Estimulación crónica intermitente del nervio vago

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Cir Ciruj 2010;78:15-24
Estimulación crónica intermitente del nervio
vago en el tratamiento de epilepsia refractaria.
Experiencia en México con 35 casos
Mario Arturo Alonso-Vanegas,* Juan Austria-Velásquez,** Mario López-Gómez,**
Erika Brust-Mascher***
Resumen
Summary
Introducción: El papel de la estimulación crónica intermitente del nervio vago (ECINV) en el tratamiento de la epilepsia
refractaria está evolucionando y requiere precisarse mediante
la descripción de resultados, efectos adversos y complicaciones en poblaciones específicas.
Material y métodos: Se seleccionaron los pacientes con epilepsia refractaria sometidos a ECINV con mínimo 12 meses
de seguimiento, utilizando estadística descriptiva e inferencial
para valorar el efecto sobre la frecuencia e intensidad de las
crisis, memoria, ánimo, estado de alerta, recuperación postictal y calidad de vida (escala subjetiva, cuestionario QoLIE-31),
y los factores (sexo, edad, tiempo de evolución, número/tipo
crisis, parámetros de estimulación) asociados a la respuesta
clínica. Se describen los parámetros de estimulación usados,
empleo del magneto, complicaciones y efectos adversos.
Resultados: Se seleccionaron 35 pacientes, edad de cinco
a 48 años, 18 con epilepsia parcial, 17 con generalizada. No
hubo complicaciones, infección o alteración de la cicatrización
en los procedimientos quirúrgicos. La reducción promedio en
crisis fue de 55.65 % (p < 0.001). En epilepsias generalizadas
hubo 58.8 % de respondedores y 88.9 % en parciales. Cuatro
sujetos presentaron mejoría > 90 %, con control total; en dos
pacientes aumentó la frecuencia de las crisis. La respuesta
al tratamiento fue buena subjetivamente en 33 pacientes. La
calificación global de QoLIE-31 aumentó 12.6 puntos (p =
0.020). Solo el tipo de crisis se asoció con la respuesta clínica. Los efectos adversos fueron transitorios y respondieron al
cambio de parámetros de estimulación.
Conclusiones: la ECINV es segura, bien tolerada y eficaz
para el tratamiento paliativo en casos seleccionados de crisis
parciales y generalizadas multifocales refractarias.
Background: The role of vagal nerve stimulation (VNS) in the
treatment of refractory epilepsy is still evolving and requires
precision through extensive description of acute and chronic
results, adverse effects and complications in specific populations.
Methods: We selected patients with refractory epilepsy subjected to VNS who had completed at least a 12-month followup and used descriptive and inferential statistics to review
and assess the effects of VNS on seizure frequency/intensity,
memory, alertness, mood, postictal recovery, and quality of
life (subjective scale, QoL IE-31 inventory) as well as factors
(gender, age, age of onset, time of surgery, stimulation parameters, seizure frequency and type) associated with clinical
response. We describe stimulation parameters, complications
and adverse effects compared to other series.
Results: We selected 35 patients with age range of 5-48
years; 18 patients presented partial epilepsy and 17 generalized epilepsy. All procedures and wound healings were uneventful, and no infections were reported. Median reduction
in seizure frequency was 55.65% (p <0.001). Four patients
showed improvement of >90%. Two patients became seizure free, whereas seizure frequency increased in two patients.
The subjectively qualified response to treatment was good in
33 patients. Mean global increase in QoL IE-31 Scale was
12.6 (p = 0.020) Improvements in memory, mood, alertness
and postictal recovery period were documented. Only seizure
type showed statistically significant association with clinical
response. Adverse effects were transitory and responded to
changes in stimulation parameters.
Conclusions: VNS is a safe, feasible, well-tolerated and effective palliative treatment in appropriately selected cases of refractory partial and multifocal generalized seizures.
Palabras clave: Estimulación del nervio vago, epilepsia refractaria.
Key words: Vagal nerve stimulation, refractory epilepsy.
* Subdirección de Neurocirugía, profesor de Posgrado en Cirugía de Epilepsia, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco
Suárez”, México, D. F.
** Hospital Ángeles Interlomas, México, D. F.
*** Centro de Neurociencias, Fundación Médica Sur, México, D. F.
Solicitud de sobretiros:
Mario Arturo Alonso-Vanegas. Puente de Piedra 150-805, Col. Toriello Guerra, Del. Tlalpan, 14050 México, D. F. Tels.: (55) 5666 1120; 5665 1041;
5424 0971; 5424 1032.
E-mail: [email protected]
Recibido para publicación: 23-03-2009
Aceptado para publicación: 14-10-2009
Volumen 78, No. 1, Enero-Febrero 2010
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Alonso-Vanegas MA y cols.
Introducción
La estimulación crónica intermitente del nervio vago
(ECINV) para el tratamiento de la epilepsia refractaria o de
difícil control farmacológico ha sido utilizada desde 1988
como terapia alternativa, fundamentada en observaciones
experimentales y clínicas de varias décadas.1 Con base en
estudios experimentales en animales, retrospectivos y piloto abiertos se realizaron ensayos clínicos controlados2,3 que
llevaron a la Food and Drugs Administration a aprobar la
estimulación vagal “como adyuvante para el tratamiento de
epilepsia de inicio parcial refractaria a tratamiento médico
en adultos y adolescentes mayores de 12 años”.
Muchos autores han clasificado los resultados de la
ECINV de acuerdo con la reducción en el número de crisis,
considerando respondedores a los pacientes con una reducción mayor a 50 % y como no respondedores a los pacientes
con reducciones menores a 50 %. La tasa de respuesta se ha
comparado con la obtenida con los nuevos medicamentos
antiepilépticos (felbamato, levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbacepina, y zonisamida), con
los que el índice de respondedores es de 20 a 45 %, con un
promedio de 25 a 30 %.4,5
La compañía Cyberonics, Inc. (Houston, Texas), fabrica
y comercializa el Neurocybernetics Prótesis (NCP), registrado ante la Secretaría de Salud en México. A la fecha se
han implantado en todo el mundo más de 34 mil NCP, que
suman una experiencia acumulativa de 100 mil años-paciente. De acuerdo con esta experiencia acumulativa, la técnica
ha sido aceptada como tratamiento alternativo también en
crisis generalizadas y en edades pediátricas.6,7 La ECINV se
explora y desarrolla mundialmente como recurso prometedor en el tratamiento de la epilepsia refractaria o de difícil
control, que afecta 20 a 30 % de los pacientes epilépticos,
reconocida como un problema de salud pública que debe
manejarse de manera integral. Esta necesidad está basada
y ampliamente justificada por el gran número de pacientes
con epilepsia de difícil control y el alto costo que se genera,
directa e indirectamente, por su padecimiento y tratamiento.8 La repercusión de este trastorno abarca no solamente el
entorno biológico del individuo, sino su desarrollo psicosocial, asociado con tasas mayores de mortalidad y accidentes,
mayor incidencia de trastornos cognitivos y psiquiátricos,
baja autoestima, tasas altas de angustia y depresión, y estigmatización o aislamiento social.9
El papel que desempeña la estimulación vagal dentro del
amplio espectro del tratamiento de la epilepsia refractaria no
se ha establecido con precisión. Esta imprecisión responde
a varios factores: la gran inconsistencia de la experiencia
clínica documentada, la imprecisión en la descripción de los
parámetros de estimulación, y el poco tiempo de seguimiento en la mayoría de las series, entre otros. A estos factores se
suma que a pesar de numerosas investigaciones en modelos
animales y estudios neurofisiológicos e imagenológicos con
tecnología funcional de punta, no se ha podido determinar
con precisión el mecanismo de acción y los efectos de la
estimulación sobre el sistema nervioso central.10
De ahí que antes de definir el papel de la estimulación
vagal en el tratamiento de la epilepsia refractaria, señalando
las indicaciones, el grupo de pacientes que mayormente se
beneficiará y los ajustes a los parámetros de estimulación
que deben realizarse, se proceda a revisar la experiencia en
México, las evidencias de sus mecanismos de acción y efectos en estudios de neurofisiología y neuroimagen.
Material y métodos
Desde que se implantó el primer estimulador vagal en la
República Mexicana en 2001, hemos llevado a cabo el estudio prequirúrgico, implantación y seguimiento de más de
100 pacientes. En el presente trabajo describimos la experiencia en 35 pacientes consecutivos sometidos a ECINV
en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” o el Centro de Neurociencias de la
Fundación Médica Sur, entre el 18 de agosto de 2001 y 1
de septiembre de 2004, quienes cumplieron un seguimiento
mínimo de 12 meses. Todos ellos tuvieron diagnóstico de
epilepsia de difícil control (persistencia de crisis epilépticas
después de dos cursos de monoterapia y dos combinaciones
de anticonvulsivantes, a dosis adecuadas y con niveles séricos suficientes) y alguna de las siguientes condiciones que
los descartaban como candidatos a cirugía de epilepsia:
1. Pobre o nula definición del área epileptogénica.
2. Crisis multifocales.
3. Zona epileptógena en un área funcional o esencial.
4. Persistencia de crisis a pesar de cirugía previa.
5. Rechazo a la cirugía intracraneal por motivos personales.
Todos los pacientes se sometieron a protocolo preoperatorio estandarizado: realización de historia clínica completa
con revisión exhaustiva de estudios previos por neurólogo
con especialidad en epileptología, y neurocirujano experto
en cirugía de epilepsia; evaluación neurofisiológica con por
lo menos cinco estudios de electroencefalografía (EEG) de
superficie, polisomnografía-EEG nocturna y videoEEG; resonancia magnética (RM), RM con espectroscopia, casos
específicos con resonancia magnética funcional (RMf) con
paradigma motor o lenguaje, SPECT interictal; evaluación
neuropsicológica completa y evaluación de calidad de vida
y, en los casos requeridos, evaluación neuropsiquiátrica.
Todos los pacientes o sus familiares firmaron carta de
consentimiento informado para participar en el estudio.
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Cirugía y Cirujanos
Estimulación del nervio vago
Los casos fueron evaluados detalladamente por el Comité Institucional para el Manejo de la Epilepsia del Instituto
Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco
Suárez” o del Centro de Neurociencias de Médica Sur.
El procedimiento quirúrgico ha sido descrito en extenso11 y básicamente se lleva a cabo de la siguiente manera:
bajo anestesia general, administrando la primera dosis de
antibiótico en quirófano (a mantener por 10 días). Se utiliza
microscopio quirúrgico o magnificación con lupas de 3.5×.
Se realiza incisión en cuello de 2.5 cm del lado izquierdo y
disección por planos, se identifica y diseca el nervio vago
izquierdo, se separa y deja libre la rama cardiaca, se enrollan
los tres contactos del electrodo bipolar (negativo, positivo
y de fijación) de distal a proximal. Se realiza incisión cutánea de 4 cm en la línea axilar anterior, disecando el tejido
graso hasta la aponeurosis del pectoral mayor para preparar
una bolsa de 6 × 5 × 5 cm para contener el generador. Se
pasa el catéter subcutáneo a la región infraclavicular a través de un tunelizador, se conectan los contactos proximales
al generador, se realizan pruebas de impedancia, integridad
del circuito y varios trenes de estimulación para evaluar
cambios electrocardiográficos. Se fijan el electrodo y el
generador y se cierra por planos. Los pacientes son egresados del hospital 24 horas posteriores al procedimiento.
Diez a quince días posteriores a la implantación, se inicia la
ECINV con la programación de los parámetros basales de
estimulación.
No se realizaron cambios en los esquemas de medicamentos antiepilépticos (MAE) después de la cirugía. El
seguimiento se hizo cada seis semanas para evaluar el caso,
modificar los parámetros de estimulación hasta encontrar
la mejor respuesta terapéutica determinada por el paciente
y los familiares, registrar el uso del magneto, los efectos
adversos referidos y la respuesta subjetiva, así como, en su
caso, modificar dosis de medicamentos.
La eficacia del tratamiento se estableció mediante la
comparación del número de crisis en 12 meses antes de la
colocación del estimulador y por lo menos 12 meses después. El registro de crisis fue llevado por el paciente o el
familiar, previo entrenamiento por el personal médico.
Se aplicó el inventario de Calidad de Vida en Epilepsia
31 reactivos (QoLIE-31) a los pacientes mayores de 16 años
capaces de colaborar para contestar el cuestionario. Además,
a todos se les aplicó una evaluación subjetiva para determinar
la percepción de respuesta al tratamiento, con una escala cualitativa considerando tres posibilidades (mejoría, estabilidad
o empeoramiento). Se llevó a cabo una evaluación de la percepción subjetiva contestada por el paciente o los familiares
acerca del estado de alerta, la memoria, el ánimo, el periodo
de recuperación postictal con una escala cualitativa de 1 a 5
(mucho peor, peor, igual, mejor, mucho mejor) respecto a la
situación previa al tratamiento.
Pruebas estadísticas
Mediante el programa SPSS versión 10 se realizó
estadística descriptiva y pruebas de normalidad de Kolmogorov-Smirnoff para determinar la distribución de la
muestra. Posteriormente se efectuó un análisis bivariado
mediante prueba de rangos de Wilcoxon para muestras pareadas, para determinar diferencias en el número de crisis
y calidad de vida antes y después de ECINV. Se utilizó c2
para asociaciones entre las diferentes variables clínico-demográficas y la respuesta al tratamiento.
Resultados
Treinta y cinco pacientes cumplieron con el criterio de mínimo 12 meses de seguimiento posimplantación; el rango
de edad fue de cinco a 48 años y las características demográficas y clínicas se muestran en el cuadro I. En el cuadro
II se describen los diversos diagnósticos o síndromes epilépticos. El tipo de crisis presentado por los pacientes se
describe en el cuadro III. En todos los casos, la cirugía se
Cuadro I. Datos demográficos y clínicos de los pacientes (n = 35)
Variable
Edad (años)
Media ± desviación estándar
Crisis promedio por mes (número)
20
57.1
18
17
51.4
48.6
17.46 ± 10.53
Epilepsia parcial
Epilepsia generalizada
Fármacos anticonvulsivantes utilizados (n)
%
23.3 ± 11.89
Sexo masculino
Duración de la epilepsia (años)
n
2.89 ± 0.87
160.94 ± 367.8
Volumen 78, No. 1, Enero-Febrero 2010
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Alonso-Vanegas MA y cols.
Cuadro II. Diagnóstico de los 35 pacientes
sometidos a ECINV
Diagnóstico
n
%
Síndrome de West
Epilepsia postraumática
Síndrome de Lennox-Gastaut
Epilepsia multifocal bifrontal
Síndrome convulsivo mixto
(temporal-extratemporal)
Epilepsia bitemporal
Epilepsia sintomática (encefalitis)
Epilepsia del lóbulo temporal
Displasia cortical
Total
1
9
5
4
6
2.9
25.7
14.3
8.6
20.0
4
2
1
3
35
11.4
5.7
2.9
5.7
100.0
llevó a cabo sin accidentes ni incidentes, las pruebas intraoperatorias de impedancia y programación se realizaron sin
complicaciones, las heridas cicatrizaron en tiempos esperados y sin eventualidades. No hubo ningún caso de infección
del sitio quirúrgico.
El tiempo medio de tratamiento con ECINV fue de 35.6
meses, con un rango de 12 a 65 meses. Los parámetros de
estimulación utilizados se muestran en el cuadro IV. No hubo
diferencias significativas en la asociación de cada uno de estos parámetros (duración de la estimulación en milisegundos,
corriente de estimulación en miliAmperios, periodo encendido, periodo apagado, frecuencia en Hertz) con la reducción
en la frecuencia de las crisis.
Cuadro III. Tipo de crisis predominante
en cada paciente
CCTCG
CPC
Parciales simples
Parciales secundarias
generalizadas
Ausencias atípicas
Tónicas
Espasmos infantiles
Atónicas
Total
n
%
13
6
4
7
37.1
17.1
11.4
20.0
1
1
1
2
35
2.9
2.9
2.9
5.7
100.0
CCTCG = Crisis convulsivas tónicas clínicas
generalizadas, CPC = crisis parciales complejas
Hubo una reducción significativa (p < 0.001) en el promedio de crisis por mes previo al inicio de ECINV de 160.94
(rango 4-2070), y el promedio de crisis por mes después de
la ECINV de 55.11 (rango 0-600). Esto significa una reducción global del número de crisis por mes de 55.65 %.
De acuerdo con las definiciones de respuesta citadas,
el porcentaje de respondedores fue de 74.3 %. Entre los
pacientes con crisis generalizadas fue de 58.8 % (10 pacientes) y entre los pacientes con crisis parciales de 88.9
% (16 pacientes) (p = 0.049). En el grupo de epilepsia
postraumática, siete de los nueve sujetos (77.8 %) fueron
respondedores. Dentro del grupo respondedor se encontraron cuatro pacientes (11.4 %) con reducción mayor o igual a
90 %, obteniéndose en dos de ellos (5.7 %) control total de
las crisis. En el grupo de no respondedores se encontraron
dos sujetos con aumento en el número de crisis por mes.
Si consideramos solo un subgrupo de 24 pacientes con
seguimiento mayor a dos años, tenemos una reducción en la
frecuencia de las crisis de 54 % a los 12 meses de tratamiento, que aumenta a 66 % a los 24 meses.
La reducción en la intensidad de las crisis a los 12 meses
de tratamiento fue de 64 % en los 35 pacientes. En nueve
pacientes (25 %) hemos podido reducir la dosis de MAE, en
tanto que en tres se ha requerido aumentar las dosis.
No se encontraron diferencias significativas en la respuesta al tratamiento con ECINV de acuerdo con el grupo
de edad (p = 0.7), el sexo (p = 0.6), el tiempo de evolución
de la epilepsia previo al tratamiento (p = 0.67) ni el número
de crisis antes del tratamiento (p = 0.58).
Se cuestionó a los 35 pacientes o familiares sobre su
percepción de la respuesta a la ECINV, pidiéndoles que
calificaran la utilidad del tratamiento como buena, mala o
indistinta. El 94.3 % calificó la respuesta como buena. En
cuanto a la percepción subjetiva de la respuesta en los 26
pacientes respondedores, 100 % manifestó una respuesta
subjetiva buena al tratamiento, pero de los nueve sujetos
no respondedores solo dos refirieron una respuesta subjetiva mala. El 100 % de los pacientes con crisis de tipo
parcial así como los de etiología postraumática indicaron
una respuesta buena, aunque 11 y 22.2%, respectivamente,
se clasificaron como no respondedores. En el cuadro V se
muestra la mejoría en los parámetros señalados respecto a
la valoración basal.
De los 35 pacientes, a 15 se les realizó valoración de
calidad de vida mediante la aplicación del QoLIE-31, en
promedio un mes antes de la cirugía y seis a 18 meses después de la implantación. A cinco pacientes que cumplían
con los criterios para aplicación de QoLIE-31 no se les
aplicó dicha evaluación por no localizarlos o no estar disponibles en la ciudad. De acuerdo con los datos obtenidos
mediante la aplicación del cuestionario QoLIE-31, el promedio global de la calificación total fue de 48.7 ±10.4 antes
18
Cirugía y Cirujanos
Estimulación del nervio vago
Cuadro IV. Parámetros de estimulación utilizados
Corriente estimulación
en mAmp
Media
Mediana
Mínimo
Máximo
Ancho de pulso
en mcseg
1.13
1.00
0.25
3
406.25
500.00
250
500
Frecuencia
estimulación en Hz
Tiempo
encendido en
segundos
Tiempo apagado
en segundos
24.22
22.50
10
30
25.63
30.00
7
30
195.38
180.00
18
300
de la ECINV y aumentó a 61.4 ± 19.3 posterior al inicio de
la terapia (prueba de rangos de Wilcoxon, p = 0.020). Todas
las subescalas de este instrumento mostraron mejoría (aunque no todas fueron estadísticamente significativas). Las
subescalas en que se apreció mayor impacto de la terapia
fueron la de calidad de vida global, con promedio de 46.7
± 12.4 antes de la ECINV y 73.8 ± 18.1 posterior al inicio
de la terapia (prueba de rangos de Wilcoxon, p = 0.001);
la subescala de bienestar emocional, que se incrementó 11
puntos, de 60.5 ± 18.2 a 71.5 ± 17.6 (p = 0.041); la subescala de funcionalidad social, con incremento de 17 puntos,
de 38.4 ± 26 a 55.4 ± 34.9 (p = 0.060) y la subescala de
percepción de energía y fatiga, con incremento de 59.6 ±
18.8 a 70.6 ±18.4 puntos (p = 0.059) (figura 1).
En cuanto al uso del magneto, documentamos su utilización por 100 % de los pacientes, lográndose abortar o
bloquear la progresión de la crisis en 34 % de ocasiones.
En nueve pacientes que presentaban crisis en racimos, el
uso del magneto les permite en la actualidad suprimir la
evolución de éstas, que anteriormente ameritaban internamiento para tratamiento de status epilepticus. Por otro lado,
el magneto permitió una disminución en la intensidad y duración de las crisis de 58 %.
En cuanto a efectos adversos, prácticamente 100 % de
los pacientes cursó con tos y cambios en la voz, sin embar-
go, estos efectos se redujeron a las 24 a 48 horas de ajustar
los parámetros de estimulación y no fueron discapacitantes.
Otros efectos adversos que mejoraron también con el cambio de parámetros de estimulación se señalan en el cuadro
VI. Un paciente indicó cefalea severa discapacitante y hubo
necesidad de apagar el generador, sin embargo, estaba recibiendo quimioterapia y después de la tercera sesión del
tratamiento oncológico presentó aumento en la frecuencia
y la intensidad de las crisis, irritabilidad, cefalea y datos
francos de depresión.
En un sujeto no respondedor (con crisis atónicas severas
y múltiples) se llevó a cabo suspensión de la estimulación
apagando el generador de pulsos, para realizar una callosotomía anterior y evaluar la respuesta al tratamiento
quirúrgico. La respuesta obtenida con la callosotomía anterior fue muy pobre, sin control adecuado de las crisis, sin
embargo, se obtuvo cierta mejoría al reiniciarse la ECINV
después de haber presentado dos cuadros severos de status
epilepticus que requirieron internamiento en la unidad de
terapia intensiva.
En ninguno de estos 35 casos ha sido necesario suspender
la estimulación por fallas en el generador o los electrodos y
en ningún caso se ha acabado la vida útil de la batería.
Cuadro V. Mejoría subjetiva expresada por los
pacientes o sus familiares respecto a los valores
basales en los rubros evaluados (n = 35)
La definición del papel que debe desempeñar la ECINV en
el tratamiento de epilepsia de difícil control es imprecisa y
está evolucionando de acuerdo con la experiencia informada en distintos centros.12 Deben explorarse varios aspectos.
El primero es la definición de los candidatos que tengan
mayor probabilidad de responder y los factores predictivos
de buena respuesta clínica. Desde la aprobación y recomendación inicial de la Food and Drugs Administration, que
consideraba una reducción de 50 % en 30 a 40 % de los pacientes con crisis parciales, se han diversificado los grupos
de pacientes en quienes se ha utilizado, obteniendo beneficios en pacientes con esclerosis tuberosa,13 síndrome de
Lennox-Gastaut,14,15 hamartomas hipotalámicos,16 síndrome
del cromosoma 20 en anillo con epilepsia intratable17 y epi-
Mejoría en relación al
estado inicial (%)
Estado de alerta
56.7
Memoria
44.8
Recuperación en el periodo
postictal
62.8
Estado de ánimo
59.7
Discusión
Volumen 78, No. 1, Enero-Febrero 2010
19
Alonso-Vanegas MA y cols.
Figura 1. Calificaciones globales del QoLIE-31 y desglosadas por subescalas de evaluación antes y después
de la cirugía (n = 15).
Cuadro VI. Efectos adversos y complicaciones
quirúrgicas
Efectos adversos o
complicaciones quirúrgicas
Tos transitoria
Cambios transitorios de voz
Parálisis temporal de cuerdas
vocales
Parestesias transitorias en el
sitio de implantación
Disnea transitoria
Dolor mandibular
Cefalea
Infección*
Núm. pacientes
%
35
35
1
100
100
2.8
1
2.8
2
1
1
0
5.7
2.8
2.8
0
*En todos los casos se utilizó antibiótico por 10 días,
con la primera dosis administrada en quirófano.
lepsia bitemporal.18 Dada la evidencia de que los ensayos de
politerapia pocas veces contribuyen al control de las crisis
cuando ha fallado la monoterapia y la importante preocupación sobre los efectos adversos de la medicación en el
neurodesarrollo, se extendió el uso de ECINV a pacientes
menores de 12 años. En la experiencia inicial se observó
que 61 % de la población pediátrica tenía una reducción de
al menos 50 % en la frecuencia de las crisis a los 12 meses,19
e incluso se sugirió una tasa más favorable de respuesta en
esta edad.20 Nuestros resultados sugieren que la ECINV
es eficaz para pacientes bien seleccionados con epilepsias
parciales, obteniéndose una reducción significativa en la
frecuencia de crisis. Aunque la respuesta clínica es menor
para los pacientes con crisis generalizadas, también ofrece
beneficio. Utilizamos la ECINV en pacientes con epilepsia
de distintas etiologías, con un control adecuado en todas
ellas, con los mejores resultados en las crisis de origen
postraumático. Los factores edad, sexo y tiempo de evolución de la epilepsia no tuvieron relación significativa con la
respuesta clínica. El tipo y número de medicamentos antiepilépticos utilizados tampoco fueron factores significativos
20
Cirugía y Cirujanos
Estimulación del nervio vago
para la respuesta clínica. Recientemente se ha publicado un
trabajo sobre los primeros estimuladores vagales implantados en el nervio vago derecho, con respuesta favorable
en pacientes en quienes fue necesario retirar el estimulador
vagal del lado izquierdo por complicaciones infecciosas.21
Estudios en ratas parecen coincidir con la suposición de
que las fibras necesarias para el efecto supresor no son exclusivas del vago izquierdo, cuestionándose el uso de ECINV
derecha en casos en que haya fallado la ECINV izquierda
y el uso de ECINV bilateral. Otro aspecto relacionado es
el papel que pudiera desempeñar la ECINV en los casos de
cirugías fallidas. Amar publicó la experiencia acumulativa
del registro abierto de Cyberonics, Inc. (Houston, Texas);
consigna que la respuesta en 921 pacientes sometidos a cirugía previa era menos favorable que en 3822 pacientes sin
cirugía previa, sin embargo, la respuesta en los primeros
fue sustancial, por lo que sugiere el uso de ECINV como
coadyuvante en cirugía craneal fallida para tratamiento de
epilepsia refractaria.22
El caso reportado en esta serie de un paciente sometido
a callosotomía cuya respuesta mejoró tras la reiniciación de
ECINV, apoya la sugerencia de explorar esta posibilidad.
El otro aspecto a definir son los beneficios que esta modalidad pueda ofrecer al paciente, independientemente de
la reducción en las crisis. Desde las descripciones iniciales
se destacó, en ocasiones de manera anecdótica, una mejoría
en otros aspectos de la vida del paciente como en el ánimo,
memoria, estado de alerta y reducción en la intensidad de
las crisis, independientemente de la reducción en su frecuencia. Diversos estudios han documentado mejoría en
la somnolencia diurna, independientemente del control de
las crisis,23 mejoría en la calidad de vida evaluada mediante instrumentos estandarizados,24 mejoría en comunicación
verbal, trabajo escolar y recuperación postictal.25 Además,
se han señalado otros dos beneficios potenciales de la
ECINV: en la mayoría de los casos puede reducirse la medicación antiepiléptica26 y la posibilidad del uso del magneto,
un aditamento del paquete de estimulación que permite al
paciente o familiares detener o iniciar la estimulación a libre demanda. Esta posibilidad ha resultado particularmente
benéfica en los pacientes con auras y proporciona una sensación de dominio de la situación.27
En nuestra serie, la ECINV ofreció mejoría significativa
en la calidad de vida, aun en los casos en que el control de
crisis no fuese significativo. Esta mejoría no solo se demostró mediante la percepción subjetiva individual y del grupo
familiar, sino que se evidenció con la escala QoLIE-31. Los
pacientes se vieron positivamente afectados en cuanto a su
desempeño personal, a su integración social y mostraron
menor preocupación personal por su padecimiento. Estos
resultados concuerdan con los informados por McLachlan
y colaboradores,24 y Coleman y colaboradores,28 quienes
señalan mejoría en la capacidad cognitiva. La falta de valores objetivos y respuestas fisiológicas medibles que puedan
guiar la selección y ajuste del tratamiento representa un
problema para el clínico y complica la comparación de las
diversas series.
Otro beneficio potencial de la ECINV es la posibilidad
de la reducción en la medicación antiepiléptica, factor de
importancia sobre todo en edades pediátricas. Sin embargo,
de acuerdo con nuestros resultados, en la mayoría de los
casos no fue posible reducir el número de medicamentos,
aunque hemos obtenido buena respuesta con la reducción
en las dosis en 25 % de los pacientes. De hecho, en los pacientes libres de crisis, cuyo porcentaje es más elevado que
en la mayoría de las series, hemos logrado una reducción
significativa de las dosis de la medicación antiepiléptica. El
uso del magneto para evitar una crisis, referido en diversas
publicaciones como una ventaja importante de la ECINV, se
corroboró en nuestra serie. Esta opción ofrece a los pacientes la sensación de tener cierto control sobre su enfermedad,
mejora su seguridad y capacidad de decisión, permitiendo
la reintegración a su vida escolar o laboral.
El tercer aspecto a definir se refiere a la seguridad y
tolerabilidad de esta modalidad terapéutica, tanto en la implantación como en los efectos de la estimulación a mediano
y largo plazo. Los reducidos efectos secundarios (síntomas
viscerosensoriales, tos, ronquera, disnea, disfonía, disfagia,
entumecimiento del cuello, garganta y mentón) y el bajo
índice de complicaciones, han atraído el interés de muchos
centros especializados y de un grupo importante de pacientes que buscan nuevas opciones terapéuticas, aun de tipo
paliativo. Los primeros estudios clínicos demostraron que
si los electrodos se colocaban por debajo de la rama cardiaca del nervio no se presentarían efectos cardiacos durante la
estimulación. Sin embargo, se reportaron algunos casos de
asistolia ventricular durante las pruebas de impedancia29,30
y existen 47 casos de asistolia o bradicardia en adultos implantados.31 La razón fundamental de este fenómeno es la
falta de disección de la rama cardiaca durante el procedimiento o desconocimiento anatómico.
En la mayoría de las series subsecuentes, el índice
de complicaciones y efectos adversos ha sido bajo y de
leve a moderada severidad,32 señalándose que en la mayoría de casos los efectos adversos disminuyen con el
tiempo.33 La infección es la complicación quirúrgica más
descrita. Otro aspecto que concierne a la seguridad y tolerabilidad del dispositivo se refiere a la potencialidad de
causar daño tisular, sin embargo, los parámetros de estimulación utilizados habitualmente no se han asociado a
daño del nervio.
Por otro lado, se ha demostrado que la transmisión de
microondas por teléfonos celulares y sistemas de seguridad
en aeropuertos y centros comerciales no afecta al generador
Volumen 78, No. 1, Enero-Febrero 2010
21
Alonso-Vanegas MA y cols.
ni los electrodos. Sin embargo, existen ciertas limitaciones
al uso de resonancia magnética. Teóricamente le resonancia magnética podría calentar los electrodos y causar daño
tisular; de acuerdo con las guías de uso de la compañía manufacturera, la resonancia magnética de cráneo de 1.5 T con
una antena específica para cráneo es segura.34 Es importante
señalar que son contados los casos en los que se ha documentado la supresión total de las crisis mediante la ECINV,
una expectativa que resulta un tanto desalentadora. Nuestra
serie tuvo un comportamiento muy similar respecto a los
efectos adversos descritos en la literatura. Sin embargo, en
el rubro de complicaciones debemos señalar que no tuvimos ninguna complicación inherente a la implantación del
dispositivo y registramos una tasa de infección de 0 %, por
debajo de la informada.35 El uso de antibiótico profiláctico,
que empleamos en todos los casos junto con una cuidadosa
técnica quirúrgica, es un factor de gran importancia. Se ha
sugerido que no se requiere un neurocirujano para la implantación del dispositivo, sin embargo, la experiencia y
conocimiento preciso de la anatomía cervical son factores
determinantes. Así mismo, el manejo del hardware y software requeridos para la implantación y programación debe
supervisarse por personal capacitado.
Probablemente el cuarto aspecto que deberá aguardar la
realización de más estudios multicéntricos para definir con
precisión el papel que desempeñará la ECINV en el tratamiento de la epilepsia refractaria, es la selección de los parámetros
de estimulación.36 En teoría, y con base en los resultados de
los primeros estudios clínicos, se sugiere mayor efectividad
con frecuencias altas (30 segundos encendido, 5 minutos
apagado a 30 Hz, comparadas con frecuencias bajas de 30
segundos encendido, 180 minutos apagado a 1 Hz), y se esperaría que la respuesta fuera dosisdependiente, sin embargo,
no se ha establecido una relación directa de los parámetros
de estimulación con la respuesta clínica y se han explorado
parámetros alternos en pacientes no respondedores. Se ha establecido que los efectos adversos son principalmente una
función de la corriente, y en menor medida de la duración del
pulso y el ciclo de estimulación.37 Los parámetros utilizados
en nuestra serie no difieren de los informados, recurriéndose
a estimulación de alta frecuencia en todos los pacientes, con
ciclos rápidos o cortos preferentemente en niños y ciclos largos en adultos.
La definición de estos aspectos se facilitará con el conocimiento de los mecanismos de acción de la estimulación
vagal, que a pesar de numerosos estudios experimentales y
clínicos permanecen imprecisos. Considerando que esta modalidad depende de estimulación eléctrica y los resultados
en modelos animales en los que se observa desincronización
o sincronización de actividad eléctrica dependiendo de los
parámetros de estimulación,38-40 se asumió que la ECINV
produciría cambios en el EEG en el humano, sin embargo,
no se han demostrado objetivamente cambios en la actividad de fondo.41,42 Varios autores trabajan en el registro de
cambios electroencefalográficos durante el sueño y la vigilia, así como en los cambios agudos y crónicos en el EEG
y potenciales evocados.43-45 Koo43 ha señalado un cambio
progresivo en el EEG, caracterizado por agrupamiento de la
actividad epiléptica seguido de periodos cada vez mayores
de intervalos libres de espigas. En un estudio en el que se
evaluaron las descargas epileptiformes interictales, se observó reducción importante de éstas al compararlas con un
registro basal sin ECINV.46
Otros estudios se han dirigido a las áreas de activación
o desactivación cerebral documentadas por tomografía por
emisión de fotón único (SPECT), tomografía por emisión de
positrones (PET) y RMf.47 Se evidenció un aumento bilateral
del flujo cerebral en el hipotálamo, tálamo, corteza insular y
regiones inferiores de los hemisferios cerebelosos, así como
en el bulbo raquídeo rostral y dorsocentral. Se ha documentado aumento en el flujo cerebral en el giro poscentral derecho
y reducción bilateral en hipocampo, amígdala y cíngulo posterior. Además, se obtuvo evidencia de disminución en la
perfusión del sistema límbico con la activación del sistema de
ECINV.48 En un trabajo realizado con SPECT y EEG durante
la activación y desactivación de la estimulación vagal, se demostró que con la estimulación en ciclos rápido (7 segundos
encendido, 12 segundos apagado) se presentaba una reducción relativa de la actividad de la región media bilateral del
tálamo.49 En estudios realizados con RMf se encontró activación inducida por la estimulación vagal en tálamo (bilateral
pero más del lado izquierdo), corteza insular bilateral, giro
poscentral y ganglios basales ipsolaterales, giro posterosuperior temporal derecho y giro inferomedial occipital (más en
lado izquierdo). La mayor activación se encontró en tálamo
izquierdo y en corteza insular, por lo que se sugiere que estas
áreas desempeñan un papel en la modulación de la activación
de la corteza cerebral.50 De esta manera, la propuesta sigue
siendo difusa en el sentido de que la ECINV ejerce su efecto
antiepiléptico a través de modulación del sistema reticular
activador, el sistema límbico y proyecciones difusas del sistema noradrenérgico.
La otra línea de investigación de los mecanismos se acción concierne a estudios de metabolitos expresados en los
casos de ECINV o áreas de activación.51,52 Se ha demostrado
aumento en el ácido 5-hidroxiindolacético y homovanílico,
así como metabolitos de serotonina y dopamina, y los niveles de aspartato que se correlacionan significativamente con
el control de las crisis. Además, se ha documentado aumento en los niveles de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y
etanolamina, principalmente en sujetos respondedores.
Por último, debe señalarse que el costo de esta tecnología sigue siendo un factor limitante; el elevado costo del
dispositivo (el costo del estimulador oscila en los 20 mil
22
Cirugía y Cirujanos
Estimulación del nervio vago
dólares) y la implantación inicial deberán compararse con
el beneficio a largo plazo, y considerando las diversas poblaciones, para poderse emitir una consideración válida de
costo-beneficio.53 Existe evidencia sólida del ahorro de alrededor de 3000 dólares anuales por reducción en los días
de estancia hospitalaria en urgencias o terapia intensiva,
así como consultas médicas, para los pacientes tratados
con ECINV. Debe realizarse un análisis de costo-beneficio
metodológicamente bien desarrollado, independiente del
interés comercial por un grupo multicéntrico y así determinar el impacto real de esta tecnología.
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Conclusiones
Por los resultados obtenidos podemos concluir que la
ECINV es una opción segura, bien tolerada y eficaz para el
tratamiento paliativo de epilepsias refractarias a tratamiento médico en casos bien seleccionados de crisis parciales y
crisis generalizadas multifocales. Los beneficios incluyen,
además de la reducción de las crisis, mejoría en calidad
de vida. Es evidente que la estimulación del nervio vago
desempeñará un papel más importante en los programas de
tratamiento integral de la epilepsia. Deben resolverse varias
incógnitas, especialmente la determinación de factores predictivos de una buena respuesta, así como la optimación de
los parámetros de estimulación y sus efectos sobre la actividad eléctrica interictal e ictal. Si se analizan los beneficios
a largo plazo, la consideración de costo-beneficio ofrece un
balance positivo, sin embargo, es obvio que en los países en
desarrollo su utilización es más restringida y deben buscarse
alternativas para financiar estos estimuladores. Los estudios
multicéntricos de seguimiento seguramente arrojarán luz a
varias interrogantes, disminuyendo el empirismo que aún
prevalece y definiendo con mayor precisión las indicaciones y el pronóstico.
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