GD - Southeastern National Tuberculosis Center

La Epidemia de VIH/TB
Michael Lauzardo, MD
Principal Investigator, Southeastern National Tuberculosis Center
Center
Assistant Professor, Div. of Pulmonary and Critical Care Medicine,
Medicine,
University of Florida College of Medicine
Deputy Health Officer for TB
Florida Department of Health
Epidemiología de TB
GLOBAL
USA
1.7 billones
(33% població
población)
10 millones
(4% població
población)
8-10 millones/añ
millones/año
~ 18,000/añ
18,000/año
4040-50 millones
30,000
Muerte
1.9 millones/añ
millones/año
1,000 – 2,000/añ
2,000/año
MDR
Mas de 15%
(RD y Ecuador)
<1%
Casos Infectados
Incidencia de
Casos
Prevalencia de
Casos
1
Tasa Global de TB
VIH y TB:
dúo epidemiológico
2
G.D.
z Primera admisión al AGH del Paciente masculino de 41
años de edad, hispano quien recibió una orden de la
corte del condado de Osceola por no adherencia el
6/12/03
z A principios del 2002, el paciente presento dolor
abdominal intenso, mareo, disminución del apetito,
fiebre, sudoración nocturna, esputo purulento, dificultad
para respirar y perdida de peso de 40 libras en las dos
semanas previas.
G.D.
z Fue admitido al hospital en Nueva York donde se le
diagnostico con obstrucción intestinal. Se le realizo una
laparotomía y colecistectomia y donde se hallo un
nódulo linfático abdominal positivo para TB
z EL paciente también fue diagnosticado como VIH(+)
3
Patogénesis del VIH
z Perdida progresiva de células T (CD4) del huésped
causando inmunosupresion.
z La inmunosupresión conduce a enfermedades
oportunistas y al deterioro
Patogénesis de la TB : Granuloma
4
Patogénesis de la TB : Granuloma
La TB empeora el VIH
z La TB causa la estimulación y replicación de células T
lo que aumenta la replicación del VIH
– ¨ Incrementa la carga viral de VIH e incrementa la
mutació
mutación del VIH
z Tasa de mortalidad de un año en pacientes en
tratamiento para HIV y TB = 20-35%
– !! Cuatro veces mayor que en VIH(VIH(-) !!
5
El VIH empeora la TB
z Sin las células T, el huésped obtiene una respuesta
inmune inmadura.
z La respuesta del huésped no puede seguir conteniendo
los organismos de TB que pueden estar presentes,
estos son transportados a los ganglios linfáticos ¨
adenopatía y diseminación.
z Probabilidad elevada de progresión rápida de infección
a enfermedad en infecciones recientes
z Probabilidad mayor de adquirir TB
– Por ejemp.
ejemp. Perdida de la resistencia innata
El VIH empeora la TB
z Puede perder resistencia innata y entonces tener la
habilidad de reinfectarse si se expone de nuevo
z Progresión mas común a TB postprimaria de una
infección reciente en pacientes infectados con VIH
como se muestra en los estudios de genotipo de NY y
SF
z Modifica la manera en que la TB se presenta –
infiltrado del lóbulo inferior, adenopatía hiliar, TB
pleural, enfermedad extrapulmonar/diseminada
z Con inmunosupresion grave puede no dar respuesta
– Por ejemp.
ejemp. TAC y RxT negativos
6
TB en VIH
Mal formado o una formación de granuloma insignificante en VIH
(+) con inmunosupresion grave comparado con un granuloma bien
formado característico de VIH(-)
Granuloma Tuberculosos
VIH (+) con inmunosupresion grave
VIH (-)
7
TB primaria
Adenopatí
Adenopatía hiliar
Infiltrado del ló
lóbulo inferior
Efusión Pleural
8
TB Miliar Sistémica
G.D.
z Rx y TAC de tórax sugestivas de adenopatía
paratraqueal
z La Biopsia de los ganglios linfáticos mediastinales
también cultivo TB
9
10
Tratamiento
Tratamiento de la TB activa en
presencia de Terapia Antiretroviral
z Rifabutin (RBT T ½ ~ 45 horas) se prefiere sobre el
rifampin (rif
(rif T1/2 ~ 5 horas) debido a su menor p450
interacció
interacción
z Debe ajustarse la dosis de ARV y RBT si se esta dando
actualmente.
z INH/RBT/PZA/EMB diario por dos semanas (? 2 meses),
seguido por tiw por 6 sem.
sem. (no elimine EMB), despué
después
INH/RBT por 4 meses mas (RBT toxicidad: artralgia, uveí
uveítis,
leucopenia, trombocitopenia);
trombocitopenia); monitorear carga viral
z Alternativa es no usar una rifampicina o esperar mas tiempo
antes de empezar el tratamiento antianti-retroviral
11
ANTIRETROVIRAL
CAMBIO DE DOSIS
RIFABUTIN
CAMBIO DE DOSIS*
COMENTARIOS
SINGLE PROTEASE INHIBITORS
amprenavir
ninguno
↓ a 150mg/dí
150mg/día o 300mg TIW
RBT AUC ↑ by 193%; no change in amprenavir
concentration
fosfos-amprenavir
ninguno
↓ a 150mg/dí
150mg/día o 300mg TIW
Comparable to amprenavir
atazanavir
ninguno
↓ a 150mg qOD o 150mg TIW
Recommendations as per package insert RBT
AUC ↑ by 250%
indinavir
↑ to 1000mg q 8h
↓ a 150mg/dí
150mg/día o 300mg TIW
RBT AUC ↑ by 204%; IDV AUC ↓ by 32%
nelfinavir
↑ to 1000mg q 8h
↓ a 150mg/dí
150mg/día o 300mg TIW
RBT AUC ↑ by 207%; NFV AUC ↓ by 32%
ritonavir
ninguno
↓ a 150mg qOD o 150mg TIW
RBT AUC ↑ by 430%; No change in RTV
concentrations
Rifabutin and Saquinavir should not be used
saquinavir
together
DUAL PROTEASE INHIBITOR COMBINATIONS
lopinavir/ritonavir
lopinavir/ritonavir
(Kaletra)
Kaletra)
ninguno
↓ to 150mg qOD or 150mg
TIW
ritonavir with SQV,
IDV, APV or ATZ
ninguno
↓ to 150mg qOD or 150mg
TIW
SQV AUC ↓ by 43%
RBT AUC ↑ by 303%; 2525-O-desacetyl RBT ↑ by
47.5 fold
NONNON-NUCLEOSIDE REVERSEREVERSE-TRANSCRIPTASE INHIBITORS
efavirenz
ninguno
↑ to 450mg/d or 600mg TIW
RBT AUC ↓ by 38%. Effect of EFZ + PI on RBT
concentrations has not been studied
nevirapine
ninguno
300mg/d or 300mg TIW
RBT and NVP AUC not significantly changed
rifabutin and delaviridine should not be used
DVP AUC ↓ by 80%; RBT AUC ↑ by 100%
together
* If CD4 count is greater than 100 cells/mm3, may consider BIW administration of RBT with APV, fos-APV, IDV, NFV, EFZ and NVP
delaviradine
Adapted from MMWR 1/20/04
G.D.
z La TB susceptible subsecuentemente revela
resistencia a INH a 0.1 y rifampin
12
Importancia clínica de la TB Resistente
z Si tiene una sensibilidad universal, > 95% de probabilidad de
curació
curación
z Si es resistente solo a la INH, > 90% de probabilidad de curació
curación
z Si es resistente solo al rifampin , > 70% de probabilidad de
curació
curación
– Necesita mas medicamentos incluyendo parenteral,
parenteral, por periodo
de tiempo mas largo
z Si es resistente tanto a INH como a RIF (MDR(MDR-TB), ~50% de
probabilidad de curació
curación; Tx incluyendo parenteral por periodo de
tiempo mas largo
– Cuesta ~$250 - 400k curar MDRMDR-TB
– Los pacientes transmitirá
transmitirán cepas de TBTB-MDR a otros
– El Tratamiento para la MDR no es viable en la mayor parte del
mundo.
MDR y VIH
z Mas MDR entre VIH (+)
– Mas transmisió
transmisión en Nueva York debido a poco
esfuerzos de control en las fase inicial de la epidemia.
– Mayor probabilidad de infectarse en instalaciones con
mucha concentració
concentración de individuos que pueden tener
TBMDR
TB
z Por ejemp.
ejemp. hospitales, clí
clínicas, hospicios,
correccionales
13
Monoresistencia al Rifamycin y el VIH
z Rifabutin (RBT) es muy efectivo para curar TB en pacientes
HIV(+):
z Estudios muestran ~95% eficacia , pero 4% (todos con CD4
< 100)
en terapia BIW recaen con monoresistencia al rifampin.
– Se sugiere que la vida media larga del RBT combinada
con la vida media corta de la INH, deja al RBT por
periodos de tiempo intermitentes desprotegido por lo
tanto ¨ resistencia
– Sin embargo, otros estudios sugieren que esto
tambié
también sucede con rifampin, el cual tiene una vida
media corta.
Monoresistencia al Rifamycin y el VIH
z Niveles mas bajos de lo esperado/ mala absorció
absorción de los
medicamentos para la TB se observo en aquellos que
desarrollaron monoresistencia a la RBT
z Un estudio en AGH sugiere la posible importancia de la
enfermedad extrapulmonar en VIH con bajos CD4
z Sitios con “mas micromicro-organismos”
organismos”
– “mas micromicro-organismos”
organismos” en esos sitios, con
penetració
penetración de medicamentos dudosa
z Recomendar tratamiento TIW
14
30% de VIH (+), casos de TB activa
no presentan infiltrados o cavidades
G.D.
z En 2002 el paciente comenzó con medicamentos para
la TB pero se perdió para el seguimiento.
z Posteriormente el paciente manejo un camión por
distancias largas alrededor de los EEUU, (“todos los 48
estados”) sin ningún tratamiento para la TB o VIH.
15
G.D.
z El paciente se mudo a la Florida a finales del 2002,
pero después de una visita inicial al Departamento de
Salud se perdió nuevamente para el seguimiento.
z Posteriormente reapareció, pero solo recibió 10 dosis
de medicamentos por DOT; se reporta que tiene gran
confusión mental. Debido a la no adherencia el
paciente recibió una orden de la corte para internarse
en el AGH
Admisión RxT
16
Lesiones realzadas en forma de anillo
con edema masivo
Compresión del ventrículo derecho
17
G.D.
z Se comenzó
comenzó una terapia esteroidea,
esteroidea, CNS MDRMDR-TB terapia
(INH 900 mg TIW, levofloxacin 750 mg QD, EMB 1200 mg
QD, RBT 300 mg QD, PZA 1500 mg QD, CS 250 mg QD,
CAP 750 mg TIW IV, Vit B6 200 mg QD) y medicamentos
antianti-toxoplasmosis tambié
también como acyclovir.
acyclovir.
z El paciente mostró
mostró una respuesta inmediata a los
esteroides con la resolució
resolución de la hemiparesia
z Una repetició
repetición del MRI del cerebro dos semanas mas tarde
mostraron mejorí
mejoría significativa en el edema angiogé
angiogénico y
el efecto de masa, pero solo una pequeñ
pequeña disminució
disminución en el
tamañ
ñ
o
de
la
lesió
ó
n.
Se
suspendieron
los
medicamentos
tama
lesi
anti toxoplasma y se continuo el tratamiento para la TBTBMDR
18
G.D.
z La carga viral del paciente al momento de la admisión
en 6/12/03 era 6.3x105 con cuenta de CD4 de 14
cel./mm3, 3.5%, 0.05.
z Debido a la gravedad de la inmunosupresion, después
de discutirlo (incluyendo la posibilidad de desarrollar
Síndrome inflamatorio de restauración inmune SIRI), se
tomo la decisión de comenzar ARV (RBT cambiado a
TIW, EFZ 600 mg QD, Combivir BID).
z La carga viral del paciente al momento de comenzar
ARV en 8/7/03 era 1.5x105 con cuenta de CD4 de 13
cel./mm3, 1%, 0.01.
19
G.D.
z El paciente tiene una respuesta clínica incluyendo
mejoría de la función neurológica
z Sin embargo, al intentarse disminuir los esteroides,
volvía a parecer progresivamente la confusión.
z Un nuevo MRI en 9/5/03 mostró mejoría en las
antiguas lesiones pero new foci con edema vasogenico
en el ganglio basal derecho e hipotálamo.
20
Mejoría en lesiones previas
21
G.D.
z Al momento de la aparición de las nuevas lesiones en
9/12 la carga viral del paciente era de 6x102 y CD4 de
39 cel/mm3, 6% 0.09 (anterior 8/7/03 1.5X105, CD4 13,
1%, 0.01)
z Debido a las nuevas lesiones asociado con deterioro
neurológico, se aumentaron los esteroides nuevamente
siguiendo una mejoría clínica.
Que Paso?
22
‘Respuesta paradójica’
z Es frecuente ver respuestas paradó
paradójicas ( recuperació
recuperación
inmunoló
inmunológica con respuesta inflamatoria sí
síndromendrome-iris) en
pacientes con VIH y TB enseguida que se inicia la Terapia
Antiretroviral (2(2-6-12 semanas) ~25% esp. En pacientes con una
carga viral alta que experimentan una marcada disminució
disminución
despué
después de la terapia antiretroviral.
antiretroviral.
z Esta respuesta paradó
paradójica con frecuencia despierta sospechas
de TB resistente a los medicamentos y/o no adherencia, fiebre
medicamentosa u otras enfermedades oportunistas
z Puede representar una respuesta inmune antituberculosas
incrementada despué
después de iniciar la terapia antiretroviral
z Los mé
médicos deben conocer este fenó
fenómeno, aunque otras
posibilidades de deterioro clí
clínico deben excluirse primero.
– Siempre diagnostico de exclusió
exclusión
z Muchos recobraran la habilidad de reaccionar al PPD.
‘Respuesta paradójica’
23
G.D.
z Nuevamente se intento disminuir los esteroides
z En 9/24/03, el paciente comenzó a quejarse de dolor
en el ojo derecho y disminución en la visión
z El paciente fue visto por el oftalmólogo el cual encontró
evidencias de un extenso compromiso del nervio óptico
derecho sin papiledema ( pale disc)
z Una resonancia magnética esa noche revelo un
aumento significativo de las lesiones del ganglio basal
y del hipotálamo, comprimiendo la trayectoria del
nervio.
24
25
26
G.D.
z Se incrementaron nuevamente los esteroides y se
reiniciaron los medicamentos antitoxoplasmosis
z Se hicieron arreglos para una biopsia del cerebro
z El paciente empezó a desarrollar pancitopenia con
Recuento de glóbulos blancos 1.9, Hgb 5, plt 61,000
secundaria a la sulfadiazine (a pesar del leukovorin), el
cual fue sustituido por clindamycin; el paciente requirió
transfusión; se inicio eritropoyetina y factor estimulante
de colonias de granulocitos (GCSF). La biopsia fue
pospuesta debido a la pancitopenia.
z El paciente desarrollo hiperglicemia, presumiblemente
secundaria a las altas dosis de esteroides. El paciente
desarrollo rasgos Cushinoides
27
G.D.
z Una nueva RM del cerebro realizada dos semana
después de haber incrementado los esteroides revelo
una disminución significativa en el tamaño de las
lesiones y el edema
z El paciente mostraba mejoría clínica marcada
28
G.D.
z El paciente gano 55 libras
z Nuevamente pudo caminar y la visión mejoró
z Su TB fue frotis y cultivo negativo (nunca tuvo un
cultivo positivo)
z Los niveles en suero de los medicamentos para la TB
se encontraban dentro de los limites normales
z 9/22/03 CV < 400, 28cel/mm3, 4%, 0.06
G.D.
z A principios de 11/03 Se observo que el paciente
nuevamente empeoraba en los signos y síntomas
neurológicos incluyendo afectación visual y paresias
izquierda mientras estaba con dexametasona 3 mg q6o
( ª 10 mg q6o).
z Una nueva RM del cerebro el 11/3/03 revelo nuevas
lesiones en el cerebelo izquierdo, en la parte posterior
derecha del lóbulo frontal y centrum ovale izquierdo.
Con edema alrededor y efecto de masa en la lesión del
ganglio basal derecho.
29
30
G. D.
10/7/03
11/4/03
Ahora la RxT muestra múltiples nódulos
31
G.D.
z Liposomal amphotericin se inicio empíricamente y una
se obtuvo una biopsia transtorácica de la lesión
z Se recolecto una muestra insuficiente en la biopsia,
mostrando solo células mesoteliales y células gigantes
multinucleadas, sin embargo se cultivó aspergilius
z El cultivo de sangre y esputo fue negativo para
bacteria, virus y hongos
32
G.D.
RxT mostró una mejoría en el tamaño de
las lesiones con cavitaciones adicionales
33
G.D.
z Una nueva RM del cerebro en 11/13/03 mostró
empeoramiento de las lesiones a pesar de liposomal
amphotericin; se añadió vorconazole
z Se programo una biopsia del cerebro despues de
consultarse con el departamento de neurocirugia
z La condición del paciente se deterioró y se inestabilizó,
con estatus mental disminuido e hipotensión,
impidiendo la biopsia
z El paciente falleció el 11/29/03
34
Pneumocystis (tincion con H&E)
Pneumocystis (tinción de plata)
35
Aspergilus en el pulmón
CMV en el esófago
36
GD – Reporte final de la autopsia
z Aspergilosis diseminada en pulmón, riñón, tiroides y
SNC
z Áreas fibróticas en lóbulos frontales del cerebro,
periventriculares consistente con TB pero cultivos
negativos
z CMV diseminado en pulmón, riñón, glándulas
adrenales y esófago
z Neumonía por Pneumocystis carinii
Como puede prevenirse la TB?
z Detecte temprano el VIH
z Examine todos los pacientes VIH(+) anualmente con el
la prueba de PPD
– Sin embargo, problemas
z Anergia
z No se recomiendan los exá
exámenes de anergia
rutinarios
z Trate a aquellos con factores de riesgo para la TB
para LTBI presumiblemente
z Trate con ARV y repita el PPD en tres meses
37
Resumen de las complicaciones del
manejo de VIH/TB
z Inmunosupresion grave con
empeoramiento de ambos
DXs
z Aumento de enfermedad
extrapulmonar con
penetració
penetración de
medicamentos incierta
z Necesidad de mú
múltiples
medicamentos con un riesgo
mayor para la interacció
interacción
medicamentosa adversa y la
no adherencia
z Síndrome de Reconstitució
Reconstitución
Inmune
z Condiciones medicas
concomitantes
z Riesgo de resistencia elevado
z Prevenir el desarrollo de la
TB detectando y tratando la
infecció
infección de TB
– COMMUNICARSE CON UN
EXPERTO
z Interacció
Interacción medicamentosa
compleja
VIH y TB
z El dúo epidemiológico de VIH y TB es la amenaza mas
importante para el control global de la TB
z La estrategia TAES de la OMS, fracasa en reducir la
incidencia de TB en lugares donde hay una prevalencia
alta de VIH
z La expansión de la terapia ARV es en general buena
para el control de la TB, sin embargo, puede llevar a
interacciones medicamentosas que podrían empeorar
la epidemia de MDR
z Puede llevar a un paradójico empeoramiento de la
carga de TB al incrementar la supervivencia en
individuos que estarán en riesgo para la TB
38
Linea de Consulta Para TB
1-800-4TB-INF0
39