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Psiq Biol. 2015;22(S1):13-16
ISSN: 1134-5934
Psiquiatría Biológica
psiquiatría
biológica
Antipsicóticos y trastorno bipolar. Efectividad y manejo
Coordinador: Eduard Vieta
1 Editorial
M. Bernardo
2 Introducción. Antipsicóticos y trastorno bipolar
E. Vieta
3 Uso de antipsicóticos en manía: una revisión sistemática
A. González-Pinto y M. Martínez-Cengotitabengoa
10 Caso clínico. Tratamiento de la manía con asenapina: un caso con síntomas mixtos
durante el posparto
A. González-Pinto y M. Martínez-Cengotitabengoa
13 Tratamiento de síntomas mixtos con antipsicóticos
psiquiatría biológica
Vol. 22. Extraordinario 1.
Abril 2015
J.M. Montes
17 Caso clínico. Los síntomas mixtos como presentación clínica frecuente
en el trastorno bipolar
J.M. Montes
19 Antipsicóticos para la depresión bipolar: la paradoja
I. Pacchiarotti
Indexada en:
EMBASE y SCOPUS
23 Caso clínico. Depresión con características mixtas: un reto para la diagnosis
y tratamiento de la depresión bipolar
I. Pacchiarotti
26 Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar: papel de los antipsicóticos
C. de Dios
32 Caso clínico. Cuando la ortodoxia se complica: experiencia previa, comorbilidad
médica y preferencias del paciente en la toma de decisiones terapéuticas
en el trastorno bipolar
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
C. de Dios
35 Estrategias para el cambio de antipsicótico en el tratamiento
el trastorno bipolar
I. Grande
www.sepb.es
40 Caso clínico. Cambio de tratamiento antipsicótico
en un paciente con trastorno bipolar
www.sepsiq.com
I. Grande
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica/
Tratamiento de síntomas mixtos con antipsicóticos
José Manuel Montes
Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, CIBERSAM, IRYCIS, Madrid, España
R E S U M E N
Palabras clave:
Trastorno bipolar
Antipsicóticos
Síntomas depresivos
Síntomas maníacos
Estados mixtos
Los estados mixtos presentan dificultades para su diagnóstico y tratamiento, a pesar de ser frecuentes en la
clínica del trastorno bipolar, y tener una evolución clínica globalmente peor. Los estabilizadores del estado de
ánimo pueden resultar insuficientes en su tratamiento y se recomienda la adición de antipsicóticos, así como
se desaconseja la utilización de antidepresivos. Tradicionalmente, los datos sobre la eficacia de estos
psicofármacos en episodios mixtos se han comunicado de forma conjunta con los episodios maníacos puros.
En este artículo se revisan los datos específicos sobre la eficacia de los antipsicóticos atípicos cuando son
referidos exclusivamente a los estados mixtos. Aunque todos ellos parecen mostrar eficacia sobre los síntomas
de la polaridad maníaca, asenapina, olanzapina y ziprasidona son los que cuentan con más datos de eficacia
también sobre los síntomas depresivos dentro de los estados mixtos. Se deben realizar estudios que evalúen
la eficacia de estos agentes sobre los síntomas mixtos como son concebidos por el nuevo DSM-5.
© 2015 Publicado por Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.
Treatment of mixed symptoms with antipsychotics
A B S T R AC T
Keywords:
Bipolar disorder
Antipsychotic agents
Depressive symptoms
Manic symptoms
Mixed states
Mixed states in bipolar disorder are highly prevalent, with a global worse clinical outcome and present
difficulties in their diagnosis and treatment. Mood stabilizers may be insufficient for the treatment of these
episodes, and addition of an antipsychotic may be required; use of antidepressants is discouraged. Efficacy
data of antipsychotics in mixed episodes have been traditionally reported in conjunction with pure manic
episodes. In this article, specific data concerning the efficacy of atypical antipsychotics when reported
exclusively in mixed states are reviewed. Although all the atypical antipsychotics show efficacy on symptoms
of manic polarity within mixed states, asenapine, olanzapine and ziprasidone show data regarding a greater
efficacy on depressive symptoms. Further studies are required regarding the efficacy of these agents on mixed
symptoms according to DSM-5.
© 2015 Published by Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica. All rights reserved.
Introducción
El trastorno bipolar (TB) se caracteriza por la presencia de síntomas depresivos y maníacos, tanto durante los episodios afectivos en
las fases agudas como durante su evolución subclínica. La presencia
simultánea de síntomas de ambas polaridades recibe la denominación de estados mixtos y su existencia fue uno de los argumentos más
convincentes esgrimidos por Kraepelin1 a favor del concepto unitario
de la psicosis maníaco-depresiva, quien llegó a distinguir hasta 6 tipos de estados mixtos. Sin embargo, posteriormente los estados mixtos han quedado relegados, tanto conceptualmente como en lo
relativo a su tratamiento, en relación con los episodios maníacos o
depresivos. Esto ha sido, en parte, causado por su dificultad para ser
reconocidos en la clínica y, por lo tanto, correctamente diagnosticados debido a sus variadas formas de presentación.
La falta de homogeneidad a la hora de denominar a los estados
mixtos en la bibliografía tampoco ha contribuido a profundizar en su
conocimiento. Términos como los de manía mixta, estado mixto o
manía disfórica se han utilizado como intercambiables, sin delimitar
las diferencias clínicas entre ellos o frente a los otros episodios afectivos. La conceptualización de los estados mixtos en el DSM-IV-TR2 requiriendo la presencia simultánea de criterios completos, tanto para
Correo electrónico: [email protected]
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el episodio depresivo como para el maníaco de forma simultánea, resultó de escaso valor, tanto clínico como en la investigación. Por ello,
en el DSM-5 3 los estados mixtos han pasado de ser considerados
como episodios categóricos a ser especificadores que pueden ser aplicados a cualquier episodio afectivo, ya sea depresivo, maníaco o hipomaníaco.
La prevalencia de los estados mixtos es alta y puede llegar a ocurrir
en el 30-40% de los pacientes con TB a lo largo de la evolución de la
enfermedad4. En un estudio realizado en 76 centros de España, la prevalencia de los estados mixtos entre los pacientes que ingresan oscila
entre el 9 y el 23%, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados5. Aunque menos reconocida, la depresión con síntomas mixtos
también es frecuente y hasta dos tercios de los pacientes con episodios depresivos podrían tener síntomas maníacos concurrentes6.
Además, la evolución clínica va a ser globalmente peor en los pacientes que experimentan síntomas mixtos que en el resto de pacientes con TB que no los presentan: mayor número de recurrencias,
abuso de sustancias, mayor número de intentos de suicidio, mayor
riesgo de ciclación rápida, de comorbilidades, una mayor duración de
los episodios, con peor respuesta a los tratamientos y con una duración menor de los períodos de remisión clínica7-11. Además, las medidas de calidad de vida o salud física también son peores en el caso de
los pacientes que presentan síntomas mixtos11.
La posible mejora en el diagnóstico con la modificación introducida en el DSM-5 permitirá identificarlos más adecuadamente y, con
ello, también mejorar el pronóstico al tomar decisiones terapéuticas
más adecuadas. Sin embargo, los estudios focalizados en el tratamiento de los estados mixtos son relativamente escasos y limitados,
en muchos casos a unas recomendaciones conjuntas con los episodios
maníacos puros.
En este artículo se hará una revisión del tratamiento de los estados
mixtos con antipsicóticos, incluyendo un breve comentario previo sobre los principios generales de su tratamiento farmacológico.
Aspectos generales del tratamiento de los síntomas mixtos
Hay una escasa evidencia científica respecto a cómo se deben tratar los estados mixtos si la comparamos con la que existe respecto al
tratamiento de los episodios maníacos e incluso los episodios depresivos. Además, si se tiene en cuenta que van a existir distintos subtipos de estados mixtos (p. ej., hipomanía con síntomas mixtos,
depresión con síntomas mixtos, etc.) resulta bastante razonable inferir que el tratamiento también puede variar de un estado a otro. Sin
embargo, la escasa información con la que se cuenta es la relativa a la
manía con síntomas mixtos, ya que estos pacientes son los que frecuentemente se han incluido en los ensayos clínicos junto con los que
presentaban episodios maníacos puros. Por lo tanto, la mayor parte de
la información relativa a su tratamiento viene de los escasos subanálisis que se han realizado de estos ensayos clínicos.
Si hay escasa evidencia del tratamiento de la manía mixta, menos
aún se puede conocer sobre el manejo de la depresión mixta. Si ya es
controvertido el papel de los antidepresivos, en lo que se refiere al
tratamiento de la depresión bipolar pura, podemos decir que dicha
controversia aumenta si nos referimos a la depresión mixta. Se recomienda la discontinuación de los antidepresivos si el paciente presenta síntomas mixtos, al menos como primera medida terapéutica y, por
supuesto, en monoterapia, ya que existe una constatación respecto a
la peor evolución de estos pacientes cuando se emplean antidepresivos de forma indiscriminada12,13.
Por otra parte se sabe que los estados mixtos se han relacionado de
forma tradicional con una peor y más variable respuesta al tratamiento8. En un análisis realizado post-hoc, en el que se trataron a 179 pacientes hospitalizados por un episodio maníaco, la existencia de
síntomas depresivos concomitantes se asoció con una escasa respuesta al litio y con mejor respuesta al valproato, siendo independiente de
las diferencias en gravedad global, comorbilidad con sustancias, sexo,
edad o antecedentes14. Sin embargo, no hay estudios realizados de
forma prospectiva que hayan comparado la eficacia de litio y valproato en los estudios mixtos. En línea con una mejor respuesta de los
anticonvulsionantes frente al litio en los estados mixtos, también hay
una cierta evidencia de la mejor repuesta de la carbamacepina en la
manía mixta15.
Pero dada la dificultad y escasa respuesta a los estabilizadores del
estado de ánimo en los estados mixtos, habrá que tener en cuenta
tratamientos alternativos como los antipsicóticos, en monoterapia o
combinados con aquellos. De hecho, en algunas guías de tratamiento
se recomienda la combinación de un antipsicótico atípico junto a litio
o valproato en las formas graves16.
Los antipsicóticos clásicos como el haloperidol se han utilizado
como referencia en el tratamiento de la manía durante décadas. Sin
embargo, los ensayos clínicos que prueban su utilidad se han realizado más en los últimos años al ser utilizado este antipsicótico como el
principal comparador frente a los antipsicóticos atípicos. Así, las recomendaciones relativas a la utilización de los antipsicóticos clásicos en
los estados mixtos son por lo tanto escasas17 (WFSBP) o ausentes en la
mayoría de las guías clínicas y se recomienda utilizarlos con precaución al poder exacerbar los síntomas depresivos18.
A esta precaución en la utilización de los antipsicóticos clásicos en
los pacientes con estados mixtos hay que añadir el hecho de que pueden presentar mayor sensibilidad a los efectos adversos19, sobre todo
teniendo en cuenta que parece ser necesario utilizar dosis más altas
de estos y por períodos más prolongados19.
Dado que algunos antipsicóticos atípicos presentan eficacia, tanto para el tratamiento de los síntomas maníacos como de los depresivos, la posibilidad de utilizar estos fármacos en lugar de otros con
un perfil de eficacia más focalizado en los síntomas maníacos debería ser tenida en cuenta a la hora de iniciar un tratamiento. Un reciente metaanálisis sugiere la eficacia de estos en el tratamiento de
los estados mixtos con predominio de síntomas maníacos20, con un
tamaño del efecto comparable al que presentan para tratar los episodios maníacos puros. La Food and Drug Administration (FDA) ha
aprobado el tratamiento con asenapina, aripiprazol, olanzapina,
quetiapina XR y risperidona, tanto en monoterapia como en combinación, mientras que ziprasidona solo ha sido aprobada en monoterapia para el tratamiento de los episodios mixtos. Sin embargo hay
que insistir en que esta indicación está realizada sobre la base de los
ensayos clínicos en los que se incluyeron de forma conjunta pacientes con un episodio maníaco o mixto siguiendo los criterios previos
al DSM-5.
A continuación se mostrarán los datos referentes a la eficacia de
los distintos antipsicóticos atípicos en los estados mixtos, pero aludiendo exclusivamente a los estudios que cuentan con datos específicos sobre este grupo de pacientes y diferenciados con respecto los
episodios maníacos puros.
Aripiprazol
En el subanálisis que realiza Suppes et al21 de la eficacia de aripiprazol sobre los pacientes con episodios mixtos incluidos en sus estudios pivotales para el tratamiento de la manía y episodios mixtos, este
antipsicótico demostró una eficacia similar en reducir los síntomas
maníacos en ambos subtipos de pacientes. Esta eficacia fue similar
independientemente de la mayor o presencia de síntomas depresivos
durante el episodio. En este subanálisis no se comunican los datos de
eficacia de aripiprazol sobre los síntomas depresivos.
Sin embargo, en un subanálisis22 de un estudio en el que se evaluó
la eficacia de aripiprazol frente a placebo añadido al estabilizador
para evitar las recaídas durante 1 año, el tiempo hasta la recaída fue
significativamente más largo con aripiprazol en los pacientes que habían presentado un episodio índice maníaco, pero no se observaron
diferencias respecto al placebo en los pacientes cuyo episodio índice
fue mixto.
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Asenapina
Paliperidona
Asenapina es un antipiscótico aprobado por la EMEA (European
Medicines Agency) para el tratamiento de los episodios agudos
maníacos y mixtos en pacientes con TB tipo I, que también tiene la
indicación para el tratamiento de la esquizofrenia por la FDA. A pesar de ser el último de los antipsicóticos atípicos introducidos en el
tratamiento del TB, es el que cuenta con más datos relativos a su
eficacia, de forma específica en el tratamiento de los síntomas
mixtos. En un primer subanálisis exploratorio realizado sobre los
2 ensayos clínicos, doble ciego, controlados frente placebo y olanzapina de 3 semanas de duración en el tratamiento de episodios
maníacos y mixtos, se pudo observar que asenapina fue significativamente más eficaz que placebo y superior a olanzapina en mejorar no solo los síntomas maníacos, sino también los síntomas
depresivos en los pacientes que presentaban estos síntomas de forma relevante23. En este subanálisis ya se incluyeron, por tanto, no
solo los pacientes con episodios mixtos según criterios DSM-IV-TR,
sino posiblemente todos los que recibirían la especificación de síntomas mixtos con el nuevo DSM-5.
En otro subanálisis realizado post-hoc sobre estos mismos 2 ensayos clínicos y sus extensiones de 9 semanas, focalizado en pacientes con episodios mixtos24, al final de las 3 semanas asenapina
fue significativamente superior a placebo y olanzapina, tanto en la
reducción de síntomas maníacos como depresivos en este subgrupo de pacientes. Por el contrario, la mejoría observada en síntomas maníacos y depresivos con olanzapina no pudo diferenciarse
del placebo. Esta reducción sobre los síntomas maníacos y depresivos observada con asenapina continuó durante el período de extensión de 12 semanas, con un mayor índice de remisión clínica
que olanzapina. Hay que destacar que este es uno de los escasos
estudios en los que se evalúa la eficacia de un antipsicótico atípico
sobre los episodios mixtos teniendo en cuenta no solo la eficacia sobre los síntomas maníacos, sino también sobre los síntomas
depresivos.
En un tercer subanálisis realizado también sobre los estudios pivotales de asenapina25, se evalúa su eficacia en aquellos pacientes
con episodios mixtos pero con depresión moderada a grave, como
una aproximación a los pacientes con un episodio depresivo mixto.
Asenapina se muestra más eficaz que olanzapina, por lo que los autores concluyen que asenapina es potencialmente eficaz sobre los episodios depresivos con síntomas mixtos.
Aunque no cuenta con la indicación en episodios mixtos, la eficacia de paliperidona en dosis fijas de 3, 6 y 12 mg al día fue evaluada
en un estudio de 3 semanas de duración en pacientes con un episodio agudo maníaco o mixto28. Se observó una eficacia comparable
sobre ambos subtipos de pacientes en la mejoría de los síntomas
maníacos. La mejoría observada fue significativamente superior a
placebo solo en el grupo que recibió 12 mg de paliperidona al día. En
este estudio no se comunican datos relativos a la mejoría en los síntomas depresivos.
Olanzapina
En uno de los primeros estudios realizados con olanzapina en pacientes con TB, Tohen et al 26 evaluaron añadir olanzapina a los
pacientes con un episodio maníaco o mixto que habían experimentado una respuesta inadecuada a litio o valproato en monoterapia.
Olanzapina fue más eficaz en reducir los síntomas maníacos en los
pacientes con síntomas mixtos, mientras que las diferencias no fueron significativas a favor del tratamiento combinado en los pacientes
con manía pura. Además, la mejoría en los síntomas depresivos fue
7 veces mayor en el grupo en el que se añadió olanzapina frente a los
que recibieron el estabilizador en monoterapia.
En otro estudio de 6 semanas de duración27, también se comparó la eficacia de añadir olanzapina frente a placebo en pacientes
con criterios DSM-IV-TR para un episodio mixto, y que previamente habían estado al menos 2 semanas en tratamiento con valproato a concentraciones adecuadas sin que resultara eficaz. La adición
de olanzapina fue significativamente más eficaz, tanto en la mejoría de síntomas maníacos como depresivos, con un acortamiento
en el tiempo para alcanzar una respuesta (reducción de al menos
el 50% de los síntomas) también favorable a la adición de olanzapina (mediana de 25 frente a 49 en los que se mantuvieron solo
con valproato).
Quetiapina
La quetiapina, al haber demostrado eficacia sobre los episodios
maníacos y depresivos, resulta a priori un fármaco que puede ser de
relevancia en los síntomas mixtos. Sin embargo, no se cuenta con datos directos de eficacia, sino de prevención de recaídas con diseño
enriquecido. Así, en 2 estudios con metodología similar29,30 que evalúan la eficacia de mantener quetiapina añadida a un estabilizador
durante un período de seguimiento de 2 años, tras haber obtenido la
estabilización para un episodio afectivo, se obtiene un menor índice
de recurrencia para cualquier episodio afectivo, en comparación al estabilizador en monoterapia, independientemente de si el episodio
índice era maníaco, mixto o depresivo.
Risperidona
Risperidona hasta 6 mg al día en monoterapia resultó ser eficaz
también en la reducción de los síntomas maníacos en un reducido
subgrupo de pacientes con síntomas mixtos de un estudio comparativo frente a placebo de 3 semanas31. El reducido número de pacientes
con episodios mixto (n = 11) impide extraer conclusiones relevantes.
En el subanálisis32 de los pacientes con un episodio mixto de un
estudio en el que se añadió haloperidol, risperidona o placebo junto
con un estabilizador del animo (valproato o litio) para el tratamiento de la manía aguda, no se pudieron observar diferencias entre el tratamiento combinado o la monoterapia con el estabilizador.
Ziprasidona
Aunque ziprasidona no ha podido demostrar eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar33, sí ha demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión con 2 o 3 síntomas mixtos, en pacientes con
TB tipo II en un pequeño estudio de 73 pacientes frente a placebo34. En
este estudio se añadió ziprasidona (dosis media de 129 mg/día) o
placebo al tratamiento que estuvieran realizando (antidepresivos, estabilizadores, etc.). Los pacientes que recibieron ziprasidona experimentaron una significativa reducción en la escala MADRS frente a los
que recibieron placebo.
Por otra parte, en el estudio de 3 semanas de ziprasidona en monoterapia frente a placebo35 en el que se incluyeron pacientes con un
episodio maníaco o mixto, la eficacia fue similar en ambos subtipos
de pacientes, si bien no se comunican datos respecto a la mejoría en
los síntomas depresivos.
En un estudio enriquecido de seguimiento de hasta 52 semanas de
pacientes que habían respondido a ziprasidona como tratamiento
de un episodio maníaco o mixto, la mejoría durante el seguimiento fue similar independientemente de que el tipo de episodio índice
hubiera sido maníaco o mixto36.
Conclusiones
Los estados mixtos son una de las situaciones clínicas más difíciles
de tratar dentro del TB. Además, lejos de ser infrecuentes, la presencia de síntomas de la polaridad contraria dentro de un episodio
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afectivo es bastante frecuente y el clínico debe estar alerta ante su
aparición para iniciar un abordaje terapéutico adecuado. Los estabilizadores del ánimo presentan una menor eficacia que en los episodios
puros, por lo que se hace necesario utilizar alternativas, sobresaliendo
entre ellas los antipsicóticos atípicos. Sin embargo, aunque todos ellos
han demostrado eficacia sobre los síntomas de la polaridad maníaca,
son pocos los datos en los que se pruebe su eficacia sobre los síntomas
depresivos dentro de los estados mixtos. Asenapina, olanzapina y
ziprasidona son los que cuentan con pruebas más sólidas sobre el
control específico de los síntomas depresivos. Hay que destacar los
datos relativos a asenapina en los estados mixtos, ya que en la comparación directa con olanzapina presenta una mayor eficacia en la resolución de los síntomas depresivos.
Una de las limitaciones que hay que tener en cuenta a la hora de
interpretar los datos que se han recogido en este artículo, relativos al
tratamiento de los síntomas mixtos con antipsicóticos atípicos, es el
hecho de que casi la totalidad de los ensayos clínicos en que están
basados son subanálisis realizados a posteriori sobre estudios que reclutaron pacientes con episodios mixtos tal cual están considerados
en el DSM-IV-TR, es decir, con criterios completos tanto para manía
como para depresión. Por lo tanto harán falta estudios que aporten
información sobre cómo se comportan los antipsicóticos atípicos en
pacientes con otros episodios afectivos mayores (p. ej., episodio depresivo) y algunos síntomas de la polaridad contraria.
Conflicto de intereses
El autor ha sido consultor o ha estado en el grupo de ponentes de
AstraZeneca, Janssen-Cilag, Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck y Rovi.
Ha recibido becas del Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de
Salud Carlos III y CIBERSAM.
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