Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos

ORIGINAL
Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos.
Descripción de los síntomas clínicos y hallazgos
neurorradiológicos
Montserrat García-Puig, M. Carmen Fons-Estupiña, Susana Rives-Solà, Rubén Berrueco-Moreno,
Ofelia Cruz-Martínez, Jaume Campistol
Servicio de Neurología
(M. García-Puig, M.C. FonsEstupiña, J. Campistol); Servicio
de Hematología (S. Rives-Solà,
R. Berrueco-Moreno); Servicio
de Oncología (O. Cruz-Martínez);
Hospital Sant Joan de Déu.
Esplugues de Llobregat, Barcelona,
España.
Correspondencia:
Dra. Montserrat García Puig.
Servicio de Neurología. Hospital
Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan
de Déu, 2. E-08950 Esplugues de
Llobregat (Barcelona).
Fax:
+34 932 033 959.
E-mail:
[email protected]
Este trabajo se presentó en el VIII
Congreso de la Sociedad Española
de Neurología Pediátrica (Córdoba,
octubre de 2010) y ganó uno de
los premios como mejor trabajo
de investigación.
Aceptado tras revisión externa:
12.03.12.
Cómo citar este artículo:
García-Puig M, Fons-Estupiña MC,
Rives-Solà S, Berrueco-Moreno R,
Cruz-Martínez O, Campistol J.
Neurotoxicidad por metotrexato
en pacientes pediátricos.
Descripción de los síntomas clínicos
y hallazgos neurorradiológicos.
Rev Neurol 2012; 54: 712-8.
© 2012 Revista de Neurología
712
Introducción. El metotrexato (MTX) en altas dosis ha demostrado aumentar la supervivencia en pacientes con diagnóstico
de leucemia linfoblástica aguda y otro tipo de neoplasias. Sin embargo, es un fármaco neurotóxico.
Objetivo. Evaluar, en nuestra población de pacientes tratados con MTX, la incidencia de neurotoxicidad y sus características clinicorradiológicas.
Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de pacientes que recibieron tratamiento con MTX endovenoso en altas dosis o
intratecal entre los años 1994-2010. Se recogen los casos que presentaron clínica o signos radiológicos de neurotoxicidad.
Resultados. Un total de 284 pacientes recibió MTX endovenoso en altas dosis o intratecal. Nueve pacientes (3,1%) presentaron neurotoxicidad. Edad media al diagnóstico: 6 años; seis eran de sexo masculino. Sus diagnósticos de base fueron: en
seis leucemia linfoblástica aguda, en dos meduloblastoma y en uno linfoma. Un 66% de los pacientes presentó síntomas
neurológicos focales, y tres, síntomas inespecíficos. En cinco pacientes (55%) la clínica se inició dentro los primeros 14 días
tras la administración de MTX. Ocho pacientes tuvieron una recuperación clínica completa; uno presentó secuelas neurológicas. Todos los pacientes excepto uno mostraban signos de leucoencefalopatía en la resonancia magnética cerebral.
Estos hallazgos se normalizaron al año en tres pacientes; el resto mostraba persistencia de las lesiones. El tratamiento de
la neurotoxicidad se basó en corticoides endovenosos (n = 2), ácido fólico (n = 2) o aminofilina y dextrometorfano (n = 1).
Conclusiones. La neurotoxicidad por MTX tiene un espectro clínico amplio, con aparición precoz o tardía; puede cursar de
forma subclínica o ser una encefalopatía progresiva y grave.
Palabras clave. Complicaciones de la quimioterapia. Leucemia linfoblástica aguda. Leucoencefalopatía. Metotrexato. Neurotoxicidad. Pacientes pediátricos.
Introducción
El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que actúa como inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR), y que provoca una depleción del
tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la síntesis del ácido desoxirribonucleico. Administrado
en dosis altas, ha demostrado eficacia y aumento de
las tasas de supervivencia en pacientes con un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA), el
cáncer más frecuente en la infancia, así como en
otro tipo de neoplasias como el linfoma, tumores
del sistema nervioso central (SNC) y osteosarcoma,
entre otros [1]. A pesar de su efecto beneficioso antitumoral, el MTX puede asociar una morbilidad
neurológica grave como consecuencia de sus efectos neurotóxicos.
La fisiopatología de la neurotoxicidad por MTX
no se conoce bien, aunque probablemente se relaciona con un mecanismo multifactorial. Parece ser
que los pacientes con mutaciones en el gen de la
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima implicada en el metabolismo del folato, tienen
un riesgo elevado de neurotoxicidad [2].
La leucoencefalopatía es la manifestación más
común de la neurotoxicidad por MTX, y puede ser
transitoria o persistente. En la neuroimagen se ha
descrito la presencia de lesiones hiperintensas en la
sustancia blanca subcortical y periventricular en T2
y FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). Clínicamente la neurotoxicidad por MTX puede clasificarse en aguda, subaguda y crónica. La neurotoxicidad aguda, que ocurre en las primeras 48 horas,
se ha descrito en un 3-15% de los pacientes oncológicos tratados con altas dosis de MTX, y suele ser
reversible [3]. Pueden aparecer síntomas como somnolencia, confusión y convulsiones. También se han
descrito casos de aracnoiditis aguda, cuadro caracterizado por vómitos, cefalea y mareo, tras la ad­
ministración del MTX intratecal. La neurotoxicidad
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Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos
subaguda se observa tras días o semanas de la administración del MTX. Puede aparecer una clínica
que recuerda a un accidente vascular agudo, caracterizada por hemiparesia y alteraciones del lenguaje, así como náuseas, visión borrosa, parálisis pseudobulbar, letargia, somnolencia y convulsiones. Se
han descrito casos de mielopatía subaguda con síntomas como dolor en extremidades inferiores y disfunción vesical tras la administración del MTX intratecal [4]. La toxicidad puede ser grave, pero generalmente es reversible. La encefalopatía crónica
puede ocurrir meses o incluso años después de la
administración de MTX, es variable en intensidad y
puede ser progresiva. Se caracteriza por cambios
de personalidad, deterioro cognitivo, cuadriparesia
espástica y convulsiones. Estas complicaciones se
han descrito principalmente si se asocia el MTX a
radioterapia.
Dado que el MTX es un fármaco ampliamente
utilizado en pacientes pediátricos afectos de enfermedades hematooncológicas, pero que puede asociar una neurotoxicidad grave, el objetivo de nuestro
estudio es evaluar en nuestra población de pacientes
pediátricos tratados con MTX la incidencia de desarrollo de neurotoxicidad por este fármaco. Además,
describimos los síntomas neurológicos en fase aguda, así como los hallazgos en la neuroimagen.
Pacientes y métodos
Se revisó de forma retrospectiva a todos los pacientes con diagnóstico de LLA, linfoma u otros tumores sólidos que han recibido tratamiento con MTX
endovenoso en altas dosis (3-5 g/m2) o intratecal,
entre los años 1994 y 2010 en nuestro centro.
Se incluyó a todos los pacientes que habían recibido altas dosis de MTX, en edades comprendidas
entre 0 y 18 años. Se revisó la historia clínica y las
resonancias magnéticas (RM) cerebrales realizadas
durante (o al finalizar) el tratamiento con MTX.
Se seleccionaron los pacientes que habían presentado síntomas neurológicos o leucoencefalopatía en la RM craneal en fase aguda, subaguda o crónica del tratamiento con MTX, y en los cuales se
habían descartado otras causas de deterioro neurológico.
Ninguno de los pacientes que presentó sintomatología neurológica o signos radiológicos de neurotoxicidad por MTX había recibido tratamiento previo con radioterapia craneal.
Se recogieron los siguientes datos: demográficos
(edad y sexo), tipo de tumor, edad en el momento
del diagnóstico, protocolo de quimioterapia, dosis
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de MTX y vía de administración, estudio genético
para la mutación de la enzima MTHFR, síntomas
neurológicos asociados al tratamiento con MTX,
fase de tratamiento de aparición de los síntomas
(toxicidad aguda, subaguda o crónica), hallazgos en
la neuroimagen, tratamiento profiláctico recibido,
tratamiento de la neurotoxicidad, tiempo de recuperación de los síntomas y evolución.
Resultados
En los últimos 16 años un total de 284 pacientes (196
afectos de LLA y 88 de otros diagnósticos, entre los
que destacan linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt y tumores del SNC) recibieron protocolos de
quimioterapia que incluían la administración de
MTX en altas dosis o MTX intratecal. De todos ellos,
un total de 9 pacientes (3,1%) cumplía criterios clínico-radiológicos de neurotoxicidad por MTX.
La edad media de estos pacientes al diagnóstico
fue de 6 años (rango: 2-14 años), y seis de ellos eran
varones. Ningún paciente presentaba antecedentes
de trastorno del desarrollo psicomotor u otras alteraciones neurológicas. El espectro de neoplasias de
estos pacientes incluían: seis LLA, dos meduloblastomas y un linfoma con infiltración del SNC. El
protocolo de tratamiento se decidió según el tipo
de neoplasia y la estratificación de riesgo. La dosis,
número de cursos con altas dosis de MTX sistémico e intratecal, los síntomas neurológicos y los hallazgos neurorradiológicos de cada uno de los pacientes se resumen en la tabla.
La aparición de la toxicidad neurológica según la
fase de tratamiento se distribuyó de la forma siguiente: un paciente se encontraba en la fase de inducción, uno en fase de intensificación, uno en fase
de reinducción, tres en fase de consolidación, dos
en fase de mantenimiento y un paciente afecto de
meduloblastoma se encontraba durante el segundo
curso del tercer ciclo (Tabla). La toxicidad apareció
tras la administración de una media de 2,7 cursos
de MTX endovenoso (rango: 1-4) y una media de
nueve inyecciones de MTX intratecal (rango: 3-14).
Clínicamente, la mayoría de pacientes (n = 6; 66%)
presentó síntomas neurológicos focales: hemiparesia, disfasia, parestesias y disfunción cerebelosa;
hubo alteración de la conciencia en cuatro pacientes. En tres pacientes los síntomas neurológicos fueron inespecíficos, como confusión, irritabilidad, mareo, inestabilidad o cefalea. Un paciente desarrolló
un estado mioclónico.
La aparición de la clínica se produjo entre las 24
horas y los 14 días tras la administración de MTX
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M. García-Puig, et al
Tabla. Información de los pacientes.
N.º de Sexo Edad al
Diagnóstico
paciente
diagnóstico
Protocolo
MTX EV a
MTX IT/IV b
Clínica
de QT
1
M
6 años
LLA-B común RE SHOP-LLA 94 3 × 3
12 × 14 IT
Hemiparesia I,
estado mioclónico
Hallazgos de
la RM cerebral
Evolución
Afectación del parénquima
supratentorial, capsula interna, SB periventricular D > I
Secuelas clínicas graves;
persistencia de lesiones
en la RM
2
F
2 años
Meduloblastoma SEOP < 3 años, 5 × 3
2 × 6 IV
cerebeloso AR
post HIT-SKK
2000
Aumento de la
Hiperintensidad en
ataxia, mareo,
la SB periventricular
hiperreflexia
Recuperación favorable;
persistencia de lesiones
en la RM
3
M
3 años y
Meduloblastoma CCG99073
5 × 2
2 × 6 IV
8 meses
AR
12 × 1 IT
Inestabilidad, Desmielinización
cefalea,
difusa frontal, parietal
dismetría ESD
Mejoría clínica;
persistencia de lesiones
en la RM
4
F
14 años y
LLA-B común AR SHOP-LLA 99 3 ×2
12 × 4 IT
6 meses Somnolencia,
hemiparesia D, afasia
Lesiones de la SB
periventriculares
en el centro oval D
Recuperación completa
clínica y en la RM
5
M
3 años y
LLA-B común RE SHOP-LLA 99 3 × 3
12 × 5 IT
10 meses
Somnolencia, visión
doble, paresia VI par
craneal I
Afectación de la SB
supratentorial y
hemisferios cerebelosos
Recuperación completa
clínica y en la RM
6
F
Hemiparesia D
Normal
Recuperación completa
Hemiparesia D,
afasia
Afectación de áreas de
la SB frontoparietal I Recuperación completa
clínica y en la RM
Leucomalacia
supratentorial
(Figs. 1 y 2)
Recuperación clínica;
persistencia de lesiones
en la RM
5 años y
11 meses
LLA-B común RE
SHOP-LLA 2005 5 × 1
12 × 3 IT
7
M
11 años
LLA-B común AR SHOP-LLA 2005 3 × 4
12 × 14 IT
8
M
6 años y
LNH-T estadio IV EURO-LBO2
5 × 4
12 × 10 IT
Irritabilidad,
6 meses
hiperreflexia
9
M
3 años y
LLA-B común AR SHOP-LLA 2005 5 × 3
12 × 9 IT
3 meses
Hemiparesia D, Lesiones difusas en
afasia, la SB frontal y parietal
somnolencia
Recuperación clínica;
persistencia de lesiones
en la RM
a
mg/m2 × número de infusiones endovenosas previo al inicio de la sintomatología; b mg × número de inyecciones intratecales/intravenosas. AR: alto riesgo; D: derecha; F: femenino; ESD:
extremidad superior derecha; EV: endovenosa; I: izquierda; IT: intratecal; IV: intraventricular; LLA: leucemia linfoblástica aguda; M: masculino; LNH: linfoma no Hodgkin; MTX: metotrexato;
QT: quimioterapia; RE: riesgo estándar; RM: resonancia magnética; SB: sustancia blanca.
endovenoso o intratecal en cinco pacientes, mientras que en el resto (n = 4) la sintomatología fue
más insidiosa y la clínica se observó a partir de los
45 días de tratamiento.
La mayoría de los pacientes (n = 8) se recuperó
de la clínica neurológica entre las 48 horas y los 10
días. Sólo un paciente presentó secuelas neurológicas permanentes caracterizadas por una hemiparesia distónica izquierda, discinesias orolinguales y
déficit cognitivo.
En la neuroimagen todos los pacientes excepto
uno mostraron signos de leucoencefalopatía, con aumento de señal en T2 y FLAIR en la sustancia blanca
periventricular y supratentorial de forma difusa y de
714
intensidad variable, todas ellas compatibles con desmielinización secundaria por MTX (Figs. 1 y 2).
En dos pacientes se realizó espectroscopia de la
sustancia blanca, y se observó una disminución del
pico de colina y aumento del lactato.
No se apreció captación de contraste de las lesiones de la sustancia blanca en ninguno de los cuatro pacientes en los que se administró gadolinio, y
los estudios de difusión realizados en tres pacientes
no mostraron hallazgos significativos.
La RM cerebral realizada los meses posteriores
mostró una mejoría en todos los pacientes. Fue
normal al año en tres pacientes (33%) y con persistencia de lesiones residuales en cinco de ellos.
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Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos
El estudio para el polimorfismo de la MTHFR
(C677T, A1298C) se realizó en cuatro pacientes, y
se observó que tres de ellos eran portadores de las
variantes de riesgo (un homocigoto mutado T/T en
la posición 677 y dos pacientes doble heterocigotos
C667T, A1298C). A estos pacientes, según el protocolo vigente en ese momento, se les modificó la dosis de MTX que se debía administrar.
Todos los pacientes habían recibido pauta estándar de hiperhidratación con bicarbonato y tratamiento de rescate con ácido folínico que se administra en caso de tratamiento con MTX. El tratamiento de la neurotoxicidad consistió en la administración de corticoides endovenosos (n = 2), dosis
extras de rescate con ácido folínico (n = 2) y aminofilina y dextrometorfano (n = 1).
En cuatro casos se volvió a comenzar el tratamiento con MTX una vez evaluados los potenciales
riesgos y beneficios de reiniciar la terapia. En ningún caso hubo recurrencia de los síntomas.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral, en secuencia FLAIR coronal:
aumento de intensidad en la sustancia blanca periventricular, corona
radiada y centro oval.
Discusión
Los pacientes hematooncológicos constituyen un
grupo con alto riesgo de presentar síntomas neurológicos en el curso de su enfermedad. Entre las principales causas de las complicaciones neurológicas en
estos pacientes encontramos las enfermedades cerebrovasculares, la invasión del SNC por células
malignas, las infecciones del SNC, las alteraciones
metabólicas o hidroelectrolíticas y la toxicidad farmacológica por la quimioterapia.
En ocasiones hay que realizar numerosos estudios complementarios hasta llegar al diagnóstico
etiológico y, una vez descartada la etiología vascular,
infecciosa o neoplásica, se puede sospechar la toxicidad secundaria al tratamiento. En nuestra serie de
pacientes, tras descartar otras etiologías, el MTX
fue el único tratamiento potencial que podía explicar los signos y síntomas neurológicos. Aunque el
MTX se administra usualmente junto con otros
agentes quimioterápicos, su papel co­mo fármaco
neurotóxico se ha comentado de forma amplia [5].
Los mecanismos por los que el MTX provoca
neurotoxicidad no se conocen bien, posiblemente
son multifactoriales. En los últimos años se han
propuesto diferentes teorías para explicar la toxicidad por MTX: la primera teoría hace referencia al
efecto antimetabolito del MTX que inhibe la DHFR
y la síntesis del tetrahidrofolato; como consecuencia se altera la síntesis de macromoléculas esenciales, incluyendo proteínas y lípidos de la mielina, lo
que provoca inhibición en el recambio de la mielina
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y la leucoencefalopatía [6]. Por otra parte, la inhibición de la DHFR lleva a la deficiencia de S-adenosilmetionina, molécula importante para mantener
la mielina, lo que causa desmielinización [7]. Se ha
informado de que la inhibición de la DHFR también
conlleva un déficit de folato y carbamida, hecho
que causa un aumento en los niveles de homocisteína, la cual tiene un efecto tóxico directo en el endotelio vascular [8]. Finalmente, el MTX promueve la
liberación de adenosina en los fibroblastos y células
endoteliales vasculares; los niveles aumentados de
adenosina dilatan los vasos sanguíneos cerebrales,
modifican la liberación pre y postsináptica de neurotransmisores y pueden disminuir la conexión
neuronal, por lo que también la adenosina puede
relacionarse con la fisiopatología de la toxicidad neurológica por MTX [9].
Es evidente que las manifestaciones clínicas relacionadas con la neurotoxicidad por MTX son una
compleja relación entre las dosis de quimioterapia,
tiempo de exposición y base genética del paciente.
En nuestro estudio encontramos a tres pacientes
con polimorfismos de riesgo de la MTHFR; éste es
un factor importante en el ciclo del folato; en el
caso de pacientes homocigotos por el polimorfismo
C677T o A1298C, el tratamiento con antimetabolitos como el MTX puede provocar toxicidad adicio-
715
M. García-Puig, et al
Figura 2. Resonancia magnética cerebral, secuencia T2 axial: zonas hiperintensas en la sustancia blanca.
nal, de forma que se originan alteraciones en el estado del folato, con aumento de la vulnerabilidad
del SNC a los antimetabolitos [10].
En referencia a la clínica, la mayoría de pacientes
en nuestro estudio tuvo una presentación subaguda
de la clínica neurológica, días o semanas tras la administración de MTX, y con una sintomatología
focal y a veces fluctuante, sugestiva de accidente
vascular isquémico, por lo que en algunos pacientes
éste fue el diagnóstico inicial, a causa del cual se comenzó el tratamiento con heparina, que se retiró
tras descartar esta etiología. En cuanto a la edad de
los pacientes, encontramos una afectación heterogénea con una proporción similar entre niños mayores y menores de 5 años. En trabajos previos se
ha comunicado que los niños menores de 5 años
que han recibido MTX tienen un riesgo más elevado de desarrollar alteraciones en la sustancia blanca
y deficiencias neuropsicológicas [11].
La leucoencefalopatía por MTX se evalúa mediante la RM cerebral; se caracteriza por lesiones hiperintensas en la sustancia blanca en T2 y en FLAIR.
Las alteraciones de la difusión, edema citotóxico
y edema vasogénico por las lesiones en el endotelio
vascular son uno de los signos más precoces de la
716
encefalopatía aguda por MTX; las imágenes en difusión tienden a demostrar áreas bilaterales de restricción en zonas de la sustancia blanca que corresponden clínicamente a los déficits neurológicos. La
rápida resolución de las alteraciones en la difusión
sugiere una restricción transitoria [12]. En nuestro
estudio se realizo difusión en tres pacientes que no
mostraron alteraciones significativas, quizá por no
haberse realizado la prueba en la fase más aguda de
la clínica. Las imágenes con diferencias en la intensidad de señal en T2 y en FLAIR entre regiones hiperintensas y normales se usan para cuantificar la
leucoencefalopatía. La RM cerebral es una técnica
sensible en la detección de cambios en la sustancia
blanca, pero los beneficios clínicos en el seguimiento de los pacientes tratados con altas dosis de MTX
no están claros. La espectroscopia es un método
muy sensible y precoz en la detección de cambios
metabólicos en la sustancia blanca, como una disminución de la colina, de forma que muestra alteraciones más sutiles y precoces [13].
La incidencia comunicada de anomalías en la
sustancia blanca en estadios precoces tras tratamiento es mucho más elevada en comparación con estadios tardíos; en nuestro estudio la incidencia de
anomalías en la sustancia blanca también es mayor
en estadios precoces del tratamiento. La mayoría de
estos cambios son transitorios y desaparecen a los
12-24 meses, con neuroimagen negativa [14].
Con respecto al tratamiento, en estudios previos
se han dado a conocer casos con mejoría clínica y
recuperación completa tras el tratamiento con aminofilina, que desplaza la adenosina de sus recep­
tores, aunque su eficacia no está establecida [15].
También se ha estudiado el uso de dosis extras de
rescate con ácido folínico, con resultados no concluyentes; se presume que altas dosis de ácido folínico pueden disminuir la eficacia del MTX [16].
Actualmente varios estudios intentan identificar
qué pacientes se podrían beneficiar de más dosis de
folínico, estudiando los niveles de tetrahidrofolato
en el líquido cefalorraquídeo. También se están investigando otras estrategias de rescate, además del
ácido folínico, como administrar oralmente S-adenosilmetionina. Se ha sugerido que el dextrometorfano, un receptor antagonista competitivo del Nmetil-D-aspartato, puede disminuir la toxicidad aguda por MTX y ser potencialmente útil en reducir la
toxicidad crónica [17].
En nuestro trabajo se encontraron cinco pacientes a los que se administró alguna de las siguientes
sustancias: aminofilina, rescate con dosis extras de
ácido folínico, corticoides o dextrometrofano; la evolución en estos casos fue favorable. No sabemos si
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Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos
la tendencia era a la recuperación espontánea, como
se ha descrito en muchos casos.
Hay limitaciones en nuestro estudio al no haber
podido realizar en todos los pacientes los estudios
de difusión y espectroscopia. Creemos que en todos los pacientes que experimentan encefalopatía
tras la administración de MTX debería realizarse
un estudio de difusión y espectroscopia como parte
del diagnóstico por neuroimagen.
En conclusión, queremos destacar la importancia de
reconocer y caracterizar de forma precoz, tanto clínicamente como por neuroimagen, la neurotoxicidad por MTX, pues puede evitar al paciente la realización de pruebas invasivas y acciones terapéuticas
innecesarias. Asimismo, la interrupción precoz de la
administración de MTX, en algunos casos, puede
prevenir lesiones neurológicas permanentes [18].
Sin embargo, el espectro clínico de la neurotoxicidad por MTX es muy variable, y la mayoría de los
cambios son transitorios y no dejan secuelas neurológicas. No obstante, todavía no se sabe bien si
los cambios por leucoencefalopatía afectan a la función neurocognitiva y a la calidad de vida de los pacientes [19,20].
Creemos que son necesarios más estudios para
evaluar los efectos a largo plazo de la neurotoxicidad por MTX y estandarizar las medidas preventivas, el manejo del cuadro agudo y las alternativas
en el tratamiento quimioterapéutico posterior.
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M. García-Puig, et al
Neurotoxicity due to methotrexate in paediatric patients. Description of the clinical symptoms
and neuroimaging findings
Introduction. High-dose methotrexate (MTX) has showed to increase the surveillance in children with acute lymphoblastic
leukemia and other neoplasms. However, MTX may induce significant neurotoxicity.
Aim. To evaluate, in our population of patients who have been treated with MTX, the incidence of neurotoxicity and to
describe its main clinical and radiological characteristics.
Patients and methods. We retrospectively review the patients who received treatment with systemic high-dose MTX and/
or intrathecal MTX between 1994 and 2010. The children who presented clinical o radiological signs of neurotoxicity were
reviewed.
Results. We identified 284 patients who received high-dose intravenous and/or intrathecal MTX. 9 patients presented
neurotoxicity. The median age at diagnosis was 6 years; 6 patients were male. The diagnosis included: 6 acute lymphoblastic
leukemia, 2 medulloblastoma and 1 lymphoma. 66% patients presented focal neurological dysfunction, 3 had nonspecific symptoms. In 5 patients the symptomatology started the first 14 days after the MTX administration. 8 patients had
complete clinical resolution, but only one presented neurological long term effects. All the patients except one showed
signs of acute leukoencephalopathy in the brain MR study. These alterations resolved one year later in 3 patients; in the
other patients the MR alterations persisted. The neurotoxicity management was corticosteroid, folinic acid, aminophylline
and dextromethorphan.
Conclusion. The MTX neurotoxicity it can present as acute or chronic. It has a wide clinical spectrum, ranging from sub­
clinical manifestations with complete recovery to a chronic and progressive encephalopathy.
Key words. Acute lymphoblastic leukemia. Chemoterapy complications. Leukoencephalopathy. Methotrexate. Neurotoxicity.
Pediatric patients.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718