TEMA 11: Trastornos inmunológicos. Células del sistema
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G. Tomé Calvo TEMA 11: Trastornos inmunológicos. Células del sistema inmune. Antígenos de histocompatibilidad. Las citocinas. Enero de 2007. Revisado Enero de 2008. 117 Introducción: Mecanismos de defensa. Características de la respuesta inmune. Patología de la inmunidad. Células del sistema inmune: Estirpes hematopoyéticas. - Órganos linfáticos centrales o primarios. - Órganos linfáticos periféricos o secundarios. - Células del sistema inmune. - Antígenos. - Estructura y función de las inmunoglobulinas. - Complejos de los receptores de los linfocitos T y B. Antígenos de Histocompatibilidad. - HLA y la regulación de la respuesta inmune. - Asociación entre HLA y enfermedad. Citocinas: - Características generales. - Clases generales de citocinas. - Enfermedades debidas a la sobreprodución de citocinas: Superantígenos. INTRODUCCIÓN: MECANISMOS DE DEFENSA Nuestro organismo cuenta con una serie de mecanismos de defensa para protegernos de los elementos extraños que existen en el medio ambiente. Estos mecanismos los podemos dividir en tres niveles distintos: Nivel externo inmediato : está formado por las barreras cutáneas como la piel formada por una capa de queratina, el epitelio respiratorio con sus correspondientes cilios que limpian la supercie de estos epitelios, las mucosas con las secreciones que producen, la ora intestinal o vaginal que al colonizar diversas partes de nuestro organismo no permitirá que eso lo hagan los microorganismos patógenos... Nivel intermedio : este nivel está formado por células y enzimas de inmunidad inespecíca como por ejemplo los lisozimas que se encargan de disolver las bacterias, los natural killer (NK) que reconocen y destruyen células extrañas e incluso algunas afectadas, el complejo del complemento, interferón... Tercer nivel (Respuesta inmune) : Este nivel está formado por un sistema de defensa complejo que se va desarrollando con la evolución y tiene una respuesta muy compleja y denida, es el sistema inmunitario que actúa de dos maneras: por factores celulares (linfocitos T) y por factores humorales (anticuerpos). Estos mecanismos de defensa forman parte de lo que llamamos la inmunidad. Dentro de la inmunidad podemos distinguir dos tipos: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La inmunidad adquirida está formada por el sistema inmune y es la más compleja, pero ésta no aparece hasta que el organismo no es atacado por primera vez por microorganismos patógenos y además necesita un tiempo para desarrollarse. A este tipo de inmunidad le corresponden los mecanismos de defensa del tercer nivel. Esta inmunidad adquirida, según el tipo de células que utilice en su respuesta, la podemos dividir en dos: Inmunidad celular : producida por linfocitos T Inmunidad humoral : producida por linfocitos B, en este tipo de inmunidad actúan las inmunoglobulinas. Por otra parte, existe otro tipo de inmunidad que está formada por procesos generales para todos los microorganismos, es la inmunidad innata, y a ella pertenecen los mecanismos de defensa del nivel externo e intermedio. 118 CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE La respuesta inmune son los mecanismos que se ponen en marcha ante el ataque de sustancias extrañas, antígenos, a nuestro organismo. Esta respuesta inmune se caracteriza por su: Especicidad : Un antígeno no estimula todos los linfocitos, sino sólo aquellos que tienen en la membrana receptores que les permite unirse a él. Memoria inmunológica : cuando nos exponemos a un antígeno quedan células de memoria que sirven por si nos volvemos a encontrar con ese antígeno la respuesta sea más rápida ya que hacen que podamos evitar el principio del proceso. Clonalidad : cuando se activa un linfocito, este prolifera y se diferencia en multitud de células iguales a él formando lo que se denomina clon celular. Así lo que hacemos es amplicar la respuesta inmune. Regulación : la respuesta inmune cuenta con unos mecanismos de control que se encargan de regularla y que no sea excesiva ni escasa. Puesto que es la respuesta inmune debes ser siempre la necesaria, sin variar ni por exceso ni por defecto. Diversidad y dispersión : existen varias clases de linfocitos: linfocitos T, linfocitos NK... y además estos no se encuentran todos juntos en una sola parte del cuerpo, sino que los encontramos repartidos por todo nuestro organismo. PATOLOGÍA DE LA INMUNIDAD La patología de la inmunidad la podemos dividir en cuatro niveles: Estados de inmunodeciencia congénita o adquirida que aportan una especial sensibilidad a las distintas infecciones y tumores. Estados de hiperactividad de la inmunidad que dan lugar a cuadros inamatorios locales o sistémicos. Incapacidad del sistema inmunitario para diferenciar lo propio de lo extraño, se puede confundir algo propio del organismo con antígenos. Funcionamiento anormal de alguna de las células del sistema inmunológico. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Estirpes hematopoyéticas La médula ósea durante toda su vida es capaz de producir una gran variedad de células sanguíneas mediante un proceso denominado hematopoyesis entre las que podemos encontrar a los leucocitos. Estos a su vez los podemos dividir en dos tipos de estirpes celulares distintas: la estirpe mieloide y la estirpe linfoide. La estirpe mieloide es capaz de generar distintos tipos de celdas dependiendo de las moléculas que segregan las células de su entorno. Entre otras, esta célula progenitora es capaz de diferenciarse en neutrólos, basólos, monocitos. La estirpe linfoide, por su parte dará lugar a los linfocitos T y a los linfocitos B, es decir será la progenitora de las células responsables de la respuesta inmune especíca. La mayoría de los linfocitos que se forman acabarán en el tejido linfático pero antes de todo esto se tendrán que diferenciar aún más de las siguientes formas: Los que posteriormente serán linfocitos T irán al timo y allí serán pre-procesados. Por su parte los que posteriormente denominaremos como linfocitos B serán pre-procesados en el hígado durante la vida fetal y posteriormente en la médula. El sistema linfático está formado por unas 1,5-3,5 millones de células linfoides por mililitro de sangre. Además estas células del sistema linfático tienen 119 una característica muy importante que es que se mueven mucho por los diversos tejidos alcanzando los últimos reductos del cuerpo humano. El único sitio donde éstas no pueden entrar perfectamente es en el SNC debido a la barrera hematoencefálica aunque puede existir una rotura de ésta y que también entren. A pesar de todo esto, existen unos órganos, denominados órganos linfoides donde mayormente vamos a encontrar a los linfocitos. Órganos linfoides Estos órganos linfoides los podemos dividir en dos grupos: órganos linfoides primarios o centrales y órganos linfoides secundarios o periféricos. 1. Órganos linfáticos primarios: Aquí es donde los linfocitos empiezan a madurar. Y adquieren sus receptores especícos para cada antígeno. Las células en un principio están en el saco vitelino y de aquí pasan al hígado donde se forman colonias de linfocitos que siguen proliferando, por lo tanto vemos al hígado como el órgano linfoide primario en el feto temprano, aunque, paulatinamente, éste va siendo sustituido por la médula. Médula ósea : es un tejido que se encuentra en el interior de los grandes huesos como vértebras, cráneo, costillas... Se puede dividir en dos: médula ósea roja que es la que posee la función hematopoyética y médula ósea amarilla que es tejido adiposo. La médula ósea roja está formada por islotes de células hematopoyéticas a partir de las cuales se originan el resto de células del sistema inmune a través de los linajes mieloide y linfoide. Aquí maduran los linfocitos B en los mamíferos, ya que en las aves lo hacen en la bolsa de Fabricio. Timo : es uno de los controles centrales del sistema inmunitario y tiene una inuencia importante en el desarrollo y maduración del sistema linfático y en la respuesta inmunitaria del organismo. Este órgano crece en la niñez pero entra en regresión en la pubertad. Está formado por dos lóbulos envueltos en una capa de tejido conectivo y a su vez delimitados por una cápsula de este mismo tejido. Los linfocitos procedentes de la médula ósea llegan al timo para convertirse en células T que posteriormente irán a la sangre donde se dividirán para producir más células T al ser estimuladas por antígenos. 2. Órganos linfáticos secundarios: Estos órganos están en las membranas epiteliales y en lugares en los cuales los antígenos pueden acceder a la linfa o a la sangre. Los linfocitos por estos dos líquidos van de un órgano a otro aumentando la posibilidad de que el linfocito adecuado se encuentre con su antígeno especíco Ganglios linfático s: son unas estructuras nodulares que se encuentran agrupadas en las axilas, ingles, abdomen... Presentan conductos linfáticos aferentes que llegan al ganglio llevando la linfa hasta el seno marginal siguiendo por los senos corticales hasta llegar a la corteza, zona de predominio de linfocitos B, para después pasar por los senos nodulares y nalmente acabar saliendo por los conductos eferentes. Dentro del ganglio aunque todos los linfocitos siguen el mismo recorrido existe una diferencia ya que los linfocitos B se irán a la zona externa de la corteza mientras que los linfocitos T se quedarán en la interna. Bazo : es un órgano situado en la parte posterior del estómago bajo las costillas. Está envuelto por una cápsula de tejido conjuntivo y tiene tanto irrigación sanguínea como irrigación linfática. Sirve como almacenamiento de sangre y de plaquetas, para combatir infecciones bacterianas mediante fagocitosis y produce anticuerpos. Tiene dos partes: la pulpa blanca y la pulpa roja. La pulpa roja es la continuación de los vasos y una de sus funciones es retener los glóbulos rojos envejecidos. Por su parte la pulpa blanca posee folículos linfoides donde presenta los antígenos. Los linfocitos llegan a este órgano por los capilares arteriales y salen por venas y vasos linfáticos eferentes. 120 Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) : está formado por tejido linfoide sin encapsular situado en distintas áreas submucosas como la del tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el genitourinario. Se va a dedicar a producir inmunoglobulinas A que van a tapizar y así formar los mecanismos de defensa primarios inmunitarios. Médula ósea : A pesar de que se encuentra entre los órganos linfoides primarios también pertenece a este grupo ya que se dedica a la producción de anticuerpos en la respuesta secundaria humoral. Células del sistema inmune Linfocitos T : Representan el 70-80% del total de los linfocitos. Son los responsables de la respuesta inmune producida por células. Estos linfocitos se originan en la médula al igual que los demás, pero posteriormente emigran al timo. Existen tres tipos: linfocitos T citotóxicos, colaboradores y supresores. Los T citotóxicos, en el timo, adquieren una gran especicidad contra un determinado antígeno. En el momento que un linfocito T citotóxico detecta en el cuerpo antígenos de su especialidad se activa y empieza a multiplicarse y a formar clones y todos estos linfocitos estarán en continuo movimiento por los líquidos corporales. Para que un linfocito T reconozca un antígeno este debe ser presentado anteriormente por el complejo mayor de histocompatibilidad. Por su parte los T colaboradores y supresores participan de forma directa en la inmunidad regulando la respuesta de las células B y de las T citotóxicas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de números inferiores, siendo el CD4 y el CD8 los especícos de estos linfocitos. Linfocitos B : Representan el 10-20% del total de los linfocitos. Son los encargados de segregar anticuerpos para que se unan a antígenos de una manera especíca. El desarrollo de las células B se lleva a cabo a partir de unas células madre que se transforman en células B inactivas y emigran a los órganos linfoides secundarios donde se unen a anticuerpos y se activan. A partir de aquí existen dos caminos. Parte de los linfocitos B se convertirán en células memoria que se almacenarán y otra parte se transformará en células plasmáticas que se encargaran de segregar inmunoglobulinas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de números superiores, siendo el CD20 el marcador especíco de estos linfocitos. Macrófagos : Provienen de los monocitos. Estos se originan en la médula ósea gracias al factor de crecimiento GM-CSF. Tienen doble función: La primera consiste en fagocitar y digerir todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo liberando los restos antigénicos en su citosol y la segunda es la de presentación de antígenos: después de haber fagocitado las microorganismos extraños, procesan y presentan estos antígenos en su supercie con el n de que sean reconocidos por los linfocitos T. colaboradores para que estos a su vez activen los linfocitos B. Además los macrófagos secretan una sustancia: interleucina I, la cual favorece la reproducción de los linfocitos especícos. Los macrófagos reciben distintos nombres dependiendo del lugar donde se encuentren, algún ejemplo serían: microglía (en el cerebro), osteoclasto (en el tejido óseo)... Células dendríticas : Se producen en la médula ósea pero emigran hasta alcanzar casi todos los tejidos concentrándose en las zonas donde hay mayor posibilidad de existir antígenos para poder fagocitarlos y posteriormente poder presentar los restos de estos en la supercie de las membranas unidos al complejo mayor de histocompatibilidad. Existen dos tipos: células dendríticas foliculares y células dendríticas interdigitantes. Las interdigitantes se localizan a nivel de la piel, son macrófagos especializados que se encargan de presentar los antígenos después de haberlos fagocitado; y las foliculares se encuentran en el territorio de los linfocitos B en los folículos linfoides y muestran, a los linfocitos B, los distintos antígenos que han procesado. 121 Linfocitos NK (citolíticos naturales) : Representan el 10% restante del total de los linfocitos. Estas células forman la primera línea de defensa mediada por células. Se encargan de destruir los tumores mediante mecanismos inespecícos sin necesidad de haberse expuesto anteriormente frente a los antígenos tumorales; realizan citolisis sobre las membranas plasmáticas de algunas células. Su acción es apoyada posteriormente por los linfocitos T citotóxicos. Estas células tienen dos tipos de receptores en la membrana: receptor activador y receptor inhibidor. Sus marcadores (CD) especícos son CD56 y CD57. Antígenos Son moléculas, generalmente proteínas o polisacáridos, capaces de generar una respuesta inmune, es decir, la producción de anticuerpos. Los antígenos pueden ser extraños, provenir del exterior, o por el contrario haberse formado dentro de nuestro organismo. Además suelen ser extraños a la sangre y a otros líquidos corporales con el n de que el organismo sepa distinguir lo suyo de lo extraño. Generalmente suelen tener gran tamaño aunque la capacidad antigénica de una molécula no solo depende de esto sino también de la complejidad su estructura: una molécula grande y compleja es capaz de presentar diversos determinantes antigénicos que hacen que se produzcan distintos tipos de anticuerpos los cuales se combinarán entre ellos. Estructura y función de las inmunoglobulinas Las inmunoglobulinas son las proteínas especícas que forman los anticuerpos y su estructura consta de cuatro cadenas polipeptídicas interconectadas. Existen dos cadenas L (cortas y ligeras) y dos cadenas H (largas y pesadas) unidas en forma de Y por puentes disulfuro. La parte inferior dela Y se la denomina fragmento cristalizable (Fc) mientras que a la parte superior se la conoce como fragmento de unión al antígeno (Fab). Las cadenas L pueden ser de dos tipos: cadenas kappa o lambda pero en la misma inmunoglobulina sólo pueden existir de un tipo, no puede haber una de cada. Por su parte, las cadenas H se dividen en cinco tipos denominadas con letras griegas, que son las que determinarán las cinco clases de inmunoglobulinas. Cuando existe exposición al antígeno, se producen distintos anticuerpos que reconocen al antígeno y se unen a él por distintas zonas. Los tipos de inmunoglobulinas que existen son: IgA: la encontramos fundamentalmente en secreciones como la leche materna, tubo digestivo. Su función es la defensa del organismo frente a la entrada de diversos agentes patógenos. IgG : es la inmunoglobulina principal en el organismo. Existen cuatro subtipos y suelen tener gran anidad a la hora de unirse al antígeno. Se segrega durante la respuesta secundaria. IgM : es la primera inmunoglobulina que aparece en la respuesta primaria, actúa como receptor de antígenos antes de la inmunización IgE : aparece en las reacciones de hipersensibilidad avisándonos de que existe algún microorganismo patógeno. IgD : actúa como receptor de antígenos en la supercie de los linfocitos antes de la inmunización. Complejos de los receptores de los linfocitos T Los linfocitos B y T van a producir una serie de proteínas para su membrana plasmática y que forman el complejo del receptor del linfocito. Estas proteínas están determinadas por la secuencia genética. Las de menor numeración serán las que pertenecen a los linfocitos T. 122 Las células presentadoras de antígenos tienen una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad II. Esta molécula se encarga de fragmentar en pequeños péptidos (5-6 epitopos) el antígeno. Estos epitopos lo presenta al linfocito T que posee un receptor especico el cual reconoce los epítetos y si ambos coinciden existirá una señal al interior del linfocito B para que este forme inmunoglobulinas especiales para cada epitopo. Y para que el linfocito sepa que está en presencia de un presentador de antígenos hay una segunda señal en la que se reconocen CD28 y CD80 y así se activa el linfocito T. Complejos de los receptores de los linfocitos B El linfocito T que se ha activado será el que se comunique con el linfocito B con el n de que éste produzca las inmunoglobulinas. Así, el linfocito T lo que hace es sacarla CD154 que será reconocida por la CD 40 de el linfocito B. Esta es la segunda señal para producir inmunoglobulinas. Estas inmunoglobulinas M son capaces de reconocer unos determinados antígenos. Cuando estos mismos antígenos son a su vez reconocidos porla CD 21 se produce una señal y se forma un puente entre el antígeno y la proteína 21 del linfocito B. Así se activa el linfocito debido a que los dos por separado lo han reconocido. ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD HLA y la regulación de la respuesta inmune Los antígenos de histocompatibilidad son proteínas codicadas por un grupo de genes denominado complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que está en el cromosoma 6. Estos antígenos son los más importantes a la hora de provocar rechazo de los injertos puesto que seis de ellos están en las membranas celulares tisulares de todas las personas pero existen 150 HLA diferentes para elegir, lo que hace prácticamente imposible que dos personas tengan los mismos seis HLA. A la hora de realizar un transplante cualquiera de estos seis antígenos puede provocar rechazo, por lo tanto cuanto mayor sea el número de antígenos que coincidan entre estas dos personas menor posibilidad de rechazo suele existir. Esta es la razón por la que estos procedimientos suelen hacerse entre personas de la misma familia donde la coincidencia es mayor y por lo tanto el riesgo de rechazo menor. La función siológica fundamental de estos antígenos de histocompatibilidad es captar los péptidos de las proteínas extrañas para así poder presentarlos a las células T especícas del antígeno. Podemos dividirlos en 3 grupos: Antígenos de clase I : Se expresan en la supercie de todas las células nucleadas y en las plaquetas Está codicados por tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada molécula está formada por una cadena pesada unida por enlace covalente a una más pequeña: beta-2-microglobulina, cuyos genes que la codican no son del MHC. La zona extracelular se halla organizada en tres dominios: alfa-1, alfa-2 y alfa-3. Los péptidos antigénicos se unen a estas moléculas formando un trímero estable con ambas cadenas y así poder ser trasladados a la membrana donde serán reconocidos por linfocitos T citotóxicos CD8+. Antígenos de clase II : Están codicados por una región: HLA-D formada a su vez por tres regiones: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Cada molécula está formada por una cadena alfa y otra beta unidas mediante enlace covalente. Los péptidos que se unen a estas moléculas son el resultado de antígenos procesados en lisosomas. El resultado de estos antígenos se unirán a las moléculas de clase II que los transportarán hasta la membrana donde serán reconocidos por células T colaboradoras CD4+. Estos antígenos son importantes puesto que inuyen notablemente en la regulación genética de la respuesta inmunitaria. 123 Antígenos de clase III : son proteínas plasmáticas del sistema del complemento: C2, C3, Bf-TNF, TNF-b. Asociación entre HLA y la enfermedad Se conoce que el padecimiento de ciertas enfermedades está asociado al incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Actualmente se conocen algunas enfermedades asociadas a los antígenos de clase I y más aún a los de clase II. Las causas de la asociación entre enfermedad y HLA no se conocen completamente, pero se conoce que las moléculas HLA de clase II están relacionadas con la regulación de la respuesta inmune, por lo tanto se cree que estas enfermedades pueden deberse a una sobreproducción o a una producción inadecuada de esta respuesta inmune. Las enfermedades conocidas por relación con el HLA las podemos agrupar en: Enfermedades inamatorias: Espondilitis anquilosante y artropatías postinfecciosas. Alteraciones congénitas del metabolismo Enfermedades autoinmunitarias Aquí un cuadro de algunos ejemplos de enfermedades y del riesgo relativo de estas: Enfermedad Alelo HLA R. Relativo Espondilitis anquilosante Artritis posgonocócica Uveítis anterior aguda Artritis reumatoide Hepatitis crónica activa Síndrome de Sjögren primario Diabetes insulinodependiente Décit de 21-hidroxilasa B27 B27 B27 DR4 DR3 DR3 DR3 / DR4 / DR3-DR4 BW47 87.4 14.0 14.6 5.8 13.9 9.7 5.0 / 6.8 / 14.3 15.0 CITOCINAS Las citocinas son una serie de mediadores solubles de carácter proteico que actúan como mediadores intercelulares de la respuesta inamatoria al ser liberadas de forma transitoria durante la activación celular. La mayoría son producidas por macrófagos y linfocitos activados aunque también pueden ser producidas por otras células. Dependiendo de la célula que los produzca encontramos monocinas linfocinas o interleucinas. Características generales: Se producen durante la fase efectora de la inmunidad desencadenando mecanismos inamatorios. Su secreción es algo muy regulado y es autolimitada. Distintos tipos de células producen diversas citocinas y además estas citocinas tienen una propiedad llamada pleiotropismo que las permite actuar sobre distintas células u órganos. Aunque puede ocurrir que tengan distinto efecto sobre las mismas células, la mayoría de las veces sus efectos son redundantes. Esto hace que algunas veces inuyan en la síntesis o en la acción de otras proteínas. La acción de las citocinas se produce cuando se unen a receptores especícos en las células diana. Clases generales de citocinas Según su función podemos dividir las citocinas en cinco grupos: 124 Citocinas reguladoras de los linfocitos : se dedican a regular el crecimiento y activación de esto: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15 ///IL-10, TGF-α Citocinas activadoras de células inamatorias : se dedican a activar los macrófagos en las respuestas inmunitarias: IFN-γ g, TNF. Citocinas que median la inmunidad natural : IL-1, TNF, IL-6. Quimiocinas : inducen la actividad quimiotáctica en los distintos leucocitos: C-C, CXC, IL-8. Citocinas estimuladoras de la hematopoyesis : se dedican a estimular el crecimiento y diferenciación de leucocitos inmaduros: CSF, CDF-GM, CSF-G. Superantígenos Los superantígenos son un tipo de proteínas producidas por bacterias que, en vez de unirse al receptor del linfocito T a través del complejo mayor de histocompatibilidad en las zonas especícas para producir una respuesta especíca, lo hacen en las zonas adyacentes activando así numerosas clonas de distintas especicidades antigénicas, no sólo la deseada. El resultado de esto es una sobreproducción de citocinas que llevan a enfermedades como el síndrome del Síndrome del Shock tóxico estreptococico, enfermedad de Kawasaki. Bibliography [1] Stuart Ira Fox. Fisiología humana. Edit. Mc_Graw Hill. 7o ed. Madrid, 2003 [2] Guyton&Hall. Tratado de siología medica. Edit. Elsevier Saunders. 11a ed. Madrid, 2006. 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