PANDAS - Revista de Neurología

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
Trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados
a infección estreptocócica en la edad pediátrica: PANDAS
Y.M. Betancourt, J.C. Jiménez-León, C.S. Jiménez-Betancourt, V.E. Castillo
AUTOIMMUNE NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS ASSOCIATED TO INFECTION
BY STREPTOCOCCUS IN THE PAEDIATRIC AGE: PANDAS
Summary. Introduction. The acronym PANDAS (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) describes the neuropsychiatric disorders resulting from an autoimmune response to an infection by streptococcus
in children. Aims. The aim of this study was to clinically analyse 38 patients under the age of 16 with tics, Tourette syndrome
(TS) or obsessive-compulsive disorder (OCD) and their possible association to an infection caused by group A β-haemolytic
streptococcus (GABHS). Method. We reviewed the medical records at the Instituto Neurológico in Valencia (Venezuela) over
a 12 year period (1988-2000). All the patients met the inclusion criteria set out by the National Institute of Mental Health in
Bethesda (1997) and the DSM-IV. Results. Onset of the symptoms was higher in the group of schoolchildren (n= 24), followed
by the group of preschool children (n= 8) and adolescents (n= 6). Males were predominant (n= 33) (86.8%). 17 patients
presented chronic tics (44.7%), 13 had transitory tics (34.2%) and there were eight cases of TS (21.1%). The most frequently
related comorbid disorders were: difficulties in learning (n= 30) (78.9%), ADHD (n= 27) (71.1%), OCD 14 (36.8%), sleep
disorders (n= 14) (36.8%), behavioural disorders (n= 12) (31.6%), language disorders (n= 11) (28.9%), psychomotor
disorders (n= 10) (26.3%) and nocturnal enuresis (n= 7) (18.4%). Electroencephalogram patterns were abnormal in 72.4%
(n= 12), and the disorganised pattern was the most frequently observed (n= 12) (41.4%), followed by a slow diffuse pattern
(n= 7) (24.1%) and the left centro-parieto-temporal focal paroxysmal-specific pattern (n= 7) (24.1%). Less frequently we
found unspecific generalised paroxysmal patterns, in four cases (13.8%), and asymmetrical patterns (n= 1) (3.4%). The
association with an infection by streptococcus was shown in two cases, which amounted to 5.2% of the sample. Conclusions.
The obtained are similar to those reported in the literature. Only 5.2% of the cases were linked to a prior streptococcus
infection. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-107]
Key words. Beta-haemolytic streptococcus. Gilles de la Tourette syndrome. Nervous anorexia and bulimia. Obsessive-compulsive disorder. PANDAS. Sydenham’s chorea. Tics.
INTRODUCCIÓN
Con el acrónimo de PANDAS (del inglés, PediatricAutoimmune
Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) se
describen los trastornos neuropsiquiátricos (TNP) que resultan de
una respuesta autoinmune asociada a la infección estreptocócica en
la infancia. Este trastorno lo comunicaron hace más de 20 años
Kondo y Kabasawa [1] en un paciente japonés de 11 años, que
presentó de forma súbita tics motores y vocales indistinguibles del
síndrome de Tourette (ST) idiopático, 10 días después de una infección por estreptococo; aunque el niño no respondió a la terapéutica
convencional para los tics, que incluyó el haloperidol, tuvo una
mejoría espectacular con los corticoesteroides. Posteriormente,
Matarazzo [2] informó de dos niños que desarrollaron un ST de
instalación aguda después de una infección estreptocócica y que,
igualmente, no respondieron a los neurolépticos, pero mejoraron
con hormona adrenocorticotrópica y prednisona. Estos comunicados sugieren que los síntomas de un grupo de pacientes con ST
podrían desencadenarse por una infección estreptocócica y este grupo
responde de una manera óptima a la terapia corticoesteroidea.
Giuliano et al [3], en 1998, evaluaron 80 niños con tics y
trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) de manera consecutiva;
43 niños (54%) presentaron instalación súbita de los síntomas; de
ellos, sólo nueve evidenciaron una clara asociación de la exacerRecibido: 13.01.03. Aceptado: 14.01.03.
Instituto Neurológico. Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela.
Correspondencia: Dra. Yaline M. Betancourt. Instituto Docente de Urología.
Cons. 309. Av. Carabobo. Urb. La Viña. Valencia 2002, Venezuela. E-mail:
[email protected]
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-S107
bación de los síntomas asociada con la infección estreptocócica.
Este estudio sugiere que alrededor de un 10% de los pacientes con
tics y TOC pueden ser diagnosticados de PANDAS. Algunos
autores han sugerido todavía estimaciones menores [4]. En nuestra serie de 38 pacientes, estudiados consecutivamente durante 12
años, sólo un 5,2% de los casos se asoció con la infección previa
por estreptococo (Fig. 1).
EVIDENCIAS MICROBIOLÓGICAS
Los estreptococos son células esféricas y ovales, que se presentan
en parejas, en cadenas largas o cortas, grampositivos. Dentro del
grupo se observa gran variación en los caracteres culturales y
poder patógeno. Son huéspedes normales de la boca, nariz, garganta y vías respiratorias.
Los estreptococos se clasifican en cuatro tipos:
1. Tipo alfa-hemolítico o viridante.
2. Tipo beta-hemolítico, donde las colonias se rodean de una
zona clara y bien definida de hemólisis.
3. Tipo α.
4. Tipo γ.
Sobre la base de los métodos serológicos de precipitación (clasificación de Lancefield), los estreptococos se dividen en 13 grupos: A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M y O.
Los Streptococcus grupo A (llamados también Streptococcus
pyogenes) son una causa importante de faringitis, escarlatina,
síndrome de choque tóxico estreptocócico, erisipela y piodermia.
Además, el microorganismo es responsable de secuelas no supuradas, como fiebre reumática (FR) y glomerulonefritis (GNF).
S95
Y.M. BETANCOURT, ET AL
Cápsula
Varicela 13 (34,2%)
Sarampión 4 (10,5%)
Rubéola 2(5,3%)
Amibiasis 1(2,6%)
Mononucleosis 1(2,6%)
Escarlatina 1(2,6%)
Estreptococo 1(2,6%)
Antígenos proteínicos
HC específico de grupo
Capa de peptidoglicano
Membrana citoplasmática
Figura 1. Antecedentes infecciosos en 38 pacientes con PANDAS.
Figura 2. Esquema de Streptococcus grupo A (según [5]).
Los estreptococos del grupo A son cocos esféricos de 0,5-0,1
micras que forman cadenas cortas en las muestras clínicas y cadenas más largas cuando crecen en medios líquidos.
El crecimiento resulta óptimo en agar enriquecido con sangre,
pero se inhibe si el medio tiene una concentración alta de glucosa.
Tras 24 h de incubación, se observan colonias blancas de 1-2 mm
con una zona grande de beta-hemólisis.
La estructura antigénica de los estreptococos grupo A está
bien definida (Fig. 2). La capa más externa de la célula es la
cápsula, que se compone de ácido hialurónico idéntico al encontrado en el tejido conectivo. Por esa razón, la cápsula no es inmunogénica.
Se han identificado también tres antígenos proteicos específicos de tipo. La proteína M es un antígeno mayor asociado con
los estreptococos virulentos. Las cepas no son infecciosas cuando
falta la proteína M. Esta proteína se localiza en el extremo de las
fimbrias, similares a los pili, que se anclan en la pared celular y
se extienden a través de la cápsula. Así, la proteína M se expone
en las cepas encapsuladas. La M y una segunda proteína específica de tipo, la proteína T o resistente a la tripsina, son marcadores
epidemiológicos importantes de las cepas grupo A.
La tercera proteína específica de tipo presente en la pared
celular es la proteína R. Finalmente, se han descrito otros dos
antígenos superficiales: la proteína F, o proteína de unión a la
fibronectina, y el ácido lipoteicoico asociado a las fimbrias.
La virulencia de los estreptococos está determinada por una
variedad de moléculas estructurales, toxinas y enzimas complejas. Aunque no se conoce bien el papel preciso que desempeña
cada una de esas sustancias en la patogenia, se considera probable que la proteína M, la proteína F y, posiblemente, el ácido
lipoteicoico tengan importancia en el establecimiento de la infección, y que las manifestaciones clínicas observadas se deban
directamente a moléculas como las estreptolisinas y exotoxinas
pirogénicas.
La cápsula de ácido hialurónico de los estreptococos del grupo A no es inmunogénica y protege las células contra la fagocitosis. Sin embargo, el principal componente estructural antifagocítico es la proteína M.
Proteína F
Proteína M
En ausencia de anticuerpos específicos contra la proteína M, las
células se encuentran protegidas frente a la fagocitosis. Esta proteína evita también la interacción con el complemento. Estudios
recientes llevados a cabo en EE UU han demostrado que los
serotipos M1, 3 y 18 se asocian con enfermedad estreptocócica
invasiva grave, y los serotipos M3 y M18 con FR.
S96
Esta proteína tiene un receptor para la fibronectina, una proteína
de la matriz de las células eucarióticas, y puede ser la principal
adhesina con la que las bacterias se adhieren a las células epiteliales de la faringe y la piel.
Ácido lipoteicoico
La mitad lipídica del ácido lipoteicoico se ha implicado en la
unión a la fibronectina. Sin embargo, puesto que esta molécula se
embebe normalmente en la membrana celular estreptocócica, no
resulta claro el papel que desempeña en la unión a las células
epiteliales.
Exotoxinas pirogénicas
Estas sustancias, llamadas también toxinas eritrogénicas, las producen cepas lisogénicas de estreptococos. Se han descrito tres
toxinas termolábiles inmunológicamente distintas (A, B y C) en
los estreptococos del grupo A y en cepas raras de los grupos C y
G. Esas toxinas tienen una variedad de efectos importantes, que
incluyen la potenciación de la hipersensibilidad tardía y la susceptibilidad a la endotoxina, citotoxicidad, mitogenicidad inespecífica para los linfocitos T e inmunosupresión de la función de
los linfocitos B. Las toxinas son responsables también del exantema observado en la escarlatina, aunque no está claro si la anomalía se debe al efecto directo de la toxina sobre el lecho capilar
o, lo que parece más probable, es secundaria a una reacción de
hipersensibilidad.
La exotoxina A se ha encontrado en más de la mitad de las
cepas grupo A responsables de choque tóxico estreptocócico grave. Aunque puede tener importancia, también son significativos
otros factores.
Estreptolisinas S y O
La estreptolisina S es una hemolisina adherida a la célula, y
estable frente al oxígeno, no inmunogénica, capaz de lisar los
eritrocitos, así como leucocitos y plaquetas, tras contacto directo. También puede estimular la liberación del contenido
lisosómico después del englobamiento, con muerte subsiguiente de la célula fagocítica. La estreptolisina O se activa de forma
reversible por el oxígeno y de forma irreversible por el colesterol. A diferencia de la S, se forman fácilmente anticuerpos
contra la estreptolisina O, lo que tiene utilidad para documentar la infección reciente (prueba ASO). La estreptolisina O es
capaz también de matar a los leucocitos mediante la lisis de sus
gránulos citoplásmicos, que causa la liberación de enzimas
hidrolíticas.
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TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
Otras enzimas
Se han descrito otras enzimas, incluyendo la hialuronidasa (‘factor de difusión’) y difosfopiridina nucleotidasa (DPNasa), pero se
desconoce su papel en la patogenia [5].
6
5
4
Casos
3
2
1
0
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12 13
14
15 16
Años
Figura 3. Histograma de la edad de inicio de 38 pacientes con PANDAS.
Femenino
5 (13,2%)
Pueden presentarse manifestaciones de naturaleza inmunológica
en infecciones estreptocócicas como erisipela, endocarditis aguda, septicemias y fiebre puerperal. Pueden ser origen de abscesos,
furúnculos, celulitis, amigdalitis, neumonía, infecciones de heridas quirúrgicas, meningitis y otitis media. Desde el oído pueden
invadir la mastoides y causar mastoiditis y también meningitis.
Los estreptococos hemolíticos son responsables de la mayoría de
las complicaciones bronconeumónicas de la tos ferina, el sarampión y la gripe. Junto con el estafilococo, es responsable del impétigo contagioso.
La titulación de anticuerpos en las infecciones estreptocócicas por el grupo A, tales como la FR y la GNF hemorrágica aguda,
constituye un importante marcador inmunológico. Para ellos se
busca la presencia de antiestreptolisina O en el suero del paciente,
cuyas cantidades se dan en unidades Todd, de acuerdo a la capacidad neutralizante del suero sobre el poder hemolítico de la estreptolisina O (VN: 0-20 U Todd) [6].
EVIDENCIAS CLÍNICAS
Masculino
33 (86,8%)
Figura 4. Frecuencia (%) de sexo en 38 pacientes con PANDAS.
Tabla I. PANDAS: criterios de inclusión.
1. Presencia de un trastorno obsesivo-compulsivo o tics
2. Edad de comienzo entre los 3 años y la adolescencia
3. Presentación abrupta de síntomas o evolución caracterizada
por una acentuación dramática de los síntomas
4. Exacerbación de síntomas temporalmente relacionada con
la infección por estreptococo beta hemolítico tipo A (EBHGA)
5. Examen neurológico anormal (hiperactividad, movimientos
coreiformes y tics) durante la recaída
National Institute of Mental Health (Bethesda, Maryland) (1997).
Estreptocinasa
Se han descrito por lo menos dos formas (A y B) de estreptocinasas. Estas enzimas son capaces de lisar los coágulos sanguíneos
y quizás sean responsables de la diseminación rápida de los estreptococos del grupo A en los tejidos infectados.
ADNasa
Se han identificado cuatro desoxirribonucleasas (A-D) inmunológicamente distintas. Estas enzimas no son citolíticas, pero puede despolimerizar el ADN libre presente en el pus. Eso reduce la
viscosidad del material del absceso y facilita la diseminación de
los microorganismos. Los anticuerpos contra la ADNasa B constituyen un marcador importante de infección cutánea por estreptococos del grupo A.
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La presencia del ST y el TOC en el contexto de una infección
estreptocócica previa la presentaron por primera vez Swedo et al
en el NIMH (National Institute of Mental Health) en 1997 y propusieron el término general de PANDAS (del inglés, pediatric
autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcus); también enfatizaron el grado de síntomas neuropsiquiátricos que pueden observarse en estos pacientes [7].
Con la evaluación longitudinal de estos niños, surgieron las
características que definen el subgrupo: la presencia de tics o
TOC, inicio prepuberal, curso episódico, advenimiento de trastornos motores y asociación temporal de síntomas psiquiátricos
con una faringitis estreptocócica (Tabla I).
Swedo et al [7] plantearon que la corea de Sydenham (CS), el
TOC y el ST son trastornos neuroinmunológicos asociados con
anticuerpos antineuronales que se liberan en respuesta a la infección por EBHGA y presentan una reacción cruzada con el tejido
cerebral. Evidentemente, el TOC y el ST son entidades que casi
siempre se asocian. los avales para correlacionar la CS y el TOC
incluyen tanto evidencias neuropsicológicas como de neuroimagen, donde existe una disfunción similar de los ganglios de la base.
Swedo et al [8] informaron, en 1998, de los primeros 50 niños
que cumplieron los criterios diagnósticos arriba enunciados. Encontraron que la instalación de los síntomas fue aguda, dramática
y típicamente desencadenada por EBHGA en edades tempranas
(media de 6,3 años, DE = 2,7 para los tics; la media para TOC fue
de 7,4 años, DE = 2,6). En nuestra casuística de 38 pacientes, el
inicio de los síntomas fue mayor en el grupo de escolares (n = 24),
seguido del grupo preescolar (n = 8) y adolescentes (n = 6) (Fig. 3).
Hubo predominio del sexo masculino (n = 33), lo que representó
el 86,8% de la muestra (Fig. 4).
Los niños con PANDAS, de manera característica, presentan
un patrón de síntomas de recaída-remisión, con una comorbilidad
significativa de exacerbación de los trastornos psiquiátricos: labilidad emocional, ansiedad por separación de los padres, terrores nocturnos, rituales del sueño, déficit cognitivo, conducta oposicionista e hiperactividad motora particularmente frecuente. En
S97
Y.M. BETANCOURT, ET AL
nuestro estudio los trastornos comórbidos más frecuentemente
relacionados fueron: dificultades de aprendizaje (n = 30; 78,9%),
TDAH (n = 27; 71,1%), TOC (n = 14; 36,8%), trastornos del
sueño (n = 14; 36,8%), trastornos de conducta (n = 12; 31,6%),
trastornos del lenguaje (n = 11; 28,9%), trastornos en la psicomotricidad (n = 10; 26,3%) y enuresis nocturna (n = 7; 18,4%), como
se refleja en la (Fig. 5).
En la serie de Swedo et al [8] la instalación de los síntomas se
desencadenó por EBHGA en 22 niños (24%) y los otros 14 (28%)
tuvieron faringitis (sin cultivo faríngeo). En nuestra muestra dos
pacientes presentaron infección estreptocócica previa: uno asociada a una faringoamigdalitis purulenta con títulos de antiestreptolisina elevados y otro paciente que evidenció un cuadro de
escarlatina.
Otra característica de PANDAS es su variabilidad: de los 50
niños estudiados por el grupo de Swedo et al, hubo 144 episodios
distintos de exacerbación de los síntomas; 45 (31%) se asociaron
con una infección por EBHGA bien documentada, 60 (42%) tuvieron síntomas de faringitis o infección de vías respiratorias (sin
cultivo faríngeo) y seis (4%) con exposición a EBHGA. Este
grupo de trabajo concluye que un grupo homogéneo de niños
tiene síntomas que se exacerban y se desencadenan por EBHGA.
La identificación de este grupo debe utilizarse para desarrollar
modelos patogenéticos, así como estrategias de prevención y tratamiento. Concluyen que se necesitan más estudios para determinar si la asociación con infección estreptocócica, ST y TOC verdaderamente implica diferencias en el tratamiento y seguimiento
a largo plazo respecto al ST y TOC idiopático.
Cierto número de casos comunicados [9-11] de tics, así como
signos obsesivos compulsivos (SOC) en niños y adolescentes, se
han relacionado con infecciones por EBHGA. Los mecanismos
propuestos para el desarrollo de tics, obsesiones y compulsiones
son similares al propuesto para la CS. Esta hipótesis propone que
los anticuerpos para el Streptococcus crean una reacción contra
los tejidos de los ganglios basales y esto genera los trastornos del
movimiento y los síntomas obsesivo-compulsivos.
Las evidencias que sostienen estos hallazgos son:
– El incremento del nivel de anticuerpos antineuronales asociado con la exacerbación de los síntomas.
– La reducción de los síntomas en algunos pacientes con plasmaféresis.
– Los cambios neuroanatómicos asociados con títulos de anticuerpos antineuronales y la reducción de síntomas [12].
Las investigaciones subsecuentes se han esforzado en tomar dos
direcciones: por una parte, han propuesto un fenotipo especial
para estos niños que caracteriza su fenomenología –esta hipótesis
se fundamenta en la instalación de los síntomas y el curso clínico
con las características enunciadas en los criterios de inclusión;
por otra, Murphy et al [13,14] han evaluado una gran población
de pacientes con ST en la infancia y TOC para el antígeno
B-linfocito, D8/17, así como anticuerpos antineuronales.
El antígeno D8/17 se ha identificado como marcador para la
FR [15]. Si el antígeno D8/17 se elevaba en el ST y TOC, ellos
plantearon la hipótesis que el D8/17 podría tener una función
como marcador biológico en esta condición. Murphy et al [14]
también confirmaron la presencia de anticuerpos antinucleares en
su caso, y encontraron que el antígeno D8/17 se elevaba uniformemente en ST/TOC, comparado con los individuos controles.
El hecho de que se encuentren niveles elevados del D8/17 sugiere
que existe un proceso autoinmune asociado con la infección es-
S98
Dif. aprendizaje 30 (78,9%)
TDAH 27 (71,1%)
Trast. obsesivo-comp. 14 (36,8%)
Trast. sueño 14 (36,8%)
Trast. conducta 12 (31,6%)
Trast. lenguaje 11 (28,9%)
Trast. psicomotor 10 (26,3%)
Enuresis 7 (18,4%)
Figura 5. Frecuencia de algunos trastornos asociados en 38 niños con
PANDAS
Tabla II. PANDAS: espectro clínico.
Corea de Sydenham
Síndrome de Tourette
Trastorno obsesivo-compulsivo
Anorexia nerviosa
Tabla III. PANDAS: evidencias inmunológicas.
Anticuerpos antineuronales LCR
Cambios en los marcadores de linfocitos B
Marcador D8/17
Anticuerpos anticerebrales
treptocócica, que puede ser la responsable de la mayoría de los ST
y TOC de inicio en la infancia.
La incapacidad [14] para confirmar los hallazgos de anticuerpos antineuronales en el ST/TOC [9,10] puede relacionarse con
la mayor edad de los sujetos estudiados. Las infecciones estreptocócicas son mucho más frecuentes en la infancia que en los
adultos, y los anticuerpos para el estreptococo no se mantienen
elevados durante períodos largos de tiempo.
El espectro clínico de los TNP autoinmunes asociados a estreptococo en el niño se resumen en la tabla II.
Corea de Sydenham
La corea reumática o corea de Sydenham (CS) es la forma de corea
adquirida más frecuente de la infancia y está claramente relacionada con la infección por EBHGA. La describió por primera vez, en
1684, Thomas Sydenham [16]. En 1944 se establecieron los criterios de Jones para el diagnóstico de FR, que incluían la corea como
una manifestación importante, avalada por la presencia de cardiopatía reumática clásica y/o poliartritis migratoria. La presencia de
carditis reumática en una tercera parte de los pacientes con CS
concuerda con la etiología postestreptocócica [17]. La relación
entre CS pura (sin carditis o artritis) previa infección por estreptococo es casi siempre difícil de establecer por la existencia de un
largo período de latencia, en algunos casos de seis o más meses.
La CS se presenta en un 20-40% de los pacientes con FR. Es
relativamente frecuente en algunas partes del mundo, y se presenta en un 1% de niños en las comunidades aborígenes australianas,
aunque es infrecuente en comunidades no aborígenes de Australia y otros países desarrollados. Este trastorno, aparentemente,
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TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
resurge en los EE.UU., con un incremento en el número de casos
esporádicos, y existe propagación en regiones tales como el valle
de Ohio, en la región montañosa de Utah.
En nuestro medio hemos tenido la oportunidad de manejar
dos casos esporádicos de CS en niños en el Hospital General
Miguel Pérez Carreño y Hospital Vargas de la ciudad de Caracas,
en los años 1988 y 1998, respectivamente. El último caso se trata
de una niña cuya refractariedad al tratamiento convencional fue
motivo de la presente revisión.
Su mayor incidencia se encuentra entre los 5 y 15 años de
edad, y predomina en el sexo femenino (2:1) por encima de los 10
años. Ha disminuido su frecuencia, que se atribuye al tratamiento
de la FR.
La enfermedad puede aparecer bruscamente, pero es más frecuente el inicio insidioso, con deterioro clínico, algunas semanas
a pocos meses después de una faringitis estreptocócica. Las tres
características fundamentales de la CS son:
1. Los movimientos coreicos –a diferencia de la corea de Huntington– son fortuitos, menos organizados, más rápidos y tienden a involucrar las extremidades distalmente.
2. Los movimientos saltan de una región a otra y casi siempre
comprometen las manos y los pies.
3. El niño puede presentar inquietud con bruscos movimientos
de los miembros y el tronco, así como muecas faciales.
La labilidad emocional es importante y se manifiesta por episodios de risa inapropiada e hiperactividad interrumpida con sollozos inmotivados. En ocasiones, el comportamiento del niño puede estar tan afectado que puede confundirse con una psicosis. A
los trastornos de conducta (irritabilidad, cambios de carácter) les
siguen movimientos coreicos generalizados, que pueden ser en
sólo un hemicuerpo (hemicorea), aunque uno de los dos lados se
está más afectado. La corea no debe considerarse como un trastorno de conducta donde el niño intente manipular a los padres y
maestros. La contracción muscular es imposible y esto produce
caída de objetos. El niño puede tener incapacidad para la alimentación, por las dificultades motoras. La hipotonía puede ser generalizada y profunda, y comprometer la sedestación y bipedestación (corea blanda).
La corea puede recurrir sin evidencias de reinfección estreptocócica. La exacerbación de la corea no es necesariamente señal
de recurrencia de FR [18].
Los movimientos coreicos pueden ser discretos y limitados,
semejantes a los tics. En otras ocasiones, el movimiento hace
lanzar los objetos que el niño sujeta en la mano. Otras veces,
perturba actividades comunes como comer con cuchara, o incluso ser tan graves que alcancen la expresión del balismo. Si el
explorador introduce sus dedos en el puño del paciente puede
percibir las contracciones musculares repetitivas (‘puño del ordeñador’). Los reflejos osteotendinosos tienen una respuesta pendular. Los tres síntomas y signos neurológicos más prominentes
de la CS son: movimientos involuntarios, movimientos voluntarios descoordinados y debilidad muscular. Cuando se afectan los
miembros inferiores, los movimientos anormales son menos problemáticos que cuando están afectados los miembros superiores,
excepto si son casos graves de corea. Sólo un 10-15% de los
pacientes presentan una hemicorea pura. Algunos niños tienen
trastornos de la motricidad fina.
En su evolución natural, el brote dura desde unas semanas a
varios meses, con recidivas en un 20%. A pesar de ser un proceso
benigno, puede dejar secuelas emocionales y neurológicas míni-
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mas. La relación con infección por EBHGA es muy frecuente,
aunque a veces es difícil de demostrar. Parece que existe una
predisposición genética.
El diagnóstico de FR requiere de dos criterios mayores o uno
mayor y dos criterios menores, así como la evidencia de una infección estreptocócica reciente (Special Writing Group of the Comittee on Rheumatic Fever, 1992).
La CS es una excepción para estos criterios, porque se acepta
que se presenta 9 meses después de una infección estreptocócica
[18], en ausencia de cualquier otra manifestación de FR. Por ello,
la CS es un diagnóstico de exclusión. Es importante distinguir
esta entidad de otros trastornos que causan corea para solicitar las
investigaciones pertinentes.
El diagnóstico puede ser extremadamente difícil. Los padres
suelen ser malos observadores e incapaces de señalar el comienzo de
los movimientos que, en realidad han estado presentes durante años.
Diversas pruebas de laboratorio son útiles para determinar la
infección previa por estreptococo. El cultivo faríngeo puede ser
positivo ocasionalmente para el EBHGA. Varios anticuerpos
contra antígenos estreptocócicos pueden detectarse y cuantificarse en el suero. Los títulos de antiestreptolisina O son los más
comúnmente utilizados; aunque los anticuerpos de este suero
aparecen precozmente durante la infección, los títulos disminuyen rápidamente y casi siempre se presentan antes de que los
síntomas de la corea se evidencien. En pacientes con corea adquirida que no tienen otras manifestaciones de FR, los títulos de
antiestreptolisina se elevan solamente en el 65% de los casos [19].
Otros títulos de anticuerpos que se elevan durante un período
largo y que son de gran valor diagnóstico son anti-ADNasa B.
Aunque los títulos anti-ADNasa permanecen por varias semanas
después de la infección estreptocócica, los títulos anti-ADNasa B
pueden ser más específicos como indicadores de infección previa
por estreptococo [20]. Obviamente, la concurrencia con carditis
reumática apoya el diagnóstico; el electrocardiograma (ECG) y la
auscultación pueden establecer la presencia del murmullo de una
insuficiencia mitral.
El EEG es inespecífico. La tomografía de emisión de positrones (PET) muestra un hipermetabolismo reversible en el estriado.
La asociación de carditis reumática y CS, así como las observaciones de que los pacientes con CS tienen una predisposición
a la carditis reumática tardía en sus vidas sugieren el uso profiláctico de antibióticos para la FR [17,21]. La Asociación Americana
de Cardiología recomienda el uso de penicilina benzatínica:
1.200.000 UI intramusculares mensualmente. La profilaxis con
antibióticos orales es teóricamente efectiva, pero es cumplida
pobremente por el paciente. Existe otros antibióticos disponibles
para niños con alergia a la penicilina.
En general, la mejoría es evidente en semanas o meses; los
síntomas coreicos jamás persisten durante años ni causan una
discapacidad significativa, aunque puede que la recuperación sea
incompleta y la labilidad emocional persista por años [22].
Se acepta que la FR se origina por anticuerpos dirigidos contra el EBHGA, los cuales crean una reacción con el tejido del
hospedador por vía de un mimetismo molecular. Dos investigadores de manera separada identificaron anticuerpos antineuronales en niños con CS que reaccionaban tanto contra de la proteína
celular del estreptococo como del tejido del núcleo caudado y
subtalámico humano [23,24]. Estos anticuerpos antineuronales
pueden ser los responsables de la reacción inmunopatológica que
condiciona los síntomas neuropsiquiátricos en la CS [25], aunque
Kotby et al (1998) mostraron que los anticuerpos antineuronales
S99
Y.M. BETANCOURT, ET AL
se correlacionaban únicamente con la presencia de corea, pero no
con su gravedad. Posteriormente, se ha identificado un anticuerpo antineuronal de 45 kDa tanto en la CS como en la corea inducida por anticardiolipina, y se ha sugerido que el modelo de mimetismo molecular no daría cuenta de todos los mecanismos
fisiopatológicos que producen la CS.
La CS raramente causa la muerte, excepto si se acompaña de
una miocarditis reumática; por lo tanto, los hallazgos histopatológicos se conocen poco y no es posible distinguir las lesiones se
asocian con la enfermedad terminal de las que se relacionan con
la corea. Los pocos estudios patológicos disponibles indican
pérdida neuronal leve generalizada y acúmulos de células inflamatorias perivasculares. Por lo tanto, la mayoría de los estudios
post mortem muestran anormalidades sugestivas de eventos hipóxicos o embólicos terminales.
El diagnóstico de CS es clínico y depende fundamentalmente
del reconocimiento de un patrón de síntomas neurológicos y psiquiátricos. Los niños pueden presentar una corea grave con escasez o ausencia de síntomas psiquiátricos, o viceversa. La corea es
el síntoma inicial en la mayoría de los niños; aproximadamente
un 30% de los casos experimentan trastornos de conducta (labilidad emocional o síntomas obsesivo-compulsivos) previos a la
instalación de la corea. Por ello, aunque el cuadro clínico completo de CS es inconfundible, el diagnóstico puede ser difícil hasta
que se presenten la mayoría de los síntomas.
Los pacientes con CS casi siempre están irritables, presentan
labilidad emocional, hipersensibilidad, ansiedad y distractibilidad. En los años 50 y 60 se publicaron tres estudios con un pequeño número de pacientes, donde sugerían que el fenómeno obsesivo-compulsivo se asociaba con la CS. Chapman et al [5] estudiaron la relación entre los problemas psiquiátricos, emocionales
y de personalidad en un grupo de ocho niños con CS. Cuatro de
ellos presentaron TOC, tales como lavado excesivo de manos y
conductas ritualísticas.
Los trastornos de personalidad compulsiva se observaron en
26 de 40 pacientes con historia de corea, comparados con ocho de
30 pacientes controles. Las psiconeurosis (fobias, TOC, ansiedad
y conversión) se observaron en siete de los 40 pacientes con
corea, pero no se presentaron en el grupo control. Un estudio
subsiguiente sugiere que los pacientes con CS tienen un riesgo
relativo de 3,4 para desarrollar psicopatologías posteriormente en
sus vidas.
A finales de los 80 se realizó el primer estudio sistemático de
TOC en pacientes con CS, dirigido por Swedo et al [25,26]. Estos
autores evaluaron retrospectivamente 37 niños y adolescentes
con historia de FR, 23 de los cuales tuvieron CS. Aproximadamente un 70% de los pacientes con corea tienen obsesiones y
compulsiones con tres de los criterios diagnósticos para el TOC.
Ninguno de los pacientes con FR sin corea presentó síntomas
obsesivo-compulsivos. En un estudio prospectivo subsiguiente
de síntomas psicológicos en 11 pacientes con CS, los mismos
autores [26,27] encontraron que nueve pacientes experimentaron
una instalación aguda de SOC. Las obsesiones y compulsiones
observadas en estos pacientes eran indistinguibles de las encontradas clásicamente en pacientes con TOC. Incluso, cuatro de los
11 pacientes también presentaron síntomas de TADH concomitantemente con la instalación de la corea.
La hiperactividad, distractibilidad e impulsividad se observaron en 11 pacientes (37%) y comenzaron al mismo tiempo que
desarrollaron la corea; 10 de estos niños tuvieron concomitantemente SOC. Durante este estudio, cuatro de los 30 pacientes tu-
S100
vieron dos episodios distintos de corea, que tuvieron un seguimiento de seis meses. Estas observaciones sugieren que las recurrencias tardías de CS en estos pacientes pueden incrementar el
riesgo de desarrollar un cuadro psicopatológico y pueden causar
una lesión permanente de los ganglios de la base, especialmente
cuando los episodios son recurrentes. Para apoyar esta hipótesis,
se basan en el incremento de la incidencia de anormalidades cardíacas en pacientes con carditis reumática recurrente.
Precisan reposo para el tratamiento [29,30]. Se han utilizado
diversos fármacos para el control de los movimientos coreiformes. El diacepam en dosis sedantes puede ajustarse rápidamente;
la inducción de discinesia por diacepam es extremadamente rara.
Las fenotiacinas (clorpromacina) son efectivas; sin embargo, las
dosis deben incrementarse gradualmente. Las butirofenonas (haloperidol) pueden ser efectivas, pero las dosis deben incrementarse gradualmente hasta que el niño permanezca asintomático o
desarrolle una reacción desfavorable, como rigidez o crisis oculógiras. La dosis debe mantenerse durante varios meses y retirarse
gradualmente. Existe la posibilidad de inducir discinesia con las
fenotiacinas y las butirofenonas. El ácido valproico ha sido útil en
algunos pacientes [31,32]. Casi siempre se produce mejoría dentro de las primeras 24-48 horas. La administración de diacepam
durante los dos primeros días es prudente, seguida, si es necesario, por la sustitución del haloperidol y ácido valproico.
Los padres y maestros deben informarse de que la labilidad
emocional es una característica de esta condición orgánica. Aunque los trastornos de conducta disminuyen con la medicación, la
labilidad emocional y ciertas discapacidades intelectuales pueden permanecer durante años después de suprimido el componente motor.
Aunque el diagnóstico de PANDAS puede sospecharse por
un episodio simple, las exacerbaciones múltiples se correlacionan generalmente con nuevas infecciones por EBHGA. Por eso,
se necesita cierto tiempo para corroborar el diagnóstico y confirmárselo al paciente.
Por el momento, no está claro si el PANDAS debe considerarse como una variante de corea reumática, aunque hay algunas
evidencias de que esto no es así [4]. Esta es una pregunta de
interés académico; si PANDAS fuera una simple variante de corea
reumática, se necesitaría la profilaxis con penicilina durante largo
tiempo para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en
estos pacientes. Hasta el presente, los autores sugieren un abordaje conservador: ellos aplican profilaxis con penicilina a todos
los pacientes que cumplen los criterios de PANDAS. Se requiere
más información del seguimiento a largo plazo de los pacientes
diagnosticados con PANDAS.
Síndrome de Tourette
El síndrome de Gilles de la Tourette o síndrome de Tourette (ST)
es un trastorno crónico que comienza en el último tercio de la
primera década de la vida con la presencia de tics motores y
vocales [36-39]. Se ha descrito en niños menores de 1 año de
edad, aunque es infrecuente en lactantes [40-42]. Los tics motores
involucran la cara, cuello y hombros. El repertorio de tics fluctúa
con el tiempo; algunos tienden a desaparecer y otros se adquirieren. El ST se caracteriza por tics vocales que tienen un amplio
espectro: pueden ir desde toser o carraspear la garganta, hasta
silbidos y, menos frecuentemente, coprolalia; al igual que los tics
motores, tienden a fluctuar en el tiempo. La gravedad de este
trastorno varía ampliamente, desde una incomodidad social hasta
una condición grave e incapacitante.
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-S107
TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
Los pacientes con ST frecuentemente describen una compulsión para realizar los tics motores y vocales y, en algunos casos,
es posible la supresión consciente. La presencia de control voluntario sobre algunos movimientos y la asociación frecuente a TOC
ha ubicado este trastorno en el límite entre la Neurología y la Psiquiatría infantil.
El ST es el trastorno del movimiento más frecuente en la
infancia en los EE.UU. Cifras conservadoras estiman que el ST
tiene una prevalencia del orden de 0,1-1 por 1.000, según la población estudiada [43-48]. En un estudio de 28.000 hombres y
mujeres seleccionados para ingresar en las fuerzas armadas de
Israel, Alter encontró una prevalencia de 0,43 por 1.000 con la
aplicación estricta de los criterios diagnósticos. Estos resultados
son similares a los comunicados previos en un amplio estudio de
prevalencia en Dakota del Norte [42]. Cuando los criterios diagnósticos son más estrictos, la prevalencia se desconoce; así como
la de casos leves que no han requerido atención médica [48].
También falta por aclarar si formas fragmentarias, como tics
motores sin vocalización o ‘tics transitorios’ son trastornos distintos o presentan una base biológica similar al TS. A pesar de
extensos estudios, se desconocen las bases biológicas del ST [3338,43-47].
La etiopatogenia de los tics y el TOC se entiende pobremente.
Las evidencias se acumulan; sin embargo, sugieren que estos trastornos pueden compartir una etiología común en la cual la interacción genética y ambiental son determinantes [49-51]. Muchas de
las investigaciones actuales en esta área se enfocan a aclarar los
mecanismos por los cuales los el ambiente puede influir sobre los
factores genéticos para producir un fenotipo específico. Se ha postulado la infección por EBHGA como un detonante ambiental en
la patogénesis tanto de los tics como del TOC [110].
Este concepto no es novedoso. Ha habido múltiples comunicados en la literatura médica que sugieren una relación entre la
infección y la instalación de los tics; por ejemplo, tres casos publicados en 1929 [52] y otro estudio de 34 pacientes descrito en
1957 por Brown, donde describía la instalación o exacerbación de
los tics después de una sinusitis aguda [53].
El manejo de la enfermedad de los tics no es simple [53,54].
Es preciso identificar los tics (tipo, cronicidad, intensidad, localización); clasificar el tipo de trastorno (transitorio, crónico, simple, etc.); delimitar los trastornos asociados; determinar el impacto que, tanto los tics como los trastornos asociados causan sobre
el individuo; definir los síntomas que requieren tratamiento, y
decidir que profesionales han de participar en el mismo. También
se deben evitar algunos errores conceptuales: considerar el tic
únicamente como un trastorno del movimiento y despreciar los
factores ambientales y psicológicos y, con ello, no valorar adecuadamente la participación de otros profesionales, principalmente psicólogos, en el manejo de este trastorno.
Nuestra atención primordial deberá ser la de ayudar al niño a
cumplir su tarea de desarrollarse lo mejor posible y no, únicamente, la de suprimir unos síntomas, por muy antiestéticos que sean.
Los padres, preocupados por la repercusión social de los tics,
especialmente cuando los tics fónicos son muy ruidosos, frecuentemente presionan para que se instaure un tratamiento medicamentoso. A menudo, el niño tolera bien los tics y el problema
reside en la no aceptación de los mismos por parte de los padres.
Se aconseja explicar los inconvenientes del tratamiento y señalar
que los tratamientos farmacológicos de que disponemos en la
actualidad son meramente sintomáticos y no actúan sobre la causa de la enfermedad. Es importante informar al paciente, a los
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-S107
familiares y, si se precisara, también a los maestros, de la naturaleza benigna del ST y de que no constituye, de ninguna manera
una enfermedad mental, ni va a serlo en el futuro. También debe
aclararse que no hay que insistirle al paciente para que inhiba sus
tics, puesto que ello aumentará su tensión nerviosa y, como consecuencia, los incrementará.
El tic simple agudo, por ser leve y transitorio –el ejemplo más
corriente son los parpadeos y las muecas faciales–, generalmente
no requiere tratamiento farmacológico.
En tics complejos y en el ST se han ensayado diversos fármacos, pero es difícil la valoración de sus efectos. El más utilizado
ha sido el haloperidol; se recomienda comenzar con dosis de
0,25 mg/día y aumentarla lenta y progresivamente, según la respuesta, hasta un máximo de 10 mg/día. Por su vida media, puede
administrarse la dosis en una sola toma (al acostarse). Sus efectos
secundarios más comunes, cuya presencia conviene detectar, son:
somnolencia, dificultad de concentración, disartria, fatiga, sequedad de la boca, depresiones, reacciones distónicas y parkinsonismo [55,56]. Además, el haloperidol comporta el riesgo, a largo
plazo, de discinesia tardía [57]. En los últimos años han aparecido
nuevos fármacos. Para algunos autores, el más eficaz es el pimocide (Orap) en dosis inicial de 1 mg/día, hasta un máximo de
10 mg/día, aunque en algún paciente ha mostrado ser cardiotóxico. Para otros son tiapride, flufenacina o clonidina en dosis inicial
de 0,05 mg/día, hasta un máximo de 1 mg/día. Sus efectos secundarios son sedación, insomnio y sequedad de la boca.
Tan importante como el tratamiento de los tics es el de los
trastornos asociados. El TOC puede beneficiarse, si su gravedad
lo aconseja, de la clomipramina (Anafranil) en dosis de 3 mg/kg/
día o de fluoxetina (Prozac) en dosis inicial de 2,5 mg/día, hasta
un máximo de 20 mg/día. Los psicoestimulantes (metilfenidato,
pemolina de magnesio) constituyen el tratamiento clásico del
TDAH; aunque se ha afirmado que estos medicamentos pueden
provocar o agravar los tics, varios estudios controlados indican
que los estimulantes son seguros y efectivos en el tratamiento de
niños con TDAH y ST. Puede necesitarse apoyo psicológico y
uso de técnicas de modificación de conducta [54].
Trastorno obsesivo-compulsivo
El TOC es una entidad neuropsiquiátrica permanente clasificada
en el DSM-IV como un trastorno de ansiedad, porque es la alteración que generalmente lo acompaña e induce la consulta [58].
La principal manifestación del TOC es la presencia de pensamientos intrusos recurrentes (obsesiones) y de conductas perseverantes (compulsiones). Dichas obsesiones y compulsiones son
tan graves para el paciente que consumen su tiempo –más de una
hora al día–, le causan un estrés importante, una discapacidad
significativa y, durante algún momento, en el transcurso de la
enfermedad, el sujeto reconoce que dichas obsesiones o compulsiones son excesivas e irracionales, no puede suprimirlas y se le
imponen a su voluntad.
Tiene una elevada prevalencia en la población, de un 2 a un
3% [59,60]. También el comienzo de la enfermedad es anterior a
las edades que inicialmente se describieron, pues se ha encontrado que un 50% de los pacientes acusan síntomas antes de los 15
años de edad. Aunque la distribución de género es igual en adolescentes y adultos, el comienzo es más temprano en los varones
–aparece entre los 6 y 15 años, mientras que en las mujeres se
presenta entre los 20 y 29 años–. En la mayoría de los pacientes
el trastorno se establece de forma gradual y tiene un curso crónico
ondulante, cuyas exacerbaciones pueden relacionarse con situa-
S101
Y.M. BETANCOURT, ET AL
ciones estresantes. Cerca del 15% presenta un deterioro progresivo en su funcionamiento social y laboral, y cerca de un 5%
muestra períodos intercríticos libres de síntomas. La mayoría de
los pacientes tiene tanto obsesiones como compulsiones, aunque
un 25% aproximadamente de los adultos con TOC pueden ser
obsesivos puros y algunos únicamente manifestar compulsiones.
Existen muchos estudios que sugieren una relación entre el
ST y el TOC [61,62]. Los estudios epidemiológicos indican que
la incidencia del TOC es mucho mayor en los pacientes con ST
que en la población general. Por ejemplo, en el ejército israelí
encontraron que el 41,7% de los pacientes con ST mostraban
prevalencia de TOC, comparado con un 3,4% en pacientes sin ST
(Alter). Otros estudios de prevalencia señalan un marcado incremento de los tics en pacientes con TOC al compararlos con los
que no tienen. Otros estudios han comprobado una alta incidencia
familiar de TOC en ST y viceversa, lo que sugiere una base biológica fundamental para ambos trastornos [63]. Existen marcadas
diferencias en el desbalance neuroquímico asociado con estos
trastornos, como lo han demostrado las aminas biogénicas del
LCR de estos pacientes [35-37].
Esta condición se manifiesta normalmente como ideas y conductas repetitivas sin evidencia de un trastorno del pensamiento.
Las conductas reiterativas pueden involucrar actividades más
complejas que los tics motores simples, como lavarse las manos
constantemente o la ingestión de cabellos (tricofagia). Es un desorden crónico y la mitad de los pacientes experimentan una incapacidad funcional de moderada a grave. Este trastorno casi siempre comienza en la infancia y, por lo tanto, es un trastorno importante tanto en la Psiquiatría infantil como en la de los adultos. Se
estima que tiene un coste médico de 2.000 a 5.000 millones de
dólares por año y 6.000 millones en pérdidas productivas [64].
También representa una carga familiar onerosa [65].
Las obsesiones son ideas, pensamientos o impulsos persistentes experimentados por el paciente como intrusos e inapropiados. Estas obsesiones se llaman egodistónicas; es decir, el contenido de las obsesiones resulta molesto, extraño para el propio
individuo –no son la clase de pensamientos que espera de sí mismo–
y están fuera de su control. Sin embargo, el individuo es capaz de
reconocer que son el producto de su propia mente y que no se
originan por fuera de ella –como ocurre en la inserción del pensamiento–.
Las obsesiones incluyen:
1. Miedos excesivos de contaminación, de agresión, daño, pecado y pérdida del control.
2. Pensamientos repetitivos sobre el orden y la limpieza, números e información.
Las compulsiones son conductas repetitivas u operaciones mentales cuyo objetivo es reducir o prevenir la ansiedad y no proporcionan placer o gratificación alguna. En la mayoría de los casos,
la persona se siente obligada a ejecutar la compulsión para reducir
el estrés que acompaña a la obsesión o para prevenir algún evento
o situación temidos. Las compulsiones incluyen: lavados excesivos, limpieza excesiva, chequeos, repeticiones, recuentos, arreglos, amontonamientos. Desde el punto de vista clínico, el TOC
se puede categorizar en cinco subtipos basados en la predominancia de los síntomas:
1. Lavadores. Se preocupan principalmente por la limpieza, e
incluyen el desasosiego por la contaminación con gérmenes
o compulsiones de limpieza.
2. Chequeadores. Ejecutan rituales de repetición y control dise-
S102
ñados para evitar accidentes o heridas durante ciertas tareas
que son rutinarias.
3. Pecadores o dubitativos. Se preocupan con temas religiosos
o prácticas morales; también padecen de una inactividad e
indecisión extremas que, frecuentemente, los paralizan.
4. Contadores. Se preocupan excesivamente por el orden, la
simetría y los números.
5. Amontonadores. El problema principal para el tratamiento
consiste en que, pese a que los adultos reconocen, en algún
momento del trastorno, que las obsesiones o las compulsiones son exageradas o irracionales, el significado de lo irracional varía ampliamente en cada individuo y no le lleva a buscar
ayuda. Es frecuente que quienes conviven con él lo presionen
para que reciba ayuda médica especializada.
A diferencia de la depresión y el pánico, los pacientes con TOC
rara vez responden a la psicoterapia y los psicofármacos. Un 10%
solamente experimentan una notable mejoría con tratamiento farmacológico y un 30% no responden a ningún tratamiento. De
aquellos pacientes que responden a la farmacoterapia, sólo logran
reducir los síntomas un 50% [66,67]. De manera similar al ST, las
bases fisiopatológicas se desconocen, aunque se han comunicado
una variedad de marcadores biológicos [35-37,68,69].
March y Leonard [70-72], del Departamento de Psiquiatría de
la Universidad de Duke, en Durham, investigaron sistemáticamente niños con TOC en los últimos 10 años y concluyeron que:
1. Es un TNP frecuente.
2. Su comorbilidad es frecuente, especialmente con tics, déficit
de atención, ansiedad y trastornos afectivos.
3. Los TOC posteriores a una infección por estreptococo pueden
definirse como un subgrupo autoinmune y son candidatos a
tratamiento inmunomodulador [108].
4. La psicoterapia conductual y cognitiva específica para TOC
y la farmacoterapia con inhibidores de la recaptación de serotonina definen el tratamiento de elección.
Giedd et al [73] informaron de un adolescente con deterioro grave
de sus síntomas TOC por PANDAS, en quien la resonancia magnética (RM) demostró la relación entre el tamaño de los ganglios
de la base, la gravedad de los síntomas y el tratamiento con plasmaféresis. Estos datos sugieren una disfunción de esta zona, con
un potencial tratamiento inmunológico en estos pacientes.
Anorexia y bulimia nerviosa
La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad grave que no tiene
tratamiento definitivo. Existen evidencias de la clínica y la investigación que sustentan la hipótesis de que algunos niños con AN
pueden tener un PANDAS, similar en su patogénesis a los otros
TNP. Sokol et al [74,75] estudiaron cuatro adolescentes, entre 11
y 15 años de edad, con AN por PANDAS, que se trataron en un
estudio abierto con antibióticos y tratamiento convencional; se
evaluó el trastorno del apetito, el TOC y el aumento de peso. La
infección estreptocócica se puso de manifiesto por la evaluación
clínica, cultivos de faringe y dos test serológicos: el antideoxirribonucleasa B (anti-ADNasa B) y títulos de antiestreptolisinas
(ASLO). El marcador reumático D8/D17 también se cuantificó.
Este aloantígeno celular B se asocia en varias publicaciones con
la autoinmunidad estreptocócica: la FR, la CS, el TOC y los tics.
Sokol et al [74,75] encontraron evidencias de infección estreptocócica en sus cuatro pacientes; dos tuvieron asociación de TOC,
con una infección como desencadenante de la AN. Los cuatro
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TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
Desorganizado 12 (41,4%)
Normal 8 (27,6%)
Parox. gen. inesp. 4 (13,8%)
Focal inesp. 4 (13,8%)
Asimétrico 1 (3,4%)
Lento difuso 7 (24,1%)
Parox. focal esp. 7 (24,1%)
CPT izq.
estudio tomográfico y, más recientemente, otro de RM encontraron una reducción del volumen del núcleo caudado en niños con
TOC. Los estudios longitudinales sugieren que el núcleo caudado
puede aumentar durante la fase aguda [73]. El riego sanguíneo de
los ganglios de la base se realiza exclusivamente por las arterias
terminales de la arteria cerebral media y anterior. Esto sugiere que
el edema prolongado de los tejidos basales en el contexto de una
lesión inflamatoria puede comprimir dichas arterias terminales y
producir necrosis de la zona [73].
En nuestro instituto realizamos estudios de RM a seis de
nuestros pacientes: tres casos no mostraron anormalidades, uno
mostró aumento del núcleo caudado, uno ventriculomegalia izquierda y otro hipoplasia del vermis cerebeloso.
Figura 6. Patrones electroencefalográficos en 29 niños con PANDAS.
EVIDENCIAS INMUNOLÓGICAS
pacientes tuvieron marcadores reumáticos: un porcentaje de
28-38% de positividad del D8/17 en células B, con una media de
33% (12% o más de lo considerado para este marcador). Las pacientes respondieron al tratamiento convencional complementado con antibióticos con recuperación de peso y disminución de los
síntomas del trastorno del apetito y el TOC. Este trabajo sugiere
la posibilidad de asociación entre enfermedades infecciosas y algunos casos de AN, así como de nuevos enfoques terapéuticos.
EVIDENCIAS NEUROFISIOLÓGICAS
Maegaki et al [76] realizaron un estudio neurofisiológico a dos
niños que desarrollaron movimientos involuntarios rítmicos en
las extremidades de un lado del cuerpo después de un cuadro
febril. También presentaron trastornos de conducta. En ambos
pacientes los títulos séricos de antiestreptolisina O y antiestreptoquinasa se elevaron durante la fase aguda y disminuyeron pocos
meses después. Uno de los pacientes presentó temblor y el otro
corea. El EMG mostró descargas de corta duración (30-60 ms) y
altas frecuencias (6-8 Hz) sincrónicas en múltiples músculos, con
inclusión de antagonistas, lo que sugieren crisis mioclónicas. Posteriormente, el EMG reveló descargas de larga duración (0,5-1 s),
repetitivas (cerca de 0,5 Hz) sincrónicas y asincrónicas en los
músculos antagonistas, lo que sugirió coreoatetosis. En ambos
pacientes los potenciales evocados somatosensoriales y la actividad del EEG fue lenta de alto voltaje, con predominio en el hemisferio contralateral a los movimientos involuntarios. Estos datos
sugieren que los movimientos involuntarios rítmicos y unilaterales son secundarios a la infección estreptocócica. La fisiopatología
de los movimientos involuntarios puede asociarse con hiperexcitabilidad de la corteza sensoriomotora.
En nuestro estudio sobre 38 pacientes, pudimos realizar EEG
en 29 niños. Los patrones electroencefalográficos fueron anormales en 21 casos (72,4%); el patrón desorganizado fue el más
frecuente (n = 12; 41,4%), seguido de un patrón lento difuso
(n = 7; 24,1%) y el patrón paroxístico específico focal centroparietotemporal izquierdo (n = 7; 24,1%); menos frecuentemente,
encontramos patrones paroxísticos generalizados inespecíficos
(n = 4; 13,8%) y patrones asimétricos (n = 1; 3,4%) (Fig. 6).
EVIDENCIAS DE IMAGEN
Los estudios de neuroimagen en niños y adultos con CS, ST
[77-80,105] y TOC [73,81,82] han identificado a los ganglios
basales como la ubicación primaria de tales disfunciones [83]. Un
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-S107
Desde hace mucho tiempo, ha existido la sospecha de que la CS
tiene una base autoinmune [84-87] y, por ello, más recientemente
se han revisado en profundidad las anormalidades inmunológicas
en el ST y el TOC. Dos de los principales tipos de cambios inmunológicos que se han descrito en la CS son:
1. La presencia de anticuerpos antineuronales en plasma y LCR
[23,24].
2. Cambios en los marcadores de los linfocitos B, lo que sugiere
una respuesta inmunológica del hospedador con predisposición a desarrollar FR [15]. Varias contribuciones originales
mencionan las anomalías inmunológicas en la CS [24,88-91].
También existen marcadores bioquímicos denominados anticuerpos anticerebrales D8/17, que sugieren la presencia de anormalidades inmunes similares a los casos idiopáticos. Si esta línea de
investigación revela definitivamente anormalidades inmunológicas específicas en algunos casos del ST y el TOC, tendrá importantes implicaciones en el diagnóstico y tratamiento de estos TNP
frecuentes, particularmente en niños que responden pobremente
a la terapéutica convencional [92,93].
Marcador D8/17
La mayoría de los pacientes que desarrollan faringitis estreptocócica no presentan enfermedades postinfecciosas graves; la FR
tiende a remitir como una ‘amigdalitis’. Para tratar de identificar
los factores de inmunidad del huésped que pudieran explicar el
por qué varios pacientes manejan la infección estreptocócica de
manera diferente, Zabriskie et al [88-90] desarrollaron un panel
de anticuerpos monoclonales contra la superficie antigénica de
los linfocitos de pacientes con FR. Tales anticuerpos monoclonales reaccionan con antígenos de superficie de un linfocito B denominado D8/17 [94]. Los autores encontraron que había una
discriminación entre los pacientes que desarrollaban FR más corea
y aquellos que no la presentaban. Los pacientes con FR, típicamente portan el antígeno D8/17 en su superficie en el 30-40% de
los linfocitos B circulantes, mientras que los pacientes con infecciones estreptocócicas sin FR lo presentan en menos del 10%. Por
evaluación de un gran número de pacientes con FR o sin ella, es
posible redefinir un ‘nivel umbral’ basado en el porcentaje de
linfocitos positivos con el antígeno D8/17; esta es la mejor manera de diferenciar a los dos grupos, lo que permite la definición
del grupo de ‘D8/17 positivos’ y ‘D8/17 negativos’ [91]. Aunque
la fisiopatología sugiere la expresión del D8/17, el marcador se
desconoce; estudios en familias de pacientes con FR indican que
el marcador D8/17 y la vulnerabilidad para desarrollar FR tiene
S103
Y.M. BETANCOURT, ET AL
una herencia recesiva [95]. Esto sugiere que la positividad de D8/
17 se determina genéticamente y constituye un factor de riesgo
para desarrollar FR y CS. La naturaleza molecular de la superficie
antigénica del D8/17, hasta el presente, se desconoce.
Un estudio reciente de Swedo [96], encontró que el 85% de 27
niños con PANDAS tuvo D8/17 positivos, comparado con el 17%
de 24 niños sanos evaluados por ellos; el grupo con PANDAS tuvo
una frecuencia de positividad de D8/17 similar al del grupo con CS.
Un estudio adicional de Murphy et al [97,98], examinó a 31 niños
con ST, TOC y alguna combinación de ambos, y encontró la expresión D8/17 en 22± 5% de pacientes, comparado con 9± 2% de
controles sanos.
A diferencia de los pacientes estudiados por Swedo, que tuvieron todos claramente una infección estreptocócica previa, la
población estudiada por Murphy et al [97,98] incluyó pacientes
con o sin una clara infección precedente. Por esto, la mayoría de
los pacientes con ST y TOC –asociados o no a infección estreptocócica–, se asemejan a los pacientes con CS; pueden ser D8/17
positivos, lo que sugiere un factor de riesgo inmunológico común
para todas estas condiciones.
Swedo et al [7] determinaron la reactividad para el D8/17 en
sangre de 27 niños con PANDAS, nueve con CS y 24 sanos.
Individualmente, se definieron como positivos D8/17 si tenían un
12% o más de células D8/17 positivas. La frecuencia de D8/17
positiva fue significativamente más alta en los pacientes que en
el grupo de voluntarios sanos: el 85% de los niños con PANDAS
y el 89% de los niños con CS, comparado con el 17% de los niños
saludables, fueron positivos para D8/17. Esto significa que el
número de células D8/17 fue similar en los dos grupos de pacientes y fue significativamente más alta que en los niños sanos. Este
resultado sugiere que puede haber un subgrupo de niños D8/17
positivos que presentan síntomas clínicos de TOC y ST, además
de los que presentan CS, pero también tienen una autoinmunidad
postestreptocócica similar.
Anticuerpos anticerebrales
En un subgrupo de pacientes con TOC y ST se ha demostrado la
presencia de anticuerpos antineuronales reactivos contra los ganglios basales. Esto ha permitido plantear la hipótesis de que estos
pacientes tienen un proceso inmune iniciado por una infección
que afecta a los ganglios basales y es causa de los síntomas obsesivo-compulsivos [109]. Black et al [99], del Departamento de
Psiquiatría y Psicología de la Clínica Mayo, en Rochester, estudiaron el plasma de 13 pacientes adultos con TOC para paneles
de anticuerpos que sirven como marcadores de autoinmunidad en
la práctica neurológica y Medicina interna. Cuantificaron anticuerpos neuronales específicos: anticuerpos dependientes de voltaje de canales de calcio tipo N y tipo P/Q, anticuerpos para células de Purkinje tipo 1, anticuerpos nucleares antineuronales
tipo 1 y 2, anticuerpos antifisina y anticuerpos antidecarboxilasa
del ácido glutámico (65 kDa), otros anticuerpos organoespecíficos –anticuerpos ligados al receptor de acetilcolina muscular–,
anticuerpos para el músculo estriado, anticuerpos microsomales
para hormona tiroidea y tiroglobulina y autoanticuerpos no específicos de órgano –anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimitocondriales y anticuerpos para músculo liso–, para determinar si
cualquiera de estos anticuerpos pueden servir de marcador serológico para los adultos con TOC o ampliar el campo de las evidencias de autoinmunidad. Aunque la mayoría de los pacientes estudiados por este grupo tuvo una edad de comienzo anterior a los 19
años de edad (n = 8) o a la pubertad (n = 4), el estudio no reveló
S104
evidencia humoral para autoinmunidad que involucrara los anticuerpos estudiados.
Evidencias recientes también sugieren la presencia de anticuerpos antineuronales en ST y trastornos del movimiento en
niños, con la utilización de un método diseñado por Zabriskie et
al [88-90] para determinar anticuerpos antineuronales en CS (tinción de piezas de cerebro con plasma).
Kiessling et al [100] y Church et al [105,106] mostraron que
los pacientes con una amplia variedad de trastornos del movimiento (con inclusión de ST, tics motores o vocales, corea y
movimientos coreiformes) mostraban un nivel de tinción comparable a los vistos en la CS.
Más recientemente, el mismo grupo ha utilizado membranas
celulares de la línea HTB-10 de células humanas de neuroblastoma para desarrollar una alta sensibilidad y un 60% de especificidad [101].
Otro estudio no encontró correlación con estos anticuerpos
con el mismo estado clínico o la presencia o ausencia de anticuerpos antiestreptocócicos [43-47].
La naturaleza bioquímica de la diana de los antígenos cerebrales
en la CS, el ST y el TOC también ha sido foco de recientes investigaciones. Con la utilización de la prueba inmunológica Western,
Singer et al [43-47] y Trifiletti et al [92,93] comunicaron la asociación de anticuerpos con una proteína de 83 kDa (denominada ts83)
en el ST y el TOC. Estos resultados sugieren que los anticuerpos
antineuronales vistos en estos pacientes pueden dirigirse primariamente hacia un pequeño número de antígenos. Se requieren más
investigaciones para determinar con precisión la naturaleza de estas
anormalidades inmunológicas, su especificidad para el ST y el TOC
y su posible papel en fisiopatología de estos trastornos.
EVIDENCIAS TERAPÉUTICAS
La CS puede tratarse efectivamente con corticoesteroides en dosis
inmunosupresivas [79-81]. Algunos informes anecdóticos recientes describen una marcada e inmediata respuesta al comienzo del
TOC en niños con una amplia variedad de técnicas diseñadas para
interrumpir el proceso autoinmune, como la plasmaféresis, las
inmunoglobulinas intravenosas y el uso de prednisona [102].
También existen comunicados previos de marcada respuesta en
pacientes con ST a los corticoesteroides [1].
La terapéutica convencional para el TOC incluye psicoterapia e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [71,72].
Los tratamientos establecidos para el ST incluyen clonidina y
varios neurolépticos [38]. Todos estos tratamientos tienen un
menor riesgo que el abordaje inmunosupresor. El número de
pacientes con TOC o ST que se han tratado con inmunosupresores es relativamente pequeño. Además, los pacientes que se han
tratado con inmunosupresión tienden a ser aquellos pacientes en
los que ha fracasado la terapéutica convencional y que representan los casos más graves. Aunque los datos son insuficientes y se
necesitan más estudios, el abordaje inmunosupresor parece ser
efectivo en pacientes con CS, ST y TOC.
Kleinasser et al [103] presentaron un caso de PANDAS que
documentó la efectividad de la risperidona en la corea y la conducta disruptiva refractaria asociada con este síndrome. Existen
revisiones previas sobre la risperidona en el ST.
Garvey et al [84], basados en las similitudes entre los PANDAS y la FR y su variante neurológica, la CS, propusieron la
efectividad de la profilaxis con penicilina en la prevención de la
recurrencia de PANDAS. Fue un estudio de doble ciego en una
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TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD (TDAH)
población homogénea de 37 niños con PANDAS, durante 8 meses.
Los pacientes recibieron, durante 4 meses, 250 mg de penicilina
V, dos veces al día, seguidos de 4 meses de placebo, o placebo
seguido de penicilina. Los tics, TOC y los otros síntomas psiquiátricos se monitorizaron mensualmente. Realizaron cultivos faríngeos y títulos de anticuerpos para estreptococos.
Este grupo de trabajo encontró un número igual de infecciones tanto en la fase de placebo como en la sustancia activa y no
evidenciaron cambios significativos en la gravedad de los tics
como el TOC en las dos fases. Por esto, concluyeron que deben
emplearse agentes profilácticos más efectivos e incluir una población de estudio mayor.
CONCLUSIONES
Hemos revisado los datos más recientes que avalan el concepto
de PANDAS [104-113]. Diversos autores coinciden en que alrededor de un 10% de los pacientes con tics, ST, TOC y AN tienen
un detonante estreptocócico. En nuestro estudio del Instituto Neurológico de Valencia (Venezuela), sólo un 5,2% de los casos se
asoció con la infección previa por estreptococo.
Existen evidencias clínicas, neurofisiológicas, de imagen e
inmunológicas de que un subgrupo de pacientes con TNP refractarios a terapéutica médica o psiquiátrica convencional se pueden
beneficiar de una terapia neuromoduladora.
Deben diseñarse estudios de control con placebo de profilaxis
antiestreptocócica con estudios serológicos y cultivos apropiados; también se necesita clarificar el posible papel del EBHGA en
las exacerbaciones de estos TNP. Hasta que estos estudios no
demuestren una clara relación entre EBHGA y estos trastornos,
no debe realizarse la profilaxis antiestreptocócica a largo plazo
para prevenir PANDAS.
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TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS AUTOINMUNES
ASOCIADOS A LA INFECCIÓN ESTREPTOCÓCICA
EN LA EDAD PEDIÁTRICA: PANDAS
Resumen. Introducción. Con el acrónimo PANDAS (del inglés, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with
Streptococcus) se describen los trastornos neuropsiquiátricos que
resultan de una respuesta autoinmune a la infección estreptocócica
en niños. Objetivo. Analizar clínicamente 38 pacientes menores de 16
años con tics, síndrome de Tourette (ST) o trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y su posible asociación con infección por estreptococo
beta-hemolítico del grupo A (EBHGA). Método. Revisamos las historias clínicas del Instituto Neurológico de Valencia (Venezuela)
durante 12 años (1988-2000). Todos los pacientes cumplieron los
criterios de inclusión del National Institute of Mental Health de Bethesda (1997) y el DSM-IV. Resultados. El inicio de los síntomas
ocurrió más frecuentemente en el grupo de escolares (n = 24), seguidos del grupo preescolar (n= 8) y adolescentes (n= 6). Hubo predominio de sexo masculino (n= 33; 86,8%). Presentaron tics crónicos
17 pacientes (44,7%), tics transitorios 13 (34,2%) y ocho casos correspondieron al ST (21,1%). Los trastornos comórbidos más frecuentemente relacionados fueron: dificultades de aprendizaje (n= 30;
78,9%), TADH (n= 27; 71,1%), TOC (n=14; 36,8%), trastornos del
sueño (n= 14; 36,8%), trastornos de conducta (n= 12; 31,6%), trastornos de lenguaje(n= 11; 28,9%), trastornos en la psicomotricidad
(n= 10; 26,3%) y enuresis nocturna (n= 7; 18,4%). Los patrones
electroencefalográficos fueron anormales en un 72,4% (n= 12), con
predominio del patrón desorganizado (n= 12; 41,4%), seguido de un
patrón lento difuso (n= 7; 24,1%) y el patrón paroxístico específico
focal centroparietotemporal izquierdo (n= 7; 24,1%); menos frecuentemente encontramos patrones paroxísticos generalizados
inespecíficos en cuatro casos (13,8%) y patrones asimétricos (n= 1;
3,4%). La asociación con la infección estreptocócica pudo comprobarse en dos casos, lo que representó un 5,2% de la muestra. Conclusiones. Los datos obtenidos son similares a los comunicados en la
literatura. Sólo un 5,2% de los casos se asoció con la infección previa
por estreptococo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-107]
Palabras clave. Anorexia y bulimia nerviosa. Corea de Sydenham.
Estreptococo beta-hemolítico. PANDAS. Síndrome de Gilles de la
Tourette. Tics. Trastorno obsesivo-compulsivo.
PERTURBAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS AUTO-IMUNES
ASSOCIADAS À INFECÇÃO ESTREPTOCÓCICA
NA IDADE PEDIÁTRICA: PANDAS
Resumo. Introdução. Com o acrónimo PANDAS (do inglês, Pediatric
Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) descrevem-se as perturbações neuropsiquiátricas que derivam de uma resposta auto-imune à infecção estreptocócica em crianças. Objectivo. Analisar clinicamente 38 doentes menores de 16 anos
com tiques, síndroma de Tourette (ST) ou perturbação obsessivacompulsiva (POC) e sua possível associação com a infecção por
estreptococos beta-hemolítico do grupo A (EBHGA). Método. Revimos as histórias clínicas do Instituto Neurológico de Valência (Venezuela) durante 12 anos (1988-2000). Todos os doentes cumpriram
com os critérios de inclusão do National Institute of Mental Health de
Bethesda (1977) e o DSM-IV. Resultados. O início dos sintomas foi
maior no grupo de crianças em idade escolar (n= 24), seguido pelo
grupo pré-escolar (n= 8) e adolescentes (n= 6). Predomínio do sexo
masculino (n= 33; 86,8%). Apresentaram tiques crónicos 17 doentes
(44,7%), 13 tiques transitórios (34,2%) e oito casos corresponderam
à ST (21,1%). As perturbações co-mórbidas mais frequentemente
relacionadas foram: dificuldade de aprendizagem (n= 30; 78,9%),
PDAH (n= 27; 71,1%), POC (n=14; 36,8%), distúrbios do sono
(n= 14; 36,8%), perturbações do comportamento (n= 12; 31,6%),
perturbações da linguagem (n= 11; 28,9%), perturbações da psicomotricidade (n= 10; 26,3%) e enurese nocturna (n= 7; 18,4%). Os
padrões electroencefalográficos foram anormais em 72,4% (n= 12),
e o padrão desorganizado foi o mais frequente (n= 12; 41,4%), seguido de um padrão lento difuso (n= 7; 24,1%) e o padrão paroxístico
específico focal centroparietotemporal esquerdo (n= 7; 24,1%); com
menor frequência, encontramos padrões paroxísticos generalizados
inespecíficos em quatro casos (13,8%) e padrões assimétricos (n= 1;
3,4%). A associação com a infecção estreptocócica pôde ser comprovada em dois casos, o que representou 5,2% da amostra. Conclusões.
Os dados obtidos são similares aos comunicados na literatura. Apenas 5,2% dos casos foram associados a infecção prévia por estreptococo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-107]
Palavras chave. Anorexia e bulimia nervosa. Coreia de Sydenham.
Estreptococos beta-hemolítico. PANDAS. Perturbação obsessivacompulsiva. Síndroma de Gilles de la Tourette. Tiques.
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S95-S107
S107