SALUD PÚBLICA Y FARMACOVIGILANCIA

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ISSN-1909-602X / AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
SALUD PÚBLICA Y
FARMACOVIGILANCIA
Para el cierre de año el balance es bueno, el
tercer encuentro nos permitió evidenciar y sentir
los avances y limitaciones de la red nacional de
farmacovigilancia, el boletín ha recibido
importante participación de los miembros de la
red, se reflexionó sobre los conceptos de
farmacovigilancia (Boletín No.12), se realizó una
reflexión sobre como se concibe la red (Boletín
No.13) se presentó una mirada a la
farmacovigilancia en América Latina (Boletín
No.14), y con este boletín se cierra el año
haciendo una reflexión sobre la relación entre
farmacovigilancia y salud pública.
El artículo "Los problemas relacionados con
medicamentos y la salud pública", propone
(arriesga) una definición de problemas
relacionados con medicamentos desde una
perspectiva de la salud pública, asumiendo la
salud más allá de la ausencia de enfermedad,
como un proceso socialmente determinado. En
este sentido pone en perspectiva los problemas
con los medicamentos en su relación con la
equidad y la participación comunitaria, con una
reflexión novedosa que invita a pensar en el que
hacer cotidiano relacionado con los
medicamentos.
CONTACTENOS
Grupo de Farmacovigilancia INVIMA / UN
Teléfono: 294 8700 Ext.: 3917
[email protected]
www.invima.gov.co
Complementariamente se presenta una reseña
del documento de la OMS The SAFETY of
M E D I C I N E S I N P U B L I C H E A LT H
PROGRAMMES: Pharmacovigilance an
essential tool, el cual discute la relación de la
farmacovigilancia con los programas de salud
pública que utilizan medicamentos, limita el foco
en las reacciones adversas y señala las
posibilidades de desarrollar la farmacovigilancia
a partir de estos programas.
En los últimos meses se ha mencionado en los
medios de comunicación la posibilidad que los
anti-inflamatorios no esteroideos, en particular el
diclofenac incremente el riego cardiovascular. Al
respecto, se presenta una revisión de la literatura
más reciente y el análisis de un par de casos
reportados al INVIMA que involucran al
diclofenac en reacciones de hipersensibilidad.
El informe de la base de datos de RAM refleja el
crecimiento de la red y las debilidades de la
relación con los programas de salud pública que
utilizan medicamentos y con la salud pública en
general.
REPORTE AL DÍA
* Análisis de reportes de Sospechas
de Reacción Adversa a medicamentos .....Pág 2
* Análisis de casos de diclofenac ..................Pág 4
APORTES DE LA RED
* Los problemas relacionados con medicamentos
y la salud pública ......................................Pág 4
* Reseña documento Salud Pública
y Medicamentos ........................................Pág 7
* Y del riesgo cardiovascular del Diclofenac,
qué? ..........................................................Pág 8
ALERTAS
Página ................11
BOLETÍN
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2
AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
REPORTE AL DÍA
ANÁLISIS DE REPORTES DE
SOSPECHAS DE REACCIÓN ADVERSA
A MEDICAMENTO
Se presenta el análisis de la base de datos de
reporte de eventos adversos a medicamentos
(SIVICOS). Esta información tiene las
limitaciones propias del subregistro del
reporte voluntario y de los procesos de
mejoramiento de la base de datos nacional.
A la fecha se cuenta con un total de 8395
reportes de sospechas de Reacciones
Adversas a Medicamentos (RAMs) que son
recibidos tanto de la Red Nacional a través del
reporte voluntario como de la Industria
Farmacéutica. En la Gráfica 1 se presenta el
total del número de reportes y su
comportamiento a través del tiempo.
La proporción de reportes voluntarios (50%)
respecto al reporte de la industria (48%), es
similar a la del último período. El 2% restante
corresponde a los reportes en el marco de
ensayos clínicos, allegados a partir de 2005 y
recientemente discriminados en la base de
datos.
De los reportes allegados el 6% son
probables, uno por ciento más que en el
anterior periodo, que puede deberse a una
mejor calidad en el diligenciamiento de los
reportes, la consignación de datos relevantes
como exámenes paraclínicos, niveles
plasmáticos del fármaco, hábitos alimentarios
y antecedentes patológicos de los pacientes,
que permite un análisis más juicioso y una
repuesta mas oportuna. Gráfica 3.
Gráfica 3.
La distribución de eventos adversos
reportados por sistema anatómico coincide
con programas nacionales e institucionales.
El de mayor reporte es el dermatológico
(35%), seguido del sistema nervioso central
(20%), Gastrointestinal (16%) y
Cardiovascular (13%). Gráfica 4.
Gráfica 1.
NUMERO DE REPORTES POR TIPO DE FUENTE
5000
4500
2 10
4000
3500
2 154
3000
2500
16 8
2000
15 0 0
10 0 0
500
968
0
6 71
2067
13 3 6
821
0
2004
2005
Laboratorios
Red
Gráfica 2.
nov-06
CRO
Gráfica 4.
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
A la fecha se destaca la evidencia de
consolidación de programas de farmacovigilancia
existentes en diferentes regiones. En las tablas 1 y
2 se destacan las 10 instituciones de mayor
reporte y contacto con el programa nacional, así
como las cinco seccionales que coinciden con
dichas características. De cualquier forma el
aporte a los boletines es considerado como un
criterio de evaluación de los participantes de la red
nacional, aunque en este cuadro no ha sido
incluido.
DIEZ PRIMERAS INSTITUCIONES DE SALUD
TABLA 1.
PRIMERAS CINCO SECCIONALES DE SALUD
TABLA 2.
Aunque la relación salud pública/
farmacovigilancia es amplia e incluye diferentes
intervenciones y estrategias que resuelvan y
prevengan los problemas asociados con
medicamentos de diferente naturaleza, uno de los
indicadores que comúnmente evidencian esta
relación es la existencia de procesos de
seguimiento a la terapia farmacológica en el marco
de programas de Malaria, VIH/SIDA,
Leishmaniasis y Tuberculosis, entre otras.
3
Los datos de reportes de eventos adversos
allegados al INVIMA, asociados al tratamiento de
dichas patologías son pobres y evidencian un alto
subregistro y una pobre articulación tanto a nivel
de la asistencia sanitaria directa, como en el marco
de los programas nacionales liderados por el
Instituto Nacional de Salud, el Ministerio de la
Protección Social y el INVIMA.
El total de reportes de eventos adversos
asciende a 303 (0.27% del total de reportes),
la mayoría de los cuales corresponden a
antirretrovirales, muchos de ellos asociados
con fallo terapéutico. Tabla 3.
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
APORTE DE LA RED
LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CON
MEDICAMENTOS Y LA SALUD PÚBLICA.
José Orozco. Docente Universidad Nacional de Colombia.
Grupo INVIMA/UN
La salud pública es un campo de conocimiento que
se ocupa de la salud de la población y las
intervenciones para mejorarlas. Concibe la salud
como un proceso complejo determinado biológica,
sicológica, cultural, social, política y
económicamente; su ámbito de acción son la
promoción, la prevención, la atención y la
rehabilitación, donde los medicamentos son una
intervención habitualmente de tipo asistencial.
Ahora bien, tradicionalmente, la farmacovigilancia
se ha limitado a estudiar las reacciones adversas a
medicamentos (RAM), pero hace algunos años ha
venido "ampliando" su alcance a la promoción de
la seguridad de los pacientes con un enfoque
dirigido a la detección y prevención de errores y
equivocaciones en la atención médica, en
I,II,III,IV
particular errores de medicación
.
En lo referente a las RAM se ha señalado la
importancia en el impacto en morbilidad,
mortalidad y costos. Sin embargo, otros problemas
relacionados con medicamentos han merecido
menos atención desde la farmacovigilancia.
Aunque en el marco de las políticas de
medicamentos se incluyen los componentes
acceso, calidad y uso, no existe una definición
aceptada de los problemas relacionados con
medicamentos que involucre estos aspectos. Si
bien desde la óptica de la atención farmacéutica,
se utiliza una definición con un abordaje de
atención a pacientes individuales, no es interés del
V
presente texto hacer referencia a dicha definición .
Al respecto, la definición de problemas de salud
relacionados con medicamentos que se sugiere en
esta disertación puede enunciarse como: los
efectos negativos en la salud, individual y
colectiva, derivados de la dinámica social de la
utilización de los medicamentos, que pueden
manifestarse en aspectos económicos, sociales,
culturales, políticos y de morbi-mortalidad,
incrementando la inequidad y socavando la
autonomía de las personas y de la colectividad.
Esta definición asume que estos problemas
afectan la salud pública.
4
Con este punto de partida se propone una
agrupación de problemas que permita orientar
intervenciones que protejan y/o mejoren la salud
pública.
PROBLEMAS EN INVESTIGACIÓN Y
DESARROLLO DE NUEVOS
MEDICAMENTOS:
Es reconocido que el 90% de los recursos
invertidos en investigación en el mundo están
destinados a enfermedades que afectan al 10% de
la población mundial que tiene capacidad de pago
(gap 10/90), contribuyendo al incremento de la
brecha entre ricos y pobresVI . La razón para esta
desproporción en la priorización de inversión en
investigación, es debida a que prevalece la
rentabilidad comercial sobre el deseo de resolver
VII,VIII
problemas prioritarios de salud pública
.
Con frecuencia se menciona que la industria
farmacéutica es una industria que se soporta en
mantener una elevada innovación, con grandes
inversiones en investigación. Sin embargo, existe
controversia tanto en el cálculo de las cantidades
reales invertidas en investigación, como en la
misma capacidad de innovación, la cual parece
VII,VIII,IX
cada vez más reducida
.
PROBLEMAS EN EL REGISTRO DE
MEDICAMENTOS:
La autorización para comercializar nuevos
medicamentos en la mayoría de países del mundo
se concentra en la evaluación de la eficacia y
seguridad en el contexto de los ensayos clínicos
controlados, pero estos ensayos tienen
limitaciones inherentes, lo que implica que solo se
conozca parcialmente el perfil de beneficio y riesgo
del medicamento, por lo que se hace
imprescindible continuar estudios en la fase de
posmercadeo. Al respecto, se ha cuestionado la
capacidad e independencia de los organismos
regulatorios en la realización de estudios de esta
X,XI
naturaleza .
Algunos países han empezado a exigir la
realización de estudios de farmacovigilancia para
resolver dudas específicas de seguridad que no es
posible resolver en estudios previos a la
comercialización. Adicionalmente, se ha discutido
la incorporación de la exigencia de proyecciones
farmacoeconómicas sobre el impacto que va a
producir el nuevo medicamento, la demostración
de novedad y de la necesidad social del mismo.
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PROBLEMAS EN PRODUCCIÓN,
DISTRIBUCIÓN Y ALMACENAMIENTO
DE MEDICAMENTOS:
Estos aspectos son abordados desde vigilancia y
control sanitarios, que se ha centrado en la
verificación del cumplimiento de ciertas normas
(buenas prácticas), sobre las cuales puede existir
alguna discusión, a lo que se suma las dificultades
en el cumplimiento y verificación de las buenas
prácticas de almacenamiento, transporte y uso.
Capítulo aparte merece la existencia en el
mercado de medicamentos adulterados y
falsificados, por cuya calidad obviamente nadie
responde. El mercado de estos productos se
estimula por la lógica del dinero fácil para el
enriquecimiento individual y se alimenta con los
problemas de ingreso y los altos precios de los
medicamentos.
PROBLEMAS EN LA
COMERCIALIZACIÓN
DE MEDICAMENTOS:
La preponderancia del rendimiento económico en
la comercialización de medicamentos ha
ocasionado la existencia de enfermedades y
medicamentos
huérfanos, dado que no
son atractivos para los productores y
comercializadores.
Así mismo, se "comercializan" enfermedades ya
sea inventándolas a través de la presentación de
procesos biológicos o psicológicos naturales o
sociales como condiciones patológicas o la
redefiniendo estándares y criterios diagnósticos
de manera que un mayor número de personas
cumpla con los requisitos e incrementar el
mercado potencial de los medicamentosXII,XIII .
Adicionalmente, la relación entre la industria
farmacéutica y los profesionales de la salud ha
sido crecientemente cuestionada dado que a partir
de una supuesta relación académica se establece
una relación comercial. En efecto, la industria
farmacéutica invierte considerables recursos en
invitación a conferencias, congresos y financiación
de los mismos, esto sin considerar los regalos y
amplia distribución de muestras médicas, que
conducen a un aumento de la prescripción de sus
productos, evidenciando los intereses comerciales
VII,VIII,IX,XIV
subyacentes
.
De otro lado, donde la promoción masiva de
medicamentos de prescripción está prohibida, es
5
frecuente encontrarla disfrazada de tal manera
que para el organismo regulador resulta imposible
demostrar la violación de la norma y cuando lo
logra, los herramientas de sanción son limitadas.
Una cantidad no identificada de recursos sociales
se utilizan en "estudiar", promocionar y tratar
"enfermedades" que no lo son, dejando de atender
necesidades de salud reales, en la población con
menos recursos, profundizando así la brecha de
equidad en salud.
PROBLEMAS
EN LA PRESCRIPCIÓN:
Una de las más importantes fuentes de
información sobre medicamentos que reciben los
médicos es la visita médica que está diseñada
para inducir la prescripción mediante la
exageración de beneficios y minimización de
riesgos.
Con el agravante de que los médicos no están
capacitados interpretar la información presentada
a través de diferentes mecanismos por la industria
(conferencias, congresos, cursos, artículos de
investigación).
La actividad promocional de la industria
farmacéutica se da en un contexto en el cual
además de las debilidades en formación en
farmacología, epidemiología y aspectos
económico-sociales de la mayoría de los médicos,
es necesario considerar las deterioradas
condiciones de la práctica clínica que hace aún
más vulnerables a los médicos.
Con frecuencia, la prescripción de medicamentos
se hace de manera automática, con una
variabilidad mayor a la clínicamente esperable, en
la que influyen no sólo los aspectos meramente
"biológicos" del paciente, también influyen otras
características como educación y aseguramiento,
así como la influencia de la actividad promocional
de la industria.
PROBLEMAS
EN LA DISPENSACIÓN:
En países como Colombia la "droguería de barrio"
es el principal contacto de algunos sectores de la
población con el sistema de salud. Este proceso en
muy pocas ocasiones es está mediado por un
profesional competente. La mayoría de las veces
la entrega de medicamentos es realizada por
personal con limitada o nula capacitación,
altamente vulnerable a las estrategias
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promociónales de la industria farmacéutica,
proliferando la inducción al consumo de
medicamentos y el incumplimiento de las normas
que sobre el expendio y administración de
XV
medicamentos .
Estas prácticas de entrega inadecuada de
medicamentos son más comunes en aquellas
personas con peores condiciones socioeconómicas, contribuyendo a aumentar la
inequidad.
6
contribuye a mejorar la salud de la población y más
bien la empeora, incrementando las inequidades y
la concentración del poder.
Hay quienes podrán plantear que los problemas
relacionados con medicamentos abordados de
esta manera se salen del ámbito de la
farmacovigilancia, discusión que es preferible
evitar por estéril, dado que son evidentes los
problemas descritos y urgente la necesidad de
afrontarlos en el contexto de la salud pública
identificando y asignando prioridades.
PROBLEMAS
EN LA ADMINISTRACIÓN
Y CONSUMO:
BIBLIOGRAFÍA
La falta de acceso a medicamentos es una de las
expresiones más claras de las inequidades en
salud presentes en la sociedad. Ya en los párrafos
anteriores se ha mostrado que la dinámica social
de utilización de los medicamentos contribuye a
este y otros problemas.
En este caso cabe anotar que existen
condicionantes culturales, reforzados por la
promoción y la publicidad que centran una
exagerada esperanza en que los medicamentos,
los actuales, pero en especial los "nuevos" y los
futuros permitirán resolver los problemas de salud.
Esta situación, sumada a los problemas de acceso
a los servicios de salud induce frecuentemente a la
autoprescripciónXVI .
La autoprescripción es un fenómeno complejo
dado que también puede ser una manifestación de
mayor autonomía individual.
Adicionalmente existen los problemas en la
adherencia a la terapia, que algunos autores
afirman es inferior al 50% en pacientes con
enfermedades crónicas
Los problemas de auto prescripción y adherencia a
la vez que son consecuencia de las inequidades
presentes en los servicios de salud, también
contribuyen a ellas, pues afectan mas a los menos
favorecidos.
REFLEXIÓN FINAL:
El análisis planteado no constituye un juicio a la
industria farmacéutica, ni a los organismos
reguladores, ni a los médicos u otros trabajadores
de la salud. No se trata de buscar culpables. Lo
que se propone es identificar y caracterizar los
determinantes que generan una dinámica social
de utilización de los medicamentos que no
I
WHO. The safety of medicines in public health
programmes: pharmacovigilance an essential tool. WHO
2006.
II
Waller, PC and Evans, SJW. A model for the future conduct
of pharmacovigilance. Pharmacoepidemiology and drug
safety 2003; 12: 17-29
III
Organización Mundial de la Salud. La farmacovigilancia:
garantía de seguridad en el uso de los medicamentos.
Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos.
OMS 2004.
IV
Institute of Medicine. To Err is Human: Building a Safer
Health System. Washington: National Academy. 1999.
V
Comité de consenso. Segundo consenso de Granada
sobre problemas relacionados con medicamentos. Ars
Pharmaceutica; 43(3-4), pag 179-187 (2002).
VI
http://www.globalforumhealth.org/Site/000__Home.php.
consultado Noviembre 2 de 2006.
VII
Velásquez G. Salud medicamentos y tercer mundo. Iepala
Editorial. Madrid. 1986.
VIII
Pignarre P. El gran secreto de la industria farmacéutica.
Editorial Gedisa S.A. Barcelona. 2005.
OMS. Salud pública, innovación y derechos de propiedad
intelectual
IX
Informe de la Comisión de Derechos de Propiedad
Intelectual, Innovación y Salud Pública. OMS 2006
x
Psaty B M and Furberg C D.COX-2 Inhibitors - Lessons in
Drug Safety. New England Journal of Medicine. 2005,
352(11):1133-1135.
Furberg CD, Levin AA, Gross PA, Shapiro RS, Strom BL.
The FDA and Drug Safety - A Proposal for Sweeping
Changes. Arch Intern Med 2006;166:1938-1942.
XII
Moynihan R and Henry D. The Fight against Disease
Mongering: Generating Knowledge for Action. PLoS
Medicine. 2006;3(4):1-4.
XIII
Steinman MA, Bero LA, Chren MM y Landefeld S.
Narrative review: The promotion of Gabapentin: An análisis
of internal industry documents. Annals of Internal Medicine.
2006; 145:284-293.
XIV
Wazana . Physicians and the Pharmaceutical Industry: Is
a Gift Ever Just a Gift?. JAMA. 2000; 283: 373-380.
XV
Vaca C, Orozco J, Figueras A and Capella D. Assesment
of Risk Related to Medicine Dispensing by Nonprofessionals
in Colombia: Clinical Case Simulations. The Annals of
Pharmacotherapy. , v.39, p.527 - 532, 2005.
XVI
DURG-LA. Multicenter study on self-medication and selfprescription in six Latin American countries. Clin Pharmacol
Ther 1997;61:488-93.
XVII
WHO. Adherence to Long-Term Therapies. Evidence for
Action. 2003.
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
RESEÑA DOCUMENTO SALUD PÚBLICA
Y FARMACOVIGILANCIA.
Sesenta páginas. Disponible en:
www.who.int/entity/medicines/areas/quality_safet
y/safety_efficacy/Pharmacovigilance_B.pdf
7
A inicios de este año la OMS y el Centro de
Monitorización de medicamentos, publicaron
el documento The SAFETY of MEDICINES IN
P U B L I C H E A LT H P R O G R A M M E S :
Pharmacovigilance an essential tool.
El documento en siete capítulos desarrolla
aspectos asociados al uso de medicamentos en
los programas de salud pública, aspectos
históricos y conceptuales de la farmacovigilancia,
así como asuntos relacionados con la evaluación
de efectividad y riesgo de las terapias
farmacológicas. La publicación ofrece un
panorama de la actual situación de la
farmacovigilancia asociada a los programas de
salud pública y algunas conclusiones y
recomendaciones. Los anexos del documento
incluyen un cuadro comparativo de los roles y
responsabilidades sugeridas para realizar
farmacovigilancia al interior de los programas de
salud pública, un ejemplo del papel de la
farmacovigilancia asociada a los programas de
vacunación y el texto completo de la declaración
de Elice (Italia) realizada en 1997 en el marco de la
Conferencia sobre una efectiva comunicación en
farmacovigilancia.
REPORTE AL DÍA
ANALISIS DE CASOS
DICLOFENACO
CASO 1
Paciente de 77 años de edad, Residente en
Bogotá, presenta eritema generalizado, prurito y
edema facial, pérdida de conocimiento, paro
Cardio- respiratorio, shock anafiláctico luego de
ingesta de Diclofenaco. Paciente que tiene como
antecedentes Hipertensión arterial, EPOC, TVP y
Cor Pulmonale.
CASO 2
Paciente de 18 años de edad, Residente de
Ibagué, Tolima, quien presento muerte secundaria
a shock anafiláctico presentado a los cinco
minutos de administración de Diclofenaco por vía
intravenosa concomitantemente con Dipirona.
ANÁLISIS
Utilizando el algoritmo adaptado de OMS, los
Casos 1 y 2 se clasifican como Posibles debido a
que se manifiestan con una secuencia temporal
razonable en relación con la administración del
medicamento, pero que puede ser explicado
también por la enfermedad concurrente, o por
otros fármacos o sustancias. La información
respecto a la suspensión del medicamento falta o
no está clara.
Adicionalmente, en el primer caso el paciente es
un adulto mayor de 77 años con EPOC,
hipertensión arterial y TVP en cuyo caso el
Diclofenaco no es un fármaco de primera elección.
Para el segundo caso llama la atención la
administración por vía intravenosa del fármaco en
forma directa y concomitante con dipirona.
Sin entrar en detalles sobre la pertinencia de la
combinación dipirona/diclofenaco, dado que el
Diclofenaco, al igual que otros fármacos de uso
inyectable, contienen como excipiente el
metabisulfito de sodio es posible que se
desencadene de reacción anafiláctica por
administración intravenosa directa.
Al respecto, si estuviera indicado el uso I.V., es
indispensable la dilución en SSN y administración
lenta (superior a 30 minutos).
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
Finalmente, considerar las siguientes
contraindicaciones y advertencias en el caso de
administración parenteral de AINES:
CONTRAINDICACIONES:
-Hipersensibilidad al principio activo o a
sus excipientes.
-Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos
nasales y edema angioneurótico.
-Reacciones alérgicas a Ácido Acetil
Salicílico o AINES.
-Ulcera péptica, sangrado gastrointestinal
y antecedente de enfermedad ácido
péptica.
-Disfunción hepática severa.
APORTE DE LA RED
Y DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
DEL DICLOFENAC QUÉ?
En los últimos meses, aparecieron noticias en
medios masivos de comunicación que alertaban
sobre el riesgo cardiovascular del analgésico
Diclofenac, afirmando que ofrece el mismo riesgo
1
que etoricoxib y que la mayoría de los
medicamentos para la osteoartritis muestran
índices similares de riesgo de infarto cardíaco y
2
alivio del dolor . Al respecto, se presentan
recomendaciones prácticas asociadas a la
evidencia para los clínicos y consumidores
resaltadas en el recuadro, seguidas de una
revisión completa de la información disponible
para los interesados en profundizar en el tema.
La seguridad Cardio Vascular (CV) a largo plazo
de los Antinflamatorios No Esteroideos (AINEs) no
selectivos no ha sido bien estudiada en grandes
Ensayos Clínicos. Muchos estudios
observacionales se han enfocado en un solo
evento adverso, por lo que se hace necesario el
desarrollo de estudios con una mirada amplia de
todos los eventos adversos serios. Igualmente, se
ha sugerido que el Naproxen podría ser asociado
con menor riesgo CV pero este asunto debe ser
investigado apropiadamente. En los metaanálisis
publicados se muestra una baja magnitud del
incremento del riesgo frente a la que no hay
8
ADVERTENCIAS:
-Tercer trimestre de embarazo y lactancia.
-Insuficiencia renal grave. (Depuración de
creatinina <30 ml/min)
-Insuficiencia hepática moderada.
-Se recomienda que debe iniciar
tratamiento con las dosis mas bajas.
-El uso concomitante con el Ácido Acetil
Salicílico (ASA) incrementa el riesgo de
úlcera gastrointestinal y sus
complicaciones.
-En el caso del Ácido Acetil Salicílico (ASA)
debe evitarse su uso en niños con
enfermedades virales agudas.
Deben utilizarse por prescripción
facultativa con la menor dosis terapéutica
necesaria y por el menor tiempo requerido.
claridad, al igual que sobre los factores de
confusión relacionados con la enfermedad y la
severidad u otras fuentes de sesgos que
estarían explicando la relación de eventos
tromboembólicos y Diclofenac. Dentro de los
sesgos se encuentra la falta de consistencia en la
relación dosis/respuesta o las diferencias del
riesgo entre grupos de pacientes con factores de
riesgo CV, edad y uso concomitante de aspirina en
dosis bajas. Así mismo, el riesgo CV y los
beneficios gastrointestinales (GI) asociados con
diferentes AINEs selectivos COX-2 puede variar.
De la evidencia disponible se concluye que:
Las Ventajas comparativas de la relación
beneficio/riesgo del tratamiento con AINES, en
especial Diclofenac, no están claramente
establecidas dada la complejidad de la valoración
de los beneficios (alivio del dolor, mejoría de
función, mejor tolerabilidad, entre otros) y los
3
riesgos (CV, renal GI, entre otros) .
En este sentido, como en toda decisión médica, la
elección de la analgesia óptima debe involucrar la
consideración minuciosa del beneficio/riesgo
individual, buscando minimizar el riesgo potencial
a través del uso de las dosis menores efectivas al
inicio de la terapia, con la menor duración posible.
Al evaluar el efecto potencial de un analgésico
deben considerarse factores como la edad
(mayores tienen mayor riesgo de eventos CV y
sangrado), comorbilidad y medicamentos usados
concomitantemente.
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
Recordar que no hay evidencia consistente de que
el uso concomitante de Aspirina reduzca el
incremento del riesgo de eventos CV trombóticos,
pero puede incrementar el riesgo de eventos GI
1,3
serios .
Recalcar que, se deberá tener en cuenta no
consumir altas dosis de Diclofenac o de otros
analgésicos no esteroides no selectivos. En el
mismo sentido, se deberán evitar tratamientos
3
largos .
Por lo tanto, dado que los resultados no son
concluyentes, es importante no generar alarmas
innecesarias.
El balance riesgo/beneficio de los analgésicos no
esteroideos, no selectivos y de cualquier terapia
resulta favorable si estos son usados de manera
correcta.
Para profundizar
La revisión de la información sobre los
Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)
evidencia a través de varios ensayos clínicos con
inhibidores selectivos y no selectivos COX-2, que
pueden aumentar el riesgo de eventos trombóticos
cardiovasculares (CV) serios, infarto de miocardio
(IM) y eventos cerebro vasculares (ECV) que
pueden ser fatales; mayor con el uso prolongado y
en pacientes con factores de riesgo vascular;
todos pueden tener un riesgo similar y, además,
pueden llevar al desarrollo o empeoramiento de la
hipertensión arterial lo que contribuye al
incremento del riesgo de eventos CV4 .
El variado efecto inhibitorio plaquetario que
poseen los AINEs puede explicar el riesgo
diferencial de eventos trombóticos CV (ETCV). El
Rofecoxib mostró en varios ensayos clínicos
controlados (ECC) riesgo de ETCV, lo que
ocasionó su retiro en 2004. El incremento del
riesgo de ETCV con uso crónico de coxibs
conduce al interrogante sobre este riesgo con
AINEs no selectivos. El exceso de ECVT en
pacientes tratados con Rofecoxib comparado con
placebo o AINEs no selectivos, cuyo desenlace
primario fue muertes CV, hemorrágicas y
desconocidas, IM no fatal y ECV no fatal en 14000
pacientes año mostró mayor riesgo cuando fue
comparado con Naproxeno5 . Tabla 1.
Tabla 1. Riesgo relativo combinado en Marvin et al. 2001.5
9
En un estudio de casos y controles anidado en una
cohorte (4975 casos de IAM y 20000 controles
pareados por edad, sexo y año calendario), se
evaluó el uso crónico de AINEs y el riesgo de IM6 ,
encontrando para tratamiento mayor de un año un
OR de 1.21 (IC 95% 1.00-1.48) ligeramente mayor
en quienes no tomaron dosis bajas de Aspirina (RR
1.29; IC 95% 1.01-1.65). Para AINEs individuales
se encontró un RR entre 0.87 (IC 95% 0.47-1.62)
con Naproxen y 1.38 (IC 95% 1.00-1.90) con
Diclofenac. Los datos son consistentes sobre la
variabilidad del riesgo CV entre AINEs6.
Otro estudio de casos y controles, multicéntrico,
con 1718 casos con un primer IM no fatal y 6800
controles determinó el efecto de inhibidores COX2 sobre el riesgo de IM no fatal, mediante el reporte
de uso de medicación a través de entrevista
telefónica. Tabla 2. En este estudio con
limitaciones por la posibilidad de sesgos de
memoria y no control de variables de confusión
mostraba la asociación de Celecoxib con menor
riesgo de IM que podía deberse al azar dado que
solo cerca del 50% de participantes completaron la
entrevista; por lo que se sugería en su momento la
necesidad de estudios posteriores7 .
Tabla 2. Comparaciones y Odds Ratio ajustados para Infarto
de Miocardio en Kimmel et al. 2005.7
En un estudio de casos y controles anidado en una
cohorte de 18-84 años tratados con AINEs, con un
seguimiento de 2.302.029 personas-año, con
8143 casos de enfermedad coronaria seria (2210 27·1%-) fatales) concluyó que Rofecoxib aumenta
el riesgo de enfermedad coronaria seria
comparado con Celecoxib y que Naproxen no
protege contra la misma8 . Tabla 3.
Tabla 3. Comparaciones y Odds Ratio ajustados para enfermedad
coronaria seria establecidas en Graham et al. 2005.8
Adicionalmente, una Revisión Sistemática y un
Meta-análisis (MA) de Ensayos Clínicos
Controlados Aleatorizados de Celecoxib de al
menos 6 semanas de duración y con datos de
ETCV serios, examinó si el aumento del riesgo de
eventos CV con Rofecoxib representa una clase
BOLETÍN
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AÑO 4 / DICIEMBRE 2006 - FEBRERO 2007
de efecto específico de inhibidores COX-2. El MA
primario evaluó 4 ECC placebo controlado con
4422 pacientes indicando un incremento del
riesgo de IM con Celecoxib consistente con un
efecto específico de clase de inhibidores
selectivos COX-29 . Tabla 4.
Tabla 4. Comparaciones y Odds Ratio ajustados para
diferentes eventos serios establecidos en el meta-análisis
primario en Caldwell et al, 2006.9
10
Un MA que incluyó 23 estudios observacionales,
17 caso-control y 6 de cohortes sobre los efectos
adversos cardiovasculares graves de todos los
AINE, confirma que el Rofecoxib aumenta el riesgo
CV, y sugieren que Diclofenac, Indometacina y
probablemente Meloxicam también lo
aumentarían y que el Naproxeno no confiere
11
protección, pero tampoco aumenta el riesgo .
Tabla 6.
Tabla 6. Comparaciones y RR para efectos adversos CV
serios en McGettigan et al, 200611
El MA secundario evaluó 6 estudios (con Placebo,
Diclofenac, Ibuprofen, y Paracetamol como
comparadores) con 12780 pacientes, mostró
hallazgos similares con un incremento significante
del riesgo con Celecoxib para IM [OR 1.88 (IC 95%
1.15 - 3.08)].9
Otro estudio de casos y controles evaluó el riesgo
de IM con inhibidores COX-2 y otros AINEs entre
2000 y 2004, en consulta general en Inglaterra,
Gales y Escocia, con 9218 casos con primer
diagnóstico de IM y 86349 controles pareados por
10
edad, año calendario y sexo . Este estudio con
variables de confusión
no completamente
corregidas posteriormente fue considerado
suficiente para establecer la seguridad CV de
todos los AINEs, sugiriendo un incremento del
riesgo de IM asociado con uso Rofecoxib,
Diclofenac e Ibuprofen y no soporta una reducción
10
del riesgo con uso actual de Naproxen . Tabla 5.
Dados los resultados de posibles efectos adversos
CV del Diclofenac, se realizó un metaanálisis de
ECC publicados y no publicados de 1996 a 2005,
comparativos entre inhibidores de la COX-2 y
placebo, o AINEs convencionales de por lo menos
4 semanas se duración confirmó el riesgo de
eventos vasculares (IAM, ECV o muerte vascular)
de los inhibidores selectivos COX-2 y sugirió el de
12
diclofenac . Tabla 7
Tabla 7. Comparaciones y RR para efectos
adversos CV serios en Kearney, et al, 200612
Tabla 5. Comparaciones y Odds Ratio ajustados para IM
meta-análisis primario en Hippisley-Cox 2005.10
REFERENCIAS
1. Network médica. En www.networkmedica.com/home/index.
2. Press Release, September 27, 2006. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.ahrq.gov/news/press/pr2006/spnsaidpr.htm
3. Agency for healthcare research and quality. Advancing excellence in healthcare. Effective Health Care. Comparative Effectiveness and Safety of Analgesics
for Osteoarthritis. www. effectivehealthcare.ahrq.gov
4. Diclofenac. Monografía del producto. Voltaren® (diclofenac sodium enteric-coated tablets)en FDA. Drugs, Drugs@FDA, Diclofenac. www.fda.gov
5. Marvin A. Konstam, MD; Matthew R. Weir, MD; Alise Reicin, MD; Deborah Shapiro, DrPh; Rhoda S. Sperling, MD; Eliav Barr, MD; Barry J. Gertz, MD, PhD.
Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib. Circulation. 2001;104:2280-2288.
6. García Rodríguez, L.A., González-Pérez, A. Long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general
population. BMC Medicine 2005, 3:17 doi:10.1186/1741-7015-3-17
7. Kimmel, S., Berlin, J. A., Reilly, M, Jaskowiak, J., Kishel, L., Chittams, J. and Strom, B. Patients Exposed to Rofecoxib and Celecoxib Have Different Odds
of Nonfatal Myocardial Infarction. Ann Intern Med. 2005;142:157-164.
8. Graham, D., Campen, D., Hui, R., Spence, M., Cheetham, G., Levy, G., Shoor, S., Ray. W.A. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in
Patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365:
475-81
9. Caldwell, B., Aldington, S., Weatherall, M., Shirtcliffe, P., Beasley, R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis.
Journal of the Royal Society of Medicine, Vol 99 March 2006
10. Hippisley-Cox, J., Coupland, C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory
drugs: population based nested case-control analysis. BMJ Vol 330 11 June 2005 bmj.com
11. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk of inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective
inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296:1633-44.
12. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal antiInflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-5.
BOLETÍN
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ALERTAS
Rituxan ( Rituximab)
El 14 de Noviembre de 2006, Roche y Health Canadá
notificaron a los profesionales de salud la perforación
intestinal y obstrucción intestinal con el uso de
Rituximab, medicamento anticuerpo monoclonal
quimérico anti CD 20 indicado en el tratamiento de
linfoma no Hodgking y artritis reumatoide activa.
Aunque la causalidad no se ha establecido, se
reportaron 47 casos de obstrucción intestinal con 9
muertes y 37 casos de perforación gastrointestinal con
4 muertes. En Colombia existe un registro sanitario
autorizado, sin notificaciones al respecto. Es necesario
advertir la necesidad de reportar cualquier caso
relacionado con este evento y el consumo del
medicamento en mención. Alerta disponible en:
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
Tamiflu (oseltamivir fosfato)
El 13 de Noviembre de 2006 Roche y FDA notifican a los
profesionales de Salud sobre las precauciones con
respecto a los efectos neuropsiquiátricos del
Olsetamivir Fosfato, medicamento indicado en la
infección aguda por influenzae en pacientes de 1 año.
En la vigilancia posmercadeo se han reportado casos,
mayoría en Japón, de delirio y autoagresión. La medida
busca que ante cualquier cambio de conducta de los
niños que reciban Tamiflu se notifique a los centros de
Farmacovigilancia inmediatamente.
En Colombia existen dos Registros Sanitarios
autorizados y a la fecha no existen reportes de este tipo
de eventos adversos. Alerta disponible en:
Http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
11
Menactra (Vacuna conjugada meningococica A, C,
Y, y W135)
El 23 de Octubre de 2006 FDA alerta sobre los casos de
síndrome de Guillan Barré posterior a la administración
de Vacuna conjugada meningococica A, C, Y, y W135.
Esta alerta asociada a 15 casos confirmados de
Síndrome de Guillán Barré en pacientes de 11-19 años
posterior a 6 semanas de la vacunación, no se sustenta
en una causalidad establecida. Sin embargo, justifica la
vigilancia, atención y reporte de la presencia de
cualquier evento similar.
Http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
Gleevec (mesilato de Imatinib)
El 19 de Octubre de 2006, Novartis y FDA alertan sobre
las precauciones con el producto mesilato de Imatinib
en relación con la ocurrencia de insuficiencia cardíaca
congestiva severa y disfunción ventricular izquierda.
La mayoría de los pacientes presentaban otras
coomorbilidades y factores de riesgo como edad
avanzada e historia previa de enfermedad cardiaca. En
Colombia existen cuatro registros sanitarios
autorizados.
Se advierte que ante la utilización del producto se
monitoricen los pacientes y ante la presencia de signos
de insuficiencia cardiaca se notifique oportunamente.
Http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
Lamictal (lamotrigina)
El 29 de Septiembre de 2006 la FDA notificó a los
profesionales de salud que la utilización de Lamotrigina
en los primeros tres primeros meses de embarazo
genera riesgo de labio leporino y paladar hendido.
Aunque su causalidad es difícil de definir se llama la
atención en la notificación de cualquier caso. En
Colombia existen 12 registros sanitarios autorizados.
Venlafaxina
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
El 25 de Octubre de 2006 Wyeth y FDA notifican a los
profesionales de Salud sobre las sobredosis con el
producto Venlafaxina, fármaco aprobado para el
trastorno depresivo mayor. Reportes de estudios
retrospectivos
refieren que la sobredosis con
Venlafaxina está asociada a un incremento de riesgo o
de desenlaces fatales comparado con otros Inhibidores
de la recaptación de serotonina pero menor que los
antidepresivos tricíclicos. En Colombia existen 20
registros sanitarios vigentes de este medicamento.
Alerta disponible en
Ibuprofeno y Aspirina
El 09 de Septiembre de 2006, la FDA notifica a los
profesionales de Salud que el consumo concomitante
de Ibuprofeno y Aspirina puede interferir con los
beneficios a nivel cardiaco de la aspirina.
Http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
Http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm
COMITÉ EDITORIAL
DIRECCIÓN: JUDITH MESTRE A. Subdirectora de Medicamentos, INVIMA. Edición: CLAUDIA VACCA, Farmacéutica,
Farmacoepidemióloga, Docente Universidad Nacional de Colombia. NANCY ANGULO, Médica Toxicóloga Clínica, INVIMA;
JOSÉ GILBERTO OROZCO DÍAZ, Médico, Farmacólogo, Epidemiólogo, Docente Universidad Nacional de Colombia; ESPERANZA
HOLGUÍN HERNÁNDEZ, Médica, Farmacóloga, Epidemióloga, Docente U. Javeriana; RODRÍGO VALCÁRCEL, Médico, INVIMA, FREDY
JIMÉNEZ, Farmacéutico, INVIMA, JOSÉ JULIÁN LÓPEZ, Farmacéutico, Epidemiólogo Clínico, Docente Universidad Nacional de Colombia.
Ministerio de Protección Social
INVIMA
UNIVERSIDAD
NACIONAL
SEDE BOGOTÁ
DE COLOMBIA