Clase 4 Metab CH 13 abril 2012 AM Ronco - U
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Metabolismo de Hidratos de Carbono AM Ronco PhD 1.Monosacáridos 1. glucosa 2. fructosa 3. galactosa 2. Disacáridos 1. sacarosa = glucosa + fructosa 2. lactosa = glucosa + galactosa 3. maltosa = glucosa + glucosa Amilosa Cadena lineal formada por residuos de glucosa unidas por enlaces -1, 4 Largo promedio de cadena: 600 residuos de glucosa Carbohidratos Simples (azúcares) Carbohidratos Complejos (almidones) Fibra dietaria (de origen vegetal resistente a la digestión) Amilopectina ( cadena ramificada) Cadena lineal formada por residuos de glucosa unidas por enlaces -1, 4 y cadenas de glucosa unidas por enlaces 1, 6 (estructura ramificada) Contiene 6000 residuos de glucosa Soluble (pectina, goma, salvado de avena) 1. Absorbe agua 2. Demora absorción de azúcar 3. Une sales biliares Insoluble (celulosa, lignina) 1. Disminuye tiempo de tránsito Digestión y Absorción de Carbohidratos Glucosa Catabolismo: degradación = Aporte de E Anabolismo: síntesis = Consumo de E GLUCOSA: mayor fuente de ENERGIA de todos los seres vivos GLUCOSA Rol central en el Metabolismo de H de C Consumo de GLUCOSA diarios: cerebro: 120 g tejidos: 40 g GLICÓGENO Síntesis de Glicógeno Degradación de Glicógeno GLUCOSA Glicolisis Oxidación Gluconeogénesis PIRUVATO Disponibilidad de glucosa Ausencia de glucosa LACTATO Sistemas de transporte de Glucosa en tejidos periféricos Glucosa no atraviesa la membrana plasmática, necesita transportador. GLUT 1 capta glucosa (eritrocito) Insulino-dependiente GLUT 3 capta glucosa (cerebro) Insulino-independiente GLUT 2 capta glucosa (hígado y cél del páncreas) Insulino-independiente GLUT 4 capta glucosa (tejido adiposo, corazón, músculo) Insulino-dependiente Mecanismo de transporte: difusión facilitada (transporte pasivo) 500 8 Glucose 400 6 300 4 200 Insulin 2 100 meals 0 0 8 am noon 6 pm midnight Time of day 8 am Plasma insulin (pmol/l) Plasma glucose (mmol/l) Los niveles de glucosa sanguínea son relativamente constantes Coordinacion entre órganos es necesario para controlar los niveles de glucosa sanguínea Consumo de alimentos Glicógeno Gluconeogenesis Glucosa músculo hígado adipocitos Niveles de glucosa en sangre son estrechos: 5 mM ¿Quiénes controlan esos niveles? - Estado Nutricional - Hormonas (Insulina, Glucagón, agonistas) - Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la glucosa (Enzimas) Durante el ayuno nocturno: niveles de glucosa están sostenidos por el hígado por acción de glucagón Después de una comida se perturba el balance y deben ocurrir 3 procesos simultáneos: 1.-- 2. 3. de glicemia secreción y síntesis de INSULINA (a nivel génico) insulinemia captación de glucosa por el hígado y tejidos periféricos: músculo y tejido adiposo Se suprime salida de glucosa por el hígado porque Insulina inhibe acción hepática de GLUCAGON Niveles circulantes de G, I y Glucagón Eficiencia de la utilización de glucosa Los niveles de glucosa sanguínea pueden elevarse hasta 8-veces, pero en una persona sana, sólo suben un 60%! Los niveles e Insulina aumentan mucho más, de 60 to 400-500 pmol/l (6-8-veces!). Al final del período post-absorptivo (~5 hrs), aprox 25 g de los CH ingeridos se habrán acumulado como glicógeno, y 75 g oxidados. Metabolismo de Glucosa en los tejidos Hígado: primer tejido expuesto a altas concentraciones de glucosa después de una comida. La captación de glucosa es mediada por GLUT2 (alta Km) y ocurre a alta velocidad. El hígado capta glucosa cuando la concentración externa es alta, y libera cuando es baja y se necesita en cualquier lugar del organismo. Destino de glucosa en el hígado Glucosa GLUT2 Glucose Glucokinasa Glucose-6-P Glycogen synthesis Pentose phosphate Glycolysis Rol del pancreas en el metabolismo de CH Función exocrina - células exocrinas, casi la mayor parte de las células del páncreas, secretan enzimas digestivas al duodeno, incluyendo amylase, lipasas, y proteinasas. Función endocrina - ejercida por células de los islotes que comprenden 1-2% de la masa pancreática. células -secretan glucagon en respuesta a bajos niveles de glucosa. células -secretan insulina en respuesta a altos niveles de glucosa. células -expresan transportador GLUT2 y glucokinasa, como el hígado. Esto permite la entrada de glucosa cuando los niveles sanguíneos suben, por lo que células -actúan como un ‘sensor’. Glucagon e insulina tienen efectos opuestos en el metabolismo. Acción de la glucosa en células Después de comer Antes de comer La secreción de Insulina es estimulada cuando la concentración de glucosa sube sobre los 5 mmol/l (línea base de la concentración normal de glucosa en el plasma). Metabolismo de Glucosa en los tejidos Glucosa es captada tb por GLUT2 en células β del páncreas estimulando la secreción de insulina Acción de la Glucosa en células Glucosa entra a la célula cuando la concentración de glucosa aumenta. ATP generado en la glicolisis cierra los canales de K+ en las membranas de las células, deteniendo la salida de K+ y abriendo canales de Ca2+. El influjo de Ca2+ causa exocitosis de las vesículas secretoras de insulina. Glucosa también estimula la síntesis de nueva insulina. Metabolismo de Glucosa en los tejidos Músculo: Insulina estimula la translocación de GLUT4 y captación de glucosa en el músculo (para energía y almacenamiento) Destino de la glucosa en músculo Insulin + Glucose GLUT4 Glucose Hexokinase Glucose-6-P Glycogen synthesis Glycolysis Destino de glucosa en adipocitos Lipoproteinas + Insulina + Glucosa GLUT4 Insulina LPL Acidos Hexokinase grasos Glucosa Glucosa-6-P Glycerol-3-P Insulina Trigliceridos Glucokinasa vs. Hexokinasa Glucokinasa: Km = 10 mM, no inhibida por glucosa 6fosfato. Presente en hígado y células del pánceras. Hexokinasa: Km= 0.1 mM, inhibida por glucose 6fosfato. Presente e la mayoría de las células. Metabolismo de Glucosa : estado post-absortivo 500 Glucose 6 400 300 4 200 Insulin 2 Plasma insulin (pmol/l) Plasma glucose (mmol/l) 8 100 0 0 8 am 12 pm 6 pm 12 am 8 am Hora del día Estado post-absortivo Metabolismo de Glucosa: estado post-absortivo Estado post-absortivo: la última comida se ha absorbido desde el TGI, semejante a la situación del ayuno nocturno Insulina ~ Glucagón ~ Niveles de glucosa 5 mmol/l Niveles de 60 pmol/l Niveles de Insulina/Glucagón 20 pmol/l De dónde proviene Glucosa sanguínea???casi exclusivamente del hígado: aprox. 1/3 de la degradación de glicógeno Y 2/3 de gluconeogénesis Estado post-absortivo: producción de glucosa hepática Tejidos periféricos Alanina Lactato Glicerol Glicogenolisis Gluconeogenesis Glucosa Glucosa Estado post-absortivo: utilización de la glucosa por el músculo Desde el hígado Glucosa Glicolisis Piruvato Hacia el hígado Alanina Lactato Metabolismo de Glucosa: estado post-absortivo Ciclos: proveen sustratos entre los tejidos para la gluconeogénesis en el hígado. Esto requiere oxidación incompleta de la glucosa en los tejidos tales como músculo y glóbulos rojos. Substratos para la gluconeogenesis: Lactato—60% (músculo, glóbulos rojos) Alanina—20% (músculo) Glicerol—20% (tejido adiposo) Ciclo de Cori—el lactato liberado como producto final de la glicolisis en tejidos periféricos vuelve al hígado para la gluconeogenesis. Ciclo de la Alanina—el grupo amino derivado de proteolisis seguido por el ciclo de Krebs es transferido al piruvato dando origen a la alanina. Alanina es usada como sustrato gluconeogénico en el hígado. Cooperación entre tejidos periféricos y el hígado para mantener los niveles sanguíneos de glucosa (Ciclos de la alanina y Cori) PRINCIPALES ASPECTOS REGULATORIOS a nivel celular y molecular del METABOLISMO DE CH GLUCOSA Glicolisis PIRUVATO Oxidación Completa a CO2 + H2O Disponibilidad de glucosa LACTATO Características de la Glicolisis 1.- Ocurre en todas las células del organismo (hígado: solo en hipoxia y en exceso de glucosa) 2.- Ocurre en el citoplasma 3.- Es ancestral 4.- Es anaeróbico 5.- Se produce ATP Y NADH, pero es de bajo rendimiento Tejidos que dependen de glicolisis (pobres en mitocondrias) : GR, testículo, leucocito, retina Situaciones fisiológicas en que glicolisis es fundamental: nacimiento, porque disminuye aporte de O2 a los tejidos Reacción total Glicolisis D-glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2H+ + 2 H2O anaeróbico 2 lactato Glicolisis Regulación de la glicolisis • El flujo glicolítico es controlado por: •Niveles de glucosa • Requerimientos ATP y/o por intermediarios formados por la vía (ej, para la síntesis de AG). •Enzimas regulables: control ocurre en sitios de reacciones irreversibles • Hexokinasa o glucokinasa •Fosfofructokinasa- punto de control crucial; 1ª enzima “unica” de la glicolisis •Piruvato kinasa Regulacion de la glicolisis •Hormonas: I y Glucagón Insulina (+) F-6-P + PFK F-1,6-P2 glicolisis F-2,6-P2 F2,6 P2 es un metabolito que se sintetiza en respuesta a la acción hormonal. No es intermediario de la glicolisis Regula positivamente la enzima PFK Activación glicolisis hepática por Insulina Fructose 2,6 –P2 Glicolisis Inhibición de la glicolisis hepática por Glucagón y Epinefrina Fructose 2,6 –P2 Glicolisis Hígado tiene capacidad limitada de metabolizar Fructosa Fructosa: promueve utilización de glucosa a través de mecanismo indirecto (F1-P) Fructosa + Pi F1-P Si hay mucho consumo de Pi el hígado dificulta la obtención de ATP daño hepático Pacientes con nutrición parenteral: se usó como fuente de E como sustituto de Glucosa (porque es relativamente independiente de Insulina) Intolerancia a la fructosa: acumulan F 1-P GLICÓGENO Síntesis de Glicógeno Degradación de Glicógeno GLUCOSA Disponibilidad de glucosa Ausencia de glucosa Por qué la glucosa se almacena como glicógeno y no como grasa??? 1.- El glicógeno se moviliza más rápidamente que la grasa 2.- La grasa no es fuente de energía en ausencia de O2 3.- La grasa no puede generar glucosa para mantener homeostasis de glucosa Por que no se almacena como glucosa??? 1.- Glucosa es osmóticamente activa: Le costaría ATP sacar glucosa contra una gradiente de concentración 2.- Para almacenar una cantidad equivalente de glicógeno la concentración de glucosa intrahepática debería ser 400 mM 3.- Esta concentración de glucosa provocaría aumento en la osmosis de H2O, e ingresando a la célula y produciendo lisis celular. Asumiendo que la masa molecular de glicógeno es 107 Da, 400 mM de glucosa equivale a 0,01 µM de glicógeno que no crea presión osmótica para la célula Glucosa se almacena como glicógeno • Glicógeno es un polímero de glucosa ramificado conteniendo hasta 60,000 residuos de glucosa. • Se almacena en hígado y músculo en gránulos citoplasmáticos— la cantidad varía según el tiempo transcurrido y cantidad de la última comida • Importante molécula de almacenamiento porque es una forma rápida de obtener glucosa Cross-section of glycogen molecule Glycogen granules in liver ME de gránulos de glicógeno en hígado de animal bien alimentado Estructura ramificada del glicógeno Acumulación de Glicógeno en el músculo Variación de los niveles de glicógeno hepático entre comidas Reacción total de la Síntesis de glicógeno (Glucosa)n + glucosa + 2 ATP glucosa (n+1) + 2 ADP + 2 Pi Función de los depósitos de glicógeno hepático y muscular??? Hígado: reserva de glucosa para mantener homeostasis sanguínea Músculo: combustible de reserva para satisfacer demandas de ATP dentro del músculo Hígado: niveles varían en respuesta a la ingesta de alimentos, acumulando grandes niveles para mantener la glicemia constante durante el ayuno nocturno Depósitos duran entre 12-24 h durante el ayuno. Músculo: fuente de ATP para actividad muscular. Músculo carece de G6Pasa: por lo que la mayoría de glucosa que viene de Glicógeno va a síntesis de ATP por respiración celular Glicógeno G1-P G6Pasa hígado Glucosa G6P Glicolisis músculo Piruvato GLICOGENOLISIS: Degradación del GLICÓGENO: LA FORMA DE ALMACENAR GLUCOSA: RÁPIDA FUENTE DE OBTENCIÓN DE ENERGÍA ES IMPORTANTE EN TODOS LOS TEJIDOS PERO ESPECIALMENTE EN HÍGADO Y MÚSCULO HÍGADO: Gran capacidad de almacenar glicógeno; en estado bien alimentado: almacena 10% de su peso MÚSCULO: menor capacidad: 1-2%; pero como el peso del músculo es mayor, ésta almacena casi el doble de glicógeno que hígado. ME de gránulos de glicógeno en hígado de animal ayunado por 24 h Músculo: el ejercicio moviliza glicógeno para obtención de ATP El rendimiento de ATP dependerá del tipo de fibra Fibras rojas: buen flujo sanguíneo, bastantes mitocondrias. Aquí el glicógeno pasa a glucosa que se oxida completamente a CO2 + H2O por la disponibilidad de O2. Funcionan a capacidad full por períodos cortos Fibras blancas: pobre suministro de sangre, pocas mitocondrias. Aquí el glicógeno pasa a glucosa que hace glicolisis generando lactato. Tienen mayor capacidad de glicogenolisis y glicolisis. Actividad sostenida en el tiempo La mayoría del músculo esquelético tiene ambos tipos de fibra Reacción Total de la degradación de Glicógeno (Glucosa)n + 3ADP + 3Pi (glucosa)n-1 + 2 lactato + 3ATP Estimulación hormonal de la glicogenolisis Glucagon Epinephrine + ATP + cAMP Glycogen UDP-glucose Glucose 1-P Pyruvate Fat - Glucose 6-P Glucose ATP + Regulación de la síntesis y degradación de glicógeno Glicógeno sintetasa y glicógeno fosforilasa Enzimas reguladas, no alcanzan el equilibrio, controladas por efectores alostéricos y modificación covalente Glucagón activa la fosforilasa e inhibe la sintetasa Insulina activa la sintetasa e inhibe la fosforilasa Estimulación de la glicogenolisis hepática por glucagón y -agonistas Glucosa plasmática Estimulación de glicogenolisis en músculo por -agonistas Pir- Lactato Oxidación completa Energía GLUCOSA Gluconeogénesis PIRUVATO Ausencia de glucosa LACTATO Otros precursores Gluconeogénesis Proceso mediante el cual el Hígado (riñón) sintetizan GLUCOSA de novo a partir de precursores no-carbohidratos derivados del músculo, tejido adiposo: piruvate y lactato (60%), amino acidos (20%), glicerol (20%) Objetivo:, mantener los niveles de glucosa sanguíneos (~ 5 mM) y los niveles adecuados de glucosa en los tejidos en períodos cuando la ingesta está disminuida o los depósitos de glicógeno están disminuidos especialmente en cerebro (cerebro usa 120 g of the 160g de glucosa necesarios diariamente). Eritrocitos tb requieren glucosa. • Gasto de Energía: 6 moléculas ATP /molécula de glucosa • Ocurre exclusivamente en hígado (90%) y riñón (10%) Requerimientos: - ATP (de oxidación de AG CC ATP en mitocondria hepática, luego se necesita O2) - Fuente de C Precursores de la gluconeogénesis A partir de lactato: 2 lactato + 6 ATP glucosa + 6 ADP + 6 Pi + 4 H+ Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos Glucogénicos Glicina Serina Valina Histidina Arginina Cisteína Prolina Hidroxiprolina Alanina Glutamato Aspartato Asparragina Metionina Cetogénicos Leucina Lisina Ambos Treonina Isoleucina Fenilalanina Tirosina Triptofano Regulación hormonal de la gluconeogénesis Está relacionado con suministro de AG al hígado y con las enzimas de ambas vías Glucagón AG plasmáticos: promueve lipolisis en tejido adiposo. A AG oxidación de AG en hígado síntesis de glucosa Insulina se opone G/I regula estado de fosforilación de enzimas hepáticas por modificación covalente: G/I fosforilación Glucagón: estimula gluconeogénesis a nivel de F1,6 biP ya que F2,6 P2 en hígado F6P G/I gluconeogénesis glicolisis Glucagón: induce PEPCK, F1,6 Pasa y G6 Pasa a nivel de expresión génica Metabolismo de CH en distintos tipos celulares
