Esquizofrenia. Teorías biológicas

Capítulo 1
Esquizofrenia. Teorías biológicas
Cristóbal Gastó y Rosa Catalán
 Introducción
La prevalencia‑vida de la esquizofrenia es
del 1,4 a 4,6 por 1.000 personas en el mundo,
con una incidencia anual del 0,16 al 0,42 por
1.000 de la población 1. El trastorno parece
tener una distribución bastante uniforme aun­
que se han detectado bolsas de prevalencia
altas y bajas. Las clases socioeconómicamen­
te bajas presentan mayor prevalencia de la
enfermedad que las clases medias o altas. Este
efecto se ha intentado explicar debido a que
más de un 10 % de padres esquizofrénicos
sufren la enfermedad o formas subclínicas de
ella, lo que limita la adaptación social, el em­
pleo y los ingresos económicos. Las diferen­
cias de prevalencia según el género no son
significativas. No se dispone de ninguna teo­
ría etiológica unitaria de la enfermedad, aun­
que los abundantes estudios neurobiológicos
actuales sugieren alteraciones de genes aso­
ciados al desarrollo neuronal que podrían
activarse por diferentes factores neuroquími­
cos y ambientales.
 Genética
La esquizofrenia es un trastorno familiar
de transmisión compleja y con una expresión
fenotípica muy variable. La concordancia en­
tre gemelos monozigóticos (MZ) es del 46 %
y en dizigóticos (DZ) del 14 %. Si se tiene un
familiar de segundo grado afectado, el riesgo
de sufrir esquizofrenia es del 4 %, mientras que
si es de primer grado el riesgo aumenta al
10 %. Los niños con ambos congéneres afec­
tados de la enfermedad tienen un riesgo del
46,3 % de padecerla. La esquizofrenia es un
trastorno similar a otras enfermedades com­
plejas caracterizadas por genes de suscepti­
bilidad múltiple que interactúan con procesos
epigenéticos y factores ambientales. Apro­
ximadamente, 10 regiones del genoma con­
tienen genes de susceptibilidad según dos
metaanálisis recientes 2,3. La mayoría de estas
regiones están asociadas al metabolismo de
aminoácidos (AA) excitatorios, ácido gamma­
aminobutírico (GABA) y dopamina (DA) 4.
 Modelos animales
Aunque no se dispone de ningún mo­
delo animal de los síntomas primarios de la
enfermedad, se han desarrollado en los últi­
mos años modelos farmacológicos y lesionales
­derivados del mecanismo de acción de los
antipsicóticos (tabla 1‑1). La combinación de
diversos modelos está permitiendo conocer
aspectos neurobiológicos plausibles de la
esquizofrenia. Los modelos farmacológicos
más comunes son los que utilizan agonistas
dopaminérgicos (anfetamina, apomorfina),
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Sección 1.  Esquizofrenia
Tabla 1‑1 Modelos animales de esquizofrenia
Modelo
Agentes
Características
Farmacológico
Agonistas DA
• Anfetamina
• Apomorfina
• Las pruebas comportamentales se caracterizan por determinar
los cambios
• En la conducta motora (hiperactividad, estereotipias, deficiencias
en la atención, etc.)
Alucinógenos
•
•
•
•
PCP
LSD
Psilocibina
Ketamina
Neurotoxinas
• 6‑hidroxidopamina
• p‑clorofenilalanina
Lesional
• Ácido kaínico
Ambiental
•
•
•
•
Mutantes
• DAT‑KO
• NR1‑KD
• Cml+
Aislamiento precoz
Destete precoz
Malnutrición
Hipoxia
• Estos modelos son especialmente útiles en el diseño de fármacos
antipsicóticos
• Especialmente útil para testar la hipótesis del neurodesarrollo y
determinar circuitos neuronales implicados en la generación de síntomas
• Modelos asociados a modificaciones neuroquímicas del sistema DA
• Detección de genes implicados
alucinógenos (PCP, LSD, MK‑801, psilocibina y
ketamina) y neurotoxinas (6‑hidroxidopamina,
p‑clorfenilalanina, metilazoximetanol). Estos
modelos pretenden reproducir ciertos sín­
tomas tales como estereotipias y actividad
locomotora y conductas de aislamiento e
interacción re­versibles bajo tratamiento con
fármacos antipsicóticos. Los modelos lesio­
nales del hipocampo y la corteza prefrontal
dorsolateral mediante inyecciones ventricu­
lares de ketamina reproducen alteraciones
del neurodesarrollo similares a las sugeridas
en la esquizofrenia y otras formas de psicosis.
Las lesiones tóxicas en el hipocampo ventral
en ratas inducen elevadas respuestas al es­
trés, vulnerabilidad a las enfermedades infec­
ciosas e hiperactividad que se consideran
algunos de los factores de riesgo generales
para las psicosis. Las lesiones tóxicas de la
corteza prefrontal medial incrementan la ac­
tividad motora espontánea asociada con un
incremento de la densidad de receptores D2
en áreas estriatales y límbicas que se norma­
lizan parcialmente con antipsicóticos. Otro
modelo animal consiste en la inducción de
cambios cerebrales mediante manipulación
ambiental, básicamente, la inducción de hi­
poxia, aislamiento posnatal, destete precoz y
malnutrición prenatal materna. El aislamiento
de los animales provoca una sensibilidad
anormal a los agonistas de la DA y, en con­
secuencia, movimientos estereotipados, así
como hiperactividad espontánea semejante
a la de los animales tratados con anfetaminas.
Resulta interesante observar que estas anor­
malidades se invierten con la socialización en
ambientes enriquecidos con otros animales.
Todos estos modelos están asociados a mo­
dificaciones neuroquímicas del sistema do­
paminérgico 5. En efecto, los ratones mutantes
privados del transportador de DA (DAT‑KAO)
se consideran un buen modelo para validar
la hipótesis dopaminérgica de la esquizofre­
nia. Los animales homozigóticos (– / –) pre­
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sentan niveles elevados de DA asociados a
hiperlocomoción y estereotipias, deficiencias
sensoriomotoras y funciones cognitivas alte­
radas. Por último, la hipótesis de los aminoá­
cidos excitatorios se está probando en ani­
males privados de la expresión del receptor
N‑metil‑D‑aspartato (NMDA) (NR1‑KD), me­
diante una mutación del gen NR1. Las altera­
ciones comportamentales en este modelo
son muy semejantes a las de los animales
tratados con fenilciclidina (PCP), tales como
hiperlocomoción, estereotipias y alteraciones
en la interacción social. Otros mo­delos trans­
génicos son la inducción de mutaciones en
el gen de la proteína reelina que determina
cambios citoarquitectónicos de la migración
neuronal. La mayoría de estos modelos ani­
males representan un aspecto parcial del
complejo cuadro clínico de la enfermedad.
No obstante, permiten el diseño de nuevos
fármacos antipsicóticos con perfiles de acción
más específicos 5,6.
 Neurotransmisores
La clásica hipótesis dopaminérgica todavía
continúa vigente. En efecto, los fármacos sin
acción, en mayor o menor medida, sobre la DA
carecen de efecto antipsicótico. Carlsson y Lin­
dquist, en 1963, sugirieron la hipótesis dopami­
nérgica de la esquizofrenia basándose en el
potente antagonismo dopaminérgico de los
neurolépticos clásicos sobre receptores de las
vías mesolímbicas / mesocorticales (área A10).
Por el contrario, el bloqueo de la vía nigroes­
triatal (área A9) parecía depender de los efectos
extrapiramidales agudos y crónicos. La hipóte­
sis dopaminérgica se ha demostrado indirec­
tamente en estudios post mortem en los que
se ha detectado un incremento de la densidad
de receptores D2 y D4 y en estudios de neuro­
imagen mediante tomografía de emisión de
positrones (PET). La aparición de la clozapina,
un antipsicótico con un perfil de acciones far­
macológicas muy diverso y una débil acción
dopaminérgica, permitió elaborar nuevas hi­
pótesis bioquímicas. Básicamente, disponemos
de tres amplias hipótesis en las que están im­
plicados diversos neurotransmisores: la hipó­
tesis dopaminérgica clásica, la hipótesis del
equilibrio, y las hipótesis no relacionadas con
el sistema dopaminérgico. Los neurotransmi­
sores que se postulan más directamente impli­
cados en la fisiopatología de la enfermedad
son la DA, la serotonina (5‑HT) y el AA glutama­
to. La hipótesis dopaminérgica clásica, a pesar
de algunas limitaciones, parece confirmarse. En
efecto, estudios recientes han demostrado que
la liberación de DA en el estriado, la actividad
de la DOPA descarboxilasa y la densidad de los
receptores D2 están anormalmente elevados
en pacientes esquizofrénicos comparados con
controles. Los estudios de metaanálisis con
pacientes sin tratamiento apoyan estos datos.
Una variante del gen de la catecol‑o‑metiltrans­
ferasa (COMT) que incrementa el catabolismo
DA en la corteza prefrontal se asocia con riesgo
de enfermedad y alteraciones neurocognitivas.
Respecto al sistema 5‑HT, diversos estudios han
constatado un descenso en la densidad de
receptores 5‑HT2A y un incremento de recep­
tores 5‑HT1A corticales, aunque estos hallazgos
son menos consistentes que los anteriores. Por
último, la hipótesis glutamatérgica de la esqui­
zofrenia deriva de los efectos antagonistas de
la fenil­ciclidina y la ketamina sobre los recep­
tores NMDA que inducen y exacerban los sín­
tomas tanto positivos como negativos de la
enfermedad. Los mecanismos subyacentes a
estos efectos incluyen toxicidad en las neuro­
nas del hipocampo y la corteza frontal, interac­
ciones recíprocas entre el sistema DA y gluta­
matérgico y arborizaciones anómalas durante
el desarrollo de la inervación glutamatérgica,
que inducirían un descenso de la liberación de
glutamato en el cerebro.
 Neuropatología
Aunque no se dispone de un diagnóstico
neuropatológico de la enfermedad, las inves­
tigaciones en este campo no han cesado du­
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Sección 1.  Esquizofrenia
Tabla 1‑2 Neuropatología de la esquizofrenia
• Descenso del volumen cortical, especialmente
en la corteza temporal e incremento del tamaño
ventricular
• Ausencia de gliosis
• Descenso del número de neuronas en el tálamo
• Distribución laminar anormal en neuronas
de la corteza temporal
• Descenso de la perfusión y metabolismo
en regiones frontales
• Incremento de receptores D2 en el estriado
• Descenso de receptores 5‑HT2A en la corteza
prefrontal
• Descenso de la actividad de genes de expresión
sináptica
rante más de cien años. Desafortunadamente,
algunos de los cambios morfológicos hallados
en el cerebro de pacientes esquizofrénicos son
poco concluyentes y derivan de diversas fuen­
tes de error 7. En primer lugar, la mayoría de
pacientes fallecen por enfermedades comu­
nes a edad tardía. En segundo lugar, los jóve­
nes fallecidos al inicio de los síntomas de la
enfermedad suelen ser suicidas tratados con
antipsicóticos, y no representan al conjunto
de pacientes. Las anomalías halladas en cere­
bros post mortem son escasas aunque persis­
tentes en casi todos los estudios. Básicamente,
consisten en: 1) ausencia de gliosis; 2) descen­
so del volumen cortical; 3) descenso del tama­
ño neuronal (especialmente en el hipocampo
y el córtex frontal); 4) distribución laminar
anormal; 5) incremento de receptores D2 es­
triatales; 6) descenso de receptores 5‑HT2A, y
7) menor actividad sináptica 8 (tabla 1‑2). Aun­
que los datos de neuroimagen y neuroanató­
micos sugieren alteraciones estructurales ce­
rebrales en las regiones frontales, temporales
y límbicas, no es posible establecer actual­
mente los mecanismos fisiopatológicos sub­
yacentes. Las anomalías neuroanatómicas
encontradas en diversos estudios tampoco
explican convincentemente los síntomas pri­
marios de la enfermedad y menos aún las
enormes variaciones clínicas que pueden ma­
nifestar los pacientes.
 Neurodesarrollo
y neuroplasticidad
La hipótesis del neurodesarrollo de Wein­
berger 9 y de Murray y Lewis 10, enunciada a fi­
nales de la década de 1980 se sustentaba en
los siguientes postulados: 1) evidencias de al­
teraciones estructurales cerebrales; 2) incre­
mento de la frecuencia de anomalías físicas
menores (craneofaciales y dermatoglifos), y
3) signos neurológicos menores (p. ej., alte­
raciones en movimientos oculares, etc.). Los
factores ambientales que se han postulado
asociados con estas alteraciones son las com­
plicaciones perinatales (obstétricas e infec­
ciosas) y la malnutrición. Desafortunadamen­
te para estas hipótesis, la inmensa mayoría de
personas sometidas a estos factores no desa­
rrollan la enfermedad. No se ha demostrado,
por otra parte, que las anomalías volumétricas
cerebrales sean progresivas en la esquizofrenia,
como sucede en otras patologías con un claro
compromiso de los mecanismos de desarrollo
neuronal. Con la finalidad de hacer plausibles
los hallazgos clínicos, se ha postulado la hipó­
tesis de la neuroplasticidad en la que estarían
implicados genes que regularían la conectivi­
dad sináptica en períodos críticos del desarro­
llo (p. ej., NRG1 o disbindina). Los hallazgos que
sustentan esta hipótesis son: 1) alteraciones en
la migración neuronal y formación de conexio­
nes anómalas; 2) citoar­quitectura anormal en
la corteza entorrinal, y 3) anomalías en la difu­
sión mediante neuroimagen de sustancia blan­
ca. Diversos estudios clínicos con niños preado­
lescentes y adolescentes esquizofrénicos con
alteraciones neuromotoras significativas su­
gieren la existencia de una vulnerabilidad del
sistema nervioso central para el desarrollo de
síntomas psicóticos. Por otra parte, los estudios
neuropsicológicos han demostrado claras de­
ficiencias cognitivas en las denominadas fun­
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ciones ejecutivas. Se ha postu­lado la implica­
ción de la corteza prefrontal dorsolateral en
estas alteraciones neuropsicológicas de la
­enfermedad 11 (tabla 1‑3).
Diversos factores epigenéticos enunciados
anteriormente parecen contribuir de forma
multicausal al riesgo de la enfermedad. Por
epigénesis se entiende la aparición de nuevas
estructuras y funciones en el curso del desa­
rrollo individual. Se han enunciado dos mo­
delos de epigénesis, uno predeterminado y
otro probabilístico (fig. 1‑1). El primero asume
una vía unidireccional no recíproca de deter­
minismo genético. El segundo apunta la po­
sibilidad de modificación genómica por la
actividad funcional o por la experiencia en el
curso del desarrollo (regulación de la expre­
sión génica dependiente de la actividad) 12. Se
ha demostrado que la propia actividad neu­
ronal controla la cantidad de síntesis proteica
independientemente del control ejercido por
los genes. El fenómeno bidireccional durante
el desarrollo es un hecho aceptado que pre­
tende explicar la diferenciación entre indivi­
duos. La neurogénesis y la gliogénesis pueden
inducirse en cerebros adultos mediante ma­
Tabla 1‑3 Alteraciones del neurodesarrollo
sugeridas en la esquizofrenia
• Alteraciones neuromotoras precoces
• Problemas de lenguaje en la infancia
• Bajo nivel educacional
• Aislamiento en el medio escolar
• Cambios estructurales cerebrales en el primer
episodio antes de consumir antipsicóticos
nipulaciones ambientales y farmacológicas.
Estudios recientes sugieren que los antipsicó­
ticos atípicos (p. ej., olanzapina) pero no los
típicos detienen una supuesta pérdida neu­
ronal progresiva en la esquizofrenia. En ani­
males, la olanzapina y la risperidona incre­
mentan el número de nuevas células en la
zona subventricular. Un estudio reciente, sin
embargo, no confirma estos resultados ini­
ciales 13. Aunque los antipsicóticos de nueva
generación induzcan cambios plásticos cere­
brales, éstos son mínimos y no explican con­
vincentemente los efectos terapéuticos glo­
bales en los pacientes psicóticos.
Epigénesis predeterminadaa
Epigénesis probabilísticab
Actividad genética
Actividad genética
Maduración estructural
Maduración estructural
ADN
ARN
Proteína
ADN
ARN
Proteína
Figura 1‑1 Dos versiones del desarrollo epigenético. aDesarrollo estructural‑funcional unidireccional. bDesarrollo estruc­
tural‑funcional bidireccional.
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Sección 1.  Esquizofrenia
 Cognición social y teorías
neurobiológicas
Brothers 14 y Dunbar 15 elaboraron la hipóte­
sis del cerebro social con la finalidad de explicar
determinados cambios adaptativos del cerebro
en función de la interacción social en el marco
de la evolución. Las atribuciones de los huma­
nos acerca de la actitud de otros individuos de
nuestra especie son básicas para una adapta­
ción óptima al medio. Los procesos fundamen­
tales que nos habilitan para interpretar estados
mentales de los otros individuos se desarrollan
precozmente a los 3 y 4 años de edad. Se ha
especulado que estos procesos se desarrollan
anormalmente en el autismo, la esquizofrenia
y, probablemente, en otras psicosis (p. ej., sín­
dromes de falsa identificación). Recientemente,
varios estudios de neuroimagen han descu­
bierto las áreas cerebrales implicadas en pro­
cesos complejos de interacción social. Por
ejemplo, conceptos clásicos como la aprecia­
ción del humor de otra persona (o de uno mis­
mo), el autoconocimiento, los prejuicios de
género, la empatía, entre otros, parecen depen­
der de la activación de áreas cerebrales espe­
cíficas 16. El manejo supuestamente intuitivo de
estos factores, entre otros, se denomina capa‑
cidades o habilidades sociales y actualmente se
enmarca en la denominada teoría de la mente
(ToM). Este último concepto dio lugar a una
abundante investigación psicosocial de la es­
quizofrenia que apuntaba a unas deficiencias
de los pacientes en su registro de conductas
sociales, bien por la enfermedad o por factores
medioambientales concurrentes. La cognición
social hace referencia a un grupo de complejos
procesos psicobiológicos en los que la persona
interactúa dinámicamente con el ambiente
social (incluido el grupo social y determinados
estereotipos) y de qué manera este ambiente
puede influir en la conducta a través de meca­
nismos conscientes e inconscientes. Obviamen­
te, la alteración en el funcionamiento social es
una de las características de la esquizofrenia
que comparte con otras patologías mentales.
La cognición social de un sujeto depende, en
parte, de un adecuado funcionamiento de de­
terminadas áreas cerebrales, como la corteza
prefrontal, la circunvolución del cíngulo, la
amígdala y la corteza temporal. Estas áreas re­
gulan la percepción emocional de las expresio­
nes faciales que denotan emociones procesan­
do las representaciones mentales que hacemos
de los otros individuos. Se ha demostrado que
los pacientes esquizofrénicos muestran dificul­
tades en el apercibimiento de las expresiones
faciales de afecto y vocalizaciones que de­notan
cambios de humor 17. Estas deficiencias podrían
estar asociadas a una menor adaptación social
y menor reactividad emocional (p. ej., afectivi­
dad embotada o aplanada) junto con pensa­
miento desorganizado y autorreferencia. En
efecto, las bases neuronales de la cognición
social se están investigando intensamente en
las distintas formas clínicas de la esquizofrenia.
Ciertos hallazgos neurofisiológicos recientes
permiten elaborar hipótesis verificables acerca
del comportamiento social de determinados
enfermos. Por ejemplo, las neuronas de la cor­
teza promotora ventral (área F5) en primates
codifican no sólo movimientos elementales,
sino también acciones relacionadas con metas
o acciones intencionales. Estas neuronas visuo­
motoras aisladas por Rizzolati et al 18 se activan
cuando el primate observa una acción, o una
intención de acción, en otro individuo y cuan­
do el sujeto ejecuta la misma acción o alguna
similar. Estas neuronas se denominan neuronas
espejo (mirror neurons) y se ha sugerido que
serían la base neurobiológica de la cognición
social también en humanos. La mayoría de
personas aprenden precozmente a emitir res­
puestas socialmente apropiadas en cada marco
cultural y familiar donde se desarrollan en fun­
ción de un complejo entramado de símbolos
afectivos y verbales. Los pacientes esquizofré­
nicos, al igual que otros pacientes afectados de
lesiones cerebrales, manifiestan marcadas de­
ficiencias en el procesamiento de las emo­ciones
e intenciones de los otros. Sobre esta cuestión,
la hipótesis central actual es que estos pacien­
tes (especialmente los que presentan síntomas
negativos) sufren deficiencias de activación en
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las áreas cerebrales (corteza orbitofrontal, cor­
teza prefrontal medial y corteza del cíngulo
anterior) donde se codifican las acciones inten­
cionales y emocionales emitidas por los otros 19.
Esta hipótesis abre nuevas vías en la investi­
gación neuropsicológica de la esquizofrenia y
de otras psicosis caracterizadas por presentar
alteraciones significativas y persistentes en las
capacidades sociales.
 Conclusiones
Aunque el tratamiento de la esquizofrenia
ha mejorado considerablemente en los últi­
mos años, las bases neurobiológicas conti­
núan siendo motivo de intensa investigación.
Existe una fuerte evidencia de la heredabilidad
del trastorno debido a las distintas mutaciones
en la secuencia de nucleótidos de diversos
genes, especialmente los vinculados al desa­
rrollo neuronal. No obstante, la regulación
epigenética parece contribuir de forma po­
tente al componente no hereditario de la en­
fermedad. Por otra parte, la mayoría de altera­
ciones estructurales cerebrales halladas en la
enfermedad no son selectivas y se han hallado
igualmente en otras patologías psiquiátricas y
neurológicas. Las investigaciones sobre la or­
ganización celular (citoarquitectura) del cere­
bro en pacientes esquizofrénicos han repor­
tado alteraciones en la distribución neuronal,
especialmente en las células piramidales de
hipocampo. No obstante, estos estudios to­
davía no han sido replicados. La disregu­lación
dopaminérgica y la hipofunción glutamatér­
gica se mantienen como hipótesis neuroquí­
micas plausibles en función del mecanismo
de acción de los nuevos antipsicóticos y de las
manipulaciones químicas en animales.
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