Enfermedad de Alzheimer. Aproximación a la Fisiopatogenia y

PRESENTACIÓN DE CASOS
Enfermedad de Alzheimer - Aproximación a la Fisiopatogenia y
Presentación de un Caso de Inicio Temprano con la Mutación E280A.
Correlación Clinicopatológica y Genética
Nota: este artículo se publicó en el volumen 15, número 3 de la Revista de la Asociación Colombiana de
Gerontología y Geriatría y ha sido autorizado por el editor para publicarse en esta revista.
Martha Lucía Jiménez*
Carlos Alberto Cano*
Diana Lucía Matallana*
Patricia Montañés*+
Martine Jacquier*
HISTORIA CLÍNICA
Presentamos el caso de una paciente de sexo femenino con 53 años de edad, nacida en
Pereira, departamento de Risaralda, y procedente de Bogotá; casada (el esposo es el
cuidador y el informante), y con dos hijos.
Es traída a la consulta de clínica de memoria, del Hospital Universitario San Ignacio, por
presentar severo deterioro cognoscitivo de 11 años de evolución, progresiva y
paulatinamente, el cual compromete memoria, lenguaje y praxis, hasta hacerla
completamente dependiente en las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, no
reconocer a nadie y emitir únicamente sonidos. En los últimos meses ha estado presentando
caídas y convulsiones tónico-clónicas. Los antecedentes personales carecen de importancia.
En cuanto a los antecedentes familiares, el padre de la paciente, el abuelo paterno y una tía
paterna murieron de la misma enfermedad entre los 47 y los 50 años como se observa en el
árbol genealógico (figura 1).
Al examen físico la paciente se encuentra en malas condiciones generales: 37 kg, de
peso, 1.62 m de estatura, un índice de masa corporal de 14 y una presión arterial de 120/80
mm Hg, así como pérdida marcada de la masa muscular. Al examen neurológico se destaca
la presencia de Babinski bilateral y reflejos arcaicos (Palmo-mentoniano, trompa y
glabelar). No hay movimientos anormales.
Con la impresión diagnóstica de enfermedad de Alzheimer probable, GDS 7, con patrón
de herencia autosómico dominante (cromosoma 14), definido por la presencia tres casos de
EA probable en dos generaciones, se solicita estudio genético previa firma de
consentimiento informado por el tutor.
Figura 1
ANÁLISIS DEL DNA
El DNA genómico fue extraído de la sangre total de la paciente, para genotipificación
mediante técnicas moleculares. El tamizado mutacional de presenilina 1 (PS-1), fue
realizado por polimorfismo conformacional de cadena sencilla (PCCS), de productos de
amplificación por reacción en cadena de polimerasa (RCP), que permitieron identificar la
mutación E280A[1] (figura 2). Esta mutación es la misma encontrada en el grupo de
Antioquia, sin embargo, hasta el momento no se conoce parentesco entre este grupo y la
persona aquí descrita (el análisis del DNA de la paciente, hace parte del trabajo “Análisis
mutacional de 3 genes causales —PSEN-1, PSEN-2 Y APP-en una muestra clínica de casos
familiares y esporádicos en Bogotá— Clínica de Memoria”[1].
Figura 2
La paciente fallece por una neumonía aspirativa, tres meses después de la evaluación, en
un hogar geriátrico a donde había sido trasladada por agotamiento del cuidador. Se hace
autopsia parcial de cerebro, con el consentimiento previo de la familia.
HALLAZGOS PATOLÓGICOS
El cerebro fue fijado en formol al 10% durante dos semanas; tuvo un peso de 1.000 gramos
con cambios de atrofia generalizada de predominio fronto-temporal. En los cortes coronales
se evidenció dilatación de los ventrículos laterales y atrofia bilateral del hipocampo (fotos 1
y 2).
Foto 1. ( A la izquierda cerebro normal; a la derecha el cerebro de la paciente con la
ampliación de los surcos y adelgazamiento de las circunvoluciones)
Foto 2. (Corte coronal que evidencia atrofia hipocampal y dilatación de los ventrículos
laterales)
Se tomaron muestras y se procesaron siguiendo los lineamientos del grupo de trabajo del
Instituto Reagan[10], los cuales combinan el protocolo del CERAD (Consorcio para el
Estudio y Registro de la Enfermedad de Alzheimer)[6, 12] y el de Braak y Braak[2].
Los hallazgos microscópicos con las coloraciones de hematoxilina y eosina,
Bielschowsky y rojo congo, evidenciaron pérdida neuronal, reacción glial moderada y la
presencia de placas neuríticas abundantes en las corteza de asociación y entorrinal. En ésta
última también se evidenció la presencia de ovillos neurofibrilares, los cuales además se
encontraron en hipocampo, corteza occipital y áreas 17 y 18. A diferencia de los casos
descritos por el grupo antioqueño en el cerebelo de esta paciente no se evidenciaron
alteraciones histológicas (fotos 3-7).
La historia clínica, los resultados del estudio genético y los cambios neuropatológicos
confirman el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer definitiva, con la mutación 280A
del gen PS-1, (cromosoma 14).
GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Aunque es conocido que la enfermedad de Alzheimer (EA) afecta principalmente a la
población por encima de los 65 años[2, 4, 5], el primer caso descrito por Alzheimer, en
1907, fue en una mujer de 51 años. La enfermedad puede ser de inicio temprano o tardío,
esporádica o familiar de transmisión autosómica dominante (EAF)[4, 18], para la que se
han confirmado mutaciones en tres genes, identificados como causales. (Tabla 1). El
primero es el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA), en el cromosoma 21. La
PPA es una proteína transmembrana con el péptido -amiloide localizado desde la parte
media de la membrana citoplasmática hasta el exterior, con al menos tres diferentes formas
de -amiloide (
), dependiendo del sitio del RNA splicing (foto 8)[11]. Los cambios en
el gen PPA, tienen como resultado la alteración de su metabolismo, aumentando la
producción de la proteína A de 42 aminoácidos, la cual predomina en las placas seniles;
es amiloidogénica y se deposita en forma fibrilar siendo tóxica para las neuronas[3, 16, 18].
Aunque los pacientes con mutaciones relacionadas con este gen corresponden a menos del
5% de los casos de EAF, con edad de inicio entre 43 y 62 años, su estudio ha brindado
importante información en relación con el papel central de la proteína A en la patogénesis
de la enfermedad.
Los otros dos genes causales corresponden a las presenilinas 1 y 2. La (PS-1), en el
cromosoma 14, en el que se han identificado el mayor número de mutaciones relacionadas
con la EAF de inicio entre 29 - 62 años[4, 16, 17, 18], con variaciones moderadas en el
rango de edad en las diferentes mutaciones descritas. Por ejemplo en la mutación E280A
identificada en una población de Antioquia[9], la edad de inicio de la enfermedad se
encontró entre 34 y 62 años; en nuestro caso correspondiente a la misma mutación la
enfermedad comenzó a los 42 años. La PS-1 es una proteína de membrana (foto 9)[11, 18],
importante tanto en la neurogénesis como en la neurodegeneración. En la actualidad se
identifica su función con la de la gama secretasa[8, 16, 18].
La presenilina 2 (PS-2), en el cromosoma 1, en la que se han descrito sólo unas pocas
mutaciones relacionadas con el inicio de la enfermedad entre 40 y 80 años[16, 18].
Las presenilinas 1 y 2 son proteínas con alta homología, más del 67%, y función similar.
Se ha demostrado que las mutaciones de la PS-1 y de la PS-2 estimulan la sobreproducción
de la proteína A-42 (tabla 1).
Tabla 1
Genes causales identificados en enfermedad
de Alzheimer familiar (EAF)
Gen
Cromosoma
Inicio en
años
%
de casos
Mutaciones
Mecanismo
APP
21q21.1
43 - 62
5
6
Alteración PAA
Aumento βA-42
PS-1
14q24
29 – 62
80
+de 50
Aumento βA - 42
PS-2
1q31-42
40 – 88
15
2
Aumento βA - 42
Otros genes identificados son el gen de la apolipoproteína E
(APOE), en el cromosoma 19 y el de la a 2 macroglobulina en el cromosoma 12. La APOE
es una glicoproteína codificada por un gen polimorfo[13, 16, 18], con tres alelos comunes
2, 3, y 4. Éste último se ha confirmado como el principal factor de susceptibilidad
genética, el cual aumenta el riesgo en forma dependiente al número de alelos 4, tanto en
los casos familiares como en los esporádicos. Con cada alelo 4 se disminuye la edad de
inicio de la enfermedad en siete a nueve años en casos familiares de inicio tardío[15, 16].
En contraste, el alelo 2 se considera protector para el desarrollo de la enfermedad.
El gen de la 2 macroglobulina (A2M), se ha asociado con aumento del riesgo de la EA
de inicio tardío. La A2M es una proteína sérica panproteasa inhibidora, que se encuentra
entre los componentes de las placas seniles. Muchos otros genes se están estudiando y
varios ya han sido implicados como factores de riesgo en algunas poblaciones[16, 18].
CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS
Las placas y los ovillos neurofibrilares son los cambios característicos de la EA y aún no
siendo específicos, son esenciales para el diagnóstico de la enfermedad. Estudios recientes
han demostrado que hay relación directa entre el deterioro intelectual y la densidad y
localización de las placas y los ovillos neurofibrilares. Con la ayuda de la
inmunohistoquímica, la biología molecular y la microscopía electrónica, se ha permitido
conocer su composición y estructura, las cuales describiremos a continuación.
• Ovillos neurofibrilares: son estructuras fibrilares, anormales, localizadas en el
citoplasma de las neuronas que se pueden identificar con coloraciones de hematoxilina y
eosina o a base de sales de plata como el método de Bielschowsky. Pueden tener forma
de llama o de globo según la neurona afectada (fotos 3 y 4). Su principal componente
estructural es la proteína Tau hiperfosforilada, la cual es una fosfoproteína asociada a los
microtúbulos, presente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Su
función está regulada por el grado de fosforilación. Es la encargada de promover el
ensamble y estabilidad de los microtúbulos mediante su unión a la tubulina,
desempeñando un papel importante en el flujo axoplásmico. Si la proteína Tau se
hiperfosforila es incapaz de estabilizar los microtúbulos y éstos se ensamblan en
filamentos pares helicoidales, disminuyendo el flujo axoplásmico y reduciendo la
provisión de sustratos a los axones y a las dendritas, ocasionando la muerte neuronal[5,
7, 16, 18] (foto 13).
• Placas seniles: son estructuras esféricas compuestas de amiloide, procesos neuronales
distróficos, células gliales, como astrositos, y de la microglia. Su localización es
extracelular. De acuerdo a los componentes que estén presentes, se distinguen dos tipos:
difusas y clásicas. Las primeras están pobremente definidas: su principal componente es
el amiloide, no tienen proteína Tau, ni presentan cambios en las neuritas. Las clásicas
(maduras o neuríticas), tienen un centro denso de amiloide, neuritas distróficas, proteína
Tau y otros componentes tales como la a1-antiquimotripsina ( 1- AQT), la
apolipoproteína E (APOE), los factores 5 y 8 del complemento, ubiquitina, entre otros[5,
11, 16, 18] (fotos 5 y 6).
• Angiopatía amiloide: es otro de los cambios asociados a la patología de la EA. Se
caracteriza por presentar un engrosamiento hialino de las paredes de arterias de pequeño
calibre y arteriolas, debido al depósito de proteína amiloide. Es demostrada con la
coloración de rojo congo, la cual polariza color verde manzana, o mediante
inmunohistoquímica. En los pacientes con EA los depósitos de amiloide son más
frecuentes en los vasos de las leptomeninges, a diferencia de lo encontrado en el
envejecimiento normal, en que el compromiso es más frecuente en los vasos del
parénquima cerebral. Otros hallazgos como los cuerpos granulovacuolares, el cambio
espongioso y los cuerpos de Hirano, no son característicos.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El diagnóstico de la EA definitiva, únicamente puede hacerse mediante la correlación
clinicopatológica. Es hasta hoy la única forma de poder descartar otras formas de demencia,
u otras causas que puedan presentarse clínicamente con deterioro cognoscitivo. En vista de
la variabilidad en la presentación clínica de la EA, de la presencia de placas seniles en
pacientes sin historia clínica de demencia y de la presencia de los ovillos neurofibrilares en
otros tipos de demencia, como las asociadas al cromosoma 17, se han establecido
lineamientos para el estudio y registro de la EA que contemplan la correlación clínico
patológica, con la valoración semicuantitativa del número de placas en relación con la edad
(CERAD) (tabla 2), la presencia y localización de los ovillos neurofibrilares[2] (tabla 3), y
la combinación de los dos[10]. Los mismos criterios son válidos para la EA esporádica y
para la EAF.
Tabla 2
Número de placas en relación con la edad al morir CERAD
Edad en años
<50
50-75
>75
Ninguna Ligero Moderado
0
0
0
C
B
A
Frecuente
C
C
B
C
C
C
0 Sin evidencia histológica de EA.
A Los hallazgos histológicos no son evidencia suficiente, (inciertos).
B Los hallazgos histológicos son sugestivos de E A.
C Los hallazgos histológicos son indicativos de E A.
Integrando la densidad de placas con la historia clínica, el diagnóstico se expresa como:
1. Normal: sin hallazgos histológicos o historia clínica de demencia.
2. EA posible: historia clínica de demencia; hallazgos histológicos A o sin historia de
demencia con hallazgos histológicos B o C.
3. EA probable: historia clínica de demencia; hallazgos histológicos B.
4. EA definitiva: historia clínica de demencia; hallazgos histológicos C.
Tabla 3
Relación de estados neuropatológicos y distribución de ovillos
neurofibrilares - Braak y Braak.
Estado
Denominación
Descripción
I y II
Transentorrinal
III y IV
Límbico
V y VI
Isocortical
Los ovillos neurofibrilares y las dendritas
distróficas están presentes en las capas
transentorrinales pre- y CA-I del hipocampo.
Los cambios son más severos en la corteza
entorrinal y se diseminan en el hipocampo
y la región basolateral de la amígdala.
Está caracterizado por la presencia de
ovillos neurofibrilares en las áreas de
asociación de la isocorteza.
Esta distribución por estados neuropatológicos se correlaciona con la evolución clínica
de la enfermedad. Se ha demostrado el paralelismo entre la disminución de la memoria con
los cambios neurofibrilares y la formación de placas neuríticas en la corteza entorrinal y el
hipocampo (estados I a IV). Asimismo la presencia isocortical de estos cambios (estados V
y VI), se correlaciona con las alteraciones clínicas severas. El estado transentorrinal (I y II),
probablemente corresponde a períodos clínicamente silenciosos de la enfermedad. El estado
límbico corresponde a una EA clínicamente incipiente y se caracteriza por alteración severa
de la región entorrinal con moderado compromiso del sector CA-I del hipocampo. A nivel
del CA-I hay grandes variaciones interindividuales. El estado isocortical corresponde a una
EA completamente desarrollada, con afección severa de las áreas estriada y paraestriada
(foto 7).
El grupo de trabajo del Instituto Nacional de Envejecimiento y del Instituto Reagan[10],
recomiendan criterios neuropatológicos para el diagnóstico de la EA. El consenso del grupo
sugiere un juicio probabilístico en relación con el diagnóstico post mortem de la EA
combinando los criterios establecidos por la CERAD y Braak y Braak[2, 6, 10, 12]. La
probabilidad es alta, cuando el examen post mortem del cerebro muestra placas neuríticas
neocorticales frecuentes (CERAD), y ovillos neurofibrilares isocorticales (estado V-VI
Braak y Braak).
La probabilidad es intermedia cuando hay placas neuríticas neocorticales moderadas
(CERAD), y ovillos neurofibrilares en región límbica (estado III - IV Braak y Braak).
Finalmente, la probabilidad es baja cuando hay pocas placas neuríticas (CERAD ligera), y
ovillos neurofibrilares sólo en región transentorinal (estado I-II Braak y Braak.)
Patogénesis
Los avances en el estudio de la EA son importantes, sin embargo, aún se desconocen el
evento o los eventos iniciales de la enfermedad y el papel que desempeña cada uno de los
factores hasta ahora implicados en su desarrollo y progresión y que llevan a la muerte
neuronal, la cual puede ser por apoptosis, excitotoxicidad, necrosis o mecanismos aún no
conocidos. Así la hipótesis de la cascada amiloide (foto 10)[18], según la cual el evento
inicial en la patogénesis de la EA es el depósito de la proteína A - 42, que podría causar la
muerte neuronal en forma directa o aumentar su vulnerabilidad al daño por peroxidación,
excitotoxicidad, hipoglicemia o alterar el metabolismo del calcio, aumentando su
concentración intra-neuronal, con hiperfosforilación de la proteína Tau y formación de
ovillos neurofibrilares. Otros estudios implican el estrés oxidativo y la respuesta de fase
aguda con intervención de algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF), y
las interleukinas 1 y 6 (IL1- IL6.) (fotos 11 y 12)[16, 18].
Es claro que el dilucidar la secuencia de los eventos fisiopatogénicos de la EA permitirá
un tratamiento específico y, por qué no, en un futuro el control y la prevención de la
enfermedad.
* Instituto de Envejecimiento; Clínica de Memoria, Pontificia Universidad Javeriana;
+
Universidad Nacional de Colombia.
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