolucionaba a una de alto grado en el primer año después
del diagnostico. Ante esto proponen que pacientes con
GCA o MI completa pueden tener un seguimiento menos estricto, en torno a los dos o tres años mediante evaluación clínica (pepsinógeno); mientras que los pacientes con MI incompleta requerirían un seguimiento más
exhaustivo mediante endoscopia y test de pepsinógeno
cada seis o doce meses. Ellos mismos consideran que es
necesario que se corroboren sus conclusiones con más
estudios.
NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNOSTICO
DE LAS LESIONES PRECURSORAS DE
CÁNCER GÁSTRICO
Actualmente existen nuevas técnicas y modalidades
diagnósticas relacionadas con el diagnostico endoscópico de lesiones iniciales o en estadios con potencial curativo (93). Dos de estas técnicas son la cromoendoscopia
y la microendoscopia confocal. Aunque estas técnicas se
han aplicado más en el caso de la patología colónica y en
el esófago de Barrett para la detección de displasia y metaplasia, su utilización en la LPCG es creciente. Sobre la
especificidad de sus hallazgos, los datos son contradictorios en distintos estudios (94).
Mediante la cromoendoscopia se puede estudiar por vía
endoscópica la mucosa y sus alteraciones, aplicando tinciones tópicas sobre su superficie y de esa manera realzar las lesiones existentes (95) (algo parecido a las tinciones que se hacen en el cérvix uterino durante la colposcopia).
Estas tinciones se pueden aplicar de manera directa mediante spray o indirectamente por vía parenteral, oral o
rectal (enemas) (96). Las tinciones pueden ser (95): 1.
contrastes como el indigo carmín; 2. agentes de tatuajes
como la tinta china; 3. absortivas como el azul de metileno, lugol, azul de toluidina; y 4. reactivas como el rojo
congo (Figura 5).
En un estudio de 136 pacientes con un diagnostico previo histológico de LPCG (97), utilizando el azul de metileno se definieron 3 patrones principales en función del
color y la forma de tinción. Grupo I: No Metaplásico,
que en el 85 % de los casos histológicamente la muco-
sa era normal o presentaba gastritis, pero sin MI; Grupo
II: Metaplásico, donde en el 83 % la histología correspondía a MI; y el Grupo III: Displásico, en el que histológicamente en un 33 % existía displasia. Los autores
del estudio concluyeron que esta técnica es reproducible
y valida para el diagnostico de lesiones gástricas, especialmente para la exclusión de las más graves como la
displasia.
Otra de las nuevas técnicas endoscópicas es el microendoscopio confocal. La microendoscopia confocal consiste en la combinación de la microscopía laser confocal
con la videoendoscopia. El microscopio laser confocal
lleva ya utilizándose con éxito desde hace años para proporcionar imágenes histológicas "in vivo" mediante cortes virtuales. El microendoscopio confocal posee en la
porción distal del fibroscopio un microscopio laser confocal (Figura 6). Este permite la observación directa de
las lesiones de la mucosa a nivel microscópico, sin precisar de biopsia ni estudio histológico al microscopio óptico (94,98). No obstante las imágenes de los cortes virtuales, carecen por el momento del nivel de resolución
del corte histológico en parafina. (Figura 7).
Las principales ventajas de estas técnicas consisten en
que facilitan el diagnostico de CG en fase inicial, así como de sus lesiones precursoras, optimiza el examen de la
mucosa y permite seleccionar mejor las zonas de mucosa a muestrear por biopsia. Esto le otorga, según algunos
autores, utilidad para el control y vigilancia de la LPCG
(94).
El problema de estas nuevas técnicas (95,94,98) es que
todavía faltan estudios controlados que las avalen, los resultados y su aplicación son desconocidos para muchos
facultativos, no están determinadas con exactitud sus indicaciones clínicas y aumentan los gastos y el tiempo de
intervención. Todo esto hace que no se utilicen todavía
con asiduidad en la práctica diaria. Pero en un futuro,
cuando esos problemas se resuelvan, podrían alzarse como una herramienta útil y eficaz en el diagnostico, seguimiento y tratamiento de la LPCG.
CONCLUSIONES
Han transcurrido más de 30 años desde que Pelayo Correa estudiase los cambios en la mucosa gástrica que preceden al CG y formulase la secuencia lesional conocida
como "cascada" de Correa. Durante este tiempo hemos
asistido a un crecimiento exponencial en el progreso del
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conocimiento biomédico, especialmente en las áreas de
biología molecular y biotecnología. No obstante, poco
se ha avanzado en el manejo clínico de lesiones como
la MI y/o displasia. No se dispone de ningún marcador
pronóstico de LPCG que ayude a identificar, con suficiente especificidad, aquellas lesiones que dejadas a su
libre evolución culminarían su proceso hasta CG.
de "biopsias ópticas", mediante la obtención de "cortes
virtuales". Esta nueva técnica, conocida como endomicroscopía confocal, ayudará en la identificación del área
a muestrear tras realizar el barrido de buena parte de la
superficie de la mucosa gástrica.
El descubrimiento del Hp supuso toda una revolución en
patología gástrica y todo parece indicar que el control de
la infección por Hp es la medida más eficaz para evitar la
progresión de la LPCG. No obstante, no existe acuerdo
sobre la conveniencia o no del tratamiento erradicador
en la prevención del CG por 2 razones: la elevada tasa
de reinfección y la posibilidad de que exista un momento
puntual en la evolución de la LPCG, que si es superado,
la erradicación del Hp no modificaría la evolución de las
lesiones.
1. Correa P. Bacterial Infections as a Cause of Cancer Journal
of the National Cancer Institute, Vol. 95, No. 7, E3, April
2, 2003.
2. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer back to
Virchow?, Lancet 357 (2001), pp. 539-545.
3. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer, Nature
420 (2002), pp. 860-867.
4. Ramírez V. Estudio de Lesiones Precursoras de Cáncer
Gástrico en la Provincia de Soria. Tesis Doctoral Universidad de Zaragoza, junio-1994.
5. Nobel Lectures. Physiology or medicine, Elsevier Publishing Company, Amsterdam (1965), pp. 1922-1941.
6. Correa P , Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer
M. A model for gastric cancer epidemiology. Lancet. 1975
Jul 12; 2(7924):58-60.
7. Tanaka N, Glass VB. Effect of prolonged administration
of parietal cell antibodies from patients with atrophic gastritis and pernicious anemia on the parietal cell mass and
hydrochloric acid output in rats. Gastroenterology. 1970
Apr; 58(4):482-94.
8. Taylor KB. Gastritis. N Engl J Med. 1969 Apr 10;
280(15):818-20.
9. Correa P. Chronic gastritis as a cancer precursor. Scand J
Gastroenterol Suppl. 1984; 104:131-6.
10. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res. 1988 Jul 1; 48(13):3554-60.
11. Parkin DM, Laara E, Muir CS Estimates of the worldwide
frequency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer.
1988 Feb 15; 41(2):184-97.
12. Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric
cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol
Rev. 1986; 8:1-27.
13. Correa P. Human gastric carcinogenesis a multistep
and multifactorial process-First American Cancer Society
Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention,
Cancer Res 15 (1992), p. 52 6735-6740.
14. Haenszel W, Correa P. Developments in the epidemiology
of stomach cancer over the past decade. Cancer Res. 1975
Nov; 35(11 Pt. 2):3452-9.
15. Stemmermann G, Haenszel W, Locke F. Epidemiologic
pathology of gastric ulcer and gastric carcinoma among
Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst. 1977 Jan;58(1):1320.
16. B.J. Marshall and J.R. Warren. Unidentified curved bacilli
in the stomach of patients with gastritis and gastric ulceration, Lancet 1 (1984), pp. 1311-1315.
17. International Agency for Research on Cancer (IARC)
Working Group. IARC monographs on the evaluation of
carcinogenic risk to humans. Schistosomes, liver flukes
and Helicobacter pylori. Vol. 61. Lyon (France): IARC;
1994.
REFERENCIAS
La investigación con células troncales hematopoyéticas
circulantes, como precursoras de células epiteliales metaplásicas y displásicas, puede proporcionar hallazgos
de una relevancia comparable al descubrimiento del Hp.
Hasta la fecha, estos estudios se han realizado solamente
en modelos animales de experimentación, pero pueden
tener un gran futuro y con una repercusión no solamente
para el control de la LPCG, sino de otros procesos inflamatorios crónicos que preceden carcinomas como la
cirrosis hepática y la pancreatitis crónica.
Sería deseable disponer de un sistema de gradación y/o
estadiaje de la LPCG, suficientemente consensuado, que
sirviera de base para establecer la frecuencia o periodicidad de los controles a pacientes con LPCG. Existen propuestas, pero no se ha comprobado su utilidad en el manejo y seguimiento del paciente con LPCG. El problema
del muestreo puede resultar insalvable, pero el endoscopista debería realizar al menos 5 biopsias procedentes de
las 3 regiones topográficas recomendadas por el Sistema
Sydney, además del muestro de imágenes mínimamente
sospechosas. No se puede esperar que el patólogo siga
los criterios de Sydney si el gastroenterólogo no envía
las muestras siguiendo el protocolo adecuado.
El progreso tecnológico ha mejorado las prestaciones
y resolución de los gastroendoscopios de forma espectacular. La utilización de colorantes vitales de la mucosa (cromoendoscopia), puede resultar de gran ayuda.
La incorporación de un microscopio laser confocal en
el extremo del fibrogastroscopio, propiciará el estudio
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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
18. Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, Sibley R, Pritikin
J, Chang Y. Helicobacter pylori infection in intestinal and
diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Natl Cancer Inst
1991; 83:640-3.
19. Talley N, Zinsmeister A, Weaver, DiMagno EP, Carpenter HA, Perez-Perez GI, et al. Gastric adenocarcinoma and
Helicobacter pylori infection. J Natl Cancer Inst 1991;
83:1734-9.
20. Nomura A, Stemmerman GN, Chyou PH, Kato I, PerezPerez G I, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and
gastric adenocarcinoma among Japanese in Hawaii. N
Engl J Med 1991; 325:1132-6.
21. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Oentreich N, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;
325:1127-31.
22. Forman D, Stacery AR, Sitas F, Fullerton F, Wald N, Yarnell JW. Association between infection with Helicobacter
pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. BMJ 1991; 302:1302-5.
23. Everhart JE. Recent developments in the epidemiology of
Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am. 2000
Sep;29(3):559-78.
24. Peek RM Jr, Blaser MJ. Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat Rev Cancer. 2002 Jan;
2(1):28-37.
25. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis.
Am J Surg Pathol 1995; (Suppl. 1): S37-43.
26. Hansson LE, Nyren O, Hsing AW, Bergstrom R, Josefsson
S, Chow WH, et al. The risk of stomach cancer in patients
with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996;
335:242-9.
27. Houghton J, Wang TC. Helicobacter pylori and Gastric
Cancer: A New Paradigm For Inflammation-Associated
Epithelial Cancers. Gastroenterology 2005 May; 128(6):
1567-1578.
28. Graham DY, Go MF. Helicobacter pylori: current status.Gastroenterology 1993; 105:279-82.
29. JM Sanz Anquela, A Blasco Martínez, JM Arrinda Yeregui, G Olmedilla Arregui. PATOLOGÍA GÁSTRICA: Lesiones precursoras de cáncer gástrico. Revisión. Conferencia en el VII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica. Octubre 2005. Ver URL: (a)
30. Rugge M, Genta RM. Staging and grading of chronic gastritis. Human pathology (2005) 36, 228- 233.
31. Whitehead R, Truelove SC, Gear MW. The histological diagnosis of chronic gastritis in fibreoptic gastroscope
biopsy specimens. J Clin Pathol. 1972 Jan; 25(1):1-11.
32. Strickland RG, Mackay IR. A reappraisal of the nature and
significance of chronic atrophic gastritis. Am J Dig Dis.
1973 May; 18(5):426-40.
33. Lambert R. Chronic gastritis. A critical study of the
progressive atrophy of the gastric mucosa. Digestion.
1972;7(1):83-126.
34. Correa P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification.Am J Gastroenterol. 1988 May; 83(5):504-9.
35. Stolte M, Heilmann KL. A new classification and grading
of gastritis. Leber Magen Darm. 1989 Sep; 19(5):220-6.
36. Price AB. The Sydney System: histological division. J
Gastroenterol Hepatol. 1991 May-Jun; 6(3):209-22.
37. Dixon MF, Genta RN, Yardley JH, Correa P. Clasification
— 10 —
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
and Grading of Gastritis: The Update Sydney Sistem. International Workshop on the Histopatology of Gastritis,
Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996 Oct; 20(10):116181.
Offerhaus GJ, Price AB, Haot J, ten Kate FJ, Sipponen
P, Fiocca R, Stolte M, Dixon MF. Observer agreement on
the grading of gastric atrophy.Histopathology. 1999 Apr;
34(4):320-5.
Aydin O, Egilmez R, Karabacak T, Kanik A. Interobserver variation in histopathological assessment of Helicobacter pylori gastritis. World J Gastroenterol. 2003 Oct;
9(10):2232-5.
Ruiz B, Garay J, Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Realpe JL, Mera R. Morphometric evaluation of
gastric antral atrophy: improvement after cure of Helicobacter pylori infection.Am J Gastroenterol. 2001 Dec;
96(12):3281-7.
Rugge M, Correa P, Dixon MF, Fiocca R, Hattori T, Lechago J, Leandro G, Price AB, Sipponen P, Solcia E, Watanabe H, Genta RM. Gastric mucosal atrophy: interobserver
consistency using new criteria for classification and grading. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Jul; 16(7):1249-59.
El-Zimaity HM, Graham DY. Evaluation of gastric mucosal biopsy site and number for identification of Helicobacter pylori or intestinal metaplasia: role of the Sydney System.Hum Pathol. 1999 Jan; 30(1):72-7.
Filipe MI, Munoz N, Matko I, Kato I, Pompe-Kirn V, Jutersek A, et al. Intestinal metaplasia types and the risk of
gastric cancer: a cohort study in Slovenia. Int J Cancer
1994; 57: 324-9.
Stemmermann GN. Intestinal metaplasia of the stomach.
A status report.Cancer, 1994 jul 15; 74(2): 556-64.
H M T El-Zimaity, J Ramchatesingh, M Ali Saeed and D
Y Graham. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J. Clin. Pathol. 2001; 54;679-683
Schlemper RJ, Itabashi M, Kato Y, et al. Differences in
diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese
and Western pathologists. Lancet 1997; 349: 1725-9.
Sugimura T, Ushijima T. Genetic and epigenetic alterations in carcinogenesis. Mutat Res 2000; 462: 235-46.
Verma M, Srivastava S. Epigenetics in cancer: implications
for early detection and prevention. Lancet Oncol 2002; 3:
755-3.
Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities inhuman cancers. Nature 1998; 396: 643-9.
Kang GH, Lee S, Kim JS, Jung HY. Profile of aberrant
CpG island methylation along the multistep pathway of
gastric carcinogenesis. Lab Invest 2003; 83: 635-41.
Sepulveda AR. Molecular testing of Helicobacter pyloriassociated chronic gastritis and premalignant gastric lesions: clinical implications. J Clin Gastroenterol 2001; 32:
377-82.
Moss SF. Cellular markers in the gastric precancerous process. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 91-109.
Li CQ, Pignatelli B, Ohshima H. Increased oxidative and
nitrative stress in human stomach associated with cagA+
Helicobacter pylori infection and inflammation. Dig Dis
Sci 2001; 46: 836-44.
Hmadcha A, Bedoya FJ, Sobrino F, Pintado E. Methylationdependent gene silencing induced by interleukin 1ß via
nitric oxide production. J Exp Med 2000; 190: 1595-1604.
VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
55. Tamura G. Promoter methylation status of tumor suppressor and tumor-related genes in neoplastic and nonneoplastic gastric epithelia. Histol Histopathol 2004; 19:
221-8.
56. Nardone G, Rocco P. Review article: helicobacter pylori
and molecular events in Precancerous gastric lesions. Aliment Pharmacol Ther 2004 May; 20: 261-270.
57. Konturek PC, Rembiasz K, Konturek SJ, et al. Gene expression of ornithine decarboxylase, cyclooxygenase-2,
and gastrin in atrophic gastric mucosa infected with Helicobacter pylori before and after eradication therapy. Dig
Dis Sci 2003; 48: 36-46.
58. Heby O. Role of polyamines in the control of cell proliferation and differentiation. Differentiation 1981; 9: 1-20.
59. Patchett SE, Alstead EM, Butruk L, Przytulski K, Farthing MJ. Ornithine decarboxylase as a marker for premalignancy in the stomach. Gut 1995; 37: 13-6.
60. Chan FK, To KF, Ng YP, et al. Expression and cellular localization of COX-1 and -2 in Helicobacter pylori gastritis.
Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 187-93.
61. Tatsuguchi A, Sakamoto C, Wada K, et al. Localisation of
cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in Helicobacter
pylori related gastritis and gastric ulcer tissues in humans.
Gut 2000; 46: 782-9.
62. Sung JJ, Leung WK, Go MY, et al. Cyclooxygenase-2
expression in Helicobacter pylori-associated premalignant
and malignant gastric lesions. Am J Pathol 2000; 157: 72935.
63. Wambura C, Aoyama N, Shirasaka D, et al. Effect of Helicobacter pylori-induced cyclooxygenase-2 on gastric epithelial cell kinetics: implication for gastric carcinogenesis.
Helicobacter 2002; 7: 129-38.
64. Nardone G, Rocco A, Vaira D, et al. Expression of COX-2,
mPGE-synthase1, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular
pathway of Helicobacter pylori-related gastric carcinogenesis. J Pathol 2004; 202: 305-12.
65. Gong C, Mera R, Bravo JC, et al. KRAS mutations predict
progression of preneoplastic gastric lesions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 167-71.
66. Chung IK, Hwang KY, Kim IH, et al. Helicobacter pylori
and telomerase activity in intestinal metaplasia of the stomach. Korean J Intern Med 2002; 17: 227-33.
67. Leung WK, Kim JJ, Kim JG, Graham DY, Sepulveda AR.
Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia
in patients with and without gastric cancer. Am J Pathol
2000; 156: 537-43.
68. Ochiai A, Yamauchi Y, Hirohashi S. p53 mutations in the
non-neoplastic mucosa of the human stomach showing intestinal metaplasia. Int J Cancer 1996; 69: 28-33.
69. Shiao YH, Rugge M, Correa P, Lehmann HP, Scheer WD.
p53 alteration in gastric precancerous lesions. Am J Pathol
1994; 144: 511-7.
70. Nardone G, Staibano S, Rocco A, et al. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients
with chronic gastritis. Gut 1999; 44: 789-99.
71. Brito MJ, Williams GT, Thompson H, Filipe MI. Expression of p53 in early (T1) gastric carcinoma and precancerous adjacent mucosa. Gut 1994; 35: 1697-700.
72. Yu J, Leung WK, Ng EK, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on expression of cyclin D2 and p27 in gas-
— 11 —
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
tric intestinal metaplasia. Aliment Pharmacol Ther 2001;
15: 1505-11.
Sanz-Ortega J, Sanz-Esponera J, Caldes T, Gomez de la
Concha E, Sobel ME, Merino MJ. LOH at the APC/MCC
gene (5Q21) in gastric cancer and preneoplastic lesions.
Prognostic implications. Pathol Res Pract 1996; 192:
1206-10.
Correa P. Does Helicobacter pylori cause gastric cancer
via oxidative stress? Biol Chem. 2006 Apr;387(4):361-4.
Merchant JL. Inflammation, Atrophy, Gastric Cancer:
Connecting the Molecular Dots. Gastroenterology Volume
129, Issue 3 , September 2005, Pages 1079-1082.
Peek RM Jr, Moss SF, Tham KT, et al. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell
proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89:
863-8.
Rokkas T, Ladas S, Liatsos C, et al. Relationship of Helicobacter pylori CagA status to gastric cell proliferation
and apoptosis. Dig Dis Sci 1999; 44: 487-93.
Scotiniotis IA, Rokkas T, Furth EE, Rigas B, Shiff SJ. Altered gastric epithelial cell kinetics in Helicobacter pylori-associated intestinal metaplasia: implications for gastric
carcinogenesis. Int J Cancer 2000; 85:192-200.
N Stemmermann & A M Y Nombra. The relation of pepsinogen group II (PGII) expression to intestinal metaplasia
and gastric cancer. Histopathology. 2006 Jul;49(1):45-51.
Guilford P. E-cadherin downregulation in cancer: fuel on
the fire?. Mol Med Today. 1999 Apr;5(4):172-7.
Chan AO, Wong BC, Lan HY, Loke SL, Chan WK, Hui
WM, Yuen YH, Ng I, Hou L, Wong WM, Yuen MF, Luk
JM, Lam SK. Deregulation of E-cadherin-catenin complex
in precancerous lesions of gastric adenocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2003 May;18(5):534-9.
Ito M, Haruma K, Kamada T, et al. Helicobacter pylori eradication therapy improves atrophic gastritis and intestinal metaplasia: a 5-year prospective study of patients
with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:
1449-56.
Genta RM, Franceschi F. Gastric markers of premalignancy are not reversible. In: Hunt, RH, Tytgut, GNJ,
eds. Helicobacter pylori - Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000. Hamilton: Kluwer Academic Publisher,
2000:524-34.
Franceschi F, Genta RM, Sepulveda AR. Gastric mucosa:
long-term outcome after cure of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 2002; 37: 17-23.
Hojo M, Miwa H, Ohkusa T, Ohkura R, Kurosawa A, Sato
N. Alteration of histological gastritis after cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16:1923-32.
Satoh K. Does eradication of Helicobacter pylori reverse
atrophic gastritis or intestinal metaplasia? Data from Japan. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29:829-35.
Zullo A, Rinaldi V, Hassan C, et al. Ascorbic acid and intestinal metaplasia in the stomach: a prospective, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1303-9
Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention
of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1881-8.
Kobayashi M, Tsubono Y, Sasazuki S, Sasaki S, Tsugane
VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
S. Vegetables, fruit and risk of gastric cancer in Japan: a
10-year follow-up of the JPHC Study Cohort I. Int J Cancer 2002; 102:39-44.
Rugge M, Cassaro M, Di Mario F, et al. The long term
outcome of gastric non-invasive neoplasia. Gut 2003;
52:1111-6.
Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT,
Fielding JW. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50:37881.
Dinis-Ribeiro M, Lopes C, da Costa-Pereira A, Guilherme M, Barbosa J, Lomba-Viana H, Silva R, Moreira-Dias
L. A follow up model for patients with atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia.J Clin Pathol. 2004
Feb;57(2):177-82.
Maruyama M, Kimura K. Endoscopy in gastroenterology:
an overview. Rev Clin Res Gastroenterol 1988; 5-9.
Wallace MB, Sullivan D, Rustgi AK; AITGN Symposium Faculty. Advanced imaging and technology in
gastrointestinal neoplasia: summary of the AGA-NCI
Symposium October 4-5, 2004. Gastroenterology. 2006
Apr;130(4):1333-42.
Carlos Mario Escobar V. Cromoendoscopia. Ver URL: (b)
Oliveros Wilches Ricardo. Cromoendoscopia. Guía de manejo. Asociacion Colombiana de Endoscopia Digestiva.
Medicina Basada en la Evidencia. Ver URL: (c)
Dinis-Ribeiro M, da Costa-Pereira A, Lopes C, LaraSantos L, Guilherme M, Moreira-Dias L, Lomba-Viana
H, Ribeiro A, Santos C, Soares J, Mesquita N, Silva R,
Lomba-Viana R. Magnification chromoendoscopy for the
diagnosis of gastric intestinal metaplasia and dysplasia.
Gastrointest Endosc. 2003 Apr; 57(4):498-504.
MacAulay C, Lane P, Richards-Kortum R. In vivo pathology: microendoscopy as a new endoscopic imaging modality. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2004 Jul; 14(3):595620.
Kiesslich R, Burg J, Vieth M, Gnaendiger J, Enders M, Delaney P, Polglase A, McLaren W, Janell D, Thomas S, Nafe
B, Galle PR, Neurath MF. Related Articles, Links Confocal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neoplasias and colorectal cancer in vivo.Gastroenterology. 2004
Sep;127(3):706-13.
Murra Saca J. El Salvador Atlas of Gastrointestinal Video
Endoscopy Ver URL: (d)
Vínculos URLs:
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ICONOGRAFÍA
Figura 1.- Imagen macroscópica de una gastritis crónica atrófica multifocal (GAM) con un área de carcinoma
gástrico precoz ulcerado. Este tipo de gastritis es la más frecuente en la población general. La ulceración parece ser
un epifenómeno independiente de la transformación neoplásica, que puede incidir tanto antes como después de la
misma. Está determinada, entre otros, por factores alimentarios y por Hp. (Imagen reproducida con permiso del Dr.
FJ Bilbao Ercoreca).
Figura 2.- Displasia Gástrica de Bajo Grado. Multiseriación nuclear con leve hipercromasia. (Imagen reproducida
con permiso del Dr. JM Arrinda Yeregui).
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Figura 3.- Displasia Gastrica de Alto Grado. Acusada variación de tamaño y morfología nuclear con presencia de
macronucelolos. Las células caliciformes en el cuadrante inferior izquierdo de la imagen, alertan de la metaplasia
intestinal que probablemente precedía al cambio displásico. Paciente de 55 años con gastritis atrófica multifocal
ulcerada con extenso cambio metaplásico. Transcurridos 8 años desde el diagnóstico de displasia de alto grado, no se
ha vuelto a observar displasia y la paciente se encuentra clínicamente bien. (Imagen reproducida con permiso del Dr.
JM Arrinda Yeregui).
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Figura 4.- El proceso inflamatorio crónico prolongado en el tiempo provocaría una lesión tisular con pérdida de
celularidad que las células troncales de la mucosa no serian capaces de solventar. El fracaso de las células troncales
de la mucosas conduce al reclutamiento de células troncales procedentes de la médula ósea, que reemplazarían a las
células perdidas asumiendo su función, extendiéndose por toda la glándula, diferenciándose y sufriendo toda una
serie de mutaciones que darían lugar a la MI, displasia y carcinoma (Imagen reproducida con permiso de la Dra.
JeanMarie Houghton) (27).
Figura 5.- Imagen mediante cromoendoscopia tras la aplicación de azul de metileno, de una Gastritis Crónica.
(Imagen reproducida con permiso del Dr Julio Murra-Saca)(100).
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Figura 6.- Extremo distal del endoscopico confocal en el que queda integrado el microscopio laser confocal. (Imagen
reproducida con permiso del Dr. Ralf Kiesslich) (99).
Figura 7.- Imagen de la mucosa colónica normal con el microendoscopio confocal tras la aplicación tópica de
hidrocloruro de acriflavina (A), donde se visualiza sólo la porción más superficial de las vellosidades; y con inyección
intravenosa de sodio fluoresceina (B y C), donde se pueden apreciar tanto las criptas(B), como el patrón vascular (C).
Imágenes reproducidas con permiso del Dr. Ralf Kiesslich) (99).
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