Mujer de 21 an˜os con fiebre, artralgias y leucocitosis

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Med Clin (Barc). 2011;136(1):31–37
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Conferencia clinicopatológica-MIR
Mujer de 21 años con fiebre, artralgias y leucocitosis
A 21 year-old woman with fever, arthralgia and leucocitosis
Juan Muñoz-Ortego a,*, John Lara b y José Tomás Navarro Ferrando c
a
b
c
Servicio de Reumatologı´a, Parc de Salut MAR, Barcelona, España
Servicio de Anatomı´a Patológica, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
Servicio de Hematologı´a, Institut Català d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 30 de junio de 2010
Aceptado el 5 de julio de 2010
Mujer de 21 años de edad, natural de Marruecos, residente en
Badalona desde hace un año, sin alergias conocidas ni hábitos
tóxicos, que ingresó trasladada desde otro centro para estudio de
fiebre, artralgias y leucocitosis.
Una semana antes del ingreso, encontrándose previamente
bien, presentó fiebre diaria de 39 C8, tos seca, odinofagia y
artromialgias. Acudió a urgencias de otro centro, donde, tras
practicarle una radiografı́a de tórax que fue informada como
normal, se le prescribió amoxicilina e ibuprofeno y fue remitida a
domicilio. Dos dı́as después, por persistencia de los sı́ntomas, la
paciente volvió a urgencias, donde en un hemograma se comprobó:
leucocitos 14 x 109/L (neutrófilos 86%; bandas 2%). En la
exploración fı́sica la paciente estaba normotensa y eupneica. La
faringe estaba hiperémica. No se evidenciaron adenopatı́as. No
existı́an signos menı́ngeos. La auscultación cardiorrespiratoria fue
normal y no se palparon visceromegalias. No se evidenció artritis.
Se decidió su ingresó.
Los hemocultivos y urocultivos fueron negativos. En el electrocardiograma se comprobó ritmo sinusal sin signos de sobrecarga o
hipertrofia. La ecografı́a abdominal y ginecológica fue normal y las
serologı́as para virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus
(CVM), Brucella, Salmonella, virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) y Toxoplasma fueron negativas. El aspirado nasofarı́ngeo para
gripe A fue negativo. Las pruebas de autoinmunidad, que
incluyeron anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra
el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) y factor reumatoide (FR),
fueron negativas. Se practicó un ecocardiograma en el que no se
visualizaron alteraciones de las válvulas ni derrame pericárdico. Se
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J. Muñoz-Ortego).
practicó una tomografı́a computarizada (TC) torácica-abdominal,
que también resultó normal.
La paciente persistı́a febril, con dos picos febriles diarios. Para
ampliar el estudio se le practicó un ecocardiograma transesofágico
que resultó normal, ası́ como serologı́as para Rickettsia, Borrelia,
estudio de gota gruesa y estudio de fiebre mediterránea familiar,
resultando todos ellos negativos o normales. La paciente fue
trasladada al Hospital Germans Trias i Pujol.
En el momento de su ingreso la temperatura axilar era de 37 8C,
la frecuencia cardı́aca de 96 latidos/minuto y la presión arterial de
97/68 mmHg, con una saturación de oxı́geno del 99%.
En la exploración fı́sica se evidenció una paciente consciente y
orientada, con un exantema evanescente asalmonado en el torso.
La auscultación cardiorrespiratoria era normal. No se evidenciaron
visceromegalias. No habı́a signos menı́ngeos y se pudo comprobar
dolor articular a la movilización en articulaciones de las manos,
muñecas, codos, rodillas y tobillos.
En las pruebas de laboratorio destacaba: velocidad de sedimentación globular (VSG) 108 mm en la primera hora, leucocitos 14,6 x
109/L (neutrófilos 83%, linfocitos 15%, monocitos 2%), hemoglobina
11, 8 g/dL, plaquetas 443 x 109/L, actividad de protrombina del 83%,
fibrinógeno 747 mg/dL, tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPA) 29 seg, glucemia 76 mg/dL, proteı́nas 73 g/L, urea 10 mg/dL,
creatinina 0,42 mg/dL, uricemia 2,3 mg/dL, Na 138 mmol/L, K 4,1
mmol/L, bilirrubina 0,39 mg/dL, fosfatasa alcalina (FA) 73 U/L (25120), aspartato-aminotransferasa (AST) 40 U/L (valores normales 531), alanino-aminotransferasa (ALT) 38 U/l (valores normales 5-31),
gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) 32 U/L (valores normales
6-50), lactatodeshidrogenasa (LDH) 562 U/L (valores normales
240-480) y triglicéridos 107 mg/dL. El sedimento de orina fue
normal y la determinación de proteinuria fue negativa. La proteı́na C
reactiva (PCR) fue de 167 mg/dL (valores normales 0-30) y los ANA,
ANCA y FR eran negativos. Los marcadores tumorales antı́geno
0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.07.003
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carcinoembrionario, alfafetoproteı́na y beta-2 microglobulina eran
normales. La IgG frente a parvovirus fue positiva, mientras que la
IGM resultó negativa. La serologı́a luética fue negativa. La
concentración plasmática de ferritina resultó de 6.540 ng /ml
(valores normales 15-90).
Se inició tratamiento con glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/
dı́a con mejorı́a inicial en las primeras 24 horas. Sin embargo, 48
horas después la enferma empeoró, presentando deterioro del
estado general, además de fiebre y exantema. En la analı́tica
destacaba: VSG 59, leucocitos 7,6 x 109/L (neutrófilos 53%,
linfocitos 31,5%, monocitos 0,90%, eosinófilos 0,2%, basófilos 0%),
hemoglobina 11,9 g/dL, plaquetas 204 x 109/L, fibrinógeno 218 mg/
dL, ferritina 43.600 ng/ml, bilirrubina 5,4 mg/dL, FA 197 U/L, AST
1.422 U/L, ALT 982 U/L, LDH 6.114 U/L, GGT 713 U/L y PCR 48 mg/l.
Se practicaron pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
Dr. Juan Muñoz Ortego. En primer lugar, para discutir las
etiologı́as más probables del caso clı́nico tomaremos como
referencia los signos y sı́ntomas guı́a iniciales: la fiebre con
leucocitosis y neutrofilia, las artralgias, el exantema evanescente
asalmonado y la hiperferritinemia. Posteriormente analizaremos
las causas del cuadro de hepatitis tras recibir terapia inmunodepresora.
Inicialmente debemos pensar en una etiologı́a infecciosa,
fundamentalmente vı́rica, aunque también hay que tener en
consideración la bacteriana y la protozoaria.
El primer grupo de agentes infecciosos a considerar es el de los
virus, en especial los hepatotropos. En nuestro caso, las serologı́as
para VEB, CMV, VIH, IgM para parvovirus, y el frotis nasofarı́ngeo
para virus Influenza A fueron negativos.
No obstante, serı́a de gran interés el cribado para los virus de las
hepatitis A, B y C, herpes simple, varicela-zóster y Coxsackie, pues
durante el curso de su historia natural pueden causar el cuadro
clı́nico inicial de la paciente1.
El grupo de serologı́as solicitadas para enfermedades bacterianas fueron Rickettsia, Borrelia, Brucella, Salmonella y Treponema.
En este punto es importante resaltar que hubiera sido conveniente
realizar más serologı́as complementarias, como son las de
leptospirosis, Yersinia y Coxiella, ası́ como frotis farı́ngeo en busca
del estreptococo betahemolı́tico. Del mismo modo que los virus,
todas estas entidades pueden presentar cuadros febriles con
artromialgias, leucocitosis y exantemas durante el curso de su
historia natural2.
En contra de esta etiologı́a bacteriana tenemos la negatividad de
los hemocultivos, los urinocultivos y las pruebas de imagen, en
especial de la TC tóraco-abdominal, en la que no se visualizaron
colecciones o abscesos, ası́ como el ecocardiograma transesofágico,
que no objetivó signos de endocarditis.
Tampoco se realizaron la prueba intradérmica de tuberculina o
un estudio de quantiferón en sangre a fin de descartar la
tuberculosis, enfermedad prevalente en el norte de África y con
una incidencia en aumento en nuestro medio. En el caso de
positividad se deberı́a de haber buscado activamente en fluidos
mediante cultivos o reacción en cadena de la polimerasa para el
bacilo de Koch. A pesar de todo, recordemos que la TC tóracoabdominal era normal y el cuadro clı́nico no es muy sugestivo de
esta entidad3.
Las enfermedades protozoarias, en especial las causadas por
Toxoplasma y Plasmodium, fueron debidamente estudiadas y
rechazadas.
Otro grupo de enfermedades a considerar son las neoplásicas.
Las de mayor interés en este caso son la enfermedad de Hodgkin,
los linfomas no hodgkinianos, los sı́ndromes mieloproliferativos y
las neoplasias sólidas, sobre todo las de pulmón y de mama, que
pueden cursar como un sı́ndrome paraneoplásico similar al cuadro
clı́nico de nuestra paciente4. Todas estas enfermedades fueron
razonablemente descartadas mediante exploración fı́sica, pruebas
de imagen y de laboratorio. El estudio de la médula ósea mediante
una biopsia-aspirado serı́a una prueba complementaria que
debiera de valorarse si la sospecha fuera muy alta.
En este punto comentaremos las causas principales de
hiperferritinemia, pues deberı́amos tener en cuenta los cuadros
de citólisis hepáticas y los cuadros hematológicos con activación
macrofágica. En un trabajo, Ramı́rez et al5 analizaron 269
determinaciones de 135 pacientes con valores de ferritina sérica
mayor de 2.000 ng/ml y observaron que las enfermedades
hematológicas representaban el grupo más numeroso, en concreto
la leucemia mieloblástica aguda seguida de la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mieloide crónica y la aplasia medular.
Otras entidades frecuentes fueron las hepatitis vı́ricas, la insuficiencia renal crónica, las infecciones sistémicas y la enfermedad de
Still. Respecto a este último trastorno, la media de valor de ferritina
sérica fue estadı́sticamente superior al resto de las enfermedades
previamente nombradas.
La determinación de ferritina glucosilada debiera de tomarse en
consideración como prueba complementaria a realizar, pues un
valor inferior al 20% sugiere una enfermedad de Still, mientras que
valores muy bajos se detectan en sı́ndromes de activación
macrofágica causados sobre todo por sepsis graves o neoplasias6.
El tercer grupo de entidades que debemos considerar es el de las
enfermedades sistémicas. La enfermedad de Still del adulto (ESA)
es considerada una enfermedad reumática e inflamatoria de
etiologı́a desconocida, caracterizada por la asociación de fiebre
intermitente, exantema evanescente, artralgias y leucocitosis con
neutrofilia. Si aplicamos los criterios diagnósticos más aceptados,
los de Yamaguchi et al7, con una sensibilidad del 96,2% y una
especificidad del 92,1%, o los de Frautel et al8, con una sensibilidad
del 80,6% y una especificidad del 98,5%, nos percatamos de que
nuestra paciente puede ser clasificada como tal (tabla 1). Se ha de
reseñar que en los criterios de Yamaguchi et al, a diferencia de los
de Fautrel et al, la ESA es considerada una enfermedad por
exclusión de todas las entidades que hemos expuesto previamente
y de las enfermedades sistémicas que comentaremos a continuación.
El grupo de las vasculitis también debiera tenerse en
consideración, en especial la poliarteritis nodosa. Si tenemos en
cuenta los criterios de clasificación de la American College of
Rheumatology9, en nuestro caso no se nos refiere pérdida de peso,
livedo reticularis, disestesias, hipertensión arterial ni afectación
renal. La paciente presentaba mialgias y serı́a de interés realizar
serologı́as para virus de la hepatitis B, por su relación, y evaluar la
necesidad de realizar una angiografı́a de vasos mesentéricos. En el
caso de observar aneurismas u oclusiones arteriales se deberı́a
valorar realizar biopsia de las arterias de pequeño o mediano
tamaño. La negatividad de los ANCA y la caracterı́stica evanescencia de la lesión cutánea de nuestra paciente son elementos en
contra de otras vasculitis, como la poliangeı́tis microscópica o las
vasculitis cutáneas.
El sı́ndrome de Sweet, o dermatosis neutrofı́lica febril aguda, es
una entidad caracterizada por el comienzo repentino de fiebre,
leucocitosis y pápulas y placas bien delimitadas y eritematosas10.
En contra de esta posibilidad hay que destacar la edad de
presentación, pues suele ser en torno a los 50 años, y las
caracterı́sticas de la lesión cutánea, pues acostumbran a ser
dolorosas. No obstante, la realización de una biopsia cutánea
debiera tenerse en cuenta con el fin de objetivar la lesión
histopatológica más especı́fica de esta entidad, un infiltrado
neutrofı́lico denso con una disposición perivascular.
Los sı́ndromes autoinflamatorios familiares, también conocidos
como sı́ndromes hereditarios de fiebre periódica, forman un grupo
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Tabla 1
Criterios de clasificación de la enfermedad de Still del adulto
Yamaguchi et al
Fautrel et al
Criterios mayores
Fiebre de 39 8C o más, de duración superior a una semana*
Artralgias de 2 o más semanas de duración
Rash tı́pico cutáneo: maculopapular, no pruriginoso, asalmonado y concomitante con picos febriles*
Leucocitosis (> 10,000/mm3) con granulocitos > 80%*
Criterios mayores
Fiebre 39 8C*
Artralgias*
Eritema evanescente*
Faringitis*
Neutrofilia > 80%*
Fracción glucosilada de la ferritina 20%
Criterios menores
Odinofagia*
Linfadenopatı́a y/o esplenomegalia
Alteración de la biologı́a hepática
Factor reumatoide negativo y anticuerpos antinucleares negativos*
Criterios menores
Leucocitosis (> 10,000/mm3)*
Rash tı́pico cutáneo*
Criterios de exclusión
Infecciones
Neoplasias
Otras enfermedades sistémicas
Criterios de exclusión
No especifica
Diagnóstico
5 criterios, al menos 2 mayores
Diagnóstico
4 mayores o 3 mayores y 2 menores
*
Criterios presentes en nuestra paciente.
de trastornos con un fenotipo común de episodios febriles crónicos
recurrentes acompañados de diarrea, dolor abdominal, exantema y
artralgias con intervalos asintomáticos11. Suelen debutar en la
infancia, aunque su diagnóstico puede realizarse en el adulto. En
contra de estos sı́ndromes figuran la falta de adenopatı́as y de un
cuadro clı́nico abdominal, ya sea en forma de dolor o alteración del
ritmo deposicional. En nuestra paciente se realizó estudio de fiebre
mediterránea familiar, pero habrı́amos de considerar realizar
estudio genético para el sı́ndrome de hiperinmunoglobulina D y el
sı́ndrome de fiebre periódica asociado al receptor del factor de
necrosis tumoral (TNF).
Hay otro grupo de enfermedades sistémicas a tener en cuenta,
pero ya en un segundo plano. A favor de la polimiositis y la
dermatomiositis tan solo encontramos una LDH discretamente
elevada; no obstante, no presenta debilidad proximal ni las
lesiones tı́picas como son el rash en heliotropo, las pápulas de
Gottron ni el signo de la V. Serı́a aconsejable la determinación de
enzimas musculares, como son la creatincinasa y la aldolasa, y, en
el caso de positividad, deberı́a valorarse la realización de un
electromiograma y posterior biopsia muscular si procediera12.
Respecto al lupus eritematoso sistémico, la negatividad de los ANA
va en contra y tampoco presenta alteraciones hematológicas,
renales ni viscerales compatibles. Al referirnos a las lesiones
cutáneas, tampoco presenta las más especı́ficas, como son el
eritema facial, la fotosensibilidad ni el lupus discoide. Serı́a de
interés solicitar la determinación de anticuerpos antifosfolı́pidos,
anti-Sm y anti-ADN, pues hasta un 3% de pacientes con este
proceso puede presentar ANA negativos13.
Si tomamos como referencia el cuadro de poliartralgias y el
dolor a la movilización articular, hay que tener en consideración las
artritis reactivas, como la postestreptocócica, por lo que un frotis
nasofarı́ngeo para identificar el estreptococo betahemolı́tico
podrı́a haber sido de utilidad.
La artritis reumatoide seronegativa es otra entidad que debe
tenerse en cuenta, no obstante, no se refleja la rigidez articular
matutina y en la descripción de la sintomatologı́a no se resalta una
clara artritis. Serı́a de utilidad la realización de radiologı́as y
ecografı́as articulares con el fı́n de objetivar erosiones o sinovitis
activa, respectivamente. También añadirı́a la determinación de
anticuerpos antipéptido cı́clico citrulinado, ya que su sensibilidad y
especificidad para su diagnóstico es mayor14.
Llegados a este punto, se nos informa que la paciente recibió
tratamiento con glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/dı́a con una
mejorı́a inicial, pero que en 48 horas empeoró, presentando
deterioro del estado general, además de fiebre y exantema.
En este momento nos muestran parámetros compatibles con
una hepatopatı́a aguda, no obstante la leucocitosis y la neutrofilia,
ası́ como la VSG y la PCR, disminuyeron tras la infusión de
glucocorticoides. Por otro lado, los valores de ferritina y de citólisis
hepática se elevaron claramente.
En la literatura están descritas varias series de pacientes con
ESA15,16, donde las alteraciones hepáticas son muy frecuentes,
hasta un 60%, normalmente de intensidad leve o moderada. Se han
implicado mecanismos relacionados con el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y metotrexato. Sin embargo, en las series
descritas, la elevación de transaminasas no es una contraindicación
para usar los fármacos descritos, ya que este tipo de hepatopatı́a
suele responder correctamente a glucocorticoides o añadiendo
otros inmunodepresores como el mismo metotrexato. En algunos
casos, la terapéutica biológica con anakinra, inhibidor de
interleucina 1, ayuda a controlar la sintomatologı́a17. A pesar de
todo, hay descritos pacientes cuya insuficiencia hepática aguda
llega a requerir trasplante hepático18.
En nuestro caso, en primer lugar debemos de realizar el
diagnóstico diferencial de la hepatopatı́a con las infecciones por los
virus de las hepatitis A, B, C y D, ası́ como los virus herpes simple
tipo 1 y 2, pues, como ya comentamos, no se realizaron
previamente y podrı́an ser la causa del cuadro clı́nico.
Habrı́amos de solicitar las siguientes pruebas: anticuerpos
frente al VHA de tipo IgM, antı́geno de superficie del VHB (HBsAg),
anticuerpos anticore del VHB (anti-HBc) de tipo IgM, ADN del VHB,
anticuerpos frente al VHC, ARN del VHC y ADN del VHS. En el caso
de positividad para VHB deberı́amos de tener en consideración una
coinfección con el virus D.
A favor de esta etiologı́a reside el hecho de haber presentado el
cuadro de citólisis tras el indicio de la glucocorticoterapia y pudiera
ser que la paciente fuera una portadora de VHB latente que se
hubiera reactivado al iniciar tratamiento inmunodepresor19.
No obstante, recordemos que el diagnóstico de ESA es un
diagnóstico por exclusión y habrı́amos de considerar los virus
hepatotropos, en especial el VHB, como una de las etiologı́as
probables de todo el cuadro clı́nico20.
En segundo lugar debemos de considerar el sı́ndrome de
reactivación hemofagocı́tico (SRH), un subtipo de la linfohistiocitosis hemofagocı́tica (LH), proceso sistémico caracterizado por la
activación y la proliferación de linfocitos T y macrófagos en la
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médula ósea, el sistema reticuloendotelial y el sistema nervioso. Ha
sido descrito como complicación de la ESA y suele presentarse con
fiebre, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, alteración de la
biologı́a hepática, hiperferritinemia e hipertrigliceridemia21.
El sı́ndrome de activación macrofágica (SAM), descrito como
complicación de enfermedades reumáticas, sobre todo de la forma
sistémica de la artritis idiopática juvenil (AIJ) y del lupus
eritematoso sistémico, se caracteriza por un cuadro similar al
SRH22.
Recientemente, algunos autores consideran que SRH, SAM, AIJ y
ESA son el espectro de un mismo trastorno, con presentaciones
clı́nicas diferenciales y que deben ser clasificadas dependiendo de
su gravedad, pero que esencialmente comparten la misma
patogenia, marcada por una intensa reacción inmunológica
asociada a una cascada de liberación de citotocinas y defectos
de apoptosis que perpetúan la agresión inmune23.
Atendiendo a los últimos criterios diagnósticos para LH, no
objetivamos en nuestro caso citopenias, hipertrigliceridemia,
hipofibrinoginemia ni esplenomegalia, y serı́a de interés comprobar una elevación del receptor soluble de interleucina 2 (IL-2)
por encima de 2.400 U/L y la disminución de actividad de las
células NK en el laboratorio24.
Habrı́a que valorar, dependiendo de la evolución de la paciente
y una vez descartadas las otras entidades, en especial las hepatitis
vı́ricas, la realización de un aspirado de médula ósea y una biopsia
hepática a fin de objetivar hemofagocitos.
En tercer lugar, debemos de considerar las causas tóxicomedicamentosas. No se nos refiere ingesta alcohólica ni la relación
AST/ALT es > 2, por lo que esta etiologı́a se excluye razonablemente. Respecto a los fármacos, debemos recordar que tomó
ibuprofeno y amoxicilina durante 2 dı́as, sin mejorı́a, y la reacción
de hipersensibilidad deberı́a haber acontecido poco tiempo
después, con lo que la cronologı́a de los hechos va en contra.
Además, en el caso de la amoxicilina, el patrón de afectación
hepática suele ser más colostásico que citolı́tico, suele haber
eosinofilia y el tratamiento con glucocorticoides suele mejorar la
clı́nica25.
Otras etiologı́as a considerar en un segundo término son los
sı́ndromes mieloproliferativos, pues, como ya comentamos, son
una de las principales causas de cuadros de hiperferritinemia y
pueden desarrollar una hepatitis5. En contra de estos tastornos
hematológicos encontramos la normalidad en las tres series del
hemograma y una TC en la que no se evidencian adenopatı́as,
masas ni visceromegalias. La realización de un frotis de sangre
periférica y el aspirado de médula ósea podrı́a ser de utilidad si
quisiéramos profundizar en esta etiologı́a.
Entre los trastornos hereditarios que cursan con hepatopatı́a
deberı́amos destacar el déficit de alfa1-antitripsina y la enfermedad de Wilson. Respecto al primer proceso, no se encontró
afectación pulmonar en la TC y la determinación sanguı́nea de alfa1-antitripsina serı́a de utilidad. Está descrita la enfermedad de
Wilson como presentación en forma de hepatitis fulminante, sin
tener que presentar afectación neurológica. Un examen con
lámpara de hendidura a fin de observar los anillos de KayserFleischer y la determinación de ceruloplasmina baja y cupruria
elevada serı́an de utilidad26.
Respecto a la hepatitis autoinmune, la determinación de
anticuerpos antimúsculo liso y antimicrosomales tipo 1 pudiera
ser de interés, aunque en contra de esta etiologı́a fue la negatividad
en los ANA y, sobre todo, que el cuadro se inició tras el tratamiento
con glucocorticoides, ya que estos fármacos son considerados la
primera lı́nea terapéutica27.
La hemodinamia de la paciente fue estable en todo momento,
sin presentar cuadros de insuficiencia cardı́aca, shock o hipotensión grave, por lo que no nos hace pensar en un origen isquémico
del cuadro.
La realización de una ecografı́a-doppler abdominal podrı́a ser
de utilidad a fin de excluir las enfermedades vasculares hepáticas, a
saber, la trombosis portal o enfermedad de Budd-Chiari. También
nos ayudarı́a para descartar obstrucción de la vı́a biliar aguda,
aunque recordemos que las primeras ecografı́a y TC fueron
normales, y en este caso una colangiorresonancia serı́a la prueba
de elección a contemplar28. No obstante, estas entidades suelen
cursar con dolor abdominal agudo y exploración fı́sica abdominal
patológica, que en nuestro caso no se refiere.
En conclusión, mi impresión diagnóstica es que nos encontramos ante una paciente con una ESA, excluidas razonablemente
las etiologı́as infecciosas, neoplásicas y sistémicas que hemos
comentado. Toda la evolución clı́nica se podrı́a explicar, como ya
hemos comentado, por el mismo proceso, con un SRH como
episodio final. Pero, dado que carecemos de ciertos datos clı́nicos,
no podemos descartar que fuera portadora de un virus hepatotropo, como pudiera ser el VHB, y que se reactivara tras el inicio de
terapia inmunodepresora, provocando una hepatitis aguda. Por
ello, creo que un aspirado de médula ósea y una biopsia hepática
serı́an las pruebas diagnósticas a realizar si las serologı́as para
hepatitis fueran negativas.
Diagnóstico clı´nico
Enfermedad de Still del adulto, hepatitis aguda o sı́ndrome
hemofagocı́tico.
Discusión anatomopatológica
Dr. John Lara. En el departamento de Anatomı́a Patológica se
recibieron cuatro biopsias, dos de ellas correspondı́an a muestras
en sacabocados de la erupción cutánea, otra era una punción
hepática y la última, una biopsia de médula ósea.
En la primera biopsia de piel, la epidermis no mostraba
alteraciones histológicas importantes, mientras que en la dermis
superficial llamaba la atención la presencia de infiltrado inflamatorio mixto de neutrófilos y linfocitos rodeando a los vasos
capilares, sin evidencia de leucocitoclasia, necrosis fibrinoide o
extravasación hemática (fig. 1).
En cuanto al segundo punch cutáneo, únicamente presentaba
cambios urticariales con edema dérmico difuso, leve infiltrado
linfocitario perivascular y algunos mastocitos y eosinófilos que
podı́an apreciarse mejor con la tinción de Giemsa (fig. 2).
El cilindro hepático poseı́a una arquitectura conservada. Los
[(Figura_1)TD$IG]lobulillos mostraban necrosis focal con pequeños agregados
Figura 1. Punch cutáneo mostrando un infiltrado perivascular superficial de
linfocitos y neutrófilos (Hematoxilina-eosina, x100).
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[(Figura_2)TD$IG]
[(Figura_4)TD$IG]
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Figura 2. La tinción histoquı́mica de May-Grünwald-Giemsa ayuda a poner de
manifiesto la presencia de numerosos mastocitos y eosinófilos en el infiltrado
perivascular (Giemsa, x400).
Figura 4. Médula ósea hipercelular con disminución relativa de la celularidad grasa
(Hematoxilina-eosina, x25).
linfohistiocitarios y cambios regenerativos con algunas figuras de
mitosis. Además, se identificaban algunos megacariocitos (fig. 3)
indicativos de hematopoyesis extramedular.
Ası́ pues, los hallazgos histológicos encontrados en las
diferentes biopsias analizadas son poco especı́ficos y deben ser
valorados en el contexto clı́nico.
La médula ósea era moderadamente hipercelular y de aspecto
reactivo, con una representación de las tres series hematopoyéticas
dentro de los lı́mites de la normalidad, pero habı́a algunos
macrófagos con fenómenos de hemofagocitosis (fig. 4), por lo que
agradecerı́a al hematólogo, con más experiencia en este cuadro,
que ampliara la discusión.
Dr. José Tomás Navarro Ferrando. En el aspirado de médula
ósea se observó un celularidad global abundante con disminución
de la grasa medular. Se encontraban presentes las tres series
hematopoyéticas. La relación mieloide/eritroide se encontraba
ligeramente aumentada y la serie granulocı́tica presentaba un
aumento de la granulación y una ligera eosinofilia. Entre la
celularidad hematopoyética se observaron numerosos macrófagos,
muchos de los cuales tenı́an fenómeno de hemofagocitosis, es
decir, mostraban elementos precursores de la hematopoyesis en
sus citoplasmas (fig. 5).
La LH es una entidad que comprende dos trastornos
diferentes: la LH familiar y la LH secundaria o SRH. La primera
es una enfermedad autosómica recesiva con una incidencia
estimada de 1:50.000 nacimientos vivos. Se han descrito
mutaciones en varios genes, como el que codifica la perforina
(PRF)29, el gen UNC13D (17q25)30 y el gen STX11 en el cromosoma
6q2431, que codifica la sintaxina 11. Es una enfermedad que
aparece tı́picamente durante la infancia, con un curso fatal y una
mediana de supervivencia inferior a 2 meses si no se instaura
tratamiento.
El SRH es una entidad clı́nico-patológica que se caracteriza por
fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias, cifra de ferritina muy
elevada, junto a la proliferación de histiocitos en la médula ósea,
bazo, ganglios linfáticos, hı́gado y lı́quido cefalorraquı́deo. Otros
hallazgos frecuentes son hipertrigliceridemia, coagulopatı́a con
hipofibrinogenemia, elevación de las transaminasas y sı́ntomas
neurológicos. La fisiopatologı́a está ligada directamente a la
activación y la proliferación incontrolada de linfocitos T y
macrófagos que dan lugar a la hiperproducción de diferentes
citocinas. El SRH puede aparecer en pacientes con neoplasias,
infecciones y enfermedades autoinmunes. Entre estas últimas, las
más frecuentes son el lupus eritematoso sistémico, la artritis
reumatoide, la dermatomiositis y la ESA. El tratamiento debe
incluir el control de la enfermedad de base y se debe acompañar de
un tratamiento inmunodepresor con glucocorticoides, etopósido y
ciclosporina A32.
Los criterios diagnósticos de la LH son los establecidos por la
Histiocyte Society32. A los 5 criterios iniciales establecidos en 1991,
se añadieron otros 3 en 2004 (tabla 2). Se deben cumplir 5 de los 8
criterios, aunque los pacientes con un diagnóstico molecular no
necesitarı́an cumplirlos.
El SRH se asocia a la ESA con una frecuencia estimada del 15%.
Resulta difı́cil distinguir entre la sintomatologı́a de la ESA y la del
SRH, y se sugiere que la presencia de coagulación intravascular
diseminada, hipertrigliceridemia y el descenso de haptoglobina,
junto a la presencia de citopenias, deberı́an hacer sospechar un
SRH cuando se presentan en un individuo con ESA33. Se han
postulado diferentes fármacos como desencadenantes del SRH en
la ESA, como los AINE, las sales de oro, la penicilamina o la
sulfasalazina. El tratamiento debe incluir dosis altas de glucocorticoides que pueden combinarse con inmunoglobulinas
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 3. Biopsia hepática con presencia de grandes megacariocitos en los
sinusoides, rodeados de hepatocitos de aspecto normal (Hematoxilina-eosina,
x400).
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[(Figura_5)TD$IG]
J. Muñoz-Ortego et al / Med Clin (Barc). 2011;136(1):31–37
36
Figura 5. Imágenes del aspirado de médula ósea que muestran el fenómeno de hemofagocitosis (May-Grünwald-Giemsa, x1.000). A) Macrófago fagocitando un
polimorfonuclear neutrófilo. B) Macrófago con un cayado y un linfocito fagocitados. En el extremo superior izquierdo se observa un magacariocito con emperipolesis. C)
Imagen de un macrófago con restos celulares en su citoplasma, rodeado por precursores de la serie eritroide y granulocı́tica. D) Imagen de un macrófago que ha fagocitado
varios eritroblastos maduros.
intravenosas. En los casos resitentes, la ciclosporina A o el
infliximab pueden ser beneficiosos.
Dr. Agustı́n Urrutia. La serologı́a de hepatitis (IgM del virus A,
HBsAg y anticuerpos frente al virus C) realizada cuando la paciente
empeoró resultó negativa. Apoyan los hallazgos histológicos el
diagnóstico de enfermedad de Still?
Dr. Lara. Aunque histológicamente los hallazgos son poco
especı́ficos, concuerdan con los descritos en la literatura en
pacientes con esta enfermedad34–37.
Dr. Agustı́n Urrutia. Se observó hemofagocitosis en alguna de
las biopsias?
Dr. Lara. No, las muestras fueron revisadas exhaustivamente
tras conocerse los hallazgos hematológicos y ninguna de ellas
mostraba hemofagocitosis. Probablemente se debe a que el
extendido citológico permite estudiar elementos celulares completos e identificar más fácilmente estructuras fagocitadas dentro
de la membrana de una célula. Por el contrario, en la histologı́a se
estudian secciones de unas pocas micras que solo permiten
apreciar la fagocitosis cuando es más abundante.
Diagnóstico anatomopatológico
Enfermedad de Still del adulto. Sı́ndrome hemofagocı́tico.
Editores de la Conferencia Clinicopatológica-MIR
Editor: Agustı́n Urrutia de Diego
Editor asociado: Marı́a Teresa Fernández Figueras
Celebrada en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,
Badalona, el 18 de febrero de 2010.
Conflicto de intereses
?
?
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Tabla 2
Criterios diagnósticos de la linfohistiocitosis hemofagocı́tica
A. Criterios diagnósticos iniciales
Fiebre
Esplenomegalia
Citopenias ( 2 de las 3 lı́neas en la sangre periférica):
Hemoglobina < 90 g/L (recién nacidos < 4 semanas: hemoglobina < 100 g/l)
Plaquetas < 100 x 109/L
Neutrófilos < 1,0 x 109/L
Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia
Triglicéridos 3,0 mmol/L ( 265 mg/dL)
Fibrinógeno 1,5 g/L
Hemofagocitosis en la médula ósea, bazo o ganglios linfáticos
B. Nuevos criterios diagnósticos
Actividad de células NK baja o ausente
Ferritina 500 mg/L
CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) 2.400 U/mL
IL-2: interleucina 2.
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