pH Urinario
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LITIASIS URICA Elisa del Valle FUENTES Y DESTINOS DEL ACIDO URICO Fuente endógena de Purinas Fuente exógena de Purinas Síntesis de Novo Dieta Catabolismo tisular Ac Inosínico Hipoxantina xantina Excreción urinaria 450-550mg/día ACIDO URICO ≈ 700 mg/día Uricolisis intestinal PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO EN LA LITIASIS URICA Presencia pH urinario persistentemente ácido (< 5.5) La solubilidad del ácido úrico varía en función del pH urinario ¿Cómo afecta el pH urinario la solubilidad del ácido úrico y favorece la formación de litiásis úrica ? pKa 5.47 Urato- + H+ pH < 5.5 Ac.Urico Ac úrico No disociado Cálculo Ac úrico MUY POCO SOLUBLE 96mg/l ACIDO URICO NO DISOCIADO (mg/l) 4. 5 5.0 5.35 600 500 - - 5.5 pH URINARIO 400 - 5.75 300 - 200 - - 6.0 100 - 6.5 0 200 400 600 800 1000 1200 EXCRECION TOTAL ACIDO URICO (mg/l) LA LITIASIS URICA – PATOGENESIS PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO FACTORES AGREGADOS DE RIESGO URINARIO pH urinario persistentemente ácido Hiperuricosuria Bajo volumen urinario Aumentan la sobresaturación urinaria con respecto al ácido úrico pH urinario, uricemia, uricosuria y excreción fraccional de ácido úrico en pacientes con Litiásis Urica Idiopática y Controles †P < 0.001 Pak C et al Kidney Int,60:757-761, 2001 56 pacientes con LU idiopática 54 pacientes controles con HI †P < 0.001 †P < 0.001 †P < 0.001 VARIACIONES DEL pH URINARIO A LO LARGO DEL DIA en controles y litiasis úrica Litiasis Urica Controles Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68 ¿ Por qué los pacientes formadores de cálculos de ácido úrico tienen pH urinario persistentemente ácido ? ? El mecanismo patogénico para la excesiva acidez urinaria es heterogéneo y en gran parte desconocido Causas que pueden provocar un pH urinario ácido Secreción H+ TCM Aceptadores NH 3 pH ácido Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68 Causa más observada en los pacientes con litiasis úrica idiopática Litiasis úrica idiopática TCM TCM NH 3 H+ NH +4 NH + 4 Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68 Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 en estos pacientes amoniogénesis en TCP - pH intracelular en TCP Kamel K, et al, Kidney Int. 2002 61:988-94. - Resistencia a la insulina Sakhaee K, et al Kidney Int. 2002;62:971-9. Alteración en la secreción de NH3 a nivel medular Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 estos pacientes pH intracelular en TCP ( amoniogénesis) - Hiperkalemia - FG - Por ingesta relativamente > de álcali que ácidos. - Probable mutación en el cotransporte Na/Co3H amoniogénesis Kamel K,Halperin M, et al 2002 Mecanismos por los cuales la insulino resistencia puede amoniogénesis Insulina - la síntesis de NH4+ a partir de L-glutamina en TCP Chobanian M et al, Am J Phisiol 1987 - Estimula el intercambio Na/H+ ( ó Na/NH4+) en TCP favoreciendo la secreción de NH4+ a éste nivel Gesek F et al,Am J Phisiol 1991 Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia Pacientes con cálculos de ácido úrico puros presentan Sakhaee K, et al Kidney Int ;62:971-92002 21 pacientes con LU 24% Intolerancia a la glucosa 33% DBT II Pacientes con DBT II y litiasis renal Pak C et al Urology;65:523-27 2003 59 pacientes con DBT II 493 pacientes litiásicos no DBT 34 % forman cálculos de ácido úrico 6.2% forman cálculos de ácido úrico Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia Clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario - pHu se correlaciona inversamente con resistencia a insulina - Incremento agudo de insulina aumenta pH urinario y excreción de NH+4 Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004 Relación entre requerimiento de glucosa durante clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario 55 sujetos sanos no litiásicos y 13 pacientes con litiasis recurrente de ácido úrico Non-stone formers: r 0.35 (p=0.01) 8,0 LU Normales Urinary pH 7,0 6,0 5,0 4,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Glucose disposal rate, m g m in/kg of lean body m ass Relación significativa entre el requerimiento de glucosa y pH urinario. El menor requerimiento se asoció a menor pH Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004 Modificaciones pH y Amonio durante la fase hiperinsulínica en sujetos no litiásicos pH urinario NH4+ Insulina plasmática basal: 14 10 U/ ml Insulina plasmática durante los últimos 40 min de los estudios de clampeo: 173 26 U/ ml Abate N et al Kidney Int 2004 DBT II aumenta el riesgo de litiasis úrica Regresión Multiple: OR (95%IC) DBT 6.9 (5.5 a 8.8) DBT II (272) 2464 ptes con Litiasis renal p:<0.0001 La proporción de cálculos Ac U fue 3 > en los DBT No DBT II (2192) p:<0.0001 10 20 30 40 50 60 % 70 80 90 100 Daudon M et al JASN 17:2026,2006 Características clínicas y bioquímicas de pacientes con litiasis de ácido úrico y OxCa 30 pacientes con cálculos "puros" de ácido urico (AU) 28 y 2 29 pacientes con cálculos "puros" de oxalato de calcio (OxCa) 26 y3 53.3 53 p < 0.01 44.5 44 29.5 29.5 26.3 26.3 43.3 43.3 p < 0.05 LU L OxCa p < 0.01 16.1 16.1 Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51 Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio p Exc Frac Ac U 0.068 ± 0.05 Litiásis OxCa n:29 0.087 ± 0.02 Cl Ac U ml/min 6.86 ± 2.86 8.76 ± 3.06 0.01 Uricemia mg/dl 6.26 ± 1.43 5.32 ± 0.98 0.004 Litiásis UA n:30 0.01 Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51 Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio Litiásis UA n:30 Litiásis OxCa n:29 p Vol Urinario 2048 ±623 1946 ±927 NS pH Urinario 5.17 ± 0.20 5.93 ± 0.42 ExcAU mg/24h 597.5 ± 248.4 646.4 ± 191.5 <0.0001 NS Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51 SOBREPESO – OBESIDAD Y LITIASIS RENAL El sobrepeso y la obesidad se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos Urinary pH,adjusted for age and urinarycreatinine pH urinario y peso corporal en nefrolitiasis 4883 pacientes litiásicos 3168 de Chicago 1715 de Dallas 6,3 Maalouf, Coe, Pak et al Kidney Int 2004 <0.0001 Chicago Dallas 6,2 <0.0001 6,1 6 5,9 5,8 1 2 3 4 5 6 Sextile of weight Dallas <61 kg N=285 61-70 N=279 70-77 N=310 77-84 N=275 84-95 N=281 >95kg N=285 Chicago <61 kg N=467 61-70 N=503 70-78 N=573 78-85 N= 498 85-96 N= 581 >96kg N= 546 OBESIDAD Y RIESGO DE LITIASIS RENAL HPFS NHS I NHS II Riesgo Relativo para formar cálculos * * * IMC * * * p<0.001 Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62. Impacto del peso corporal en los factores de riesgo urinario en formadores de cálculos Excreción ↑ calcio ↑ oxalato ↑ Sodio y sulfato Obesos Excreción ↑ Ac úrico ↓ pH u Powell C Urology 2000 55 (6): 825-830. Siener R, Hesse A et al.Obesity Research 12:106-113, 2004 Taylor E & Curhan G Am J Kidney Dis 2006,48:905-915 SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL SOBREPESO OBESIDAD Excreción promotores cristalización Riesgo cálculos OxCa pH urinario Riesgo litiasis úrica riesgo de litiasis renal SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL ↑ PREVALENCIA OBESIDAD SINDROME METABOLICO DBT II Estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre SINDROME METABOLICO LITIASIS RENAL DBT II pH urinario en DBT II: predisposición para litiasis úrica P< 0.01 Cameron M et al J Am Soc Nephrol 2006, 17: 1422-28 Relación entre pH urinario, obesidad, DBT y síndrome metabólico Obesidad pH urinario DBT II ácido Sindrome metabólico Sobrepeso/Obesidad y Litiasis Renal Sobrepeso/Obesidad se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos ↑ en la excreción de promotores cristalización Insulino Resistencia Síndrome metabólico DBT II pH urinario ácido (< 5.5) Litiasis de OxCa por Hiperuricosuria CALCULOS DE OxCa POR HIPERURICOSURIA Causa: ingesta alta en purinas pH urinario > 5.5 30% son sobreproductores de acido úrico 10 – 40 % de los cálculos de Ox Ca son por hiperuricosuria Relación entre pH urinario y Ac úrico en la formación de cálculos de Ac úrico o de OxCa pH < 5.5 pH > 5.5 urato disociado Ac úrico no disociado saturación NaU NaU OxCa Cálculo Ac úrico Cálculo Ox Ca HIPOCITRATURIA CITRATO: Características H2- C -COOH PLASMÁTICO l OH- C -COOH l H2- C -COOH INTRACELULAR URINARIO pH 7.4 H2- C -COOl OH- C -COOl H2- C -COO- Es un componente central del ciclo de Krebs Potente inhibidor de la cristalización de OxCa y PCa HIPOCITRATURIA Es un factor de riesgo para la cristalización de sales de Ca y formación de cálculos cálcicos Alteración bioquímica que se observa con frecuencia en los pacientes con nefrolitiásis SOBRESATURACIÓN Concentración Sales Cristales Agregación de cristales Eliminación por la orina Crecimiento cristalino CÁLCULO Actividad inhibitoria del citrato CITRATO COMPLEJA Ca [ Ca ++ ++ FORMA CiT Ca SATURACIÓN URINARIA OxCa y PCa ] ACTIVIDAD INHIBITORIA DEL CITRATO Saturación de OxCa Agregación de OxCa CITRATO Nucleación espontánea de OxCa NaU Ox Ca Crecimiento de cristales de OxCa Inhibicion de la agregación de cristales de OxCa en sanos y litiásicos Inhibición Agregación cristales Ox Ca [tm] min 300 p< 0.01 p< 0.0001 200 100 0 Sanos n36 0-1 n38 2-5 n 28 Recurrencia >5 n18 Kok et al. Kidney Int 1990 Relación entre inhibición agregación cristales de OxCa y excreción urinaria de citrato en litiásicos COM Agglomeration Inhibition r = 0.68 p < 0.001 Kok et al. Kidney Int 1990 Agregación de cristales OxCa y excreción de citrato en hipocitratúricos antes y después de tratamiento alcalino COM Agglomeration Inhibition r = 0.77 p< 0.001 Kok et al. Kidney Int 1990 HIPOCITRATURIA: CAUSAS ACIDOSIS METABOLICA transporte luminal de citrato metabolismo mitocondrial la actividad de ATP CL en el citosol HIPOCITRATURIA: CAUSAS ACIDOSIS METABOLICA Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos crónicos Ejercicio físico intenso (acidosis láctica) HIPOCITRATURIA: CAUSAS HIPOPOTASEMIA ● Acidosis intracelular metabolismo mitocondrial la actividad de ATP CL ● Estimula el cotransporte Na-Cit a nivel de las vesículas del ribete en cepillo de MA (Probablemente secundario a un aumento en el Nº de transportadores) Hipopotasemia Tiazidas HIPOCITRATURIA: CAUSAS FACTORES DIETETICOS Dietas ricas en proteínas animales Dietas pobres en vegetales y frutas Absorción GI neta de álcali Excesiva ingesta de Na HIPOCITRATURIA: CAUSAS DROGAS Tiazidas IECA Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acetazolamida Topiramato HIPOCITRATURIA: CAUSAS INHIBIDORES DE LA ECA pH intracelular ( actividad intercambio Na/H a nivel apical) En ratas se comprobó que enalapril disminuye la actividad de ATP CL (Melnick 1998) HIPOCITRATURIA: CAUSAS INFECCION URINARIA ● Las enzimas bacterianas provocan degradación del citrato. ● El citrato puede servir como sustrato para el desarrollo bacteriano HIPOCITRATURIA EXCRECIÓN DE CITRATO EN 24 hs.INFERIOR A : ADULTOS: 350 mg EN AMBOS SEXOS NIÑOS: 12 mg/Kg/peso CONCLUSIONES -Tener presente la hipocitraturia como factor de riesgo para la formación de cálculos renales tanto en adultos como en niños - Corregir la hipocitraturia tanto en alteraciones únicas como asociadas para prevenir la recurrencia TRATAMIENTO DE LA LITIASIS RENAL CON CITRATO DE POTASIO MECANISMOS DE ACCIÓN CITRATO DE POTASIO CITRATO DE POTASIO Carga Alcalina pH R.T. Citrato Urinario Ac. Urico No disociado citrato Urinario Satur. Ox. Ca. Act. Inhibitoria vs. Ox. Ca. NaU Ox. Ca. INDICACIONES CITRATO DE POTASIO ● HIPOCITRATURIA IDIOPATICA ● ● ● ● HIPOCITRATURIA SECUNDARIA Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos cronicos con litiasis LITIASIS URICA CISTINURIA ASOCIADO A: TIAZIDAS ALLOPURINOL Cuando no logran controlar la alteración CITRATO DE POTASIO: OBJETIVOS BUSCADOS ● Conseguir excreciones de citrato superior a 350 mg/24 hs ● Mantener un pH urinario entre 6 – 6.2 ● En caso de Cistinuria sostener un pH urinario entre 7 –7.2 Dosis de Citrato de Potasio Dosis Habitual: 30-60 mEq/día Reacciones Adversas ● Náuseas, Vómitos ● Dolor y/o ardor epigástrico ● Diarrea ● Dolor y/o distensión abdominal Contraindicaciones del Citrato de Potasio ● Función Renal ● Ulcera Gastroduodenal ● Hiperpotasemia ● Infección Urinaria ● Drogas ahorradoras de K Citrato de Potasio en pacientes con Hipocitraturia (Prevención de recurrencia) Citrato de K Placebo Pacientes 18 20 Cálculos pretrat 58 62 Cálculos postrat Sin cálculos 7 52 13 4 p<0.001 Barcelo et al J Urol 1993 Citrato de Potasio vs. Placebo % Remisión a los 3 años * 72 Placebo Citrato de K % 20 20 18 pacientes * P< 0.001 Barcelo P, Pak CYC, 1993 HIPOCITRATURIA: Tratamiento con Citrato de Potasio n = 30 Recurrencia = 87 % T T A A T T 14 12 10 8 6 4 Pretratamiento 2 0 Años 1 2 3 4 5 Tratamiento 6 7 8 del Valle, Spivacow, IDIM, 2007 Tratamiento de Litiasis Ox Ca por Hiperuricosuria ● Evitar exceso en la ingesta de purinas ● Allopurinol es la droga de elección Dosis: 100-300 mg/día Tratamiento hiperuricosuria Allopurinol: Mecanismo de acción Inhibe Xantino Oxidasa Hipoxantina Xantina Síntesis y excreción de Ac. Úrico Allopurinol: Efectos colaterales Rash Cutáneo Transaminasas hepáticas Discracias sanguíneas Hiperuricosuria: Tratamiento con Allopurinol Recurrencia= 97% Coe F et al,Ann Int Med,1977 Hiperuricosuria: Estudio Randomizado con Allopurinol Pacientes Allopurinol 29 Placebo 31 Años trat 1 2,8% 8,5% 2 16% 44% 3 22% p<0.01 60% Ettinger B et al N Engl J Med 1986 Tratamiento litiasis renal ● CITRATO DE POTASIO ● TIAZIDAS ● ALLOPURINOL Son las únicas drogas que han demostrado a través de estudios randomizados, doble ciego y con placebo disminuir significativamente la recurrencia MUCHAS GRACIAS
