Anticolinesterásicos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

REVISIÓN
Anticolinesterásicos en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer
L. Gandía, R.M. Álvarez, J.M. Hernández-Guijo,
J.M. González-Rubio, R. de Pascual, J. Rojo, L. Tapia
ANTICHOLINESTERASES IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Summary. Introduction. Among the numerous pathophysiological theories that attempt to explain the development of
Alzheimer’s disease (AD) there are two facts that stand out above the rest: on the one hand, the formation of neurofibrillary
tangles inside cells and, on the other, the extra-cellular deposition of β-amyloid protein. These two mechanisms lead to
neurodegeneration and the death of cells by means of a process called ‘apoptosis’ or ‘programmed cell death’. In the early
stages of this neurodegenerative process it is more pronounced in cholinergic-type brain centres. This led to the formulation of
the so-called cholinergic theory of Alzheimer, which provides the rationale behind the use of the drugs that are currently
available to treat this disease, namely, acetylcholine esterase (AChE) inhibitors (rivastigmine, donepezil and galanthamine).
Development and conclusions. We review the possible pharmacological approaches that could help to prevent or delay cell
death, and which act on the mechanisms involved in the production of neurofibrillary tangles or the deposition of b-amyloid
protein. We also review the main characteristics of cholinergic neurotransmission, which will help us to understand the
therapeutic approaches that have been applied in an attempt to enhance deficient cholinergic neurotransmission. One of the
most notable of these is the amount of attention recently being paid to the enzyme AChE, which increases the bioavailability of
the neurotransmitter in the cholinergic synapses by preventing the hydrolysis of acetylcholine; these are the only drugs
currently available for the symptomatic treatment of this disease. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7]
Key words. Alzheimer’s disease. Anticholinesterases. Donepezil. Galanthamine. Neuroprotection. Rivastigmine.
INTRODUCCIÓN
El progresivo incremento de la esperanza de vida de la población
que se está produciendo en los últimos años está contribuyendo
secundariamente a un significativo aumento en la incidencia y
prevalencia de ciertas patologías características de la población
anciana. Así, la demencia –y más concretamente aquella relacionada con la enfermedad de Alzheimer (EA)– constituye un claro
ejemplo de dicho aumento. Se considera que esta patología afecta hasta al 10% de los individuos mayores de 65 años y hasta
al 40% de los individuos de 90 años, y se estiman en más de
600.000 los pacientes que la padecen actualmente en España.
La EA es un proceso neurodegenerativo, lento y progresivo,
caracterizado clínicamente por un paulatino deterioro de las funciones cognitivas e intelectuales, que se traduce en pérdida de la
memoria e incapacidad del individuo afectado para realizar por
sí mismo las actividades vitales rutinarias; puede presentarse
también un cuadro de ansiedad, irritabilidad, depresión o alucinaciones. Toda esta sintomatología deriva del deterioro de la
neurotransmisión en diferentes áreas del sistema nervioso central (SNC); resulta particularmente destacado el deterioro de la
neurotransmisión colinérgica (fundamentalmente nicotínica) y
glutamatérgica.
Si bien la etiología de la EA no está todavía claramente definida, se sabe que en su fisiopatología están implicadas diversas
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
alteraciones histopatológicas, entre las que cabe destacar una
marcada atrofia de la corteza cerebral –con pérdida de neuronas
corticales y subcorticales–, la formación de las denominadas
‘placas seniles’ –consistentes en acumulaciones de la proteína
β-amiloide– y degeneraciones neuríticas con ovillos neurofibrilares –compuestos de pares de filamentos helicoidales y de otras
proteínas, como la proteína tau hiperfosforilada– [1-4] (Fig. 1).
El deterioro cognitivo de los pacientes de EA presenta una buena correlación con la presencia y el número de estas formaciones, que son particularmente notables en el hipocampo y en zonas asociativas de la corteza cerebral, mientras que la pérdida
neuronal afecta en concreto a las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert [1].
De los cambios bioquímicos observados en los pacientes de
EA (superexpresión de proteína precursora de péptido amiloide,
hiperfosforilación de la proteína tau y reducción de marcadores
colinérgicos), tan sólo la reducción del número de receptores
nicotínicos funcionales parece guardar relación con los síntomas
neurológicos y la gravedad de la enfermedad, lo que ha llevado a
la formulación de la que podríamos denominar ‘teoría colinérgica’ [5,6], que ha proporcionado la primera aproximación racional para el tratamiento de la EA. Con base en los datos que apoyarían esta ‘teoría colinérgica’, parece claro, como se ha dicho,
que la pérdida neuronal en el cerebro de pacientes con EA afecta especialmente a las neuronas colinérgicas del núcleo basal de
Meynert, en el que se ha observado una disminución de colina
acetil transferasa (CAT), de acetilcolina esterasa (AChE) y del
receptor nicotínico para la acetilcolina (ACh) [2,7,8].
En esta dirección, se está produciendo una creciente acumulación de información que sugiere la existencia de una vinculación entre los receptores nicotínicos cerebrales para la ACh y algunos mecanismos esenciales patogénicos de la EA. Por ejemplo, el péptido β-amiloide se une a los receptores nicotínicos del
tipo α7 [9,10], reduce la corriente nicotínica α7 [11] y disminu-
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
471
Aceptado tras revisión externa: 20.02.06.
Instituto Teófilo Hernando. Departamento de Farmacología y Terapéutica.
Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Luis Gandía Juan. Departamento de Farmacología.
Facultad de Medicina. UAM. Arzobispo Morcillo, 4. E-28029 Madrid. Fax:
+34 914 975 380. E-mail: [email protected]
Estudio presentado en la Reunión Extraordinaria de los grupos de Neuroquímica, Neurofarmacología y Neurogeriatría de la SEN, celebrada en Soria.
L. GANDÍA, ET AL
ye la entrada neuronal de Ca2+ activada por nicotina [12]. Además, la nicotina aumenta la producción de factores neurotróficos en el cerebro [13,14]
y protege contra la neurotoxicidad producida por el β-amiloide [15-18].
POSIBLES ABORDAJES
TERAPÉUTICOS DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Como hemos comentado, la etiología
de la EA no está todavía claramente definida (Fig. 1). Así, se sabe que existen determinados riesgos genéticos, como la presencia del gen para la ApoΕ4
o la presencia de mutaciones en las
presenilinas 1 y 2, si bien estos riesgos genéticos tan sólo se relacionan Figura 1. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer y posibles dianas terapéuticas.
con el 1-2% de los casos de EA. Sí
está claramente definido el papel del
péptido β-amiloide en el desarrollo de
la enfermedad, cuyo procesamiento
anómalo a partir de una proteína precursora amiloide (APP) va a dar lugar
a la formación de las placas extracelulares por acúmulo de este péptido, y
va a favorecer la hiperfosforilación de
la proteína tau, lo que derivará a la
formación de los denominados ovillos
neurofibrilares intracelulares. Independientemente del mecanismo implicado, se producirá un desequilibrio
celular y se favorecerá la activación
de la llamada ‘cascada de la apoptosis’ –o muerte celular programa– (Fig.
2), que será la principal responsable
de la muerte neuronal característica de
esta patología y que comienza siendo
más manifiesta en las neuronas de tipo colinérgico, particularmente en las
neuronas colinérgicas del núcleo ba- Figura 2. Esquema de proteínas implicadas en la 'cascada de la apoptosis'. Existe un fino equilibrio celular entre las denominadas proteínas 'proapoptóticas' (que iniciarán el proceso de muerte celular prosal de Meynert [1].
gramada o apoptosis) y las proteínas 'antiapoptóticas' (que previenen el desencadenamiento de la apopSi se tiene en cuenta este posible tosis). En la enfermedad de Alzheimer diversos factores (depósito de péptido β-amiloide, hiperfosforilaesquema etiopatogénico representado ción de la proteína tau, disminución de factores neurotróficos, estrés reticular, etc.) pueden alterar este
en la figura 1, podemos deducir cuá- equilibrio y favorecer el inicio de un proceso apoptótico que conduce a la muerte neuronal.
les serían los posibles abordajes terapéuticos que pueden conducir a reducir la muerte neuronal y,
– Incremento de la eliminación de β-amiloide por incremento
por ende, a frenar el deterioro progresivo de los pacientes de EA
de actividad proteasa.
[19]. Así, evitar el procesamiento anómalo de la proteína precursora del péptido β-amiloide y favorecer su procesamiento Otra estrategia farmacológica que podría resultar útil para reduhacia otros péptidos no amiloidogénicos podría evitar la forma- cir los efectos nocivos del péptido β-amiloide consiste en evitar
ción de las placas de β-amiloide. Esta reducción de la produc- la agregación de éste. Así, se sabe que determinados mediadoción de β-amiloide podría conseguirse mediante el uso de:
res proinflamatorios, los radicales libres de oxígeno, los peróxi– Bloqueadores de β-secretasa.
dos lipídicos y determinados iones (Fe3+, Al2+) pueden favorecer la agregación del péptido, con lo que se formarían las placas
– Bloqueadores de γ-secretasa.
de amiloide. En este sentido, algunos antiinflamatorios no es– Activadores de α-secretasa.
teroideos, los estrógenos, la vitamina C y la vitamina E se han
– Estatinas.
propuesto como fármacos con potencialidad para reducir la agre– Quelantes de β-amiloide.
gación del péptido amiloide, de manera que pueden ejercer cier– Vacuna frente a β-amiloide.
tos efectos neuroprotectores [19].
– Prevención de la formación de APP.
472
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
ANTICOLINESTERÁSICOS EN ALZHEIMER
Figura 3. Esquema del funcionamiento de una sinapsis de tipo colinérgico (véase el texto para detalles; adaptada de [20]).
Finalmente, la reducción de la hiperfosforilación de la proteína tau también podría desencadenar efectos neuroprotectores
en pacientes con EA, al prevenir la alteración del citoesqueleto
y la formación de los ovillos neurofibrilares en el interior neuronal. En esta dirección se está trabajando en el desarrollo de
fármacos con propiedades inhibidoras de las enzimas CDK-3 y
GSK-3β, que intervienen en la hiperfosforilación de tau [19].
Lamentablemente, a pesar de todas estas estrategias farmacológicas que parecen prometedoras y que en diversos estudios
in vitro aparentan mostrar efectos neuroprotectores, lo cierto es
que a fecha de hoy tan sólo disponemos de fármacos capaces de
actuar de forma sintomática en la EA, para tratar de suplir el
déficit colinérgico característico de las etapas iniciales de esta
patología, por lo que constituyen un abordaje de tipo sintomático y cuyas principales características resumiremos en el apartado siguiente.
ABORDAJE ‘SINTOMÁTICO’
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Considerando, pues, que de los múltiples sistemas neurotransmisores implicados en la patogenia y fisiopatología de la EA el
mejor caracterizado es el colinérgico, en esta sección revisaremos primeramente de forma breve y esquemática la fisiología de
la neurotransmisión colinérgica, lo que nos podrá ayudar a comprender los fundamentos de las diversas aproximaciones terapéuticas que se han aplicado para tratar de incrementar la neurotransmisión colinérgica deficitaria en los pacientes de la EA.
Una sinapsis colinérgica (Fig. 3) [20] asegura su funcionalidad mediante la síntesis de ACh por acción de la enzima CAT.
Esta enzima se sintetiza en el soma de las neuronas colinérgicas
y posteriormente es transportada por el axón hasta la terminación nerviosa, donde va a intervenir en la síntesis de la ACh a
partir de sus precursores fisiológicos acetil coenzima A y colina. La colina procede del medio extracelular, donde se encuentra habitualmente en concentraciones micromolares, y es captada por la terminación colinérgica mediante la acción de un transportador de membrana; este mecanismo de transporte va a constituir uno de los factores limitadores en la síntesis de la ACh.
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
Dicha síntesis se produce en el citosol y queda almacenada posteriormente –gracias a la acción de otro transportador– en vesículas sinápticas que, mediante un proceso de exocitosis dependiente de calcio, serán liberadas al espacio sináptico cuando la
neurona presináptica resulte estimulada.
Una vez liberada por un mecanismo de exocitosis, la ACh
presente en la hendidura sináptica se va a unir a receptores muscarínicos y nicotínicos presentes tanto en la membrana presináptica como en la postsináptica. La activación por la ACh de
los receptores muscarínicos postsinápticos –fundamentalmente
del subtipo M1– parece relacionarse con procesos de aprendizaje, mientras que la activación de los receptores muscarínicos presinápticos –generalmente del subtipo M2– parece desempeñar
un efecto de retroalimentación negativa, lo que reduce la liberación de ACh.
Con respecto a los receptores nicotínicos, hoy día se sabe que
existe una amplia variedad de ellos que ejercen múltiples funciones en el SNC; no obstante, en términos generales puede decirse
que los receptores nicotínicos presinápticos van a desempeñar un
papel modulador de la liberación de neurotransmisores, mientras
que los receptores nicotínicos postsinápticos intervienen en procesos de transmisión sináptica de tipo excitatorio. Además, algunos subtipos de receptores nicotínicos parecen relacionarse con
procesos de plasticidad y desarrollo neuronal, así como con efectos neuroprotectores, como se comenta posteriormente.
Una vez ejercida su acción sobre los diferentes receptores
colinérgicos, la ACh quedará eliminada rápidamente de la hendidura sináptica mediante la acción de la enzima AChE. Esta
enzima también es sintetizada por las propias neuronas colinérgicas, se libera en la hendidura sináptica donde se va a asociar a
las membranas colinérgicas de la terminación axonal. La AChE
degrada la ACh en colina y ácido acético; la colina resulta recaptada en su mayor parte por la terminación presináptica, a fin
de reutilizarse en la síntesis de nueva ACh.
Estrategias farmacoterapéuticas orientadas
a mejorar la neurotransmisión colinérgica
Si tomamos como base el esquema de funcionamiento fisiológico de una sinapsis colinérgica descrito en el apartado anterior,
podemos identificar varias aproximaciones terapéuticas que podrían contribuir a restaurar la neurotransmisión colinérgica deficitaria en los pacientes de EA, entre las que podemos destacar
las siguientes.
Precursores de la síntesis de ACh
Al postularse la ‘teoría colinérgica’ de la EA [5] se pensó que,
de forma similar a lo que ocurría en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson –en la que se
obtenían buenos resultados terapéuticos si se administraba el
precursor levodopa–, este mismo tipo de abordaje terapéutico
podría resultar de utilidad clínica en pacientes con EA [21]. Sin
embargo, los primeros intentos de tratamiento de pacientes de Alzheimer con precursores colinérgicos (principalmente colina y
lecitina) no resultaron satisfactorios, por lo que no se pudo confirmar la utilidad clínica de estos agentes mediante ensayos clínicos controlados [22].
Las razones de este ‘fracaso terapéutico’ con los precursores
colinérgicos no están claramente establecidas. La colina necesaria para la síntesis de ACh proviene fundamentalmente de la
dieta, aunque cuando este aporte resulta insuficiente se puede
obtener colina a partir de la hidrólisis de los fosfolípidos de la
473
L. GANDÍA, ET AL
membrana, un mecanismo denominado de ‘autocanibalismo’ y
que podría estar implicado en la degeneración de las neuronas
colinérgicas que ocurre en la EA [23].
Agonistas/antagonistas de los receptores muscarínicos
Entre los hechos que llevaron a postular la hipótesis colinérgica
de la EA cabe destacar la observación de que la administración
de escopolamina, un antagonista de los receptores muscarínicos,
a voluntarios sanos jóvenes inducía un deterioro cognitivo similar al encontrado en pacientes adultos con demencia [24]. Lógicamente, un fármaco con actividad agonista de los receptores
muscarínicos debería poseer los efectos opuestos a los de la escopolamina, de manera que mejorase el aprendizaje, como así
ocurre en modelos animales de aprendizaje [25,26]; sin embargo, los diferentes estudios desarrollados con agonistas muscarínicos no han contribuido a generar fármacos de uso clínico; se
han obtenido datos dudosos sobre su beneficio clínico que –junto con la baja biodisponibilidad oral de los productos empleados
(por ejemplo, oxotremorina, arecolina y pilocarpina), su elevada
incidencia de efectos adversos periféricos de tipo parasimpático
sobre el corazón (bradicardia), las glándulas (hipersecreción) y
la fibra lisa (hiperperistaltismo intestinal, calambres abdominales, náuseas, vómitos), y su corta duración de acción– han frenado el desarrollo de este grupo de agentes terapéuticos [27].
Agonistas nicotínicos
Otra estrategia con potencialidad terapéutica en la EA consistiría en la aportación exógena de agentes agonistas selectivos de
los receptores nicotínicos neuronales para suplir el déficit colinérgico de estos pacientes. Ya es antigua la idea de que los agonistas nicotínicos mejoran la memoria, el aprendizaje, la atención y la ansiedad [28,29], mientras que los antagonistas que
cruzan la barrera hematoencefálica la deterioran. A pesar de esto, los agonistas nicotínicos actualmente disponibles (entre otros
la propia nicotina, la epibatidina, la colina, la citisina, el dimetil-fenil-piperacinio) no se han labrado aún un camino clínico
claro, quizás porque desensibilizan los receptores y modifican
su expresión, lo que hace difícil poder predecir su utilidad durante tratamientos crónicos; pero se buscan con ahínco agonistas más selectivos para algunos subtipos de receptores nicotínicos, por ejemplo, para los receptores α7 o para los α4β2.
Inhibidores de la AChE
La única estrategia farmacoterapéutica que ha demostrado hasta ahora cierta eficacia para mejorar, siquiera sintomáticamente, al paciente que sufre la EA es la encaminada a evitar la degradación de la ACh, con la pretensión de contrarrestar su déficit cerebral [30]. Así, por ejemplo, fármacos que inhiben de forma reversible la AChE cerebral –como la tacrina, el donepecilo,
la rivastigmina o la galantamina– evitan la degradación del neurotransmisor; de esta manera favorecen la elevación de los niveles de ACh en la hendidura sináptica y facilitan los efectos del
neurotransmisor, tanto nicotínico como muscarínico, lo que en
ambos casos contribuye a mejorar la cognición. Por tanto, resulta dudoso que atribuyamos las acciones beneficiosas de los
inhibidores de la AChE solamente a su unión a uno u otro tipo
de receptor.
La inhibición que producen estos agentes es relativamente
inespecífica, ya que van a inhibir no sólo la AChE cerebral, sino
también otras colina esterasas, entre ellas la butirilcolina esterasa (BChE). En este sentido, en general se piensa que la selecti-
474
vidad de un inhibidor de la AChE con utilidad terapéutica en la
EA debe ser mayor para la AChE que para la BChE (aunque
ambas enzimas con colina esterasas, la AChE se localiza fundamentalmente en el cerebro, el músculo estriado y los eritrocitos,
mientras que la BChE se localiza principalmente en el músculo
cardíaco y liso, la piel, las glándulas y el suero), si bien en los
últimos años se le está dando una mayor importancia al papel de
la BChE al haberse comprobado que con la progresión de la
EA, junto con la reducción de la actividad de la AChE, se observa un pequeño pero significativo incremento de la actividad de
la BChE [31,32].
Sin embargo, independientemente de qué receptor central
sea protagonista, debemos volver también nuestra mirada hacia
los receptores nicotínicos y muscarínicos periféricos, fuente posible de los efectos secundarios de esta medicación. Los efectos
de la inhibición de la AChE periférica por la fisostigmina o la
neostigmina los conocen muy bien los enfermos de miastenia
grave, ya que estos fármacos mejoran, en minutos, su vigor muscular. Pero los efectos adversos más frecuentes, asociados a una
hiperactividad colinérgica periférica, se atribuyen a la hiperestimulación muscarínica: náuseas, vómitos, diarreas, calambres
abdominales e hipersecreción glandular.
En los estudios a largo plazo realizados con estos fármacos
se ha observado un deterioro progresivo de los pacientes, lo que
sugiere que los inhibidores de la AChE poseen tan sólo efectos
paliativos o sintomáticos, y no actúan sobre los mecanismos patogénicos de la enfermedad. En términos generales podemos
afirmar que estos fármacos son capaces de proporcionar una
mejoría modesta y transitoria de la sintomatología del paciente
de EA y de estabilizar durante algunos meses el deterioro progresivo de la situación cognitiva y funcional de estos pacientes;
se pueden encontrar algunas diferencias entre ellos.
Revisaremos a continuación las principales características
farmacológicas de los diferentes inhibidores de la AChE que
han llegado a la clínica para el tratamiento de pacientes con EA,
si bien es necesario destacar que las diferencias farmacológicas
que se pueden apreciar entre ellos no se traducen en diferencias
significativas en cuanto a su eficacia clínica.
La tacrina (Cognex ®) fue el primer inhibidor de la AChE
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, en 1993, para el tratamiento sintomático de los pacientes con EA. Es un bloqueador reversible e inespecífico de las
colina esterasas, caracterizado por presentar una absorción muy
rápida pero variable, una extensa distribución con buena penetración en el sistema nervioso y una corta vida media [33,34].
La eficacia clínica de la tacrina quedó ampliamente demostrada en diversos ensayos clínicos multicéntricos, con distribución aleatoria de los pacientes y doble ciego, en los cuales se
administró tacrina en tratamientos de hasta 30 semanas de duración a pacientes con EA en estadios leve-moderado. En estos
pacientes, la administración de dosis de 160 mg/día producía
una mejoría significativa en las funciones cognitivas –medidas
con la ADAS-Cog (subescala cognitiva de la escala de evaluación de la EA)–. Los efectos de la tacrina parecían mantenerse
durante tratamientos a largo plazo, especialmente cuando los pacientes continuaban el tratamiento con dosis superiores a 80 mg/
día. A pesar de estos resultados prometedores obtenidos en los
primeros ensayos clínicos realizados con tacrina, en un reciente
metaanálisis en el que se revisan los diferentes ensayos clínicos
realizados con este fármaco (Colaboración Cochrane) no se ha
podido concluir de forma convincente que la tacrina constituye-
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
ANTICOLINESTERÁSICOS EN ALZHEIMER
se un tratamiento realmente útil frente a la sintomatología del paciente con EA [35].
Esta escasa evidencia de eficacia clínica –junto con las características farmacológicas de este fármaco (vida media: 2-4 h),
que hacen que se tenga que administrar en forma de cuatro dosis al día, y junto con un grave problema de hepatotoxicidad que
se ha observado en un alto porcentaje de los pacientes tratados
(20%)– ha llevado a su retirada progresiva.
El donepecilo (Aricept ®) es un representante de una segunda generación de inhibidores reversibles de la AChE. Es altamente selectivo y reversible, y presenta pocos efectos sobre otras
colina esterasas. Fue el segundo fármaco aprobado por la FDA
para el tratamiento sintomático de la EA (en 1996); se ha demostrado que no resulta hepatotóxico, por lo que no requiere un
control periódico de la función hepática.
A diferencia de la tacrina, el donepecilo muestra una buena
absorción (sin interferencia con los alimentos), una farmacocinética lineal y una vida media más prolongada (aproximadamente 70 h, lo que permite su administración en una sola dosis
diaria) y menores efectos adversos. La dosis eficaz varía entre
5-10 mg/día; se administran inicialmente 5 mg por la noche,
preferentemente antes de acostarse, y se incrementa la dosis al
cabo de un mes a 10 mg/día si el paciente tolera el fármaco.
Los ensayos clínicos en los que se ha suministrado donepecilo a pacientes con Alzheimer leve-moderado durante 12-24 semanas muestran que este fármaco es capaz de producir una pequeña, pero significativa, mejoría en la función cognitiva y en el
estado clínico global del paciente [36]. También se ha observado que la administración de donepecilo mejora las actividades
de la vida diaria del paciente y que puede resultar eficaz en el
control de algunas alteraciones conductuales en pacientes con
EA, por ejemplo, en problemas de apatía, desinhibición, ansiedad o alucinaciones visuales, de manera que mejora la calidad
de vida tanto del enfermo como de sus cuidadores.
La escasa actividad colinérgica periférica confiere al donepecilo una buena tolerancia. Los efectos adversos suelen aparecer en la dosis de 10 mg/día y son frecuentemente de tipo digestivo (flatulencia, anorexia, diarrea y pérdida de peso).
La rivastigmina (Exelon ®, Prometax ®) fue el tercer inhibidor de la AChE aprobado por la FDA; se trata de un inhibidor
pseudoirreversible y selectivo de la enzima. Este fármaco presenta una mayor selectividad por la isoforma G1 de la AChE
(que se localiza preferentemente en áreas cerebrales afectadas
por la enfermedad tales como el hipocampo y la corteza cerebral), así como una mayor actividad frente a la BChE.
Desde el punto de vista farmacocinético, la rivastigmina se
caracteriza por presentar una rápida absorción tras su administración por vía oral y una vida media corta (2 h), si bien su efecto inhibitorio de la actividad AChE es prolongada (unas 10 h).
Su eficacia clínica se ha demostrado en diversos ensayos clínicos en los que se ha utilizado el fármaco en dosis de 6-12 mg/
día (repartidas en dos tomas) durante tratamientos de hasta 26
semanas de duración. Los beneficios clínicos de la rivastigmina
–que mejoran de forma significativa la función cognitiva de los
pacientes tratados, así como la realización de actividades de la
vida diaria– han quedado constatados recientemente en el metaanálisis llevado a cabo por la Colaboración Cochrane [37].
La pseudoirreversibilidad de su inhibición de la AChE (y posiblemente su mayor efecto inhibitorio de la BChE) favorece
que este fármaco presente una mayor incidencia de efectos adversos, principalmente de tipo gastrointestinal (náuseas, vómi-
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
tos, anorexia, diarrea, dolor abdominal), lo que ha motivado una
tasa de abandonos elevada, especialmente entre los pacientes
tratados con la dosis más alta (12 mg/día).
El último inhibidor de la AChE comercializado en España
ha sido la galantamina (Reminyl ®), que además de un débil efecto inhibidor de la enzima, se ha mostrado como un potenciador
alostérico de los receptores nicotínicos neuronales, lo que podría contribuir a mejorar la liberación sináptica de la ACh [38].
Desde el punto de vista farmacocinético, la galantamina presenta una rápida absorción oral y una elevada biodisponibilidad
(88-100%), junto con una vida media de 7-8 h, lo que permite
su administración en sólo dos dosis diarias.
Los resultados de un metaanálisis de los diversos ensayos
clínicos realizados con pacientes con EA leve-moderada muestran que la galantamina (en dosis de hasta 24-32 mg/día) es efectiva y bien tolerada, y que retrasa el deterioro cognitivo y funcional de los pacientes tratados [39,40].
Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos neuronales
El concepto de modulador alostérico de los receptores nicotínicos ha adquirido protagonismo de la mano de la galantamina,
que pertenece a los inhibidores de la AChE. Sin embargo, resulta curioso que la galantamina posea una potencia inhibidora de
esta enzima 30 veces menor que la de otros fármacos de este
grupo como la tacrina, el donepecilo o la rivastigmina [41]; y
que, aun así, la galantamina mejore la cognición y mantenga los
valores de la prueba ADAS-Cog por encima del valor basal inicial, durante un año de tratamiento [42]. Para explicar este hallazgo clínico se ha recurrido hasta ahora a un segundo efecto
de la galantamina, no relacionado con la inhibición de la AChE,
que recibe el nombre de APL (allosteric potentiating ligand).
Este efecto consiste en una potenciación alostérica de los efectos de la ACh en los receptores nicotínicos [43,44].
En función de esta propiedad, la galantamina se une al receptor nicotínico, pero en un lugar distinto al de la ACh, lo que
ocasiona una modificación de la estructura del receptor. Esta
nueva conformación hace más eficaz la acción del agonista fisiológico ACh, de tal forma que éste produce en presencia de la
galantamina una corriente mayor, que debe traducirse obviamente en una mejoría de la neurotransmisión colinérgica. Este
efecto modulador alostérico positivo de los receptores nicotínicos neuronales se ha confirmado en experimentos in vitro mediante distintos tipos celulares que expresan diferentes subtipos
de receptores nicotínicos [44,45].
Diversos estudios experimentales han demostrado que la galantamina, a través de este efecto modulador alostérico de los
receptores nicotínicos, potencia la liberación de diversos neurotransmisores (ácido γ-aminobutírico, glutamato, dopamina, noradrenalina [46-49] y puede mejorar así varios de los síntomas
acompañantes del paciente de EA. Estos efectos no parecen deberse al efecto inhibidor de la AChE que posee la galantamina,
ya que otros inhibidores de esta enzima –como el donepecilo, la
rivastigmina o el metrifonato, que carecen de efecto modulador
alostérico de los receptores nicotínicos– no potencian la liberación de estos neurotransmisores
Datos recientes de nuestro laboratorio muestran que la galantamina es capaz de prevenir la apoptosis y la muerte celular
en concentraciones submicromolares, en diversos modelos celulares en los que se ha inducido la apoptosis mediante la tapsigargina y el β-amiloide [50]. En otros estudios también se ha
observado que la galantamina podría prevenir la muerte neuro-
475
L. GANDÍA, ET AL
nal frente a la lesión excitotóxica ocasionada por el glutamato
[51], o que la galantamina es capaz de prevenir la muerte neuronal en un modelo in vivo con déficit colinérgico [52].
Los efectos antiapoptóticos de galantamina no se explican
por su acción inhibidora de la AChE, ya que esta acción neuroprotectora se obtiene en concentraciones 100 veces menores que
las requeridas para bloquear la enzima. La α-bungarotoxina, un
antagonista selectivo de los receptores α7, revirtió en gran parte
los efectos antiapoptóticos de galantamina, lo que sugiere que
estos efectos se ejercen a través de los receptores α7 [50]. El
mecanismo neuroprotector de la galantamina parece relacionarse con la inducción de una sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas, como la bcl-2, lo que contribuiría a reestablecer el
equilibrio celular entre proteínas pro y antiapoptóticas, y a frenar de esta forma la muerte neuronal [50].
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
FRENTE A NEUROPROTECCIÓN
Aunque, como acabamos de comentar, los fármacos actualmen-
te disponibles para el tratamiento de pacientes con EA (inhibidores de la AChE) poseen fundamentalmente un efecto sintomático, la mayor parte de los tratamientos futuros para esta enfermedad que se hallan actualmente en distintas fases de investigación parecen centrar su atención en conseguir una eficiente
‘neuroprotección’.
Nuestros hallazgos sobre la acción antiapoptótica de la galantamina [50] sugieren un ‘efecto neuroprotector’, además del
sintomático de mejoría en pocas semanas de la cognición en la
subescala ADAS-Cog. Que esta mejoría se mantenga por encima
de la basal, durante el primer año de tratamiento, y que durante
los tres primeros años de seguimiento de los pacientes el deterioro cognitivo se retrase 18 meses en relación con los placebos,
habla a favor de un efecto modificador del curso natural de la
enfermedad, y no de un mero efecto sintomático de la galantamina. Recientemente se ha descrito también un efecto neuroprotector para el donepecilo frente a la toxicidad por glutamato en neuronas corticales de rata [53], lo que sugiere que la neuroprotección mediada por receptores nicotínicos podría estar implicada
en los efectos beneficiosos de los inhibidores de la AChE.
BIBLIOGRAFÍA
1. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon
MR. Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the
basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-9.
2. Selkoe DJ. Biochemistry of altered brain proteins in Alzheimer’s disease. Annu Rev Neurosci 1989; 12: 463-90.
3. Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.
4. Ávila J. Tau aggregation into fibrillar polymers: taupathies. FEBS Lett
2000; 476: 89-92.
5. Bartus RT, Dean RL III, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis
of geriatric memory dysfunction. Science 1982; 217: 408-14.
6. García AG. Teoría colinérgica del Alzheimer. JANO 2000; 62: 1104.
7. Giacobini E. Cholinergic receptors in human brain: effects of aging
and Alzheimer disease. J Neurosci Res 1990; 27: 548-60.
8. Schroder H, Giacobini E, Struble RG, Zilles K, Maelicke A. Nicotinic
cholinoceptive neurons of the frontal cortex are reduced in Alzheimer’s
disease. Neurobiol Aging 1991; 12: 259-62.
9. Wang HY, Lee DH, D’Andrea MR, Peterson PA, Shank RP, Reitz AB.
Beta-amyloid(1-42) binds to alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
with high affinity. Implications for Alzheimer’s disease pathology. J
Biol Chem 2000; 275: 5626-32.
10. Wang HY, Lee DH, Davis CB, Shank RP. Amyloid peptide Abeta(142) binds selectively and with picomolar affinity to alpha7 nicotinic
acetylcholine receptors. J Neurochem 2000; 75: 1155-61.
11. Pettit DL, Shao Z, Yakel JL. Beta-amyloid(1-42) peptide directly modulates nicotinic receptors in the rat hippocampal slice. J Neurosci 2001;
21: RC112.
12. Takenouchi T, Munekata E. Inhibitory effects of beta-amyloid peptides
on nicotine-induced Ca2+ influx in PC12h cells in culture. Neurosci Lett
1994; 173: 147-50.
13. Maggio R, Riva M, Vaglini F, Fornai F, Molteni R, Armogida M, et al.
Nicotine prevents experimental parkinsonism in rodents and induces
striatal increase of neurotrophic factors. J Neurochem 1998; 71: 2439-46.
14. Rattray M. Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Implications for cholinergic therapies in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 2001; 49: 185-93.
15. Kihara T, Shimohama S, Akaike A. Effects of nicotinic receptor agonists
on beta-amyloid beta-sheet formation. Jpn J Pharmacol 1999; 79: 393-6.
16. Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki
H, et al. Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block A beta-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol
Chem 2001; 276: 13541-6.
17. Kem WR. The brain alpha7 nicotinic receptor may be an important
therapeutic target for the treatment of Alzheimer’s disease: studies with
DMXBA (GTS-21). Behav Brain Res 2000; 113: 169-81.
18. Shimohama S, Kihara T. Nicotinic receptor-mediated protection against
beta-amyloid neurotoxicity. Biol Psychiatry 2001; 49: 233-9.
19. Wolfe MS. Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease. Nat Rev Drug
Discov 2002; 1: 859-66.
476
20. Fuentealba J, Gandía L. La sinapsis colinérgica. In García AG, ed. La
huella nicotínica de la demencia. Madrid: Instituto Teófilo Hernando;
2006. p. 1-12.
21. Davis RE, Emmerling MR, Jaen JC, Moos WH, Spiegel K. Therapeutic intervention in dementia. Crit Rev Neurobiol 1993; 7: 41-83.
22. Amenta F, Parnetti L, Gallai V, Wallin A. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer’s disease with cholinergic precursors. Ineffective treatments or inappropriate approaches? Mech Ageing
Dev 2001; 122: 2025-40.
23. Wurtman RJ, Blusztajn JK, Ulus IH, Coviella IL, Buyukuysal RL,
Growdon JH, et al. Choline metabolism in cholinergic neurons: implications for the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Adv Neurol 1990; 51: 117-25.
24. Drachman DA, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system.
A relationship to aging? Arch Neurol 1974; 30: 113-21.
25. Levey AI. Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory
circuits: implications for treatment of Alzheimer disease. Proc Natl Acad
Sci U S A 1996; 93: 13541-6.
26. Avery EE, Baker LD, Asthana S. Potential role of muscarinic agonists
in Alzheimer’s disease. Drugs Aging 1997; 11: 450-9.
27. Caine ED. Cholinomimetic treatment fails to improve memory disorders. N Engl J Med 1980; 303: 585-6.
28. Newhouse PA, Potter A, Corwin J, Lenox R. Age-related effects of the
nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology 1994; 10: 93-107.
29. Sahakian B, Jones G, Levy R, Gray J, Warburton D. The effects of
nicotine on attention, information processing, and short-term memory
in patients with dementia of the Alzheimer type. Br J Psychiatry 1989;
154: 797-800.
30. Standaert DG, Young AB. Tratamiento de los trastornos degenerativos
del sistema nervioso central. In Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol. 1. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p.
557-76.
31. Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer’s disease therapy. Int Psychogeriatr
2002; 14 (Suppl 1): 77-91.
32. Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer’s disease. Neurochem Res 2003; 28: 515-22.
33. Giacobini E. From molecular structure to Alzheimer therapy. Jpn J
Pharmacol 1997; 74: 225-41.
34. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease therapy:
from tacrine to future applications. Neurochem Int 1998; 32: 413-9.
35. Qizilbash N, Birks J, López-Arrieta J, Lewington S, Szeto S. Tacrine
for Alzheimer’s disease. Cochrane Library plus en español. Oxford:
Update Software; 2004, n.º 2.
36. Birks J, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate
Alzheimer’s disease. Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software; 2004, n.º 2.
37. Birks J, Grimley-Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
ANTICOLINESTERÁSICOS EN ALZHEIMER
Alzheimer’s disease. Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software; 2004, n.º 2.
38. Parys W. Development of Reminyl (galantamine), a novel acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimers
Rep 1998; 1 (Suppl): S19-20.
39. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamine
in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group.
BMJ 2000; 321: 1445-9.
40. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease. The Cochrane Library, issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons.
41. Nordberg A, Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment
of Alzheimer’s disease: a comparison of tolerability and pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-80.
42. Lilienfeld S, Parys W. Galantamine: additional benefits to patients with
Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11 (Suppl 1):
S19-27.
43. Schrattenholz A, Pereira EF, Roth U, Weber KH, Albuquerque EX,
Maelicke A. Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine receptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands.
Mol Pharmacol 1996; 49: 1-6.
44. Maelicke A, Schrattenholz A, Samochocki M, Radina M, Albuquerque
EX. Allosterically potentiating ligands of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimer’s disease. Behav Brain Res 2000; 113:
199-206.
45. Albuquerque EX, Pereira EF, Bonfante-Cabarcas R, Marchioro M, Matsubayashi H, Alkondon M, et al. Nicotinic acetylcholine receptors on
hippocampal neurons: cell compartment-specific expression and modulatory control of channel activity. Prog Brain Res 1996; 109: 111-24.
46. Santos MD, Alkondon M, Pereira EF, Aracava Y, Eisenberg HM, Maelicke A, et al. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine
facilitates synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Mol Pharmacol 2002; 61: 1222-34.
47. Dajas-Bailador FA, Heimala K, Wonnacott S. The allosteric potentiation of nicotinic acetylcholine receptors by galantamine is transduced
into cellular responses in neurons: Ca2+ signals and neurotransmitter
release. Mol Pharmacol 2003; 64: 1217-26.
48. Zhang L, Zhou FM, Dani JA. Cholinergic drugs for Alzheimer’s disease
enhance in vitro dopamine release. Mol Pharmacol 2004; 66: 538-44.
50. Arias E, Alés E, Gabilán NH, Cano-Abad MF, Villarroya M, García
AG, et al. Galantamine prevents apoptosis induced by beta-amyloid and
thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology 2004; 46: 103-14.
51. Kihara T, Sawada H, Nakamizo T, Kanki R, Yamashita H, Maelicke A,
et al. Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Abeta-enhanced glutamate toxicity. Biochem Biophys Res Commun 2004; 325:
976-82.
52. Capsoni S, Giannotta S, Cattaneo A. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early signs of neurodegeneration in anti-nerve growth
factor mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 12432-7.
53. Takada Y, Yonezawa A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Sugimoto H, et
al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 772-7.
ANTICOLINESTERÁSICOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introducción. Entre las múltiples teorías fisiopatológicas que intentan explicar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) destacan dos hechos: por un lado, la formación de ovillos
neurofibrilares en el interior celular y, por otro, el depósito extracelular de la proteína β-amiloide. Estos dos mecanismos conducen
a la neurodegeneración y a la muerte celular a través de un mecanismo denominado apoptosis o ‘muerte celular programada’. Este
proceso neurodegenerativo comienza siendo más patente en centros cerebrales de tipo colinérgico, lo que llevó a postular la llamada teoría colinérgica de la EA, en la que se basa el uso de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de esta enfermedad, los inhibidores de la acetilcolina esterasa (AChE) (rivastigmina, donepecilo y galantamina). Desarrollo y conclusiones.
Se revisan los posibles abordajes farmacológicos que podrían ayudar a prevenir o retrasar la muerte celular, los cuales actúan sobre
los mecanismos de producción de los ovillos neurofibrilares o el
depósito de la proteína β-amiloide. Se revisan igualmente las principales características de la neurotransmisión colinérgica, lo que
ayudará a entender las aproximaciones terapéuticas que se han
aplicado para tratar de incrementar esta neurotransmisión colinérgica deficitaria, entre las que destaca la atención centrada recientemente en la inhibición de la enzima AChE que, al prevenir la
hidrólisis de la acetilcolina, aumenta la biodisponibilidad del neurotransmisor en las sinapsis colinérgicas; éstos son los únicos fármacos disponibles actualmente para el tratamiento sintomático de
la EA. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7]
Palabras clave. Alzheimer. Anticolinesterásicos. Donepecilo. Galantamina. Neuroprotección. Rivastigmina.
ANTICOLINESTERÁSICOS NO TRATAMENTO
DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Introdução. Entre as múltiplas teorias fisiopatológicas
que tentam explicar o desenvolvimento da doença de Alzheimer
(DA) destacam-se dois factos: por um lado, a formação de novelos
neurofibrilhares no interior das células e, por outro, o depósito
extracelular da proteína β-amilóide. Estes dois mecanismos conduzem à neurodegeneração e à morte celular através de um mecanismo chamado ‘apoptose’, ou ‘morte celular programada’. Este
processo neurodegenerativo começa a ser mais patente em centros
cerebrais de tipo colinérgico, o que levou a postular a chamada
teoria colinérgica da DA, sobre a qual se baseia a utilização dos
fármacos actualmente disponíveis para o tratamento desta doença, os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) (rivastigmina, donepezilo e galantamina). Desenvolvimento e conclusões. Revêemse as possíveis abordagens farmacológicas que poderiam ajudar a
prevenir ou atrasar a morte celular, as quais actuam sobre os
mecanismos de produção de novelos neurofibrilhares ou o depósito da proteína β-amilóide. Revêem-se igualmente as principais
características da neurotransmissão colinérgica, o que ajudarnos-á a entender as aproximações terapêuticas que se aplicaram
para incrementar esta neurotransmissão colinérgica deficitária,
entre as quais se destaca a atenção centrada recentemente na
inibição da enzima AChE que, ao prevenir a hidrólise da acetilcolina, aumenta a biodisponibilidade do neurotransmissor nas sinapses colinérgicas. Estes são os únicos fármacos actualmente
disponíveis para o tratamento sintomático da DA. [REV NEUROL
2006; 42: 471-7]
Palavras chave. Alzheimer. Anticolinesterásicos. Donepezilo. Galantamina. Neuroprotecção. Rivastigmina.
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477
477