Oxido Nítrico, su uso en el SDRA

Revista Cubana de Medicina Intensiva y Emergencias
Rev Cub Med Int Emerg 2004;3(1) 117-123
TRABAJOS DE REVISION
Hospital Universitario “Calixto García”
Unidad de Cuidados Intensivos Emergentes
OXIDO NÍTRICO. SU USO EN EL SDRA.
Autores: Dr. Adalberto Rodríguez Álvarez1, Dr. Carlos A Delfín Ballesteros1
1 Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Diplomado en Cuidados
Intensivos
INTRODUCCION
Hace algunas décadas el Oxido Nítrico (NO) era solamente otra molécula tóxica,
encontrándose en sitios desagradables como el smog, el humo de cigarrillos, además
de efectos nocivos, carcinógeno sospechado, precursor de la lluvia ácida, destructor de
la capa de Ozono, etc. En resumen, su reputación era muy mala.
Es a partir de 1980 cuando Furchgott y Zawadzki comprobaron que el endotelio poseía
y liberaba una sustancia con efectos vasodilatadores que denominaron Factor Relajante
Derivado del Endotelio (FRDE) y posteriormente Moncada inició estudios en células
endoteliales e identificó el monóxido de Nitrógeno u Oxido Nítrico (NO, del inglés Nitric
Oxide) como factor relajante del endotelio.
El Oxido Nítrico es una molécula de estructura simple y función compleja, implicada en
un número de diversos procesos fisiológicos donde se incluyen la relajación del
músculo liso, inhibición plaquetaria, neurotransmisión, regulación inmune y erección
peneana, entre otros.
En el Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA) la hipoxemia mantenida, como
causante de daño endotelial y con esto la alteración de la producción, vida media y
efecto del Oxido Nítrico, provoca vasoconstricción y por eso hipertensión pulmonar. Es
por esto que numerosos estudios sugieren el uso de Oxido Nítrico inhalado para
combatir dicha afección.
Por lo novedoso del tema y a la vez polémicas estrategias de empleo del Oxido Nítrico
en el SDRA, nos motivamos a realizar la revisión de este tema.
METODO
Se realiza revisión de toda la bibliografía sobre el tema disponible en la red de
Bibliotecas Médicas Nacionales, así como la accesible a través de la revisión de
Medline correspondiente a los últimos 6 años (1994-2000)
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DESARROLLO
De manera inicial haremos referencia a aspectos generales acerca del Oxido Nítrico
que facilitarán la mejor comprensión del trabajo.
Bioquímica del Oxido Nítrico.
El Oxido Nítrico (NO) es una molécula con funciones biológicas trascendentales pero de
estructura muy simple. Transporta un electrón no apareado comportándose como un
radical libre que reacciona ávidamente con otras moléculas. Tiene gran liposolubilidad y
desaparece rápidamente en presencia de Oxígeno, con una vida media de cerca de 3
segundos. Por ello solo puede detectarse a través de sus metabolitos: los nitritos y los
nitratos. Su misión es la de ser un mensajero intercelular fugaz que trasmite la
información y desaparece. La gran reactividad del NO hace que pueda actuar de formas
diversas según su estado de oxidación. Cuando se presenta en su forma reducida NO
(Oxido Nítrico propiamente dicho) tiene una enorme capacidad lesiva, mientras que su
forma Oxidada NO + (ion nitrosonium) es protectora. Sería más adecuado denominarlo
monóxido de Nitrógeno cuando se encuentra en su forma NO y debería reservarse
Oxido Nítrico para la forma reducida.
Se han hallado numerosas funciones fisiológicas del Oxido Nítrico (NO): relajante del
músculo liso, neurotransmisor en el sistema nervioso central y periférico, inhibidor de la
agregación plaquetaria, inmunomodulador, citotóxico y mediador de las acciones de la
glutamato en los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en el cerebro,
piloerección y relajación de esfínter. Su acción relajante del músculo liso condiciona la
regulación del tono vascular en todo el organismo, es la responsable de la relajación
intestinal e interviene en el mecanismo de erección peneana. Su acción lítica sobre
varios tipos de células es utilizada por el sistema mononuclear fagocítico (monocito
macrófagos y células de Von Kupffer) para destruir células extrañas (microorganismos)
o propias degeneradas.
Más recientemente su producción se ha asociado a numerosas enfermedades del
sistema nervioso, fundamentalmente ligadas con isquemia cerebral o
neurodegenerativas.
El Oxido Nítrico como su grupo de reacción (que incluye metales pesados), Otros
radicales y grupos tiol de proteínas, mediante diferentes reacciones modifica las
funciones de las proteínas y lleva al daño o a la muerte cerebral. El Oxido Nítrico
Oxidado en presencia de Oxígeno y Hemoglobina rápidamente va a formar
subproductos terminales que son el nitrito y el nitrato.
Síntesis del Oxido Nítrico.
El Oxido Nítrico es sintetizado en numerosas células aunque se forma
fundamentalmente en las endoteliales. Se ha comprobado su síntesis en macrófagos,
neutrófilos, plaquetas, neuronas cerebrales, células adrenales, de la retina, miocárdica,
así como de las células de Von Kupffer, terminaciones sinápticas, fibroblasto, células
cebadas y condrocitos. El Oxido Nítrico es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina
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por la enzima Oxido Nítrico Sintetasa (NOS). Se conocen tres tipos de isoformas de la
NOS cuyo nombre se deben a donde primeramente fueron encontradas; NOS neuronal
(nNOS o NOS 1), inducible (iNOS o NOS 2), endotelial (cNOS o NOS 3).
Estudios posteriores han revelado que estos tres tipos de formas no están limitadas a
un simple tipo de células. Todos los NOS catalizan la oxidación de 5 electrones del
Guanidino Nitrógeno de la L- arginina a Citrullina. Esta reacción necesita cofactores
como Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato (NADPH), Flavina mononucleótido
(FMN), Tetrahidrobiopterina (H4B2) y Flavina adenina dinucleótido (FAD).
El Oxido Nítrico Sintetasa constitutiva (cNOS se produce en condiciones fisiológicas
constantemente y en pequeñas cantidades, se encuentra en células endoteliales
plaquetas y cerebro y su regulación es el calcio intracelular, es decir, es calcio
calmodulina dependiente. Está presente siempre que se necesita una regulación
permanente y delicada de un proceso fisiológico, por ejemplo el tono vascular o la
neurotransmisión en circuitos especiales. El estímulo que hace expresar la cNOS puede
ser de tipo químico como la Acetil colina, o de tipo mecánico como la pulsación de la
arteria, o la presión de la sangre sobre el endotelio.
La iNOS como su nombre lo indica típicamente no está presente en las células de los
mamíferos, pero su síntesis es en respuesta a estímulos intensos tales como las
endotoxina o citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1 Interferón ganma). La iNOS produce
una gran cantidad de Oxido Nítrico y su producción es limitada solamente por la
concentración de enzimas, de sustrato, cofactor y corticoides.
La iNOS es capaz de sintetizar Oxido Nítrico en cantidades mil veces superiores a las
normales y es Ca calmodulina independiente. La activación de la iNOS es de mayor
duración que la cNOS.
El calcio liberado por la proteína calmodulina calcio citosólico aumenta la cNOS, lo cual
incrementa los niveles de Oxido Nítrico. Luego el Oxido Nítrico producido difunde
rápidamente al exterior pasando a través de las membranas celulares hacia las células
musculares lisas vasculares adyacente. También puede pasar por contacto de célula a
célula a las plaquetas y ejercer así sus funciones biológicas, por ejemplo, cuando actúa
como citotóxico o neurotransmisor. Una vez en estas células dianas del tipo de la célula
muscular lisa o la plaqueta, activa a la Guanilato ciclasa soluble incrementando la
producción GMPc. Este compuesto produce relajación vascular e inhibición de la
actividad plaquetaria. El Oxido Nítrico se metaboliza rápidamente a nitrito y nitrato ya
que la vida media en el ser humano es muy corta.
Funciones fisiológicas del Oxido Nítrico
El Oxido Nítrico es el responsable de que el tono basal del aparato circulatorio sea la
vasodilatación, debido a su efecto dilatador por relajación de la fibra muscular lisa
vascular. Los vasos se encuentran en un tono vaso dilatador activo que a su vez se
comporta como un importante regulador de la presión arterial. El NO fabricado en el
endotelio pasa a la capa muscular e induce relajación, con la vasodilatación
consecuente.
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En la hipertensión arterial esencial, en la ateroesclerosis y en la miocardiopatía dilatada
parece existir un déficit de Oxido Nítrico, que hace que los vasos presenten una
disfunción endotelial que no permite la vasodilatación. Existe normalmente una
liberación basal continuada de Oxido Nítrico que induce continuamente un tono
vasodilatador, si esta liberación disminuye los vasos se cierran, disminuyendo el flujo
sanguíneo de la zona afectada.
Se ha demostrado en la actualidad que el papel del Oxido Nítrico en el sistema vascular
es mucho más complejo. A pesar de que otras sustancias tales como la angiotensina y
la norepinefrina son aceptadas como las mayores responsables de la presión arterial, el
Oxido Nítrico aparentemente es el principal regulador de la presión arterial. Algunos
investigadores han administrado a los animales de experimentación y a los humanos
inhibidores de la enzima que produce el Oxido Nítrico (NOS) y tal tratamiento provoca
un rápido aumento de la presión sanguínea, un incremento más notable que el de las
alteraciones producidas por drogas como la norepinefrina y la angiotensina. La
regulación de la perfusión en los distintos órganos se produce a través de aumentos o
descensos en la producción de Oxido Nítrico, induciendo grandes cambios en la presión
y el flujo arterial.
El Oxido Nítrico inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria in vivo a través de
activación de la guanilato ciclasa soluble, formando GMPc. Cuando se administra un
agente proagregante plaquetario que actúa produciendo una elevación del calcio
intraplaquetario, y esta a su vez activa el NOS desencadenándose un excelente
mecanismo fisiológico regulador de la agregación plaquetaria. El Oxido Nítrico
endógeno de las células endoteliales, los nitratos orgánicos y el tratamiento con
Nitroprusiato disminuyen la agregación plaquetaria. Se ha comprobado que después de
15 minutos de Oxido Nítrico a 30 ppm, un incremento de tiempo de sangría en conejos
y voluntarios sanos.
En modelo animal la administración de una molécula de Oxido Nítrico como la SIN1 a
10 mg/Kg/min reduce la adhesión plaquetaria y la formación del trombo plaquetario
después de una angioplastia experimental. La administración de una molécula donante
de Oxido Nítrico puede ser efectiva para evitar la trombosis en zonas de daño
endotelial, como después de una dilatación endoluminal por angioplastia.
El Oxido Nítrico es medidor de los mecanismos de defensa del huésped, los
macrófagos activados forman citrulina y Oxido Nítrico a partir de L-arginina y esto se
asocia con un incremento de la citotoxicidad de estas células.
Esta toxicidad se ha comprobado contra células tumorales y contra parásitos. El Oxido
Nítrico ejerce su efecto citotóxico debido a su reacción con enzimas que contienen
hierro, y una rápida combinación del Oxido Nítrico con el Oxígeno, produciendo
radicales libres. Por este motivo puede inhibir los mecanismos de respiración oxidativa
intracelular y disminuir el consumo de oxígeno al lesionar la cadena respiratoria
mitocondrial. También a nivel de los granulocitos neutrófilos se agrega rápidamente y
durante corto período de tiempo. Probablemente el Oxido Nítrico actúa con los radicales
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libres tóxicos de oxígeno y con las enzimas lisosomales en las células fagocíticas, para
destruir células neoplásicas y microorganismos.
En el sistema nervioso actúa como neurotransmisor y como medidor de las acciones
del glutamato en los niveles cerebrales de GMPc. Parece ser un elemento
indispensable para la fijación de la memoria actuando en los procesos de aprendizaje y
los mecanismos neurológicos de sueño. Una vez adquiridos los conocimientos la
inhibición de la NOS no afecta su rememorización.
En el aparato respiratorio se ha demostrado la existencia de vías nerviosas con
terminaciones que liberan Oxido Nítrico a nivel bronquial que constituyen la única vía
nerviosa broncodilatadora.
De igual forma señalaremos aspectos del SDRA de importancia y su estrecho vínculo
con el Oxido Nítrico.
Se producen cambios de la vasculatura pulmonar en el SDRA producidos por una
combinación de factores como son lesiones pulmonares primarias (aspiración y
trauma), consecuencia de una respuesta pulmonar inflamatoria (hipoxia acidosis,
liberación de citoquinas y componentes del Sistema de Complemento, así como
inhibidores de fibrinólisis) y complicaciones en la Terapia Intensiva como: toxicidad de
oxígeno y barotrauma.
Es probable que la hipertensión pulmonar en pacientes con SDRA incremente la
aparición de edema, facilite la disfunción ventricular derecha, disminuya el gasto
cardiaco y se asocie con pobre pronóstico.
Diferentes tipos de vasodilatadores han sido utilizados en pacientes con SDRA con el
objeto de reducir la presión pulmonar, sin embargo, la hipotensión sistémica ocurre con
el uso de todos los vasodilatadores disponibles en dosis suficientes para reducir la
presión arterial pulmonar. Así mismo, la infusión intravenosa de Nitroprusiato de sodio
incrementa de manera importante la mezcla venosa y disminuye el aporte de oxígeno a
los tejidos periféricos.
Justificación de la utilización de Oxido Nítrico inhalado en el SDRA.
El Oxido Nítrico inhalado puede difundir dentro de la vasculatura pulmonar de regiones
pulmonares ventiladas y causar relajación del músculo liso vascular pulmonar
disminuyendo la hipertensión secundaria.
Como el Oxido Nítrico es inhalado, el gas debe ser distribuido predominantemente en
áreas alveolares bien ventiladas. La vasodilatación local de esas regiones bien
ventiladas puede mejorar la relación ventilación-perfusión y con esta la oxigenación
arterial.
El Oxido Nítrico tiene la capacidad de unirse a la hemoglobina y ser rápidamente
inactivado, por lo que no produce vasodilatación sistémica.
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En los estudios realizados el efecto del Oxido Nítrico inhalado (18-36 ppm) fue positivo
en la reducción selectiva de la presión media de la arteria pulmonar. La oxigenación
mejoró debido a la disminución del Qs/Qt.
En cuanto a reacciones adversas asociadas a su uso, no existieron cambios
significativos con respecto a otros grupos, en los cuales se utilizaron técnicas
convencionales de tratamiento. Siendo las más frecuentes el neumotórax, paro
circulatorio y la sepsis.
A pesar de los probados efectos beneficiosos sobre la hipertensión pulmonar y la
oxigenación arterial, ningún estudio es concluyente acerca de la disminución de la
mortalidad por el uso del Oxido Nítrico inhalado de forma aislada. Recientes estudios
muestran cifras esperanzadoras, asociando esta terapia con novedosos métodos
ventilatorios (ventilación prona) .Sin embargo estudios sobre injuria pulmonar aguda
muestran disminución de la aparición de complicaciones respiratorias (SDRA) con el
uso precoz por vía inhalatoria del Oxido Nítrico.
Por supuesto estas nuevas corrientes no excluyen de ninguna manera el tratamiento
convencional del SDRA, que muy a pesar nuestro continúa con una mortalidad elevada
aunque estas nuevas opciones terapéuticas brindan un esperanzador horizonte.
CONCLUSIONES
1.) El Oxido Nítrico es una molécula con funciones biológicas trascendentales pero de
muy simple estructura química.
2.) Se sintetiza en numerosas células del organismo (macrófagos, neutrófilos,
plaquetas, neuronas, células adrenales, retina, etc.), pero su génesis fundamental es a
nivel de las células endoteliales a través de la Oxido Nítrico Sintetasa 3 (NOS 3).
3.) El Oxido Nítrico tiene una gama de propiedades benéficas que justificarían su uso
terapéutico en patologías diversas, pero su probado efecto vasodilatador a nivel
pulmonar justifica su utilización en el tratamiento de la hipertensión pulmonar presente
en el SDRA.
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