6ª Clase

Charla 6. Hoy trataremos sobre:

Algunos rasgos mendelianos simples en algunas genealogías

La Herencia multifactorial: Modelo umbral. Estudios con gemelos.

Impronta genética: Síndrome de Prader Willi y Síndrome de Angelman:
mecanismos genéticos y técnicas de análisis

Síndrome del X-Frágil

Genética y Envejecimiento celular y orgánico. Algunos tipos de
enfermedades genéticas de envejecimiento prematuro.
 GENÉTICA DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL
RASGOS MENDELIANOS (MONOGÉNICOS) EN EL HOMBRE
Prognatismo (dominante)
Felipe IV (Velázquez)
Carlos II (Coello)
Alfonso XIII (Casas)
La endogamia acabó con los Austrias
* Los matrimonios emparentados durante generaciones provocaron alteraciones genéticas
* Carlos II sufrió esa situación en forma de diversas enfermedades como la hidropesía
Carlos II, el Hechizado, fue el último rey de la dinastía de los Habsburgo que gobernó en España
y su muerte en 1700 dejó paso a los Borbones.
RASGOS MENDELIANOS
(MONOGÉNICOS) EN EL HOMBRE
Hoyuelo en el mentón
con hoyuelo
sin hoyuelo
M>m
RASGOS MENDELIANOS
(MONOGÉNICOS) EN EL HOMBRE
Longitud relativa del dedo índice
índice largo
Dominante en mujeres
índice corto
Dominante en varones
Genética multifactorial
100%
ambiental
100%
genético
Fibrosis
quística
diabetes
Tipo 1
Pierna
rota
Modelo del Umbral
ESTUDIOS CON GEMELOS
la comparación del grado de concordancia para el rasgo en estudio en uno y otro tipo de
gemelos, permite descubrir el peso de los factores genéticos en la ocurrencia del mismo (ver
tabla). Alta concordancia en los gemelos idénticos, indica mayor influencia de los factores
genéticos en la determinación del rasgo.
Rasgo
% de
% de
concordancia concordancia
en gemelos
en gemelos
idénticos
fraternos
Labio y
paladar
hendido
40
5
Estenosis
pilórica
22
4
Pié bot
32
3
Luxación
congénita de
33
4
cadera
El Pie Bot o pie Zambo o pie equino varo congénito es una deformidad de los ejes del pie por el
cual el mismo no apoya en los tres puntos de apoyo normal
Enfermedad
Gemelos MC
Gemelos DC
Heredabilidad
Enfermedad bipolar
0.79
0.24
>1
Autismo
0.92
0
>1
Sarampión
0.95
0.27
0.16
Diabetes tipo I
0.40
0.04
0.72
Diabetes tipo II
0.50
0.37
0.26
Hipertensión
0.70
0.40
0.60
En líneas generales una mayor tasa de concordancia en gemelos monozigóticos respecto a la
de los gemelos dizigóticos, es considerada como evidencia en favor de una contribución
importante de la varianza genética en la varianza fenotípica del carácter analizado.
Rasgos multifactoriales en el hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?
Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples
IMPRONTA GENÉTICA
Síndrome de Prader Willi y S. Angelman
IMPRONTA GENÉTICA
Expresión diferencial de ciertos genes
dependiendo del sexo del progenitor
• Modificación epigenética: alteración reversible de la
cromatina que afecta a la expresión de un gen pero
no a su secuencia de ADN
• Centro de impronta: región del ADN que controla la
impronta de una región cromosómica
IMPRONTA GENÉTICA
Ciertos genes están modificados de distinta manera
dependiendo de su origen materno o paterno
Gen ON
IMPRONTA GENÉTICA
Gen OFF
Gametos
A
B*
Y
Gametogénesis
Hombre
B
A
X
B*
A* A
B
A*
Hombre
Gametos
XY
B*
A
A
B
B
XY
A
X
B*
Y
Eliminar la impronta anterior y establecer
un nuevo marcado específico de sexo
A*
A
B*
Mujer
X
A* A
B
A*
B
X
B*
Mujer
XX
A
A
B
B
B
X
XX
A*
B
X
IMPRONTA GENÓMICA EN HUMANOS
Síndrome de
Prader-Willi
Síndrome de
Angelman
SINDROMES DE PRADER WILLI Y ANGELMAN
El síndrome de Prader-Willi y el de Angelman son enfermedades diferentes asociadas con
microdeleciones en la misma región del cromosoma 15. Si la microdeleción ocurre en el 15
paterno el fenotipo es el del síndrome de Prader-Willi, mientras que si la microdeleción
tiene lugar en el 15 materno, el resultado es un fenotipo de síndrome de Angelman (ver
figura)
Tiene dos etapas clínicas típicas y muy diferentes.
• En su primera etapa se caracteriza por: bajo peso al nacer,
hipotonía y retraso del crecimiento.
• En la segunda etapa: los pacientes se desarrollan muy bien
hasta que aparece la compulsión por la comida con un apetito
voraz. Obesidad.
• También presentan retraso mental, que no suele ser severo.
Talla baja, manos y pies pequeños e hipogenitales
• Ocurre en 1 de cada 15000 personas, en ambos sexos y en cualquier raza
• nariz fina, boca con los extremos hacia abajo, ojos almendrados, frente prominente y diámetro
bifrontal disminuido, escroto hipoplásico, criptorquidia bilateral, pene pequeño o hipoplasia de
los labios menores. Durante el primer año de vida se observa retraso del desarrollo sicomotor y
la hipotonía va mejorando. Suelen sentarse alrededor de los 12 meses y caminar a los 24 meses.
El lenguaje es tardío y se desarrolla entre los 18 meses y los 5 años.
Síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman se caracteriza:
• Ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares)
• Afasia (trastorno, defecto o pérdida de la facultad de expresión hablada, escrita o mímica)
• Sonrisa mantenida sin causa y ataques paroxísticos de risa, movimientos anormales de las
extremidades
• Hiperactividad
• Crisis convulsivas de cualquier tipo, que aparecen normalmente antes de los 3 años de edad,
rasgos faciales inusuales del tipo de: microcefalia (cabeza anormalmente pequeña)
• Macrostomía (orificio bucal grande), mandíbula grande y protusión de la lengua y anomalías
musculares.
• Estrabismo (desviación de uno de los ojos de su dirección normal, por lo que los ejes visuales
no pueden dirigirse en un mismo tiempo al mismo punto) en el 30-60% de los casos e
hipopigmentación de la piel y los ojos
• Retraso mental grave aunque no progresivo
• Retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación
de la actividad muscular y mental) severo.
• La frecuencia de la enfermedad se estima en 1 por cada 12.000-20.000 nacidos vivos
• El diagnóstico clínico se realiza entre los 3 y los 7 años de edad, cuando se hacen evidentes
los rasgos clínicos característicos de la enfermedad
• Las convulsiones parecen disminuir con la edad y la esperanza de vida no parece estar
significativamente acortada, estando descritos numerosos casos de supervivencia en la
cuarta década.
• El tratamiento es sintomático usándose anticonvulsivos, mientras duren las convulsiones.
La fisioterapia es útil en general para mejorar la estabilidad de la marcha
MECANISMOS GENÉTICOS EN SPW Y SA
CLASE I:
CLASE II:
CLASE III:
CLASE IV:
CLASE V:
DELECIÓN
DUP
MUTACIÓN DE
“IMPRINTING”
MUTACIÓN
GÉNICA
TRANSLOCACIÓN
BALANCEADA
SPW
65-75%
20-30%
5%
0-0,1%
0,1%
ETIOLOGÍA
DESCONOCIDA
SA
65-75%
5%
5%
10%
10-15%
IMPRONTA GENÉTICA
deleción
deleción
15
Síndrome Prader-Willi
15
Síndrome Angelman
DISOMÍA UNIPARENTAL: Las dos copias de un par
cromosómico proceden del mismo progenitor y el
otro no aporta ninguno
Prader-Willi
DISOMÍA UNIPARENTAL
Angelman
SPW
Banda materna
Banda paterna
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
SA
Banda materna
Banda paterna
1
2
3
4
5
6
DIAGNÓSTICO POR SOUTHERN DE SPW
Síndromes por microdeleción
Síndrome
Deleción Cromosómica
Prader-Willi
15q 11.13 paterno
Angelman
15q 11.13 materno
Langer-Giedion
8q24
DiGeorge
22q11
Smith-Mangenis
17p11.2
Williams
7q1
Aniridia/tumor de Wilms
11p13
En 1991 se descubrió el gen (llamado FMR1) que causa el X frágil abriendo las puertas al campo
de la investigación médica y psicopedagógica. Las aportaciones más importantes han sido la
mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un
análisis de sangre efectuado por un equipo especializado.
SÍNDROME
X-FRAGIL
Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el
6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con X frágil usualmente
presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas
de atención.
En varones:
En los recién nacidos las características físicas que más destacan son: Macrocefalia (mayor perímetro
craneal)
Orejas grandes y/o separadas y, en algunos casos, prolapso de la válvula mitral. Las orejas casi nunca
son deformes, sin embargo muestran una hendidura en la parte superior del lóbulo.
En el niño los rasgos que destacan, además de los anteriores, son:
Cara alargada y estrecha, estrabismo, paladar ojival (alargado y muy arqueado), laxitud articular y pies
planos.
En el joven, la macrocefalia no suele ser evidente, la cara alargada y estrecha con la mandíbula inferior
saliente y paladar ojival, con dientes apelotonados.
El macroorquidismo (aumento del tamaño de los testículos) se empieza a hacer evidente con la llegada
de la pubertad y se cree que puede ser debido a la estimulación de las gonadotropinas.
La laxitud articular es mas frecuente en las articulaciones de los dedos produciéndose una
hiperextensibilidad que se detecta al doblar los dedos hacia atrás en dirección a los nudillos
produciéndose un ángulo de 90º o superior, aunque también ocasiona debilidad en otras articulaciones
como el tobillo o la muñeca.
En el varón adulto la macrocefalia ya no se detecta, continúan las orejas grandes y/o prominentes,
mandíbula inferior saliente, paladar ojival y dientes apelotonados. La laxitud articular continua en igual
proporción que en el varón joven y aumenta en frecuencia el macroorquidismo.
El 80% de los varones adultos presentan prolapso de la válvula mitral (en ocasiones se produce una
regurgitación de la sangre a través de la válvula durante la sístole).
En mujeres:
Las mujeres son menos fáciles de identificar por los rasgos físicos típicos, ya que tienen la cara
larga y estrecha y las orejas grandes, asociado con el retraso en el aprendizaje o leve retraso
mental. También se suelen dar, a veces, hiperextensibilidad en las articulaciones, paladar ojival y
prolapso de la válvula mitral.
Detección y análisis del X-Frágil
En el estudio citogenético (cariotipo) se pueden detectar los sitios «frágiles», folato sensibles,
que se expresan en el extremo distal del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3) en los individuos
afectados (Fig. 1). (Comentar técnica de inducción a la fragilidad cromosómica).
el sitio frágil en Xq27.3
¿¿GENES Y
ENVEJECIMIENTO??
Pangeria, Progeria del adulto, síndrome de Werner
• Progeria, síndrome de Hutchinson-Gilford
• Poiquilodermia congénita, síndrome de Rothmund – Thomson
• Síndrome de Cockayne
• Acrogeria, síndrome de Gottron
• Acrometageria
• Metageria
• Dermatosis escleroatrófica y queratósica, síndrome de Huriez
• Xerodermia infantil síndrome de Variot- Cailleau
• Xerodermia osteodisplásica, enanismo tipo Walt Disney
• Síndrome de Store
• Síndrome de Yunis-Varon
• Síndrome de Hoepffner- Dreyer-Rudiger
• Síndrome de Flynn-Aird
• Síndrome de Garit
Entre otros pocos más
Aún falta mucho por comprender acerca del proceso de envejecimiento, pero
podemos llegar a la conclusión que existe fuerte evidencia de un control genético del
proceso de envejecimiento, tanto a nivel celular como del organismo en su totalidad.
"El secreto de como prolongar la vida está en el arte de aprender como no
acortarla".
"Más importante que añadir más años a la vida, es dar más vida a los años".
"El envejecimiento parece ser la única manera posible de vivir mucho tiempo".
Daniel-Franois-Esprit Auber (1782-1871), compositor francés
"Cuarenta es la vejez de los jóvenes; cincuenta es la juventud de la vejez".
Proverbio francés.
Estamos lejos de encontrar la "fórmula de la
eterna juventud".
Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford
(HGPS), 1 de cada 4 millones de nacidos vivos
La progeria es un trastorno genético que causa
un rápido envejecimiento en los niños, a partir
de los dos primeros años de vida.
La esperanza media de vida para un niño con progeria es de 13 años, pero algunos
mueren más jóvenes y algunos viven 20 años o más
Síndrome de Hutchinson-Gilford (progeria)
Enfermedad genética extremadamente rara (1:4 a 8x106 nacimientos).
Descrita en 1886 Hutchinson y 1897 por Gilford.
Causada por mutación de novo puntual en posición 1824 de gen LMNA
rara vez heredada. LMNA codifica para laminina nuclear que organiza a
la cromatina y dá soporte al núcleo.
Mutación ocurre durante desarrollo embrionario.
Caracterizada por envejicimiento precoz acelerado a etapas muy
tempranas de la infancia.
Presentan tempranamente esclerodermia, retraso del crecimiento,
alopecia, fascies característica.
En etapas tardías presentan piel arrugada, aterosclerosis, falla renal,
presbiacusia, pérdida de la visión y problemas cardiovasculares.
Pocos sobreviven a los 13 años de edad.
“la mayoría de pacientes afectados de Progeria presentan una mutación en el exón 11 del gen
LMNA, que provoca la producción de una proteína mutada que se denomina progerina. La
mutación ocurre en una de las dos copias del gen LMNA que hay en cada célula, por lo que los
pacientes producen tanto Lamina A como progerina”.
una sustitución silenciosa de una citosina por
una timina en el nucleótido 1824 que activa un
sitio de empalme critico cerca al extremo
carboxi terminal, lo que origina una proteína
truncada con pérdida de 50 aminoácidos
es decir no se codifica la lamina A (72KDa) sino
la progerina (67KDa), que se presume incapaz
de mediar las funciones de la lamina A y C
dentro de la conformación de la membrana
nuclear y se ha identificado como causa de la
pérdida de la forma y estabilidad en
fibroblastos y otras células de los pacientes
con progeria
Estructura nuclear normal de célula sana
(arriba) frente a desorganizada de célula S.
Progeria (abajo)