Hidroformilación asimétrica de olefinas con catalizadores

HIDROFORMILACIÓN ASIMÉTRICA DE
OLEFINAS CON CATALIZADORES DE RODIO Y
DIFOSFITOS METALAMACROCÍCLICOS
ESCOLA DE DOCTORAT
Tesi doctoral
Programa de doctorat- Química
LAURA CRESPI SERRANO
Gener 2007
Dirigida pel Catedràtic Joan Carles Bayón Rueda
JOAN CARLES BAYÓN RUEDA, Catedràtic del
Departament de Química, Unitat de Química
Inorgànica de la Facultat de Ciències de la
Universitat Autònoma de Barcelona,
CERTIFICO, que la present memòria de títol
“Hidroformilación asimétrica de olefinas con
catalizadores de rodio y difosfitos
metalamacrocíclicos” aplega els treballs realitzats
sota la meva direcció per na Laura Crespi Serrano,
Llicenciada en Ciències Químiques, i constitueix
la seva Tesi per a optar al grau de Doctor en
Ciències Químiques.
I perquè així consti, signo el present certificat a
Bellaterra, el divuit de desembre de dos mil sis.
AGRAÏMENTS:
Aquí, davant l’ordinador apagat i amb la tesi a les mans, em venen al cap totes aquelles
persones que m’han ajudat i recolzat en aquest fructuós camí.
Poca cosa és realitzar una Tesi i escriure la memòria, però tot allò que fem en aquesta vida
requereix esforç i dedicació si es vol fer bé i se’n vol treure profit.
Poca cosa som les persones soles, necessitem dels altres, dels que ens envolten, dels més
propers i dels no tan propers perquè sols no podem avançar en aquest camí.
En primer lloc volia donar les gràcies a Qui em permet viure i gaudir de tot allò que
m’envolta i també m’ajuda a aprofitar al màxim els moments bons i dolents. Seguidament
gràcies als meus pares per tot el que m’han donat i em donen, que sense el seu recolzament en
tots els aspectes no hauria arribat aquí. Al Víctor amb qui he compartit i espero seguir-ho fent,
moltes preocupacions, alegries, projectes... i que m’ha recolzat sempre i en tot moment. Als
meus germans, l’Albert i la Maria que m’han consolat en moments difícils i felicitat en
ocasions on s’esqueia i que sempre han estat i espero que segueixin, al meu costat al igual que
la meva altra família.
I com no i amb igual o més èmfasi volia agrair al Dr. Joan Carles Bayón per la paciència i
dedicació que ha invertit en la realització d’aquesta tesi i sobretot agrair-li tots aquells
consells, hàbits i virtuts que m’ha ajudat a adquirir, no només en l’àmbit professional sinó
també en el personal. A la Dra. Zoraida Freixa, la Dra. Erika Martin i al Dr. Guillermo Muller
per la seva gran ajuda i col·laboració en la realització d’alguns experiments.
Finalment agrair a les meves companyes de grup i antics companys per la seva paciència
compartint l’ordinador i pels consells i ajut que en tot moment m’han donat. Als altres
companys de la Unitat que he atabalat diàriament amb preguntes professionals i altres més
personals i que han sabut estar amb mi al peu del canó.
A TOTS, gràcies.
ÍNDICE
Abreviaturas
Códigos y estructura de los productos sintetizados
1-INTRODUCCIÓN............................................................................................................1
1.1- Catálisis..........................................................................................................................1
1.2- Catálisis homogénea y heterogénea.............................................................................3
1.3-Hidroformilación............................................................................................................4
1.4-Hidroformilación asimétrica ........................................................................................9
2- ESTADO DE LA CUESTIÓN Y OBJETIVOS.........................................................25
3-DISCUSIÓN DE RESULTADOS:
3.1-Síntesis de los ligandos ................................................................................................29
3.1.1-Descripción sintética general...............................................................................29
3.1.2-Síntesis de las biarildioxoclorofosfinas................................................................31
3.1.2.1-Síntesis de (S) ó (R)-1,1’-binaftil-2,2’-dioxoclorofosfina [15] y[16]....33
3.1.2.2-Síntesis de 1,1’-bifenil-3,3’-ditertbutil-5,5’-dimetoxi-2,2’dioxoclorofosfina [32]............................................................................34
3.1.2.3- Intento de síntesis de (R)-1,1’-binaftil-3,3-trimetilsilil-2,2dioxoclorofosfina [29].............................................................................35
3.1.2.3.1 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-1,1-dinaftil [26]........................38
3.1.2.3.2 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-3,3-ditrimetilsilano-1,1dinaftil [27].............................................................................39
3.1.3-Síntesis de los dioles.............................................................................................39
3.1.3.1- Síntesis de isoftalato de (2R)-(3R)-2-hidroxi-2,3-difeniletilo [12]..........39
3.1.3.2- Intento de síntesis de isoftalato de hidroxietilo [18]...............................41
3.1.3.3- Síntesis de dihidroxiesteres de dioles C1: [4], [10], y [23]......................42
3.1.3.3.1-Síntesis de 2-(1-etoxi-etoxi)-2-metilpropan-1-ol [3]...............43
3.1.3.3.2-Síntesis de isoftalato de 2-hidroxi-2-metilpropilo [4]..............44
3.1.3.3.3- Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletan-1-ol [22]...............44
3.1.3.3.4- Síntesis de isoftalato de (2R)-2-hidroxi-2-feniletilo [23]........45
3.1.3.4- Síntesis de los dioles derivados del ácido tartárico: [39] y [40] ..............46
3.1.3.4.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-butanodiol [39]..............46
3.1.3.4.2-Síntesis de (2R,3R)-2,3-O-isopropilidén-1,4-butanodiol [40]..47
3.1.4-Síntesis de los difosfitos............................................................................................47
3.1.4.1-Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]....................................................................51
3.1.4.2-Síntesis de (R)-ftabinfos [6]..........................................................................52
3.1.4.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14].............................52
3.1.4.4- Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25]............................55
3.1.4.5-Síntesis de (R)-tartbinfos [41].......................................................................56
3.1.4.6-Síntesis de (R)-diopbinfos [42].....................................................................56
3.1.4.7-Síntesis de chiraphite [33].............................................................................57
3.1.4.8-Síntesis de ftabibufos [34].............................................................................57
3.2-Caracterización de los complejos de rodio (I) y los difosfitos..................................59
3.2.1-Estudio de RMN de la reacción de los difosfitos con el complejo
[RhH(CO)(PPh3)3]………………………………………………………………........59
3.2.1.1-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando [5]...............................61
3.2.1.2-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando [14] y [13]...................63
3.2.1.3-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando [24] y [25]...................67
3.2.1.4-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando [34].............................70
3.2.1.5-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con los ligandos [41] y [42]...............72
3.2.2-Estudio de las especies catalíticas de rodio y difosfitos derivados del ácido
isoftálico mediante RMN bajo presión de CO e H2...........................................75
3.2.2.1-Reacción de [5] con [Rh(acac)(CO)2] bajo presión de CO e H2.............77
3.2.2.2-Reacción de [13], [14] con [Rh(acac)(CO)2] bajo presión de CO e H2..78
3.2.2.3-Reacción de [24], [25] con [Rh(acac)(CO)2] bajo presión de CO e H2..79
3.3-Hidroformilación con los complejos de rodio (I)................................................81
3.3.1-Hidroformilación de estireno con complejos de rodio y los difosfitos con
esqueleto isoftálico...............................................................................................82
3.3.2-Hidroformilación de estireno con complejos de rodio y los difosfitos con
esqueleto tartárico.................................................................................................89
3.3.3-Hidroformilación de 1-octeno con complejos de rodio y los difosfitos [5], [6],
[13] y [14].............................................................................................................90
3.3.4-Hidroformilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno con complejos de rodio y el
difosfito [6]...........................................................................................................92
3.3.5-Hidroformilación de sustratos naturales con complejos de rodio y los
difosfitos [6], [42] y [33]......................................................................................93
3.3.5.1-Hidroformilación de safrol e isosafrol .....................................................95
3.3.5.2-Hidroformilación de estragol y trans-anetol...........................................101
3.3.6- Hidroformilación de otros sustratos con complejos de rodio y el difosfito [6].106
3.4-Relación entre la estructura y el comportamiento catalítico de los ligandos
difosfito con esqueleto isoftálico.....................................................................................108
3.5-Caracterización de los complejos de platino (II) y los difosfitos [5], [6], [13], [14],
[24] y [25]...........................................................................................................................113
3.6-Hidroformilación con los complejos de platino (II) y los difosfitos [5], [6], [13] y
[14]....................................................................................................................................117
3.7-Caracterización de los complejos de rutenio (0) y los difosfitos [5], [6], [13] y
[14]...................................................................................................................................118
3.8-Caracterización de los complejos de iridio (I) y los difosfitos [5] y [6].................119
4-RESUMEN Y CONCLUSIONES................................................................................123
5-EXPERIMENTAL:
5.1-Aparatos utilizados en la caracterización de los productos...................................125
5.1.1-Análisis elemental...............................................................................................125
5.1.2-Espectroscopia de absorción infrarroja...............................................................125
5.1.3-Espectroscopia de resonancia magnética nuclear...............................................125
5.1.4-Cromatografia de gases.......................................................................................125
5.1.5-Espectrometria de masas.....................................................................................126
5.1.6-Polarimetría.........................................................................................................126
5.2-Manipulación de los productos y purificación de los disolventes..........................126
5.3-Procedimiento e instalación para la reacción de hidroformilación.......................126
5.3.1-Reactor................................................................................................................126
5.3.2-Instalación de gases.............................................................................................126
5.3.3-Procedimiento de hidroformilación....................................................................127
5.3.4-Determinación de la conversión, quimio y regioselectividad.............................130
5.3.5-Determinación del exceso enantiomérico...........................................................136
5.3.5.1-Determinación del exceso enantiomérico para los ácidos derivados de los
aldehídos del: estireno, 1-octeno, norborneno y productos naturales.....137
5.3.5.2-Intentos de determinación del exceso enantiomérico para los ácidos del
6-metoxi-2- vinilnaftaleno........................................................................143
5.3.5.2-Purificación y caracterización de los ácidos obtenidos a partir de los
productos naturales.................................................................................148
5.4-Síntesis de los ligandos...............................................................................................150
5.4.1-Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]..........................................................................150
5.4.1.1-Síntesis de 2-(1-etoxi-etoxi)-2-metilpropanoato de metilo [2]...............150
5.4.1.2-Síntesis de 2-(1-etoxi-etoxi)-2metilpropan-1-ol [3]...............................151
5.4.1.3-Síntesis de isoftalato de 2-hidroxi-2-metilpropilo [4]............................152
5.4.1.4-Síntesis del cloruro de (S)-2,2binaftilfosfito [15]...................................153
5.4.1.5-Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]..............................................................154
5.4.2-Síntesis de (R)-ftabinfos [6]...............................................................................154
5.4.2.1-Síntesis de (2S)-(1-etoxietoxi)propanoato de etilo [8]............................154
5.4.2.2-Síntesis de (2S)-(1-etoxietoxi)propanol [9].............................................155
5.4.2.3-Síntesis de isoftalato de (2S)-hidroxipropilo [10]...................................156
5.4.2.4-Síntesis de (R)-Ftabinfos [6]...................................................................157
5.4.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14]...................................158
5.4.3.1-Síntesis de (R,R)-hidroxibenzoína [11]...................................................158
5.4.3.2-Síntesis de isoftalato de (2R)-(3R)-2-hidroxi-2,3-difeniletilo [12].........158
5.4.3.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14].......................159
5.4.4- Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25].................................160
5.4.4.1-Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletanoato de etilo [21]...............160
5.4.4.1-Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletan-1-ol [22]...........................161
5.4.4.2-Síntesis de isoftalato de (2R)-2-hidroxi-2-feniletilo [23]......................162
5.4.4.3-Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25].....................163
5.4.5- Síntesis de (R)-Me2ftabinfosil [30]...................................................................164
5.4.5.1 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-1,1-dinaftil [26].....................................164
5.4.5.2-Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-3,3-ditrimetilsil-1,1-dinaftilo [27]..........165
5.4.6- Síntesis de ftabibufos [34].................................................................................166
5.4.6.1-Síntesis de 6,6’-di-tert-butil-4,4’dimetoxi-2,2’bisfenol [31]...............166
5.4.6.2-Síntesis de 6,6’-di-tert-butil-4,4’dimetoxi-2,2’bisfenilclorofosfito[32]166
5.4.6.3-Síntesis de ftabibufos [34].....................................................................167
5.4.7- Síntesis de (isoBHA-P)2-2R,4R-pentanediol [33].............................................168
5.4.8-Síntesis de (R)-tartbinfos [41]............................................................................168
5.4.8.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-succinato de dietilo [37]............168
5.4.8.2-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-butanodiol [39]..........................169
5.4.8.3- Síntesis de (R)-tartbinfos [41]..............................................................169
5.4.9-Síntesis de (R)-diopbinfos [42]..........................................................................170
5.4.9.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-O-isopropilidén-tartrato de dietilo [38].............170
5.4.9.2-Síntesis de (2S,3S)-2,3-O-isopropilidén-1,4-butanodiol [40].................171
5.4.9.3-Síntesis de (R)-diopbinfos [42]...............................................................171
5.5- Síntesis de los complejos de rodio (I).......................................................................172
5.5.1-Síntesis de bis[(1,5-ciclooctadieno)(µ-cloro)rodio(I)], [Rh2(µ-Cl)2(cod)2]......172
5.5.2-Síntesis de bis[(1,5-ciclooctadieno)(µ-metoxi)rodio(I)],
[Rh2(µOMe)2(cod)2]...........................................................................................172
5.5.3-Síntesis de carbonilhidrogenotris(trifenilfosfina) rodio(I),
[RhH(CO)(PPh3)3].............................................................................................173
5.6-Síntesis de los complejos de platino (II)...................................................................173
5.6.1-Síntesis de dicloro (µ4-1,5-ciclooctadieno)platino (II), [PtCl2(cod)]................173
5.6.2-Síntesis de los complejos de platino (II) con los ligandos [5], [6], [13] y
[14].....................................................................................................................174
5.7-Síntesis de los complejos de rutenio (0) con los ligandos [5], [6], [13] y [14]........174
5.8-Síntesis de los complejos de iridio ............................................................................174
5.8.1-Síntesis de[Ir2(µ-Cl)2(cod)2] ..............................................................................174
5.8.2-Síntesis de [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] ........................................................................175
5.8.3-Síntesis de comlejos de iridio (I) con los ligandos [5] y [6]..............................175
ABREVIATURAS:
Abreviaturas generales:
cod: 1,5-ciclooctadieno
ee: exceso enantiomérico
GC: cromatografía de gases
IR : infrarrojo
TOF: frecuencia de rotación (turn over frequency)
tR: tiempo de retención
Abreviaturas utilizadas en los espectros de RMN:
Harom.: protones aromáticos
Carom.: carbonos aromáticos
δ: desplazamiento químico
s: singulete
ds: doble singulete
d: doblete
dd: doble doblete
t: triplete
c: cuadruplete
m: multiplete
J: constante de acoplamiento
CÓDIGOS Y ESTRUCTURA DE LOS PRODUCTOS SINTETIZADOS:
O
O
HO
O
OH
O
O
O
O
O
[1]
[2]
[3]
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
P
P
O
OH
O
O
P
P
O
O
O
O
O
O
HO
[4]
(S)-Me4ftabinfos [5]
(R)-ftabinfos [6]
O
HO
OH
O
O
O
O
O
O
O
[7]
[8]
[9]
O
O
O
O
HO
OH
HO
O
O
OH
[11]
Ph
Ph
O
OH
[10]
[12]
O
Ph
HO
Ph
O
O
Ph
O
Ph
O
O
Ph
Ph
O
P
P
O
O
O
Ph
O
O
Ph
O
O
O
O
(S)-Ph4ftabinfos [13]
Cl
P
P
O
O
P
Ph
O
O
(R)-Ph4ftabinfos [14]
O
O
O
O
O
O
Ph
[16]
OH
O
O
O
O
[15]
Ph
P
O
O
Cl
O
OH
Ph
HO
HO
[23]
[18]
Ph
Ph
O
OH
HO
O
Ph
O
[20]
O
[22]
O
O
O
Ph
O
O
O
O
O
O
O
O
P
O
O
[21]
Ph
P
O
O
Ph
O
O
O
O
O
O
P
O
Ph
P
O
O
(R)-Ph2ftabinfos [25]
(S)-Ph2ftabinfos [24]
OMe
MeO
Me3 Si
OMe
MeO
[26]
Me3 Si
SiMe3
OH
HO
SiMe3
[28]
[27]
Cl
t
Bu
OH
HO
t
Bu
P
t
Cl
P
Me3 Si
O
t
Bu
O
SiMe 3
O
O
Bu
MeO
OMe
[31]
MeO
OMe
[32]
[29]
tBu
O
O
MeO
tBu
O
P
P
O
O
O
O
O
O
O
O
OMe
O
tBu
tBu
tBu
OMe
OMe
O
MeO
P
P
O
[33]
O
O
Cl
HO
[35]
O
OMe
O
tBu
O
tBu
tBu
OMe
OMe
ftabibufos [34]
ph
MeO
Ph
HO
OMe
OH
O
O
O
O
O
O
O
O
[36]
[37]
MeO
O
OMe
O
O
HO
OH
O
O
O
HO
O
O
OH
[39]
[40]
[38]
O
MeO
OMe
O
O
P
O
O
O
P
O
O
O
P
O
P
O
O
O
O
(R)-tartbinfos [41]
(R)-diopbinfos [42]
1- INTRODUCCIÓN
1-Introducción
1-INTRODUCCIÓN
1.1-CATÁLISIS
Muchos siglos antes que se conocieran los fundamentos de la catálisis, ya se
empleaban procesos catalíticos tales como la fermentación de hidratos de carbono para la
obtención de bebidas alcohólicas, un proceso en el que hoy día se sabe que participan hasta 10
enzimas.1 Los enzimas son catalizadores biológicos que se caracterizan por su elevada
eficacia; son efectivos en condiciones muy suaves de reacción ya que son compatibles con los
seres vivos, son extremadamente selectivos en el proceso en el que operan y a la vez son muy
específicos para el substrato objetivo del proceso.
Los efectos de la presencia del platino y otros metales nobles en la combustión del
hidrógeno fueron quizás la primera evidencia científica de que ciertas sustancias influían en
la velocidad en que transcurrían las reacciones químicas. Así, Dobereiner, alrededor de 1820,
demostró que la combustión de hidrógeno no tiene lugar apreciablemente al mezclarse
oxígeno e hidrógeno, pero que estos gases reaccionan explosivamente en presencia de un
catalizador de platino. Algún tiempo después, Berzelius acuñó el término catálisis (del griego
Katalyein, que significa disminuir la fuerza o ablandar y que en este contexto, se refiere a la
resistencia que ofrece la sustancia a sufrir transformación en un proceso). Por último,
Ostwald, a finales del siglo XIX, definió un catalizador como una sustancia capaz de
modificar la velocidad de una reacción química, sin alterar el equilibrio termodinámico de los
reactivos, ni modificar la estequiometría de la reacción. Esta definición, todavía vigente,
puede considerarse como el inicio de la catálisis como disciplina científica.
El primer estudio sistemático para una aplicación industrial de la catálisis se produjo
pocos años antes de la Primera Guerra Mundial. En aquellos años, la demanda de nitratos para
la producción de explosivos era muy superior a la producción de nitratos minerales del salitre
chileno. Por este motivo, Haber y Bosch, empezaron a desarrollar en BASF la síntesis
catalítica del amoníaco a partir de nitrógeno e hidrógeno. Mediante un proceso de oxidación
del NH3, que había descubierto Ostwald unos años antes, era posible obtener HNO3 en
grandes cantidades, si se disponía de una ruta eficiente para preparar el NH3. Después de
muchos ensayos (se cree que se ensayaron más de 4000 catalizadores), Haber encontró que el
catalizador más efectivo para la síntesis del NH3 era el hierro y que su actividad podía ser
mejorada substancialmente mediante aditivos. Los resultados de Haber permitieron poner en
marcha las primeras plantas de amoníaco y de ácido nítrico.2 Estos procesos, con algunas
1
J.D. Raw, Bioquímica, Interamericana Mc Graw-Hill, 1989, pag. 289.
R.A. van Santen y P.W.N.M. van Leeuwen en Catalysis: an Integrated Approach, eds. J.A. Moulin y B.A.
Averill, Elsevier, 2000, pag. 5.
2
1
1-Introducción
mejoras tecnológicas, se emplean todavía hoy día para preparar estos productos básicos en la
industria química. Aunque la demanda de explosivos aceleró el desarrollo de la síntesis NH3,
actualmente la mayor parte de la producción actual se dedica a la fabricación de abonos, que
permiten producir alimentos para una población mundial en continuo crecimiento. Ostwald
recibió en 1909 el premio Nóbel por su contribución al desarrollo de la catálisis, Haber lo
recibió en 1919 por sus estudios en la síntesis del amoníaco y Bosch en 1931 por el desarrollo
de la tecnología en alta presión. Paul Sabatier recibió también en esa época (1912) el premio
Nóbel por el descubrimiento de la hidrogenación catalítica de alquenos.
Se puede concluir, por tanto, que hace aproximadamente cien años se produjeron una
serie de avances en el terreno de la catálisis, que sentaron las bases de una disciplina que es
central hoy día para el desarrollo de la industria química. Más del 80% de los productos
químicos manufacturados se obtienen mediante procesos que requieren una etapa catalítica.
Los productos sintetizados mediante algún proceso catalítico son muy variados; desde los que
se producen a gran escala y a precio bajo (commodities), como el H2SO4, hasta los producidos
en cantidades pequeñas y precios elevados (fine chemicals), como los fármacos,
agroquímicos, fragancias, etc.
La catálisis es importante para la industria química por varias razones. En primer
lugar, permite aumentar la velocidad de las reacciones, que aun siendo termodinámicamente
favorables, son cinéticamente muy lentas y por lo tanto, inviables industrialmente. En
segundo lugar, los procesos se pueden llevar a cabo en condiciones más suaves de reacción
(presión, temperatura), lo que frecuentemente conduce a procesos más selectivos, puesto que
es posible en principio, mediante una cuidadosa selección del catalizador, acelerar sólo la
reacción deseada. Finalmente, muchas de la reacciones catalíticas muestran una perfecta
economía atómica, lo que combinada con la selectividad antes mencionada, permite llevar a
cabo procesos sin residuos, tolerables
medioambientalmente y compatibles con las
3
legislaciones actuales.
Hoy día, existen diversos procesos industriales que utilizan metales de transición como
catalizadores en fase homogénea.3,4 Los más importantes son la polimerización,
isomerización, oxidación, oligomerización, hidrocianación, hidrosililación y metátesis de
olefinas, la carbonilación de olefinas y alcoholes y la hidrogenación de olefinas, cetonas e
iminas.5
3
J.C. Bayón en Fundamentos y Aplicaciones de la Catálisis Homogénea, eds. L. Oro y E. Sola, CYTED,
Reproducciones S.A. Zaragoza, 2000, pag. 11.
4
G. W. Parshall y S. D. Ittel, Homogeneous Catalysis, Wiley Interscience, 1992, pag. 2.
2
1-Introducción
1.2- CATÁLISIS HOMOGÉNEA Y HETEROGÉNEA
A pesar de que todavía existen más procesos industriales en fase heterogénea, debido
sobretodo a la fácil separación del catalizador y de los productos de reacción, el estudio de las
reacciones catalizadas por metales de transición en fase homogénea es una área en continua
expansión tanto en la academia como en la industria química. Las ventajas de los
catalizadores homogéneos respecto a los heterogéneos son diversas, siendo las más
importantes su mayor actividad y selectividad y la posibilidad de modificar, de manera
relativamente simple y a menudo racional, las propiedades del catalizador mediante el cambio
de los ligandos. En general, los procesos industriales heterogéneos son los que se utilizan para
obtener productos a gran escala y a precio bajo (commodities) sin embargo en la obtención de
productos en cantidades pequeñas y con precios elevados (fine chemicals), la utilización de
catalizadores homogéneos está cada vez más extendida.6,5b La Tabla 1-1 resume las ventajas
más importantes de estos dos tipos de catalizadores.
Tabla 1-1
Catalizadores Homogéneos
Catalizadores Heterogéneos
- Mayor actividad por centro metálico y
- Mayor estabilidad térmica.
condiciones más suaves de reacción.
- Mejor separación del catalizador y los
- Mayor selectividad y menos subproductos.
productos de reacción.
- Mayor facilidad para la modificación del
catalizador adaptando el ligando.
- Mejor conocimiento de los mecanismos de
reacción.
Atendiendo a la naturaleza del catalizador, se puede considerar que existen tres tipos
de catalizadores homogéneos: compuestos de metales de transición, ácido-base y enzimáticos.
Como ya se mencionó anteriormente, la hidroformilación es uno de los procesos más
importantes de entre los que requieren catalizadores basados en compuestos de metales de
transición en fase homogénea.
5
a) B. Cornils y W.A. Herrman en Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, VCH,
1996, pag. 19. b) A.M. Trzeciak, J.J. Ziólkowski, Coord.Chem. Rev., 1999, 883, 190.
3
1-Introducción
1.3- HIDROFORMILACIÓN
La hidroformilación, denominada también industrialmente proceso “oxo”, consiste en la
adición de hidrógeno y un grupo formil a un doble enlace C=C, para obtener los aldehídos
correspondientes con un carbono más que la olefina de partida, como se observa en el
Esquema 1-1. El proceso fue descubierto en 1938 por Otto Roelen, mientras trabajaba en
Ruhchemie AG desarrollando el proceso Fischer-Tropsch.7
CHO
H 2 /CO
Cataliz ador
H
Esquema 1-1
Desde el punto de vista del volumen de producción, la hidroformilación es hoy día uno
de los procesos industriales más importantes de entre los que se utilizan complejos metálicos
de metales de transición en fase homogénea como catalizadores. Los aldehídos obtenidos
mediante la hidroformilación se utilizan como intermedios en la síntesis de alcoholes, dioles,
ésteres, aminas, etc., tanto en la industria química de gran tonelaje (commodities) como en la
de química fina (fine chemicals).8 En términos de tonelaje, el proceso industrial más
importante es la hidroformilación de propeno para obtener el n-butanal, a partir del cual se
obtiene el 2-etilhexanol, que se emplea en la síntesis del éster ftálico, denominado
industrialmente DOP (“dioctilftalato”) que es el plastificante habitual del PVC, Esquema 1-2.
CHO
H 2 /CO
propeno
CHO
Catalizador
n-butanal
+
metilpropanal
DOP, plastificantes PVC
OH
n-butanol
Esquema 1-2
En el caso más frecuente de la hidroformilación de un 1-alqueno, se pueden obtener
dos aldehídos; el lineal (n-aldehído) y el ramificado (iso-aldehído), Esquema 1-3. Al mismo
tiempo pueden obtenerse subproductos no deseados que disminuyen el rendimiento de la
reacción. Estos subproductos pueden derivar de la olefina de partida, como serían productos
6
a) C. Botteghi, M. Marchetti y S. Paganelli en Transition metals for Organic Synthesis, eds. M. Beller y Bolem,
Wiley-VCH, 1998, 1, pag. 25. b) S. Castillón y E. Fernandez en Rhodium Catalyzed Hydroformylation, eds.
P.W.N. van Leeuwen y C.Claver, Kluwer Academic Publisher, 2000, pag. 145.
7
C. Masters, Homogeneous Transition-metal Catalysis, Chapman and Hall Ltd., 1981, pag. 103.
4
1-Introducción
de su hidrogenación o de su isomerización o bien de los aldehídos obtenidos, tales como
alcoholes o productos de condensación (denominados industrialmente heavy ends). Existen
diversos parámetros para cuantificar la relación entre los productos y subproductos. La
cantidad formada de los dos aldehídos se expresa como regioselectividad y la relación entre
aldehídos quirales del iso-aldehído se denomina enantioselectividad. Finalmente la relación
entre alquenos isomerizados, productos de hidrogenación de la olefina, alcoholes y productos
de condensación de los aldehídos se expresa como quimioselectividad.
regioselectividad
CHO
R
CO/O2
R
R
CHO
+
catalizador
n-aldehído
iso-aldehído
H2
R
R
alcoholes
hidrogenación
isomerización
condensación
(aldol)
quimioselectividad
H
R
CHO H
CHO
R
enantioselectividad
Esquema 1-3
Los primeros catalizadores conocidos y usados industrialmente en reacciones de
hidroformilación fueron los carbonilos de cobalto. La especie activa en este caso es el
complejo [CoH(CO)4], que opera a temperaturas y presiones elevadas (160-180ºC y 200-350
bar). En los años 60, en los laboratorios Shell en California, Slaugh y Mullineaux,
descubrieron que la adición de fosfinas terciarias en los sistemas carbonílicos de cobalto
conducía a la formación de complejos del tipo [CoH(CO)3(PR3)], que son en presencia de CO
e H2, catalizadores activos para la conversión de alquenos en alcoholes homologados a
presiones relativamente bajas (50-100 atm).9 Este sistema cobalto-fosfina se aplica
industrialmente en la hidroformilación-reducción de las olefinas internas y terminales
obtenidas en el proceso SHOP. Se obtienen así alcoholes lineales de cadena larga, que se
utilizan como tensoactivos no-iónicos. A pesar de que la actividad y selectividad de este
sistema es baja, no existe actualmente ninguna alternativa para el mismo.
8
a) C.D. Frohning, C.W. Kohlpaintner y H.W. Bohnen en Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic
compounds, eds. B.Cornils y W.Alterrmann, Wiley-VCH, 2002, 2, pag. 31.
9
a) L.H. Slaugh, R.D. Mullineaux, US Patent por Shell Oil, 3, 239, 569, 1966, 260632000. b) L.H Slaugh, R.D.
Mullineaux, US Patent por Shell Oil, 3, 239, 570, 1966, 260632000. c) L.H. Slaugh, R.D. Mullineaux, J.
Organomet. Chem, 1968, 13, 469.
5
1-Introducción
Wilkinson y colaboradores, a mediados de los 70, introdujeron los catalizadores de
rodio/fosfina, también denominados catalizadores de rodio modificados.10 Estos catalizadores
son muy activos en condiciones suaves (15-20 bar, 100-120ºC) y producen una regio- y
quimioselectividad muy superior a los anteriormente mencionados. La elevada actividad, por
otra parte, permite trabajar a concentraciones muy bajas de catalizador-metal, hecho que
compensa el elevado precio del rodio con respecto al cobalto. A causa de todas estas ventajas,
hoy en día, todas las nuevas plantas de hidroformilación de propeno que se construyen,
operan con catalizadores de rodio modificados con fosfinas.
Independientemente del precursor utilizado, [RhCl(CO)(PPh3)3], [RhH(CO)(PPh3)3],
Rh4(CO)12 + PPh3, Rh2(AcO)4 + PPh3, todos estos sistemas forman la especie
[RhH(CO)2(PPh3)2], que en solución existe como mezcla de dos isómeros, ecuatorialecuatorial Figura 1-1a y axial-ecuatorial Figura 1-1b, siendo el primer isómero el
mayoritario.11 A partir de las especies anteriores, y según sea la concentración de PPh3 y la
presión de CO, se forman diferentes especies insaturadas de 16 electrones, cada una de ellas
con diferente actividad y selectividad. Las especies catalíticas monoméricas que se forman si
el ligando es bidentado se muestran en la Figura 1-1c y Figura 1-1d y se comentaran
posteriormente.
a)
Ph3P
H
Rh
H
b)
CO
PPh3
OC
Rh
CO
c)
H
OC
Rh
H
d)
P
P
Rh
CO
CO
P
PPh3
CO
PPh3
CO
P
ecuatorial-ecuatorial
ecuatorial-axial
ecuatorial-ecuatorial
P-Rh-P= 120º
P-Rh-P= 90º
ecuatorial-axial
Figura 1-1: Isómeros en el ciclo catalítico del Rh a) y b) e isómeros con ligandos bidentados, c) y d).
El ciclo catalítico comúnmente aceptado para esta reacción,12 se muestra de forma
simplificada en el Esquema 1-4. La especie 2 se puede mostrar en forma de 4 intermedios de
16 electrones capaces de activar la olefina. Éstos variaran según las concentraciones de CO y
de PPh3, generando diferentes proporciones de aldehído lineal y ramificado como se puede
observar en el Esquema 1-5. Partiendo de la especie 1a que se forma cuando la concentración
de PPh3 es elevada, la disociación de una PPh3 conduce a la especie 2a, que por razones
estéricas fácilmente genera el aldehído lineal. A concentraciones bajas de PPh3 se forman las
10
J.A. Osborn, J.F. Young, G. Wilkinson, J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1965, 17.
a) J. Brown, A.G. Kent, J .Chem. Soc., Perkin Trans, 1987, 2, 1597. b) C. Bianchini, H.M. Lee, A. Moli, F.
Vizza, Organometallics, 2000, 19, 849.
12
P.W.N.M van Leeuwen, C.P. Casey y G.T. Whiteker en Rhodium Catalyzed Hydroformylation, eds. P.W.N.M.
van Leeuwen y C. Claver, Kluwer Academic Publishers, 2000, pag. 63.
11
6
1-Introducción
especies 1b y 1c que por pérdida de CO o de PPh3 genera las especies 2a, 2b, 2c y 2d, donde
las tres últimas generan menor producción del aldehído lineal a causa de su menor
impedimento estérico. Por tanto, si el objetivo fuera obtener aldehído lineal, es preciso
trabajar a presiones de CO bajas y concentración de PPh3 elevada a pesar de que en estas
condiciones la reacción es algo más lenta y se obtiene también una pequeña fracción de
olefina hidrogenada.
H
P
CO
Rh
P
O
CO
H
1
alde hído R
line al
- CO o P
P
H
P
L
H
Rh
P= PPh3
R
CO
L
2
H O
Rh
L= CO o P
H
P
R
Rh
CO
L
8
R
CO
P
3
L
H2
Rh
CO
5
P
L
Rh
R
CO O
R
P
7
R
Rh
L
4
P
CO
R
O
Rh
L
CO
H
CO
CO
6
R
alde hído
ramificado
Esquema 1-4
Una ventaja fundamental de los catalizadores de rodio modificados es la posibilidad de
mejorar las prestaciones del sistema catalítico mediante modificaciones del sistema P-dador.
Por este motivo gran parte de la investigación actual en la reacción de hidroformilación, y en
la catálisis homogénea en general, se centra en el diseño de nuevos ligandos y en especial los
P-dadores. Las modificaciones de los ligandos pueden afectar tanto a sus propiedades
estéricas, como a las electrónicas. Por otro lado, para facilitar la recuperación del catalizador
una vez finalizada la reacción, una posibilidad es trabajar con sistemas bifásicos con el
catalizador solubilizado en agua y separar los productos en continuo.13 Ruhrchemie emplea
desde hace unos años un catalizador de rodio y la fosfina trisulfonada Na3[P(C6H4SO3)3] para
13
a) W.A. Herrmann, C.W. Kohlpainther, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1524. b) B. Cornils, W.A.
Herrmann, M. Rash, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 2144.
7
1-Introducción
la hidroformilación de propeno y 1-buteno. El inconveniente es que no se puede utilizar esta
técnica para la hidroformilación de olefinas de mayor peso molecular, puesto que son menos
solubles en agua y se obtienen velocidades de reacción muy bajas.
H
Ph3P
H
Rh
Ph3P
PPh3
Ph3P
Ph3P
CO
1a
H
Rh
Ph3P
CO
CO
1b
- PPh3
Rh
PPh3
1c
- PPh3
- PPh3
- CO
- CO
H
Ph3P
Rh
Ph3P
CO
Rh
Ph3P
CO
Rh
OC
CO
Rh
Formación del aldehído lineal
muy favorecida
CO
PPh3
PPh3
2c
CO
2b
2a
H
H
H
PPh3
CO
OC
2d
Formación del aldehído lineal menos favorecida
Esquema 1-5
Si nos centramos en modificaciones estéricas y electrónicas, cuando en los
catalizadores de Rh se substituye la PPh3 por difosfinas bidentadas clásicas (dppe, chiraphos,
dppp, dppb, diop), Figura 1-2, en la hidroformilación de 1-alquenos se observa una
disminución en la selectividad de la reacción en el aldehído lineal. Es conocido que estas
especies forman complejos del tipo d en Figura 1-1, coordinación ecuatorial-axial. Sin
embargo, cuando se emplea un tipo especial de difosfina, u otro ligando P-dador bidentado,
capaz de coordinar en dos posiciones ecuatoriales de la bipirámide trigonal, complejos del
tipo c en Figura 1-1, se consiguen elevadas regioselectividades.
O
H
H
Ph2P
PPh2
dppe
Ph2P
chiraphos
PPh2
Ph2 P
PPh2
dppp
Ph2 P
PPh2
dppb
O
Ph2 P
PPh2
diop
Figura 1-2
En otras palabras, los ligandos bidentados con ángulos de quelatación naturales
(natural bite angles)14 próximos a 90º como la dppe, chiraphos, dppp, diop no producen
14
C.P. Casey, G.T. Whiteker, Isr. J. Chem., 1990, 30, 229.
8
1-Introducción
catalizadores regioselectivos para esta reacción, mientras que aquellos con ángulos de
quelatación natural próximos a 120º son mucho más regioselectivos en la hidroformilación de
1-alquenos.
Así, los ligandos bisbi15 y xantphos,16 Figura 1-3, ambos con ángulos de quelatación
próximos a 120º, y que por lo tanto forman complejos del tipo c en Figura 1-1, producen
relaciones n-aldehído/iso-aldehído> 50. Se han realizado algunos estudios para comprender el
motivo de la diferente selectividad asociada al ángulo quelato natural y la conclusión es que el
origen de la selectividad parece estar asociado a la estereoquímica de la especie de 16
electrones [RhH(CO)(difosfina)].17
O
Ph2P
PPh2
PPh2
xantphos
bisbi
.
PPh2
Figura 1-3
1.4-HIDROFORMILACIÓN ASIMÉTRICA
La mayoría de los productos naturales que contienen uno o más centros estereogénicos
aparecen en una forma enantioméricamente pura. Los carbohidratos y los aminoácidos son
ejemplos de este tipo de moléculas. Este hecho se debe a que el material biológico de los seres
vivos es quiral y estereoespecífico, es decir, es capaz de diferenciar los enantiómeros de una
molécula quiral y a la vez reaccionar de forma diferente con cada uno de ellos.18 Por ejemplo
el isómero (2S,3R) del propoxifeno es un analgésico, Figura 1-4, mientras que su isómero
óptico (2R,3S) es un antitusivo. En otros casos uno de los enantiómeros es activo (eutómero)
y el otro es inactivo (distómero) o bien provoca efectos indeseables. Ésta es principalmente la
causa de que en la actualidad haya una demanda creciente de productos enantioméricamente
puros, en especial para las industrias farmacéutica, pero también para la agroquímica y la de
aromas y fragancias.19
15
C.P. Casey, G.T. Whiteker, M.G. Melville, L.M. Petrovich, J. Gavney, D.R. Powell, J. Am. Chem. Soc. 1992,
114, 5535.
16
M. Kranenburg, Y.E.M. Van der Burgt, P.C. J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuewen, Organometallics, 1995, 14,
3085.
17
a) T. Matsubara, N. Koga, Y. Ding, D.G. Musaev, K. Morokuma, Organometallics, 1997, 16, 1065. b) D.
Gleich, R. Schmid, W.A. Herrmann, Organometallics, 1998, 17, 4828. c) P.W.N.M. van Leeuwen, C.P. Casey
y G.T. Whiteker en Rhodium Catalyzed Hydroformylation, eds. P.W.N.M. van Leeuwen y C. Claver, Kluwer
Academic Publishers, 2000, pag. 87.
18
A.L. Lehninger, Principios de Bioquímica, Ediciones Omega, 1998, pag. 98.
9
1-Introducción
H
Me
Me
N
Me
OAc
Propoxifeno
Figura 1-4
Además de los procesos biotecnológicos, que emplean enzimas, que son catalizadores
enantioselectivos naturales, existen diferentes vías químicas para obtener un producto
enantioméricamente puro. Las más importantes son la funcionalización de productos
homoquirales, la síntesis diastereoselectiva, la resolución de mezclas racémicas, la síntesis
asimétrica y la catálisis asimétrica. La funcionalización y la síntesis diastereoselectiva
permiten obtener moléculas homoquirales a partir de productos que ya lo son y, como se
emplean cantidades estequiométricas de substratos o reactivos quirales, son técnicas costosas.
Mediante la resolución de mezclas racémicas, suponiendo que sólo interesa uno de los
enantiómeros y que el auxiliar ópticamente puro no se recupera, se consigue obtener una
molécula de producto homoquiral por cada dos de reactivo auxiliar; es decir como máximo el
50% de rendimiento puesto que debe separarse el isómero deseado. Realmente, sólo mediante
síntesis asimétrica o catálisis asimétrica se puede considerar que tiene lugar la formación de
una molécula homoquiral a partir de una no quiral. Ambos procedimientos tienen en común la
formación de intermedios de reacción y de estados de transición diastereoisoméricos, que son
químicamente diferentes y presentan entonces diferentes energías de activación por lo que se
forman y evolucionan a velocidades diferentes a partir de los mismos reactivos. Al reaccionar
el reactivo o el catalizador enantiomericamente puro con el producto de partida proquiral (con
caras o grupos enantiotópicos), obtenemos los productos quirales deseados. En la catálisis
asimétrica, el catalizador es quiral y actúa como inductor asimétrico para multiplicar la
quiralidad; de este modo, una vez finalizado el ciclo catalítico, se regenera el catalizador, que
vuelve a reaccionar con otro substrato proquiral, repitiéndose este proceso un número de
veces (ciclos catalíticos), hasta la degradación del catalizador. El número de ciclos producidos
(TON) o número de rotación es el número de moléculas de producto obtenidos por molécula
de catalizador. Desde el punto de vista económico, esta multiplicación de la quiralidad es
muy atractiva, debido al elevado precio de los productos homoquirales o enantiopuros.20 En el
caso concreto de las reacciones catalizadas por metales de transición, la información quiral se
19
a) A.N. Collins, G.N. Sheldrake, J. Crosby, Chirality in Industry, Wiley, 1992. b) R.A. Sheldon,
Chirotechnology, M. Bekker, 1993.
20
a) S. Kotha, Tetrahedrom, 1994, 50, 3639. b) R. Noyori, Asymetric Catalysis in Organic Synthesis, Willey and
sons, 1994, pag. 2.
10
1-Introducción
introduce mediante los ligandos. Por este motivo, se ha preparado en los últimos años un
número muy elevado de ligandos homoquirales, adecuados para cada metal y reacción
catalítica.21 Desde los años 70, la industria química emplea metales de transición en procesos
catalíticos enantioselectivos para la síntesis de productos ópticamente puros. La relevancia de
este tipo de estudios ha merecido el reconocimiento de la concesión del Premio Nóbel de
Química del año 2001 a Barry Sharpless, Ryoji Noyori y William S. Knowles, por sus
trabajos relacionados con la catálisis asimétrica.22
La reacción de hidroformilación asimétrica es una potente herramienta sintética,
puesto que permite obtener aldehídos ópticamente puros, a partir de olefinas proquirales.
Estos aldehídos homoquirales pueden posteriormente transformarse en otros grupos
funcionalizados, dando lugar a un amplio rango de productos ópticamente activos. En el caso
de una olefina proquiral, mediante hidroformilación asimétrica, pueden crearse dos tipos de
centros estereogénicos: por formación de un enlace C-C (inducción α) o de un enlace C-H
(inducción β) o ambos, Esquema 1-6. A pesar del potencial de la reacción de
hidroformilación asimétrica, existen varios problemas asociados a esta reacción, como la
necesidad de optimizar no sólo la enantioselectividad, sino también la quimioselectividad (se
pueden obtener productos hidrogenados e isomerizados) y la regioselectividad. También es
posible una racemización de los aldehídos, en especial en reacciones catalíticas lentas.
R1
R1
CO/H 2
[cat]
R2
R2
*
R1
CHO
+
inducción α
R2
*
CHO
H
inducción β
Esquema 1-6
Un tipo de substrato clásico para medir la eficiencia de un catalizador asimétrico de
hidroformilación es el estireno, que muestra en muchos casos una buena regioselectividad en
el aldehído ramificado, que es el producto deseado en hidroformilación asimétrica, puesto que
es el producto quiral.23 Esquema 1-7.
21
H. Brunner y W. Zettlmeier en Handbook of enantioselective Catalysis with Transition metal Compounds,
VCH, 1993.
22
The Nobel Foundation, Nobel Prize in Chemistry, 2001-Press Realese.
http:/www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/press.html.
11
1-Introducción
CHO
CO/H 2
cat.
Ph
CHO
+
*
Ph
Ph
Esquema 1-7
El estireno es un modelo para otros vinilarenos, a partir de los cuales se pueden
obtener, a través de hidroformilación y posterior oxidación, ácidos 2-arilpropanoicos
enantioméricamente puros.24 Estos ácidos son antiinflamatorios no esteroidales (NSAID),
ejemplos de los cuales son el (S)-Naproxeno, el (S)-Ibuprofen y el (S)-Ketoprofén. Esquema
1-8.
H
H 2 /CO
Ar
CHO
Oxidante
Catalizador quiral
Ar
H
COOH
Ar
O
Ar =
MeO
(S)-Ibuprofen
(S)-Naproxen
(S)-Ketoprofen
Esquema 1-8
La reacción de hidroformilación transcurre en un medio con una elevada
concentración de CO, que es un excelente ligando para el Rh (I). No es extraño, por lo tanto,
que solo los ligandos P-dadores no sean desplazados por el CO. Por este motivo, y dado que
para que se produzca transferencia de quiralidad del complejo al sustrato el ligando debe
permanecer unido al metal; con los catalizadores de rodio sólo los ligandos P-dadores quirales
se han mostrado efectivos en hidroformilación asimétrica, mientras que los ligandos N-, O- o
S-dadores no conducen a discriminación enantioselectiva.
En los primeros estudios de hidroformilación asimétrica, se usaron catalizadores de
rodio con fosfinas monodentadas quirales NMDPP y BzMePhP con rodio, Figura 1-5. Estos
catalizadores producían en todos los casos excesos enantioméricos (ee’s) muy bajos (<10
%).25 Casi paralelamente, se publicaron algunos resultados utilizando catalizadores de PtSnCl2 con difosfinas quirales clásicas (chiraphos y diop, por ejemplo, Figura 1-2). Se observó
23
A.Van Rooy, E.N.Orij, P.C.J.Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, Organometallics, 1995, 14, 34.
C. Botteghi, S. Paganelli, A. Schionato, M. Marchetti, Chirality, 1991, 3, 355.
25
a) I. Ogata, Y. Ikeda, Chem. Lett. 1972, 6, 487. (b) M. Tanaka, Y. Watanabe, T. A. Mitsudo, K. Yamamoto, Y.
Takegami, Chem. Lett. 1972, 6, 483.
24
12
1-Introducción
que con estas difosfinas los catalizadores de Pt/Sn mostraban mejor estereoselectividad que
los catalizadores de Rh.
PPh2
Ph
i-Pr
P
BzMePhP
NMDPP
Figura 1-5
Por este motivo, la mayoría de trabajos en hidroformilación asimétrica, hasta el inicio
de los 90, hacían uso de catalizadores de Pt-Sn, aunque éstos son menos activos y necesitan
presiones de gas más elevadas (mayores de 60 bar). Las especies activas de Pt pueden
formarse in situ a través de la reacción del complejo de platino PtCl2L2 (L= fosfina o 1/2
difosfina) y SnCl2. Se forma así el ligando aniónico SnCl3-, cuya presencia en la esfera de
coordinación del metal favorece algunas etapas del ciclo catalítico.26,27 Un esquema
simplificado del mismo se muestra en el Esquema 1-9.
O
H
P= PPh3
aldehído R
lineal
R
P
Pt
H
SnCl3
P
H
H2
P
Pt
P
P
Pt
P
SnCl3
O
SnCl3 R
R
P
P
Pt
SnCl3
R
R
P
P
P
Pt
Pt
SnCl3
R
CO
O
P
Cl3Sn
CO
Esquema 1-9
26
27
M. Gómez, G. Muller, D. Sainz, J. Sales, Organometallics, 1991, 10, 4036.
I. Toth, T. Kégl, C. J. Elsevier, L. Kollár, Inorg. Chem., 1994, 13, 5708.
13
H
R
aldehído
ramificado
1-Introducción
Los mejores resultados en la hidroformilación de estireno (ee ≈ 90%) se obtuvieron al
inicio de la década de los 90.28 Tres de los ligandos difosfina más eficientes empleados con
los catalizadores de platino son BPPM,28a BCO-DPB28b y BPPM-DPB,28a Figura 1-6. Los
ligandos BCO-DPB y BPPM-DPB muestran dos características comunes: la presencia del
fragmento difenilfosfol, indispensable para mejorar la selectividad en aldehído ramificado y
contrarrestar la tendencia de los catalizadores de Pt/Sn a formar el aldehído lineal no quiral y
la formación de anillos quelato de siete miembros. No obstante la buena estereoselectividad
obtenida, los catalizadores de Pt son mucho menos activos que los Rh y su regioselectividad y
en especial su quimioselectividad es poco satisfactoria, ya que forman cantidades importantes
del producto de hidrogenación de la olefina.
Ph2P
P
P
CH2Ph2
N
t-Bu
O
O
P
P
N
BPPM
tBuO
BCO-DPB
O
BPPM-DBP
Figura 1-6
Una diferencia importante entre los catalizadores de Pt y los de Rh es que los primeros
muestran en algún caso un aumento significativo del ee con la temperatura. Este
comportamiento fue atribuido en principio a una modificación de la conformación del anillo
quelato Pt-difosfina,29 pero estudios posteriores, con ligandos con un esqueleto más rígido,
parecen indicar que este efecto se debe a una variación relativa de las velocidades de reacción
de los intermedios diastereoisoméricos.30 Este resultado sugiere que la inserción de la olefina
en el enlace Pt-H sería reversible y que la etapa irreversible y determinante de la selectividad
es posterior. Por el contrario, en el caso de los catalizadores de rodio se ha observado que en
algunos casos la etapa de coordinación de la olefina o su inserción al enlace Rh-H son
irreversibles y por tanto son las etapas que determinan la selectividad del proceso.31
28
a) J.K. Stille, H. Su, P. Brechot, G. Parrinello, L.S. Hegedus, Organometallics, 1991, 10, 1183. b) G.
Consiglio, S.C.A. Nefkens, A. Borer, Organometallics, 1991, 10, 2046.
29
I. Tóth, I. Guo, B. Hanson, Organometallics, 1993, 12, 848
30
T. Sturm, W. Weissensteiner, K. Mereiter, T. Kégl, G. Jeges, G. Petólz, L. Kóllar, J. Organomet. Chem., 2000,
595, 93.
31
T. Horiuchi, E. Shirakawa, K. Nozaki, H. Takaya, Organometallics, 1997, 16, 2981
14
1-Introducción
Los primeros catalizadores de rodio efectivos para la hidroformilación asimétrica se
describen en varias patentes de Union Carbide desde 1992.32 De entre todos los ligandos
descritos en esta patente, el que produce mejores resultados es el difosfito denominado (R,R)UC-P2*, Figura 1-8. Este ligando, que Strem ha comercializado recientemente con el nombre
de chiraphite, coordina a la especie catalítica [RhH(CO)2(PP)] en dos posiciones
ecuatoriales,33 produce un ee próximo a 90% en la hidroformilación de estireno, pero es
mucho menos efectivo en otros tipos de substratos como 1-hexeno o acetato de vinilo
produciendo enantioselectividades del 50% y 20% respectivamente. Los difosfitos que
coordinan al metal en dos posiciones ecuatoriales, deberían en principio producir mejores
enantioselectividades que los que adoptan una coordinación axial-ecuatorial, porque sólo
existe un intermedio diastereoisomérico de coordinación, que deriva de la substitución del
único CO ecuatorial, Figura 1-7. Para los difosfitos con coordinación axial-ecuatorial, la
substitución de uno u otro CO no equivalentes conduce a dos diastereoisómeros de
coordinación, que podrán favorecer la coordinación del alqueno por caras opuestas, que
conducirían a enantiómeros de configuración inversa.
substitución
por olefina
OC
H
H
Rh
P
P
Rh
substitución
por olefina
CO
CO
P
P
CO
ecuatorial-ecuatorial
ecuatorial-axial
Figura 1-7
Posteriormente al estudio del difosfito (R,R)-UC-P2* (chiraphite), ha crecido la síntesis
y estudio de ligandos difosfito para la hidroformilación asimétrica de olefinas puesto que
tienen una mayor capacidad aceptora electrónica que las fosfinas, lo que genera un centro
metálico más electrofílico, en el que es más fácil la substitución de CO por el alqueno.34
Adicionalmente, los fosfitos son menos propensos a la oxidación que las fosfinas, aunque son
más sensibles a la hidrólisis.35 Es interesante también destacar que los ligandos análogos al
(R,R)-UC-P2* (chiraphite), pero con un fragmento central de 2 o 4 carbonos, en vez de los tres
de este ligando que forma un anillo quelato de 8 miembros, conducen a catalizadores mucho
menos enantioselectivos,33 debido a que parece ser que una combinación de la rigidez en el
32
a) J.E. Babin, G.T. Whiteker, PCT Int. Appl., Union Carbide, 9.303.839, 1993, B01J031-24. b) J.E. Babin,
G.T. Whiteker, US Patent, Union Carbide, 5.360.938, 1994, 568449000.
33
a) G J.H. Buisman, E.J. Vos, P.C.J. Kamer, P.W.N.M van Leeuwen, J. Chem. Soc. Dalton. Trans, 1995, 409.
b) G.J.H. Buisman, E.J. Vos, P.C. J. Kamer, P.W.N.M van Leeuwen, Tetrahedrom Asymmetry, 1993, 4, 1625.
34
P.W.N.M. van Leeuwen, C.F. Roobek, J. Organomet. Chem., 1983, 258, 343.
35
T.J. Knok, D.J. Wink, Organometallics, 1993, 12, 1954.
15
1-Introducción
esqueleto puente junto con la presencia de grupos terminales voluminosos son factores
necesarios, aunque no siempre suficientes, en la discriminación asimétrica. Basado en el
mismo esqueleto que el difosfito de Union Carbide, se han descrito recientemente otros
ligandos difosfitos; con el que se obtienen mejores enantioselectividades con vinilarenos
(hasta del 90 %) es el que el fragmento 2,4-pentanodiol ha sido substituido por el fragmento
de D-glucofuranosa ((1R,2R,3R,4R,5S)),36 y donde los grupos t-Bu tienen un importante
efecto en la inducción asimétrica. Figura 1-8.
Otros, los ligandos en los que se ha mantenido el esqueleto puente del ligando (R,R)*
UC-P2 (chiraphite) y se ha variado el grupo fosfito, como los ligandos A y B de la Figura 19; se obtienen enantioselectividades en la hidroformilación de estireno del 87% para el
ligando A y del 69% para B.37 Estos resultados demuestran que ligeras modificaciones en la
estructura del ligando pueden variar considerablemente los resultados.
O
O
Me O
O
tB u
tB u
O P
O
O
O
tB u
tBu
P O
OMe
O
MeO
O P
O
tB u
tB u
OM e
O
tBu
O
P O
O
tBu
OM e
OMe
(R,R )-UC-P 2*(chiraphite)
OMe
O Me
(1 R ,2 R ,3 R ,4 R ,5 S )
Figura 1-8
El ligando B tiene un fragmento atropoisomérico binaftilo y por este motivo existen
dos diastereoisómeros de este ligando, siendo el diastereoisómero que presenta la
configuación (2R,Sax,Sax,4R) el que produce enantioselectividades del 69 %. El otro
diastereoisómero produce enantioselectividades mucho menores; debido a un efecto de
mismaching.38 Este efecto de contribución-cancelación que consiste en una cooperación entre
centros asimétricos del ligando se ha observado en una gran variedad de ligandos. La
coordinación de los ligandos A y B al metal, es en posiciones ecuatorial-ecuatorial pero el
ligando A al contener grupos bifenilo que no son atropoisoméricos, adoptan una
36
a) M. Diéguez, O. Pàmies, A. Ruiz, S. Castillón, C. Claver, Chem. Commu., 2000, 1607. b) O.Pàmies, G. Net,
A. Ruiz, C. Claver, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1097. c) M. Diéguez, O. Pàmies, A. Ruiz, S. Castillón,
C. Claver, J. Chem. Eur., 2001, 7, 3086.
37
G.J.H. Buisman, L.A. van der Veen, A. Klootwijk, W.G.J. de Lange, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen,
D. Vogt, Organometallics, 1997, 16, 2929.
38
K. Nozaki, N. Sakai, T. Nanno, T. Higashijima, S. Mano, T. Horiuchi, H. Takaya, J. Am. Chem. Soc., 1997,
119, 4413.
16
1-Introducción
conformación única, obteniéndose así un único isómero que induce a una mayor
enantioselectividad.
SiMe3
O P
O
SiMe3
O
O
SiMe3
O
P O
P
O
O
SiMe3
O
P
O
SiMe3
Me3Si
SiMe3
O
O
Me3Si
B
A
Figura 1-9
Otros difosfitos con fragmento espaciador de tres carbonos entre los fragmentos
fosfito, han sido descritos recientemente39 como el de la Figura 1-10, con los que se han
observado enantioselectividades máximas del 45 %.
tBu
tBu
O P
O
But
O
O
P O
tBu
O
tBu
tBu
tBu
tBu
Figura 1-10
El punto de inflexión en el desarrollo de la hidroformilación asimétrica se produjo en
1993 con la publicación del catalizador de Rh y el ligando fosfina-fosfito binaphos,40 Figura
1-11. Este catalizador es efectivo en diferentes familias de substratos, obteniéndose en
diferentes sustratos buenas o excelentes enantioselectividades, alta regioselectividad y
completa
quimioselectividad.41
El
ligando
binaphos
contiene
dos
fragmentos
atropoisoméricos binaftílicos y se ha observado un efecto cooperativo de machingmismaching entre ambos, ya que el isómero con configuración R en el fragmento binaftílico
central y S en el binaftólico muestra excelente estereoselectividad, pero el (S,S) conduce a
39
R. Abdallah, J.A.J. Breuzard, M.C. Bonet, M. Lemaire, J. of Molec. Calal., 2006, 249, 218.
N. Sakai, S. Mano, K. Nozaki, H. Takaya, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 7033.
41
a) T. Horiuchi, T. Otha, K .Nozaki, H. Takaya, Chem. Commun., 1996, 155. b) T. Horiuchi, T. Otha, E.
Shiraka , K. Nozaki, H. Takaya, Tetrahedron, 1997, 53, 7795.
40
17
1-Introducción
enantioselectividades muy pobres.38 El ligando binaphos coordina al metal en posición axial y
ecuatorial, esta última ocupada por la fosfina. La razón por la cual, a pesar de este modo de
coordinación, produce una excelente discriminación enantioselectiva ha sido investigada
teóricamente,42 deduciendo que aparentemente solamente uno de los dos CO de la especie
catalítica puede ser remplazado por la olefina entrante. El efecto de maching-mismaching
también fue observado en ligandos como (S,3R,4R), Figura 1-11, donde se obtuvieron
enantioselectividades del 44% en hidroformilación de acetato de etilo y con su
diastereoisómero (R,3R,4R), fueron del 14%.43
Posteriormente fueron sintetizados y estudiados otros ligandos fosfina-fosfito44
estrechamente relacionados estructuralmente con la binaphos y con los que se consiguieron
enantioselectividades máximas del 95% con la biphemphos, Figura 1-11. Recientemente ha
sido descrito el ligando fosfina-fosforoamidito, yanphos (Figura 1-11), basada en una
estructura parecida al binaphos y que muestra un comportamiento en hidroformilación
asimétrica de estireno mejor que (R,S)-binaphos.45 En la misma línea fueron sintetizados y
estudiados ligandos aminofosfano-fosfinitos (Figura 1-1246) con los que se han observado
enantioselectividades de hasta 75 % también en hidroformilación asimétrica de estireno.
Me
Cl
O
PPh2
X P
O P
O
O
PPh2
O
O
PPh2
Me
Me
O
P
O
O
Cl
Me
(R,3R,4R)
X= O, (R,S)-binaphos
X= NEt, yanphos
biphemphos
Figura 1-11
42
D. Gleich, R. Schmid, W.A. Herman, Organometallics., 1998, 17, 2141.
A. Kless, J.Holz, D. Heller, R. Kadyrov, R. Selke, C. Fisher, A. Börner, Teatrahedrom Asymetry, 1996, 7 (1),
33.
44
a) K. Nozaki, N. Sakai, T. Nanno, T. Higashijima, S. Mano, T. Horiuchi, H. Takaya, J. Am. Chem. Soc., 1997,
119, 4413. b) K. Nozaki, T. Matsuo, F. Shibahara, T. Hiyama, Adv. Synth Catal., 2001, 343, 61. c) G. Franciò,
W. Leitner, Chem Commun., 1999, 1663. d) S. Deeremberg, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen
Organometallics, 2000, 19, 2065.
45
Y. Yan, X. Zhang, J. Am. Chem Soc., 2006, 128, 7198.
43
18
1-Introducción
Ar2P
O
P
N
Ph
Ph
R
R= CH3, n-Bu; Ar= Ph
Figura 1-12
En los últimos años y especialmente a partir del 2004, se han desarrollado una nueva
generación de ligandos extremadamente efectivos en la hidroformilación asimétrica con rodio.
Las características generales de estos nuevos ligandos son dos: un conector muy rígido de 1,2difosfano y que los dos fósforos forman parte de un anillo de cinco miembros. Tres ejemplos
de este tipo de ligandos son: (S,S)-esphos,47 (R,R)-Ph-bpe48 y el ligando bis-3,4diazofosfolano;49 su estructura se muestra en la Figura 1-13. El ligando bis-3,4diazofosfolano muestra en la hidroformilación de estireno, acetato de vinilo y cianuro de etilo,
enantioselectividades del 82%, 87% y 96% respectivamente.49 El ligando (S,S)-esphos
muestra una excelente enantioselectividad en la hidroformilación de acetato de vinilo (ee=
90%, ramificado/lineal = 16/1), pero muy baja en la hidroformilación de estireno.47
Finalmente el ligando tangphos se ha utilizado con éxito en la hidroformilación de
norborneno.50
Ph
N
Ph
P
N
P
N
Ph
N
Ph
P
P
(R,R)- Ph-bpe
i
Pr
N
H
P
H
O
N
N
O
O
H
P
H
N
O
Ph
Ph
(S,S)- esphos
H
N
OO
P
P
N
N
O
O
N
H
i
Pr
bis-3,4-diazofosfolano
tangphos
Figura 1-13
46
R. Ewalds, E.B. Eggeling, C.H. Alison, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. vanLeeuwen, D. Vogt, Chem. Eur.J., 2000,
6, 1496.
47
S. Breeden, D.J. Cole-Hamilton, D.F. Foster, G.J. Schwarz, M. Wills, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 4106.
48
A.T. Axtell, C.J. Cobley, J.Klosin, G.T. Whiteker, A. Zanotti-Gerosa, K.A. Abboud, Angew. Chem. Int. Ed,.
2005, 44, 5834.
49
T.P. Clark, C.R. Landis, S.L. Freed, J. Klosin, K.A. Abboud, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5040.
50
J. Huang, E.Bunel, A. Allgeier, J. Tedrow, T. Storz, J. Preston, T. Correll, D. Manley, T. Soukup, R. Jensen,
R. Syed, G. Moniz, R. Larsen, M. Martineli, P.J. Reider, Tetrahedron Letters, 2005, 46, 7831.
19
1-Introducción
En el estudio de estos ligandos diazofosfolanos también se ha observado el efecto de
maching-mismaching demostrando en este caso que la estereoquímica del anillo fosfolano
controla la configuración del producto final y no el sustituyente de la amida. Aunque no se
conoce el modo de coordinación de este ligando, la formación de un anillo quelato de 5
miembros sugiere la formación de una coordinación axial-equatorial.
En los últimos dos años han sido también descritos un nuevo tipo de difosfitos con 4
átomos de carbono en el esqueleto;51 siendo el (S,S)-kelliphite52 el más representativo, su
estructura se muestra en la Figura 1-14. Este ligando produce buenos resultados en
hidroformilación de cianuro de etilo (ee= 75 %, ramificado/lineal= 16/1) y acetato de vinilo
(ee= 88 %, ramificado/lineal = 56/1).
tBu
O
tBu
O O
P
O
tBu tBu
O
O
tBu
P O
O
O
P
O
tBu
P
tBu t
Bu
O
O
OMe
MeO
OMe
OMe
(S,S)-Kelliphite
C
Figura 1-14
Es importante señalar que en un estudio sobre la influencia en la longitud del
fragmento conector en ligandos chiraphite, se ha demostrado que el ligando C de la Figura 114, con cuatro carbonos entre el fragmento fosfito, produce baja estereoselectividad. Ésta se
ha atribuido a la elevada flexibilidad conformacional (no más que el chiraphite) del quelato
formado.33a Es evidente que el ligando (S,S)-kelliphite debe ser conformacionalmente más
rígido que C a causa del fragmento bifenilo también con cuatro carbonos en el esqueleto.
Para concluir el apartado dedicado a los catalizadores para hidroformilación
asimétrica, se puede señalar que, desde el inicio de estos estudios en los años 70, se han
descrito un número de sistemas catalíticos muy elevado para esta reacción, en la mayoría de
los cuales se han utilizado ligandos especialmente diseñados, porque los ligandos P-dadores
clásicos (los únicos que son compatibles con las condiciones de reacción) no son
frecuentemente efectivos. Es importante señalar aquí la considerable aportación, en relación a
51
C.J. Cobley; K. Gardner; J. Klosin, C. Praquin, C. Hill, G.T. Whiteker, A. Zanotti-Gerosa, J.L. Petersen,
K.A. Abboud, J. Org. Chem., 2004, 69, 4031.
52
C.J Cobley., J. Klosin, Ch. Qin, G.T. Whiteker, Org. Lett, 2004, 6, 3277.
20
1-Introducción
otras áreas, de los laboratorios industriales (Union Carbide, Merck, etc.) en el desarrollo de
estos sistemas, lo que quizás es un reflejo de la potencialidad sintética de la reacción.
De entre los muchos sistemas catalíticos descritos, sólo un número muy reducido se ha
demostrado efectivo, es decir ha mostrado una enantioselectividad apreciable en la
hidroformilación de por lo menos algún substrato. A grandes rasgos estos sistemas efectivos
pueden dividirse en cinco familias, que se describen en orden cronológico a modo de
resumen.
Los primeros sistemas que permitieron obtener una estereoselectividad apreciable (>
50 %) fueron los catalizadores de Pt-SnCl3- con ligandos difosfina,28 esencialmente con
algunas que forman anillos quelato de siete miembros. Estos catalizadores, sin embargo,
muestran una baja actividad y, a menudo, una pobre regio- y quimioselectividad.
La segunda familia desarrollada corresponde a los catalizadores Rh/difosfito con un
esqueleto de tres carbonos, el modelo del cual es el chiraphite.33
Algunos de estos
catalizadores conducen, en condiciones especiales a ee elevados, pero a casi siempre
restringido a substratos vinilaromáticos.36-39
El tercer grupo de catalizadores, que se ha desarrollado casi al mismo tiempo que el
anterior, son los de Rh y los derivados del ligando fosfina-fosfito binaphos.40-44 La
característica de estos ligandos es que contienen dos fragmentos atropoisoméricos, que deben
ser de configuración opuesta, uno de los cuales actúa como esqueleto y otro corresponde al
fragmento fosfito o fosforoamidito. Con estos catalizadores se han
obtenido buenos
resultados en una variedad relativamente amplia de substratos, pero no han dado lugar a
ninguna aplicación industrial conocida.46
Tras un periodo de moderada inactividad en el área, en los últimos dos años un cuarto
grupo de catalizadores de Rh ha aparecido en escena. Estos se caracterizan por estar formados
por ligandos P-dadores con esqueleto de dos carbonos, es decir, forman anillos quelato
clásicos de cinco miembros, pero además el átomo de fósforo forma parte a su vez de un
anillo de cinco miembros, lo que da lugar a una estructura del complejo de rodio
conformacionalmente muy rígida.47-49 Estos catalizadores se han aplicado fundamentalmente
a la hidroformilación de substratos, como el cianuro de etilo, que conducen a intermedios para
la preparación de moléculas biológicamente activas.
La quinta y última familia de catalizadores correspondería también a catalizadores de
Rh con
ligandos que no guardan una relación estructural entre si. Entre estos cabria
mencionar los amino fosfato-fosfinitos, los difosfitos con un esqueleto de 4 átomos de
carbono, pero con conformación restringida, tal como el (S,S)-kelliphite52 mencionado
anteriormente y el ligando (R)-ftabinfos sintetizado por Zoraida Freixa en su tesis doctoral.53
21
1-Introducción
El difosfito (R)-ftabinfos, Figura 1-15, forma un anillo quelato de 16 miembros y
produce un ee> 70 % en la hidroformilación de vinilarenos.53 Existen algunos ejemplos de
ligandos efectivos en catálisis asimétrica, que forman quelatos macrocíclicos, los ejemplos
pero son escasos.54 Cabe señalar que el producto diastereoisomérico (S)-ftabinfos (con los
grupos S-binaftoxi), conduce a una enantioselectividad residual y que, experimentos de RMN,
demuestran que este último ligando no forma quelatos, sino que actúa como un ligando
puente. Es decir, que existe un marcado efecto cooperativo o contrapuesto entre la
configuración del carbono estereogénico del esqueleto y la del fragmento binaftílico
(matching/mismatching), que conduce a la quelatación o no del ligando y, consecuentemente,
a la obtención o no de estreoselectividad.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
P
O
P
O
O
O
O
O
P
tBu
P
O
O
tBu
O
O
O
O
O
O
P
P
O
O
tBu
tBu
(S)-ftabinfos
O
O
tBu
(R)-ftabinfos
tBu
tBu
ftabitfos
Figura 1-15
Es también importante señalar, que la presencia de un fragmento binaftílico es crucial
en este tipo de ligandos, ya que cuando se substituye éste por ejemplo por un fragmento
bifenilo (ligando ftabitfos, Figura 1-15), el ee obtenido es nulo.
Un análisis de mecánica molecular del fragmento Rh-difosfito permite interpretar la
diferente tendencia de los ligandos (R)- y (S)-ftabinfos a la quelatación.53a La configuración
más estable del quelato (R)-ftabinfos/Rh, se puede observar la disposición pseudoecuatorial
de los grupos metilo de carbono estereogénico que provoca la disposición en “hélice” de los
binaftilos, apropiada para crear un entorno quiral al metal. Cuando se invierte la configuración
de los binaftilos, manteniendo la configuración del esqueleto central del ligando, se observa
que los pares de electrones de coordinación de los átomos de fósforo cambian su orientación
hacia el interior del anillo, que hace inviable la formación del quelato, Figura 1-16.
53
a) Z. Freixa, Tesis doctoral, 2000, Universidad Autónoma de Barcelona. b) Z. Freixa, J. C. Bayón, J. Chem.
Soc., Dalton. Trans, 2001, 2067.
54
L. David, D.L. van Vranken, B.M. Trost, Chem. Rev., 1996, 96, 395.
22
tBu
1-Introducción
b)
a)
O
O PO
Me
Me
O
OP
O
(R)-ftanbinfos
c)
O
O PO
Me
Me
O
OP
(R)-ftanbinfos
O
(S)-ftanbinfos
Figura 1-16: a) Estructura por mecánica molecular del fragmento Rh/(R)-ftabinfos; b) Esquema del fragmento
anterior, donde los pares de electrones sombreados apuntan hacia fuera; c) Esquema del fragmento Rh/(S)ftabinfos, donde los pares de electrones no sombreados apuntan hacia dentro.
23
1-Introducción
24
2- ESTADO DE LA CUESTIÓN Y OBJETIVOS
2-Estado de la cuestión y objetivos
2- ESTADO DE LA CUESTIÓN Y OBJETIVOS
La presente tesis es un estudio sobre la hidroformilación asimétrica de olefinas
catalizada por complejos de rodio y nuevos ligandos quirales difosfito. A pesar de que se han
evaluado una gran cantidad de ligandos para la hidroformilación asimétrica de alquenos, al
inicio de esta tesis solamente se habían conseguido buenos resultados con catalizadores de
rodio y el difosfito de Unión Carbide, chiraphite1 (90% ee en el aldehído ramificado del
estireno) y con la fosfina- fosfito (R,S)-binaphos, con el que se obtienen hasta un ee del 95 %
en la hidroformilación de estireno y también algunos buenos resultados con otros substratos.2
Es de destacar que ambos ligandos forman anillos quelatos de 8 miembros, bastante inusuales
en reacciones con catalizadores metálicos enantioselectivos. Con anterioridad a estos
ligandos, ambos sintetizados en la década de los 90, sólo se habían obtenido
enantioselectividades apreciables mediante el empleo de catalizadores de Pt/SnCl2 con
algunas difosfinas, pero en general estos catalizadores son poco activos, requieren presiones
muy elevadas y producen bajas quimioselectividades en aldehídos y regioselectividades
pobres en los productos ramificados quirales.3
Como se ha comentado en la introducción, a lo largo de los últimos tres o cuatro años
ha aumentado considerablemente el número de ligandos sintetizados que producen buenas
enantioselectividades en la hidroformilación de algunos alquenos catalizada por complejos de
rodio, aunque no existe ninguno que de resultados aceptables con todo tipo de substratos.
Entre los nuevos ligandos descritos en los últimos años en la literatura, cabe destacar los
relacionados estructuralmente con el chiraphite y la (R,S)-binaphos, así como los basados en
anillo quelato de cinco miembros, en los que el fósforo a su vez forma parte de un heterociclo
también de cinco miembros, tal como se ha descrito en la introducción. En resumen, cabe
considerar que durante el desarrollo de la presente tesis se han producido avances
significativos en el campo de la hidroformilación asimétrica, estimulada por la posible
aplicación de algunos aldehídos quirales a la síntesis de productos con actividad biológica.
Como se ha comentado en la introducción, el ligando (R)-ftabinfos [6], Figura 2-1,
sintetizado en nuestro laboratorio, forma anillos quelato de 16 miembros y produce ee >70 %
en la hidroformilación de vinilarenos. Este tipo de metalamacrociclos es inusual en catálisis
1
J.E. Babin, G.T. Whiteker, US Patent, Union Carbide, 5.360.938, 1994, 568449000.
a) N. Sakai, S. Mano, K. Nozaki, H. Takaya, J.Am.Chem.Soc., 1993, 115, 7033. b) K. Nozaki, N. Sakai, T.
Nanno, T. Higashijima, S. Mano, T. Horiuchi, H. Takaya, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4413.
3
a) J.K. Stille, H. Su, P. Brechot, G. Parrinello, L.S. Hegedus, Organometallics, 1991, 10, 1183. b) G. Consiglio,
S.C.A. Nefkens, A. Borer, Organometallics, 1991, 10, 2046.
2
25
2-Estado de la cuestión y objetivos
asimétrica, siendo quizás el único otro precedente un tipo de ligandos difosfina empleados
con éxito en la reacción de sustitución alílica catalizada por paladio.4
El diastereoisómero del ligando (R)-ftabinfos [6], el difosfito (S)-ftabinfos no forma
quelatos y con toda probabilidad por esta causa produce sólo una ee marginal.5 Este resultado
indica un efecto cooperativo entre el centro estereogénico del esqueleto del ligando y el
fragmento binaftilo, que también se pone de manifiesto en el hecho de que los ligandos en los
que se substituyó el grupo binaftilo por un biarilo no quiral no inducen enantioselectividad.6
Este efecto cooperativo entre centros estereogénicos también ha sido observado en otros
ligandos, como por ejemplo en el caso de la binaphos antes mencionado. Así, mientras el
ligando (R,S)-binaphos produce buenas estereoselectividades, su diastereoisómero (S,S)binaphos produce enantioselectividades muy pobres.2b
El ligando (R)-ftabinfos [6] coordina al metal en posiciones ecuatoriales en la especie
catalítica [RhH(CO)2(difosfito)].5 En principio, cabe suponer que la flexibilidad del anillo
quelato puede permitir una geometría plano-cuadrada trans cuando el complejo
pentacoordinado desplaza un ligando CO para coordinar al alqueno. Es razonable suponer que
la flexibilidad del ligando, así como su grado de substitución y la configuración de los centros
estereogénicos, son cruciales, ya que pueden afectar a la capacidad quelatante del difosfito. Es
decir, un ligando conformacionalmente demasiado flexible podría favorecer la formación de
especies polinucleares no quelato; si esto sucede, como es el caso del ligando (S)-ftabinfos,
los ee serán probablemente nulos o muy bajos. En este contexto, se propone en esta tesis la
preparación de una serie de nuevos ligandos derivados del esqueleto isoftálico presente en los
ligandos (R)- y (S)-ftabinfos. Estos ligandos pueden considerarse formados por un fragmento
espaciador (en este caso isoftálico que no será modificado), uno conector, formado por un diol
y uno fosfito. El objetivo será evaluar los diferentes efectos producidos en las selectividades
al variar los fragmentos conector y fosfito. A pesar de que estos difosfitos deben formar un
anillo quelato mucho mayor que los ligandos mayoritariamente descritos, la presencia en el
esqueleto de varios carbonos sp2 puede aumentar la rigidez conformacional, orientando en la
dirección apropiada los átomos de fósforo y favoreciendo la formación de un quelato. En el
marco de esta estrategia se han sintetizado los nuevos ligandos [5], [13], [14], [24], [25] y
[34], la estructura de los cuales se muestra en la Figura 2-1.
4
5
L. David, D.L van Vranken, B. M. Trost, Chem.Rev., 1996, 96, 395.
Z. Freixa, J.C. Bayon, J. Chem. Soc., Dalton. Trans, 2001, 2067.
26
2-Estado de la cuestión y objetivos
O
OH
O
OH
= biarilo
R3
O
R1
R2
O
O
O
O
P
P
O
O
R3
R2
R1
O
(S)-Me4ftabinfos [5]: R 1=R 2= Me; R 3= H ; bia rilo= (S )-binaftol
(R)-ftabinfos [6]: R 1= Me; R 2= R3=H;biarilo=(R)-binaftol
R
(S)-ftabinfos: R 1= Me; R 2= R3=H;biarilo=(S)-binaftol
(S)-Ph4ftabinfos [13]: R 1= H; R 2= R 3= P h; biarilo= (S)-binaftol
(R)-Ph4ftabinfos [14]: R 1= H; R 2= R 3= P h ; biarilo= (R )-binaftol
R3 ;biar ilo=(S)-binaftol
(S)-Ph2ftabinfos [24]:R1=R3=H;R2=Ph;biarilo=(S)-binaftol
(R)-Ph2ftabinfos [25]:R1=R3=H;R2=Ph;biarilo=(R)-binaftol
ftabibufos [34]:R2=R3=H;R1=Me;biarilo=6,6-di-tert-butil-4,4dimetoxi-2,2-bisfenol
Figura 2-1
El ligando (S)-Me4ftabinfos [5] debe permitir poner de manifiesto cual es la
estereoselectividad debida exclusivamente al fragmento atropoisomérico del binaftilo, ya que
se ha eliminado en este ligando el carbono asimétrico del esqueleto y por tanto el efecto
cooperativo antes mencionado. Por otra parte, los ligandos [13], [14], [24] y [25], contienen
centros estereogénicos en el fragmento conector y también quiralidad en el fragmento fosfito.
Se ha pretendido analizar en este caso la influencia de la substitución del carbono α respecto
al fosfito, en el caso de los ligandos (S)- y (R)-Ph2ftabinphos, [24] y [25] respectivamente, que
son análogos a los ligandos ftabinfos, pero con un substituyente fenilo en lugar de un metilo.
Se ha analizado la influencia de un centro estereogénico en el carbono β, además de en α,
mediante la síntesis de los ligandos (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14]. Finalmente,
en el ligando ftabibufos [34], se ha mantenido el esqueleto de los ligandos ftabinfos,
substituyendo en el fragmento fosfito el binaftol por el mismo bifenilo no quiral que se
emplea en el fosfito chiraphite de Union Carbide. En el ligando [34], por tanto, la quiralidad
reside exclusivamente en el fragmento conector y no en el fosfito, lo que debe permitir
evaluar de nuevo la influencia del efecto cooperativo entre los dos fragmentos. Con los
complejos de rodio y todos estos ligandos se ensayarán la hidroformilación asimétrica de
estireno, como substrato modelo. Con el mejor de los ligandos se ensayarán también otros
substratos. En particular, se ha llevado a cabo un estudio relativamente exhaustivo en la
hidroformilación de dos alilarenos (el estragol y el safrol), y dos propenilarenos, (el anetol y
el isosafrol), todos ellos de origen natural, comparando los resultados con los obtenidos con el
ligando chiraphite de Union Carbide. Se analizarán también, mediante estudios de RMN, las
6
Z. Freixa, Tesis doctoral , 2000, Universidad Autónoma de Barcelona.
27
2-Estado de la cuestión y objetivos
propiedades coordinantes de los nuevos ligandos difosfitos sintetizados en complejos de Rh(I)
relacionados con la especies presentes en el proceso catalítico. Por último, con estos nuevos
ligandos difosfito, se ensayará también la hidroformilación asimétrica con catalizadores
Pt/SnCl2.
Se ha sintetizará también una segunda serie de dos ligandos, los difosfitos (R)tartbinfos [41] y (R)-diopbinfos [42], Figura 2-2, formados por un grupo espaciador de 4
carbonos, ambos con un esqueleto derivado del ácido tartárico y un fragmento fosfito
binaftílico, Este trabajo se ha realizado en colaboración con el grupo de investigación de la
UNAM dirigido por la Dra. Erika Martin. En este grupo se han sintetizado los ligandos
diastereoisoméricos obtenidos con el fragmento (S)-binaftólico con estos mismos esqueletos,
obteniéndose sólo un ee del 12 % en la hidroformilación de estireno. El objetivo del presente
estudio será, por tanto, establecer si una inversión de la configuración del fragmento
binaftílico, en los ligandos [41] y [42] que contienen el fragmento (R)-binaftólico, produce un
efecto cooperativo positivo (matching) que mejore la enantioselectividad. Por tanto, una vez
sintetizados estos ligandos, sus complejos de Rh serán también ensayados en la
hidroformilación asimétrica de estireno y se compararán con los resultados de los
catalizadores formados con sus correspondientes ligandos diastereoisoméricos y, finalmente,
se investigarán las propiedades coordinantes de los ligandos [41] y [42] en complejos de
rodio.
MeO
OMe
O
O
O
O
O
P
P
O
O
O
O
O
O
P
P
O
[41]
O
[42]
Figura 2-2
28
O
3- DISCUSIÓN DE RESULTADOS
3-Discusión de resultados
3- DISCUSIÓN DE RESULTADOS
3.1- SÍNTESIS DE LOS LIGANDOS
3.1.1-Descripción sintética general
En este capítulo se describe la síntesis y aspectos más significativos de la
caracterización de los ligandos usados en este trabajo. Tal como se ha comentado en el
capítulo anterior, se han sintetizado dos series de ligandos que se representan de forma
genérica en el Esquema 3-1 y en el Esquema 3-2. Los primeros ligandos están constituidos
por un fragmento espaciador, que es en todos los casos el ácido isoftálico, dos fragmentos
conectores y dos fragmentos fosfito. El segundo grupo de ligandos están formados por un
esqueleto de cuatro carbonos derivado del ácido tartárico y dos fragmentos fosfito.
R3 R2
R1
O
O
O
O
O
P
t
Bu
O
O
=
t
Bu
O
O
O
O
O
O
P
MeO
OMe
O
R3 R2
O
O
O
[34]: R1= Me; R2= R 3=H
R1
O
=
O
O
=
O
O
[6]: R 1= Me; R2= R3= H
[14]: R1= H; R2= R3= Ph
[25]: R1= R3= H; R2= Ph
[5]: R1= R2= Me; R3= H
[13]: R1= H; R2= R3= Ph
[24]: R1= R3= H; R2= Ph
Esquema 3-1: Ligandos derivados del ácido isoftálico.
Para realizar un estudio comparativo, también se ha sintetizado el ligando de Unión
Carbide, chiraphite [33], mediante la ruta sintética que difiere en algún aspecto a la descrita en
la literatura.1
1
J.E. Babin, G.T. Whiteker, PCT Int. Appl., Union Carbide, WO 93/03839, 1993, US92/06808.
29
3-Discusión de resultados
O
MeO
OMe
O
O
P
O
O
O
P
O
O
O
O
P
P
O
O
[41]
O
O
[42]
Esquema 3-2: Ligandos derivados del ácido tartárico.
El Esquema 3-3 muestra la desconexión fundamental en la síntesis de todos los
ligandos preparados. Como se puede observar todos los difosfitos se han obtenido por
reacción de un diol y la correspondiente biarildioxiclorofosfina comunmente denominadas
clorofosfitos.
Cl
O
O
O
P
P
O
P
OH
OH
+
O
O
O
O
Esquema 3-3: Representación genérica de la síntesis de los difosfitos.
Las biarildioxiclorofosfinas se obtienen por reacción del biarilo correspondiente con
tricloruro de fósforo, Esquema 3-4. Los dos isómeros del binaftol son comerciales, pero los
otros biarilos deben ser sintetizados tal como se describe posteriormente.
Cl
P
O
OH
OH
+ PCl3
O
Esquema 3-4: Representación genérica de la síntesis de las biarildioxoclorofosfinas.
Los dioles utilizados en este trabajo, se han sintetizado a través de tres rutas bien
diferenciadas, Esquema 3-5. La primera ruta (a), consiste en esterificar el cloruro del ácido
isoftálico con un diol con simetría C2. Esta ruta se ha utilizado en la síntesis de los
30
3-Discusión de resultados
dihidroxiésteres [12] y [18] correspondientes a los ligandos [13], [14] y [19]. La segunda ruta
(b), es también una esterificación con el cloruro de ácido isoftálico pero el diol, que en este
caso no es simétrico, debe ser previamente protegido para dirigir la reacción hacia la
formación de los dihidroxiésteres deseados [4], [10] y [23], que se han empleado en la síntesis
de los ligandos [5], [6], [24] y [25].
O
(a)
OH
(b)
R2 = R3
HO
Cl
O
O
OH
R1
+
R2
OH
RO
Cl
O
Cl
RO
(c)
R3
+
Cl
OH
R2
O
OR
O
O
+
LiAlH 4
OEt
EtO
Esquema 3-5: Rutas sintéticas para la síntesis de los dihidroxiésteres. Los R1, R2 y R3 en relación al
Esquema 3-1.
La tercera ruta (c), se ha empleado en la síntesis de los dioles [39] y [40] utilizados
en la síntesis de los ligandos [41] y [42] respectivamente. Esta ruta es una de las más clásicas
en la síntesis de ligandos quirales, ya que fue empleda por Kagan en la síntesis de la DIOP.2
Consiste en la reducción del acetal (R= ½ CMe2) o éter metílico (R= Me) del tartrato de etilo.
3.1.2-Síntesis de las biarildioxoclorofosfinas
Como se ha comentado anteriormente, la síntesis de las biarildioxiclorofosfinas se
realiza mediante la reacción entre un dihidroxibiarilo y el tricloruro de fósforo, tal como se
detalla en el Esquema 3-6. Para ello se hace reaccionar a –40 ºC cantidades de PCl3, NEt3 y
el biarilo correspondiente en las proporciones 10/2/1 respectivamente.3
2
3
H.B. Kagan, T.P. Dang, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 6429.
Z. Freixa, Tesis doctoral, 2000, Universidad Autónoma de Barcelona.
31
3-Discusión de resultados
Cl
OH
OH
+ PCl3
P
NEt3
O
O
- 40ºC
OH
OH
OH
OH OH
t
Bu
OH
MeO
c
OH
t
Bu
OH
=
b
a
OMe
Esquema 3-6: Síntesis de las biarildioxoclorofosfinas.
Es necesario adicionar lentamente la disolución de biarilo y de NEt3 sobre un exceso
de PCl3. Si se realiza la síntesis en defecto de PCl3 (por ejemplo, en una relación PCl3 < 10 o
añadiendo los reactivos en orden inverso), la biarildioxoclorofosfina formada reacciona con el
diol no reaccionado para formar un difosfito no deseado que contiene el mismo fragmento
biarilo en el fosfito y en el puente. Por ejemplo en el caso del binaftol, se obtiene el producto
[17] de acuerdo con el Esquema 3-7, que muestra una señal característica en el espectro de
RMN de 31P a 128 ppm. Con este procedimiento se obtienen rendimientos entre un 75 y 90 %
de biarilclorofosfina. Como se ha comentado anteriormente los biarilos a y b son comerciales
pero el c debe sintetizarse, tal como se indicará posteriormente.
Cl
binaftol
PCl3
NEt3
P
O
binaftol
O
O
O
O
P
P
O
O
O
[17]
Esquema 3-7
Dado que los clorofosfitos son productos muy sensibles a la hidrólisis, un factor
crucial para su síntesis y manipulación es trabajar en estricta ausencia de humedad. Por ello,
la síntesis debe realizarse mediante técnicas de atmósfera inerte y es necesario eliminar la
humedad de los disolventes y reactivos. En especial, los dioles que suelen ser muy
32
3-Discusión de resultados
higroscópicos y con los que es necesario eliminar el agua mediante destilación azeotrópica
con tolueno immediatamente antes de la reacción, tal como se describe en la parte
experimental. Además todo el material de vidrio y cánulas deben secarse 24 horas en la estufa
a una temperatura superior a 130ºC. Si no se toman estas precauciones, el producto de
reacción aparece siempre contaminado en mayor o menor grado por el producto de hidrólisis
correspondiente, Esquema 3-8.
Cl
O
H
O
H2O
P
O
- HCl
P
O
O
Esquema 3-8
Los productos de hidrólisis son fácilmente reconocibles en el espectro de RMN de
31
P de los productos, ya que además de la señal del clorofosfito entre 160 y 180 ppm, aparece
otra entre 5 y 15 ppm que corresponde a la especie hidrolizada. En el espectro de RMN de
1
H, es además visible también la señal del H unido al P, centrada a 7 ppm aproximadamente y
con una JP-H entre 490 y 790 Hz.
Seguidamente se comenta la síntesis de las biarildioxoclorofosfinas [15], [16], [32] y [29].
3.1.2.1-Síntesis de (S) ó (R)-1,1’-binaftil-2,2’-dioxoclorofosfina [15] y [16]
O
Cl
Cl
P
P
O
O
Con el procedimiento general descrito anteriormente,
se obtienen las biarildioxoclorofosfinas [15] y [16]
O
con un redimiento del 78 %. El producto de hidrólisis
es reconocible por sus espectros de RMN de 31P y de
1
[15]
[16]
H, Figura 3-1. En el espectro de RMN de
31
P si no
se trabaja en condiciones estrictamente anhidras, se
observa una señal a 14.7 ppm y la señal de la biarildioxoclorofosfina a 179.2 ppm. En el
espectro de RMN de 1H se ve la señal del H unido al P a 7.3 ppm, con una JP-H = 730Hz.
33
3-Discusión de resultados
Espectro de RMN de 31P
179.2
Cl
H
O
P
P
O
O
O
O
14.7
180
160
140
120
100
80
60
40
20
(ppm)
Espectro de RMN de 1H
Ha
O
P
O
O
δ= 7.3 ppm
JH-P= 730 Hz
P-Ha
9.0
8.6
P-Ha
8.2
7.8
7.4
7.0
(ppm)
6.6
6.2
5.8
Figura 3-1: Espectros de RMN de 31P y de 1H de un crudo de reacción en la síntesis de la
biarildioxoclorofosfina [15] donde se aprecia la presencia de hidrólisis.
3.1.2.2-Síntesis de 1,1’-bifenil-3,3’-ditertbutil-5,5’-dimetoxi-2,2’-dioxoclorofosfina [32]
Para la síntesis de esta biarildioxoclorofosfina, es necesario en
Cl
P
t
Bu
O
O
t
Bu
primer lugar sintetizar el bifenol de acuerdo con el
procedimiento descrito en la bibliografía,4 que se ha modificado
ligeramente. El producto se obtiene mediante la oxidación
MeO
[32]
OMe
catalítica del 3-tert-butil-4-hidroxianisol con O2, Esquema 3-9.
4
a) T. Jongsma, M. Fossen , G. Challa , P.W.N.M. van Leeuwen, J.Mol.Cat., 1993, 83, 17. b) M. Nakajima, I.
Miyoshi, K. Kanayama, S. Hashimoto, J.Org.Chem., 1999, 64, 2264.
34
3-Discusión de resultados
t
OH
Bu
t
Bu
HO
OH
t
Bu
O2
CuCl2/TMEDA
CH 2Cl2
MeO
MeO
[31]
OMe
Esquema 3-9: síntesis de 6,6’ditertbutil-4,4’-dimetoxi-2,2’-bisfenol
Una vez obtenido el bisfenol [31], la síntesis de la biarildioxoclorofosfina [32] se
realiza por el mismo procedimiento general descrito anteriormente, obteniéndose un
rendimiento del 80%. En el espectro de RMN de 31P, al igual que sucedía con los clorofosfitos
[15] y [16], el producto [32] puede aparecer contaminado por el producto de hidrólisis que
aparece una señal a 11.9 ppm, además de la señal del clorofosfito a 173.5 ppm. El producto de
hidrólisis muestra también en el espectro de RMN de 1H la señal del H unido al P centrada a
6.9 ppm, con una JP-H = 727 Hz, Figura 3-2.
3.1.2.3- Intento de síntesis de (R)-1,1’-binaftil-3,3-trimetilsilil-2,2-dioxoclorofosfina [29]
O
O
Cl
O
O
P
Me3 Si
O
O
SiMe3
O
O
P
SiMe 3
SiMe3
P
O
O
O
O
[29]
Me3Si
SiMe3
[30]
Se ha intentado la síntesis del binaftol con un grupo SiMe3 en la posición orto [28],
para obtener el ligando (R)-Me2ftabinfosil [30]. A pesar de que el binaftol [28] es un producto
descrito, no ha sido posible obtenerlo por ninguna de las tres rutas que se describen
brevemente a continuación. La primera ruta que es la más comúnmente utilizada para la
obtención de [28] se muestra en el Esquema 3-10.5
35
3-Discusión de resultados
Espectro de RMN de 31P
H
Cl
173.5
O
P
P
t
Bu
O
t
t
Bu
O
MeO
Bu
O
t
Bu
O
MeO
OMe
OMe
11.9
175
155
135
115
95
(ppm)
75
55
35
15
Espectro de RMN de 1H
Ha
O
P
t
Bu
O
O
MeO
t
Bu
δ= 6.9 ppm
JH-P = 727 Hz
OMe
P-Ha
P-Ha
8.6
8.2
7.8
7.4
7.0
(ppm)
6.6
6.2
5.8
Figura 3-2: Espectros de RMN de 31P y de 1H de un crudo de reacción en la síntesis de la
biarildioxoclorofosfina [32] donde se aprecia la presencia de hidrólisis.
Se intentó reproducir esta ruta, pero en el primer paso de protección del diol con
etilviniléter, el rendimiento fue muy bajo. Se intentó entonces optimizar la reacción variando
varios parámetros como disolventes y temperatura de reacción, pero no mejoró el
rendimiento. En el procedimiento descrito para esta síntesis se indica que es necesario
purificar mediante cromatografía preparativa, todos los productos intermedios. A causa de
estos inconvenientes se intentó una segunda ruta que se muestra en el Esquema 3-11.
5
G.J.H. Buisman, L.A. van der Veen, A. Klootwijk, W.G. J. de Lange, P.C. J. Kamer, P. W. N. M. van
Leeuwen, D. Vogt, Organometallics, 1997, 16, 2929.
36
3-Discusión de resultados
Mediante esta segunda ruta,6 tampoco fue posible la obtención del binaftol [28], debido a los
problemas que se presentaron en la última etapa de desprotección del producto [27].
SiMe3
OH
OH
[PyH]TsO
CH 2CHOEt
n-BuLi
Et2O
OEt
O
O
CH2Cl2
72h
OEt
O
O
Me3SiCl
THF, -78ºC
OEt
OEt
SiMe3
SiMe3
[PyH]TsO
EtOH
50ºC, 3h
OH
OH
SiMe3
[28]
Esquema 3-10: Primera ruta sintética ensayada para la obtención de [28].
SiMe3
OH
OH
K2CO3
OMe
OMe
CH3COCH 3
TMEDA, 24h
OMe
OMe
2) Me3SiCl
-78ºC, 24h
SiMe3
[27]
[26]
BBr3
24h
Me3SiCl
SiMe3
- MeCl
NaI
SiMe3
OH
OH
H 2O
[28]
SiMe3
- Me3SiOH
OSiMe
OSiMe
SiMe3
Esquema 3-11: Segunda y tercera rutas sintéticas ensayadas para la obtención de [28].
Así al usar BBr3 como reactivo de desprotección, se obtuvo el binaftol con un solo
grupo SiMe3 en una de las posiciones orto; a pesar de que existen referencias en la
bibliografía. La protección del binaftol descrita para esta ruta,7 para obtener el producto [26]
es muy eficiente y también la sililación para obtener el producto [27]. Aún así, se comentará a
6
P. Wipf, Jae-Kyu Jung, J. Org. Chem., 2000, 65, 6319.
37
3-Discusión de resultados
continuación la síntesis del compuesto [26] y [27] aunque no se haya obtenido el compuesto
[28].
Finalmente se ensayó una tercera ruta que se muestra también en el Esquema 3-11, en
la que la desprotección se lleva a cabo mediante NaI,8 pero por esta via se obtiene el binaftol
de partida y no el producto [28]. La tercera ruta se escogió conociendo que para el anisol
(PhOMe) en proporciones 1/2/2 (PhOMe/SiMe3Cl/NaI), 48 horas de reacción y 82ºC se
obtenía un 100% de fenol (PhOH) pero los grupos SiMe3 de la posición orto del producto [27]
no se mantienen en estas condiciones de reacción, produciéndose la desprotección y
obteniendo el binaftol de partida.
3.1.2.3.1 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-1,1-dinaftil [26]
La síntesis de [26] se ha realizado según el procedimiento descrito
OMe
MeO
en la bibliografía.6 Una suspensión de (R)-1,1-bi-2-naftol se
refluye en acetona con carbonato de potasio y ioduro de metilo
para obtener el producto con un rendimiento del 98 %. Mediante
[26]
el empleo de técnicas bidimiensionales y de simulación de los
protones aromáticos del espectro de RMN, se han podido asignar todas las señales del
espectro de 1H y
13
C. La Figura 3-3, muestra la simulación de la región aromática con las
constantes recogidas en la la tabla 3-1.
OMe
OMe
1
7
6
5
2
4
8.0
7.9
3
7.8
7.4
7.5
7.3
7.2
7.1
7.0
Figura 3-3: Espectro de RMN de 1H de la zona aromática, experimental (parte superior) y simulado (parte
inferior), del compuesto [26], simulado con los datos de la tabla 3-1.
7
8
K.B. Simonsen, K.V. Gothelf, K.A. Jorgersen, J. Org. Chem., 1998, 63, 7536.
G.A. Ohah, S.C. Narang,, B.G.B. Gupta, R.Malhotra, J. Org. Chem., 1979, 44 (8), 1247.
38
3-Discusión de resultados
Tabla 3-1: Datos para la simulación del espectro del compuesto [26].
δ (ppm)
J (Hz)
H2
7.46
3
JH2-H3= 9.0
H3
7.98
3
JH3-H2= 9.0, 4JH3-H4= 0.5
H4
7.10
4
JH4-H3= 0.5,3JH4-H5= 8.5, 4JH4-H6= 1.4, 5J H4-H7= 0.7
H5
7.31
3
JH5-H4= 8.5, 3JH5-H6= 6.6, 3JH5-H7= 1.4
H6
7.21
4
JH6-H4= 1.4, 3JH6-H5= 6.6, 3JH6-H7= 8.0
H7
7.86
5
J H7-H4= 0.7, 3JH7-H5= 1.4, 3JH7-H6= 8.0
3.1.2.3.2 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-3,3-ditrimetilsilano-1,1-dinaftil [27]
La litiación y posterior sililación del compuesto [26] se ha
Me3 Si
MeO
OMe
realizado según el procedimiento descrito.6 A una solución de
SiMe3
TMEDA disuelto en eter, se le añade n-BuLi y se deja 1 hora en
agitación. Seguidamente se añade el diol protegido [26] y se deja
reaccionar 24 horas, la solución resultante se enfría a –78 ºC se le
[27]
añade ClMe3Si y se deja en agitación durante 24 horas más. El sólido obtenido se purifica
mediante cromatografía preparativa en columna de sílica para obtenerse el producto [27] con
un rendimiento del 60 %.
3.1.3-Síntesis de los dioles
Como se ha comentado en la descripción general de las síntesis, para la preparación de
los dioles utilizados en este trabajo, existen tres rutas bien diferenciadas según el diol que se
quiera sintetizar, como se recoge en el Esquema 3-5. Se describen a continuación los
aspectos esenciales de la síntesis de los dioles [4], [12], [23], [39], [40] y [18], empezando por
los dioles con simetría C2.
3.1.3.1-Síntesis de isoftalato de (2R)-(3R)-2-hidroxi-2,3-difeniletilo [12]
La ruta seguida para la obtención del dihidroxiester [12] es la
Ph
indicada como (a) en el Esquema 3-5 y en principio
O
O
O
O
Ph
HO
Ph
sintéticamente es la más simple dado que se emplea como
diol el (R,R)-1,2-dihidroxi-1,2-difeniletilo [11], que tiene
Ph
OH
[12]
simetría C2,Esquema 3-12. Se puede llevar a cabo la reacción
de este diol con el cloruro de ácido isoftálico en presencia de una base. Sin embargo, la
obtención y purificación del dihidroxiester [12] ha sido especialmente complicada. El bajo
39
3-Discusión de resultados
carácter nucleófilo del alcoholato requiere el empleo de un gran exceso de este reactivo. Este
exceso ayuda también a prevenir la formación de poliésteres (la reacción con el segundo
alcohol). Desafortunadamente, en estas condiciones la separación del exceso de diol del
dihidroxiester es difícil. Se han ensayado diferentes combinaciones de disolventes (tolueno,
THF), bases (NEt3, BuLi) y relaciones diversas diol/cloruro del ácido isoftálico/base.
Finalmente, las mejores condiciones de reacción encontradas fueron usar NEt3 como base,
tolueno como disolvente y las proporciones diol/cloruro del ácido isoftálico/base (5/1/10).
O
O
Ph
Ph
+
4
+
Ph
+
2H2O
rT, 40h
N
O-
Ph
OsO4L
+
N
HO
CH 3
CH3
OH
[11]
i) NEt3
ii)
O
O
Ph
Ph
O
OH
O
O
O
Ph
HO
Ph
iii) H +/H2O
Cl
Cl
[12]
Esquema 3-12: Síntesis del dihidroxiester [12]
La purificación del producto [12] se lleva a cabo mediante dos recristalizaciones en
tolueno. De este modo se consigue la separación de la mayor parte del diol [11] no
reaccionado, más insoluble en este disolvente. Finalmente, el dihidroxiéster [12] se separa del
resto de diol [11] y del producto de monoesterificación [35] (ver códigos y abreviación de los
productos), mediante una columna cromatográfica en sílica, utilizando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo/tolueno (1/2.5), (Rf[11]= 0.42, Rf[12]= 0.63, Rf[35]= 0.87). El
rendimiento de la reacción es del 66 %.
Previamente a la síntesis del dihidroxiéster [12] fue necesario sintetizar el diol [11].
Aunque este reactivo es comercial, resulta significativamente más económico prepararlo
según el procedimiento descrito en la bibliografía,9 en el que se han incluido algunas ligeras
modificaciones. Este procedimiento consiste en la dihidroxilación asimétrica del transestilbeno, Esquema 3-12, catalizada
por OsO4 y el ligando quiral L = (DHQD)2-PHAL,
siendo el agente oxidante es el 1-óxido de 4-metilmorfolina. De esta forma se obtiene el
producto [11] con un rendimiento del 96 % y un exceso enantiomérico del 99 %.
9
Z. M. Wang, K. Barry Sharpless, J. Org. Chem., 1994, 59, 8302.
40
3-Discusión de resultados
3.1.3.2-Intento de síntesis de isoftalato de hidroxietilo [18]
O
O
O
O
O
O
O
O
O
P
P
O
O
O
O
OH
O
HO
[18]
[19]
Se ha intentado la síntesis del dihidroxiester [18] mediante diferentes estrategias. En
primer lugar se ensayó la esterificación del cloruro del ácido isoftálico con etilenglicol.10 La
reacción produce poliésteres cuando se lleva a cabo a baja relación molar diol/cloruro de
ácido. Cuando se empleó un exceso de etilenglicol no fue posible la separación del producto
en la mezcla de reacción.
Los intentos de destilación condujeron a la obtención de poliésteres, Esquema 3-13.
La dificultad en la obtención del dihidroxiéster [18] se debe posiblemente al hecho de que los
alcoholes de esta molécula són más reactivos que los del etilenglicol.3 Por tanto, la formación
de poliésteres está favorecida incluso en exceso de diol.
O
O
O
O
Cl
Cl
OH(CH 2 )2 OH
poliésteres
+
O
O
(mayoritario)
OH
[18]
HO
(minoritario)
Esquema 3-13: Intento de síntesis del dihidroxiester [18] a partir del cloruro de ácido.
Se ensayó también la reacción del isoftalato de potasio con 2-bromoetanol en
diferentes disolventes y con NBu4I, pero también en este caso se obtuvieron polímeros y un
muy bajo rendimiento del dihidroxiester [18], Esquema 3-14. No está clara la razón por la
cual en estas condiciones de reacción se favorece la obtención de polímeros, pero debe tener
10
S. G. Hovenkamp, J. Polym. Sci., Part A-1, 1971, 9, 3617.
41
3-Discusión de resultados
su origen en la transesterificación entre dos moléculas de dihidroxiéster. De hecho este
procedimiento se emplea en la preparación de algunos poliésteres. 11
O
O
O
O
KOH/H 2O
2NBu4I
OH
OH
-
OK
O-K +
+
-2KI
poliésteres
+
-
O NBu4
O-NBu4+
+
3 Br(CH 2)2OH
- NBuBr
O
O
O
O
O
O
(mayoritario)
OH
[18]
HO
(minoritario)
Esquema 3-14: Intento de síntesis del dihidroxiester [18] a partir de la sal del ácido.
3.1.3.3- Síntesis de dihidroxiesteres de dioles C1: [4], [10], y [23]
La ruta seguida para la obtención de los dihidroxiesteres [4], [10], y [23] es la indicada
como (b) en el Esquema 3-5. Consiste en una esterificación del cloruro de ácido isoftálico
con un diol no simétrico que puede conducir a dos productos de reacción. Para dirigir la
reacción hacia el producto deseado, es necesario proteger uno de los alcoholes y esto se
consigue en tres etapas; se parte en los tres casos del hidroxiester [1], [7], y [20], como se
muestra en el Esquema 3-15.
R1
R2
R3
HO
O
2
O
OH
ii) H 2O
R3
O
R2
2
O
ii) CF3COOH
iii) NEt3
R1
i) LiAlH 4
R2
R1
i) EtOCHCH 2
O
O
O
O
[3], [9], [22]
[2], [8], [21]
[1], [7], [20]
i) BuLi
R 1= R 2= R 3= Me para [4]
O
ii)
O
O
O
R 1= Me, R 2= H, R 3= Et para [10]
O
R 1= H, R 2= Ph, R 3= Et para [23]
O
R1
R2
iii) H +/H 2O
Cl
R1
OH
HO
R2
[4], [10], [23]
Esquema 3-15: Ruta sintética para la obtención de los dihidroxiesteres [4], [10] y [23]
11
J. Otton , S. Ratton, J. Polym. Sci., Part A, 1991, 29 (3), 377.
42
Cl
3-Discusión de resultados
Se describen a continuación las etapas que conducen los dihidroxiesteres [4] y [23], así
como los productos intermedios aislados. La síntesis del dihidroxiester [10], fue descrita en la
tesis de Zoraida Freixa.3
3.1.3.3.1-Síntesis de 2-(1-etoxietoxi)-2-metilpropan-1-ol [3]
Este producto se ha sintetizado en dos etapas a partir de
2-hidroxi-2-metilpropanoato
OH
O
O
de
metilo
[1],
mediante
un
procedimiento modificado respecto al descrito, en la bibliografía.12
[3]
En primer lugar se ha protegido el alcohol por reacción con etilvinileter, en una
reacción catalizada por el ácido triflluoroacético. Se obtiene así el 2-(1-etoxi-etoxi)-2metilpropanoato de metilo [2]. El producto [2] se reduce con LiAlH4 en éter etílico. La
hidrólisis posterior conduce al alcohol [3], tal como se puede observar en el Esquema 3-15.
El rendimiento de la reacción es prácticamente cuantitativo. El alcohol [3] se obtiene como
una mezcla de diastereoisómeros. En el espectro de RMN de 1H, Figura 3-4, se puede
observar que los dos metilos geminales son diastereotópicos y aparecen como dos singuletes,
tanto en la especie [2] como en la [3].
[2]
c
a
[3]
c
b
a
b
O
d
O
O
d
OH
O
O
O
a
b
a
d
c
c
d
d
1.5
b
1.3
1.1
(ppm)
0.9
1.3
1.2
(ppm)
d
1.1
Figura 3-4: Zona de metilos de los espectros de RMN de 1H de los productos [2] y [3]
43
3-Discusión de resultados
3.1.3.3.2-Síntesis de isoftalato de 2-hidroxi-2-metilpropilo [4]
La obtención del dihidroxiéster [4] se ha realizado siguiendo un
O
O
presencia de grupos funcionales sensibles a medios ácidos,13 ya
O
O
procedimiento apropiado para la obtención de ésteres en
que los acetales descomponen en presencia de agua y de
OH
cantidades catalíticas de ácido. Este procedimiento se ha
HO
modificado para conseguir en una sola etapa la esterificación y la
[4]
posterior desprotección del alcohol. En la etapa de esterificación es muy importante conseguir
condiciones anhidras en el medio de reacción; para ello los disolventes deben estar
recientemente destilados y desgasados y la reacción debe realizarse en atmósfera inerte. El
método consiste en convertir el alcohol en el correspondiente alcoholato de litio por reacción
con el n-BuLi y reacción posterior con el cloruro del ácido isoftálico en cantidades
estequiométricas. La reacción transcurre en medio básico o neutro, evitándose la
desprotección del alcohol que daría lugar a mezclas de ésteres. Una vez formado el éster se
hidroliza el acetal mediante la reacción con una disolución acuosa de ácido clorhídrico, tal
como se indica en el Esquema 3-15. Mediante este procedimiento se obtiene el dihidroxiéster
[4] en forma de aceite naranja rojizo con un rendimiento del 96 %. El producto no pudo ser
recristalizado, pero se purificó mediante destilación al vacío con un horno de bolas,
obteniéndose así un aceite naranja claro, analíticamente puro.
3.1.3.3.3- Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletan-1-ol [22]
Este producto se ha sintetizado en dos etapas a partir de (R)-
Ph
OH
O
O
[22]
mandelato de etilo [20].12 Se protege el alcohol con etilvinileter y
catalizado por ácido trifluoroacético y se obtiene el compuesto [21],
que se reduce con LiAlH4 en eter etílico. Finalmente se hidroliza para obtener el alcohol [22]
con un rendimiento prácticamente cuantitativo.
Los productos [21] y [22] se obtienen como una mezcla de diastereoisómeros y si bien
una vez se desprotege el alcohol la reacción conduce al dihidroxiester ópticamente puro. En el
espectro de RMN de 1H de estos productos, Figura 3-5, se pueden observar claramente los
dos cuadrupletes del protón metínico.
12
K. Hinzter, B. Koppenhoefer, V. Schuring, J. Org. Chem., 1982, 47, 3850.
44
3-Discusión de resultados
[22]
[21]
Ph
Ph
OH
O
O
5
4.9
O
3
O
5
O
3
O
4.8
(ppm)
4.7
4.7
4.6
(ppm)
4.5
Figura 3-5: Evolución de los espectros de RMN de 1H, de los productos [21] y [22].
En el producto [22], el protón metínico 5 se acopla también con con el protón metínico
3 de tal modo que observamos dos dobles cuadrupletes. Esta diferencia quizás pueda ser
debida a la formación de algún puente de hidrógeno en el producto [22].
3.1.3.3.4- Síntesis de isoftalato de (2R)-2-hidroxi-2-feniletilo [23]
La obtención del dihidroxiester [23] se ha realizado de forma
análoga a la descrita previamente para [4].13 El producto se
O
O
purifica
O
O
recristalizándolo
en
acetato
de
etilo/hexano,
obteniéndose así un sólido blanco con un rendimiento del 82%.
Ph
OH
HO
Ph
Los protones metilénicos son diastereotópicos y aparecen en el
espectro de RMN de 1H en forma de multiplete.
[23]
Para determinar sus desplazamientos químicos y constantes de acoplamiento en el espectro de
RMN de H1, se ha realizado la simulación que se muestra en la Figura 3-6, la tabla 3-2
recoje los parámetros empleados en la simulación.
Tabla 3-2: Datos para la simulación del espectro del compuesto [23].
δ (ppm)
J(Hz)
CHaHb
4.42
3
JCHaHbCH= 3.0, 2JCHaHb= 11.4
CHaHb
4.50
3
JCHaHbCH= 8.1, 2JCHaHb= 11.4
CH
5.10
3
JCHaHbCH= 3.0, 3JCHaHbCH= 8.1
13
E.M. Kaiser, R.A. Wooduf, J. Org. Chem., 1970, 35, 1198.
45
3-Discusión de resultados
5.13
5.10
5.07
4.6
5.04
4.5
4.3
4.4
Figura 3-6: Espectro de RMN de 1H, experimental (parte superior) y simulado (parte inferior), del compuesto
[23], simulado con los datos de la tabla 3-2.
3.1.3.4-Síntesis de los dioles derivados del ácido tartárico: [39] y [40]
Para la obtención de la segunda familia de fosfitos sintetizados, que estan basados en
un esqueleto derivado del ácido tartárico, como se describe en la ruta (c) del Esquema 3-5, se
describen a continuación los aspectos más importantes de la síntesis de estos dioles.
3.1.3.4.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-butanodiol [39]
MeO
La síntesis del diol [39] se ha realizado siguiendo procedimientos
OMe
descritos en la literatura,14 con alguna modificación,15 La ruta sintética
consiste en la formación del diéster [37] y posterior reducción de los
HO
OH
grupos ésteres para dar el diol [39], como se muestra en el Esquema 3-16.
[39]
El producto se obtiene finalmente como un sólido blanco con un rendimiento del 73 %.
HO
MeO
OH
NaH
O
O
OEt
EtO
Me2 SO4
THF
OMe
O
O
OEt
EtO
MeO
LiAlH 4
THF
reflujo
[37]
[36]
OMe
OH
HO
[39]
Esquema 3-16: Síntesis del diol [39]
14
a) D. Seebach, H.O. Kalinowski, B. Bastani, G. Grass, H. Daum, H. Dörr, N.P. DuPreez, V. Ehring, W.
Langer, C. Nüssler, H.A. Oei, M. Schmidt, Helv. Chim.Acta, 1997, 60, 301. b) K. Mori, Tetrahedron, 1974, 30,
4223.
15
a) L. Flores, Tesis de doctorado, 2002, Universidad Nacional Autónoma de México. b) P.X. Garcia , Tesis de
Licenciatura, 2002, Universidad Nacional Autónoma de México.
46
3-Discusión de resultados
3.1.3.4.2-Síntesis de (2R,3R)-2,3-O-isopropilidén-1,4-butanodiol [40]
Para la preparación del diol [40] se emplea un procedimiento descrito en la
O
bibliografía.16 La reacción consiste en formar el acetal [38], como se puede
O
observar en el Esquema 3-17; para ello se puede utilizar acetona como
HO
reactivo y disolvente17 o bien, de forma menos eficaz, se pueden emplear 2,2-
OH
dimetoxipropano en cloroformo o benceno.18 Como la reacción es reversible,
[40]
si se emplea acetona y se adiciona trietilortoformiato para eliminar el agua, que es
subproducto de la reacción, se mejora el rendimiento. El producto [38] se reduce con LiAlH4
en THF para obtener un líquido amarillo que se purifica por destilación a presión reducida,
para obtener un rendimiento del 61 %.
HO
OH
O
O
O
LiAlH 4
TsOH
O
O
OEt
EtO
[36]
O
O
acetona
CH(OEt)3
reflujo
O
éter
reflujo
OEt
EtO
OH
HO
[38]
[40]
Esquema 3-17: Síntesis del diol [40]
3.1.4-Síntesis de los difosfitos
El procedimiento de síntesis más habitual para ligandos difosfito es la reacción de un
diol con el clorofosfito correspondiente, en presencia de una base, tal como muestra en el
Esquema 3-18. La reacción es muy exotérmica y por ello se lleva a cabo habitualmente a
bajas temperaturas. Debido a la facilidad con la que los fosfitos, y especialmente los
clorofosfitos, sufren reacciones de hidrólisis, en estas reacciones es indispensable trabajar en
condiciones estrictamente anhidras.
Cl
+
OH
OH
2
O
O
O
P
P
NEt3
P
O
- 40ºC
O
O
O
O
Esquema 3-18: Síntesis general de difosfitos.
16
17
a) M.E. Da Silva, 1997, Tesis de doctorado Universidad de Coimbra. b) W.P. Feit, J.Med.Chem, 1964, 7,14.
B.A. Murrer, J.M. Brown, P.A. Chaloner, P.N. Nicolson, D. Parker, Synthesis, 1979, 350.
47
3-Discusión de resultados
Es importante señalar que en el espectro de RMN de 13C los difosfitos que contienen
binaftol en el fragmento fosfito, se observa que los carbonos de los dos naftilos aparecen
diferentes. Así para el binaftol, aparecen 10 señales en el espectro de RMN de 13C y para estos
ligandos aparecen 20 señales. Esto es debido a que al formarse el difosfito, el binaftilo pierde
su simetría C2 y el enlace entre anillos queda fijado, como se representa en la Figura 3-7. A
título de ejemplo, la Figura 3-9, muestra el desdoblamiento de señales en el espectro de RMN
de
13
C para el ligando [6] comparado con la del binaftol. Por otro lado para los difosfitos
derivados del clorofosfito [32], aparecen el mismo número de señales en el espectro de RMN
de 13C del difosfito que en el biarilo correpondiente. Esto es debido a que en este caso, en el
difosfito, a pesar de que igualmente se ha perdido la simetría C2 del biarilo, es posible la
rotación parcial entorno al enlace que conecta los dos fenilos no equivalentes, lo que poduce
un entorno muy similar para los dos anillos del mismo fosfito, Figura 3-8 y Figura 3-10.
O
O
OH
HO
O
O
C2
O
O
C2
O
P
P
O
O
O
No rotación
No C 2
Figua 3-7: Pérdida de simetría del binaftol al formar el ligando [6].
But
HO
OH
O
O
tBu
O
O
C2
tBu
OMe
MeO
O
C2
O
MeO
P
P
O
O
OMe
O
tBu
OMe
tBu
O
tBu
Rotación
parcial
No C 2
OMe
Figua 3-8: Sin pérdida de simetría del biarilo al formar el ligando [34].
18
M. Carmack, C.J Kelley, J.Org.Chem, 1968, 33 (5), 2171.
48
3-Discusión de resultados
Espectro de RMN de 13C del binaftol
OH
HO
2
1
1
2
10 10
3
3
4
7
5
8 8
6
3
4
9
9
5
7
7
6
8,6
5
2
4
9
10
132
136
128
124
120
(ppm)
116
112
Espectro de RMN de 13C de [6]
O
O
O
O
O
O
2
O
P
P
O
O
1'
2'
3' 4'
5'
O
1
4 5
10
10'
9'
3
8
8'
8,8’
6
9
7
10,10’
7'
6'
7,7’
3,3’,4,4’ 5,5’
6,6’
2,2’
9,9’
134
132
130
128
(ppm)
126
124
Figura 3-9: Espectros de RMN de 13C del ligando [6] y del binaftol.
49
122
3-Discusión de resultados
Espectro de RMN de 13C del bifenil
2
OH
HO
(CH 3)3C
C(CH 3)3
3 9
1
4
8
5
6
CH 3O
OCH3
7
1
8
6
5
7
2
4
3
9
160
140
120
100
(ppm)
80
60
40
20
Espectro de RMN de 13C de [34]
16
15
15
O 17
14
13
14
O
17 O
O
12
C(CH3)3
O
CH3 O
12
11
10
11
O
O
P
10
P
O
C(CH3)3
9
(CH3)3C
1
2
O
O
3
3
2 1
C(CH3)3
8
9
6
4
4
O CH3
7
1
5
5
6
8
O CH3
OCH3
7
7
6,9
4
17
3
160
2
5
13
14
15
16
140
10
8
11
120
100
(ppm)
80
12
60
40
Figura 3-10: Espectros de RMN de 13C del ligando [34] y del bifenilo.
50
3-Discusión de resultados
3.1.4.1-Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]
En el caso del ligando (S)-Me4ftabinfos [5] es
O
necesario en primer lugar sintetizar el cloruro de
O
O
(S)-2,2-binaftilfosfito [15] y seguidamente hacerlo
O
reaccionar con el dihidroxiéster [4]. La reacción
O
O
seva a cabo a –40 ºC, Esquema 3-18. La reacción
O
P
P
O
descrita permite obtener el difosfito [5] con un
O
rendimiento del 86 %, después de purificarlo
O
pasándolo por una pequeña columna de sílica, que
elimina las trazas de producto de hidrólisis. El
producto se conserva bajo atmósfera
[5]
de nitrógeno a 5 ºC. En el espectro de RMN de 31P la señal del difosfito aparece a 151.7 ppm
y las trazas del producto de hidrólisis aparecen a 15 ppm.
Es interesante notar el cambio de simetría del dihidroxiéster [4] y el difostito [5]. Este
cambio se puede apreciar en las señales de los protones de los metilos geminales que aparecen
como un singulete a δ= 1.32 ppm en el dihidroxiéster [4], correspondientes a protones
equivalentes, mientras que se muestran como dos singuletes a δ= 1.60 y 1.64 ppm en el
difosfito [5] correspondientes a dos metilos que són diasteriotópicos, por el efecto del
fragmento quiral binaftilo, Figura 3-11.
[4]
[5]
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
HO
P
O
P
O
O
O
CH3
CH3
CH2
CH2
4.2 3.8 3.4 3.0 2.6 2.2 1.8 1.4 1.0
4.4
4.0
3.6
3.2
2.8
2.4
2.0
1.6
(ppm)
(ppm)
Figura 3-11:Fragmento de los espectros de RMN de 1H de los productos [4] y [5] donde se muestran las
señales correspondientes a los protones metílicos y las del CH2.
51
3-Discusión de resultados
Al mismo tiempo, los protones del grupo CH2 son equivalentes en el [4] y aparecen
como un singulete a δ= 4.14 ppm pero, por la misma razón que los metilos, son
diasteriotópicos en el difosfito [5] por lo que aparecen como un falso cuadruplete a δ= 4.40
ppm, correspondiente a un sistema AB.
3.1.4.2-Síntesis de (R)-ftabinfos [6]
Este difosfito [6] ha sido sintetizado siguiendo el
O
procedimiento descrito en la tesis de Zoraida
O
O
Freixa3 partiendo de (R)-2,2-binaftilfosfito [16] y
O
el isoftalato de (2S)-hidroxipropilo [10]. Se
O
obtiene un rendimiento del 80 % empleando un
O
procedimiento análogo al del ligando [5]. En el
P
O
P
O
O
espectro de RMN de
O
31
P la señal del difosfito
aparece a 145.8 ppm y las trazas del producto de
hidrólisis aparecen a 15 ppm. La Figura 3-12
[6]
muestra una simulación del sistema CHCH2 del
dihidroxiester [10] y el difosfito [6]. En ambos casos los protones del metileno son
diastereotópicos.
3.1.4.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14]
O
O
Ph
O
O
Ph
O
O
O
P
P
O
O
O
Ph
Ph
O
O
Ph
Ph
O
O
O
O
P
Ph
P
O
O
O
O
[13]
Ph
[14]
Los difosfitos [13] y [14] se obtienen por reacción del dihidroxiester [12] y las
biarildioxoclorofosfinas [15] y [16] respectivamente. Para esta síntesis se ha seguido el
mismo procedimiento descrito para los difosfitos precedentes. Se obtienen como sólidos
blancos con un rendimiento del 90 %. En el espectro de RMN de 31P la señal del difosfito [13]
52
3-Discusión de resultados
aparece a 146.4 ppm y para [14] a 146.2 ppm, las trazas del producto de hidrólisis aparecen a
15 ppm para ambos.
[10]
[6]
O
O
O
OH
4.40
4.39
CHH’
4.23
CHH’
4.26
O
O
4.36
4.32
P
O
CH2
δ (ppm)
CH
O
P
O
HO
CH
4.44
O
O
O
4.48
O
4.28
4.24
4.20
CH2
CH
4.16
4.6
4.5
4.4
δ (ppm)
J(Hz)
3
JCH3-CH= 5.8, 3JCHH’-CH= 5.0
JCHH’-CH= 10.0
4.61
3
JCHH’-CHH’= 7.5, 3JCHH’-CH= 5.0
CHH’
4.26
3
JCHH’-CHH’= 7.5, 3JCHH’-CH=10.0
CHH’
4.22
3
3
3
4.3
4.2
4.1
4.0
J(Hz)
CH
3
O
O
JCH3-CH= 6.6, 3JCHH’-CH= 3.2
JCHH’-CH= 8.1, 3JP-CH= 4.5
3
JCHH’-CHH’= 11.6, 3JCHH’-CH= 3.2
JCHH’-CHH’= 11.6, 3JCHH’-CH= 8.1
Figura 3-12:Fragmento de los espectros de RMN de 1H de los productos [10] y [6] donde se muestran
las señales correspondientes a los CH y las del CH2.
Es destacable el cambio de acoplamientos que sufren los H metínicos al pasar del diol
[12] a los difosfitos [13] y [14]. Estos protones aparecen también diferentes en [13] y [14]
debido a la diferente configuración espacial, tal como se puede observar en la Figura 3-13.
En el espectro de 1H del diol [12] pueden observarse dos dobletes correspondientes a
cada CH acoplado uno con otro. En cambio para el ligando [13] se observa como el protón 1
del CH, que esta más cerca del fósforo, se acopla con el otro protón 2 del CH, con el fósforo y
con un protón del fenilo, dando un falso quintuplete. Para el ligando [14] el protón 1 del CH
se acopla también con el protón 2 del CH y con el fósforo, con el mismo acoblamiento de 9
Hz por este motivo aparece como un triplete. En la Figura 3-13 se muestra una simulación
53
3-Discusión de resultados
de las señales de los protones 1 y 2 para el ligando [13] y [14], con sus correspondientes
constantes de acoplamiento.
[12]
1
2
O
O
O
Ph
O
Ph
2
2
1
1
Ph
6.1
5.9
5.7
5.5
(ppm)
5.3
OH
5.1
[13]
[14]
O
O
O
Ph
Ph
O
P
Ph
P
6.1
CH2
5.75
6.17
P
O
5.8
Ph
O
P
O
O
O
O
2
6.20
5.7
1
6.12
6.04
5.96
δ (ppm)
J(Hz)
3
JCH1-CH2= 8.2, 3JCH1-CH= 3.9
JCH1-P= 4.3
3
3
Ph
2
1
O
O
5.9
δ (ppm)
CH1
Ph
1
6.0
O
1
2
6.2
O
2
O
O
O
Ph
2
1
1
O
O
O
2
Ph
Ph
HO
CH1
5.78
CH2
6.13
5.88
5.80
5.72
J(Hz)
3
JCH1-CH2= 8.9, 3JCH1-P= 8.9
3
JCH2-CH1= 8.9
JCH2-CH1= 8.2
Figura 3-13:Fragmento de los espectros de RMN de 1H de los productos [12], [13] y [14] donde se muestran
las señales correspondientes a los protones 1 y 2 de los CH.
54
3-Discusión de resultados
3.1.4.4- Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25]
O
O
Ph
O
O
O
O
P
O
Ph
P
O
O
O
Ph
O
O
O
O
P
O
O
O
P
O
Ph
O
O
[24]
[25]
La síntesis de [24] y [25] se realiza partiendo de las biarildioxoclorofosfinas [15] y
[16] respectivamente, igual que para la síntesis de [13] y [14]; haciéndolo reaccionar con el
dihidroxiéster [23]. Así se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 91 % en ambos
casos. En el espectro de RMN de
31
P la señal del difosfito [24] aparece a 141.8 ppm y para
[25] a 146.9 ppm. Las trazas del producto de hidrólisis aparecen a 15 ppm para ambos. Es
interesante notar el cambio de simetría del dihidroxiester [23] y los difosfitos [24] y [25]. El
protón del carbono asimétrico aparece como un doble doblete en [23], puesto que se acopla de
forma diferente con los 2 protones diastereotópicos (CH2) como se observa en la Figura 3-14.
[23]
[24]
CH2
CH
O
O
Ph
O
O
O
O
OH
HO
Ph
Ph
O
O
O
O
P
O
P
O
5.0
4.9
4.8 4.7
(ppm)
4.6
4.5
Ph
O
O
4.4
CH2
CH
δ (ppm)
J(Hz)
CH
4.45
3
CH2
5.56
3
5.6
JCH-CH2= 5.9, 3JCH-P= 8.7
5.4
5.2
5.0
4.8
4.6
4.4
JCH2-CH= 5.9
Figura 3-14: Fragmento de los espectros de RMN de 1H de los productos [23] y [24] donde se muestran las
señales correspondientes a los CH y CH2.
55
3-Discusión de resultados
En cambio en el difosfito [24] y [25] el protón del carbono asimétrico, aparece como
un doble triplete porque se sigue acoplando con los CH2 diastereotópicos que apararecen
como isocronos (en el mismo desplazamiento químico) y además con el fósforo. La
simulación del difosfito [24] y las constantes de acoplamiento se muestran en la Figura 3-14,
pero la simulación del dihidroxiester [23] ha sido comentada anteriormente y se puede
observar en la Figura 3-6.
3.1.4.5-Síntesis de (R)-tartbinfos [41]
MeO
La síntesis de [41] se realiza a partir de la
OMe
biarildioxoclorofosfina [16], como en las síntesis
O
O
anteriores, haciéndolo reaccionar con el diol [39].
O
P
P
O
O
O
Así se obtiene un sólido blanco con un
rendimiento del 79 %. En el espectro de RMN de
31
[41]
P la señal del difosfito [41] aparece a 142.9 ppm
y las trazas del producto de hidrólisis aparecen a
11.2 ppm. La simulación y comparación del difosfito [41] con el diol de partida [39], no ha
sido posible realizarla debido a la compliación de las señales.
3.1.4.6-Síntesis de (R)-diopbinfos [42]
Este
O
producto
se
preparó
con
el
mismo
procedimiento sintético que [41], pero partiendo
O
de [40]. Así se obtiene el producto deseado con un
O
O
rendimiento del 68 %. En el espectro de RMN de
O
P
P
O
O
O
31
P la señal del difosfito [42] aparece a 139.5 ppm
y las trazas del producto de hidrólisis aparecen a
10.3 ppm. La simulación y comparación del
[42]
difosfito [42] con el diol de partida [40], no ha
sido posible realizarla debido a la compliación de las señales igual que sucede con el difosfito
[41] y su correspondiente diol de partida.
56
3-Discusión de resultados
3.1.4.7-Síntesis de chiraphite [33]
La síntesis del producto [33] se ha realizado
mediante el procedimiento general de síntesis
tBu
O
P
O
MeO
tBu
O
P
O
O
de fosfitos aplicado en esta tesis, que difiere
OMe
O
tBu
ligeramente del que describe la patente
original.1 Se obtiene el producto deseado con
tBu
un rendimiento del 82 %. La señal de RMN
OMe
[33]
de 31P aparece a 147 ppm y las pequeñas
OMe
impurezas del producto de hidrólisis aparece una señal en el espectro de RMN de 31P a 11.8
ppm. La simulación y comparación del difosfito [33] con el diol de partida, no ha sido posible
realizarla debido a la compliación de las señales.
3.1.4.8-Síntesis de ftabibufos [34]
La síntesis de [34] se ha realizado del mismo
O
modo que para la síntesis general de los
O
O
difosfitos
O
pero
dioxiclorofosfina
tBu
MeO
O
O
P
P
O
la
biaril
corespondiente
y
[10]. Se obtiene así un sólido blanco con un
OMe
O
tBu
OMe
O
[32]
de
haciéndo reaccionar con el dihidroxiester
tBu
O
partiendo
tBu
rendimiento del 81 %. En el espectro de
RMN de
31
P la señal del difosfito [34]
aparece a 145.8 ppm y las trazas del producto
[34]
OMe
de hidrólisis aparecen a 12 ppm. Es
importante destacar la diferencia observada en el espectro de 1H entre el diol [10] y el ligando
[34], Figura 3-15. En el diol [10] las señales de los protones del CH2 diastereotópicos son
complejas puesto que aparecen a desplazamientos químicos diferentes (su simulación se ha
comentado anteriormente en la discusión sobre el ligando [6], Figura 3-11). Por el contrario
al formarse el ligando [34], éstos siguen siendo diastereotópicos pero isocronos, puesto que
aparecen a la misma δ y se acoplan con el protón 1, con el metilo y con el fósforo; igual que
sucede con los ligandos [24] y [25], su simulación se puede observar en la Figura 3-15.
57
3-Discusión de resultados
[10]
[34]
CH2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH
OH
tBu
HO
O
MeO
P
P
O
4.40
4.32
4.24
(ppm)
4.16
4.08
OMe
tBu
OMe
OMe
CH2
CH
δ (ppm)
O
O
tBu
4.48
Bu
J(Hz)
CH
4.81
3
JCH-CH2= 5.55, 3JCH-P= 12.0
JCH-CH3= 6.30
CH2
4.36
3
4.85
4.75
4.65
4.55
4.45
4.35
3
JCH2-CH= 5.55, 4JCH2-CH3= 1.50
Figura 3-15:Fragmento de los espectros de RMN de 1H de los productos [10] y [34] donde se muestran las
señales correspondientes a los CH y CH2.
58
3-Discusión de resultados
3.2–CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS DE RODIO (I) Y LOS
DIFOSFITOS
La caracterización de las especies catalíticas de rodio y los difosfitos sintetizados se
llevó a cabo mediante dos series de experimentos. Por una parte, se realizaron experimentos
de RMN bajo presión de CO e H2 (HPNMR) en un tubo de RMN de zafiro con cabeza de
titanio, en condiciones similares a las de los experimentos catalíticos, excepto por la ausencia
de substrato19 y por la mayor concentración requerida para el registro de los espectros,
respecto a los experimentos catalíticos. En estos RMN se empleó una relación molar
difosfito/Rh= 1, con objeto de minimizar los problemas de intercambio de ligandos, mientras
que esta relación fue normalmente de 2 en los experimentos catalíticos. Los espectros fueron
registrados por la Dra. Zoraida Freixa en el Institute of Molecular Catalysis de la Universidad
de Amsterdam (UNA) y en el Institut Català d’Investigacions Químiques en Tarragona
(ICIQ).
En una segunda serie de experimentos, se estudió la reacción del complejo
[RhH(CO)(PPh3)3] con cada uno de los difosfitos a diferentes relaciones molares. Estos
experimentos se realizaron en un tubo de RMN convencional bajo atmósfera de N2. En esta
reacción, no se forman las especies catalíticas que se generan bajo CO e H2, ya que en los
experimentos catalíticos no existe PPh3 en el medio de reacción. Sin embargo, la similitud
estructural de las especies formadas y las especies catalíticas, permite obtener una
información valiosa sobre la tendencia de los ligandos difosfitos a formar especies quelato o
especies en las que el ligando actúa como puente, un aspecto que es determinante en la
estereoselectividad de los procesos catalíticos.3 Se presentan en primer lugar los resultados de
los experimentos realizados a presión atmosférica y en presencia de PPh3.
3.2.1-Estudio de RMN de la reacción de los difosfitos con el complejo [RhH(CO)(PPh3)3]
Estos experimentos permiten obtener información sobre los modos de coordinación de
los ligandos difosfito sintetizados. Si bien la situación en la que se realizan los experimentos
no es la misma que la de las reacciones catalíticas, ya que en éstas no existe ligando PPh3 y se
llevan a cabo en exceso de CO, es muy probable que las especies formadas en ambos casos
sean similares siendo la diferencia previsible de la sustitución de los ligandos PPh3 por CO.20
La coordinación del difosfito se puede suponer que es similar en ambos casos, sin embargo el
19
No es posible emplear substrato porqué la cantidad de gas disponible en un tubo de RMN se consumiría
rápidamente.
20
(a) Z. Freixa, J.C. Bayón, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 2001, 14, 2067. (b) Z. Freixa, M.M. Pereira, A.A.C.C.
Pais, J.C. Bayón, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1999, 3245.
59
3-Discusión de resultados
mayor impedimento estérico del ligando PPh3 respecto CO, podría dar origen a algún cambio
en el modo de coordinación del ligando bidentado.
Si se realiza un experimento en relación molar difosfito/[RhH(CO)(PPh3)3] = 0.5/1 la
reacción debe evolucionar hacia las especies B o C dependiendo de la tendencia del ligando a
actuar o no como quelato, Esquema 3-19. El estudio de la reacción de los difosfitos con el
complejo [RhH(CO)(PPh3)3] permite también en muchos casos, mediante el cálculo de las
constantes de acoplamiento Rh-P y P-P, determinar las posiciones de coordinación ecuatorial
o axial, de los ligandos fosforados en el complejo de rodio con geometría de bipirámide
trigonal, opción B.
P
P
2
Ph 3 P
Ph 3 P
CO
A
OC
Rh
PPh 3
CO
H
Rh
H
PPh 3
P
P
P
o
H
Rh
PPh 3
P
Ph 3 P
H
Rh
PPh 3
CO
ax-eq
eq-eq
+
Ph 3 P
B
- 2PPh 3
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
H
P
P
CO
Rh
PPh 3
PPh 3
CO
C
Esquema 3-19
Las dos situaciones son en principio fácilmente distinguibles mediante espectroscopia
de RMN de 31P, ya que la especie [RhH(CO)(difosfito)(PPh3)] de la opción B contiene dos P
de disfosfito por cada P de fosfina; mientras que en la especie binuclear de la opción C, la
relación entre los dos tipos de fósforos es la inversa. Como es sabido, fosfinas y fosfitos
aparecen a campos muy diferentes en los espectros de RMN de
31
P, por lo que la simple
observación de la intensidad de señales a uno y otro campo permite determinar si el difosfito
forma o no un quelato en esta reacción.
Es interesante señalar que el uso de la relación molar difosfito/[RhH(CO)(PPh3)3] =
0.5/1 es más útil entonces como diagnóstico de la capacidad quelatante del ligando, que
emplear una relación molar igual a 1, aunque a primera vista parecería la más recomendable.
En este último caso es más difícil diferenciar, mediante espectroscopia de RMN de
31
P, la
formación de especies quelato de la de especies binucleares con ligandos puente, Esquema 320, ya que la relación entre fósforos de fosfina y fosfito es la misma en ambas situaciones.
En algunos casos de han realizado experimentos a diversas relaciones molares
difosfito/[RhH(CO)(PPh3)3]. Estos resultados se comentarán a continuación.
60
3-Discusión de resultados
P
P
Ph 3 P
Ph 3 P
OC
Rh
PPh 3
P
CO
H
Rh
H
PPh 3
P
P
H
Ph 3 P
Rh
Rh
PPh 3
P
ax-eq
eq-eq
- 2PPh 3
CO
o
H
P
P
P
P
CO
H
Rh
PPh 3
CO
Esquema 3-20
3.2.1.1-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando (S)-Me4ftabinfos [5]
Se han registrado los espectros de RMN de 31P {H} y de 1H de la mezcla de reacción
del [RhH(CO)(PPh3)3] con el difosfito (S)-Me4ftabinfos [5] a diferentes relaciones molares.
En todos los casos se obtiene el mismo espectro, consistente en un multiplete alrededor de
168.5 ppm, correspondiente a los fósforos del difosfito y un multiplete centrado a 38.2 ppm
correspondiente a la trifenilfosfina coordinada al Rh. La relación de integración de las señales
P difosfito/P fosfina es 2 en todos los casos, lo que de acuerdo con la discusión precedente
indica la formación de una especie con el difosfito actuando como quelato.
La Figura 3-16 muestra el espectro de RMN de
31
P experimental y simulado de la
reacción entre el difosfito (S)-Me4ftabinfos [5] y el complejo [RhH(CO)(PPh3)3] a una
relación molar difosfito [5]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1. Las constantes empleadas en la
simulación se recogen en la Tabla 3-3.
170
169
168
167
39
38
37
Figura 3-16: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-3 (parte inferior), de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)], (PP)= [5] (162.08 MHz, CDCl3) en relación molar
difosfito/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1.
Los datos de la Tabla 3-3 muestran que los dos P del ligando difosfito aparecen a δ
casi idénticas (168.7 y 168.5 ppm) y con constantes de acoplamiento Rh-P muy similares (253
61
3-Discusión de resultados
y 262 Hz) y características de una coordinación ecuatorial. Es significativo el hecho de que la
constante entre estos dos átomos de P es casi nula (0.2 Hz), en contraste con lo observado con
el difosfito (R)-ftabinfos [6], con el que se obtienen buenas enantioselectividades.3 Con el
difosfito (R)-ftabinfos [6], los dos P fosfito aparecen a δ diferentes (180.6 y 175.3 ppm) y con
constantes de acoplamiento Rh-P (237 y 251 Hz), menores que para el ligando (S)Me4ftabinfos [5], la constante entre estos dos átomos de P es (271 Hz), mucho mayor que la
del ligando (S)-Me4ftabinfos [5]. La constante Rh-P para la PPh3 también indica que ésta
ocupa una posición ecuatorial, hecho que se ve corroborado por las tres constantes P-P.
Tabla 3-3: Datos de RMN de 31P {H} y de 1H (zona de hidruro) de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)] , (PP)=[5]
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (difosfito)
168.7
1
JRh-P1= 253,
2
JP2-P1= 0.2, 2JP3-P1= 146
P2 (difosfito)
168.5
1
JRh-P2= 262,
2
JP1-P2= 0.2, 2JP3-P2= 174
P3 (PPh3)
38.2
1
JRh-P3= 136,
2
JP1-P3= 146, 2JP2-P3= 174
H
-10.4
2
JH-P (cis)= 2JH-Rh= 6 Hz
La Figura 3-17 muestra el espectro experimental y simulado de la zona de hidruro del
RMN de 1H. Las constantes H-P determinadas (Tabla 3-3), casi idénticas para los tres
fósforos (≅ 6 Hz) son características de una disposición cis entre los P y el H, lo que es
consistente con la coordinación ecuatorial de los tres átomos de fósforo. Por el contrario el 1H
para el ligando (R)-ftabinfos [6] muestra un doble doblete de dobletes con constantes
diferentes para los tres fósforos: 2.7, 6.5 y 13.0 Hz.
-10.3
-10.5
-10.4
-10.6
Figura 3-17: Espectro de RMN de 1H, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla 3-3
(parte inferior), de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)], (PP)= [5] (162.08 MHz, CDCl3) en relación molar difosfito
[5] /[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1.
En resumen, el difosfito (S)-Me4ftabinfos [5] forma un complejo mononuclear quelato
con coordinación del difosfito ecuatorial-ecuatorial (Figura 3-18), al igual que el ligando
62
3-Discusión de resultados
estructuralmente relacionado (R)-ftabinfos [6]. Sin embargo, a diferencia del ligando (R)ftabinfos [6], que produce buena estereoselectividad, los dos P del ligando (S)-Me4ftabinfos
[5] muestran en este complejo de rodio, entornos prácticamente equivalentes. Este aspecto de
discutirá en el apartado 3.4.
O
P
P
H
Rh
P
PPh3
P
=
CO
O
O
O
O
O
O
P
P
O
O
O
[5]
Figura 3-18
3.2.1.2-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)Ph4ftabinfos [14]
Se han registrado los espectros de RMN de
31
P{H} de la reacción del complejo
[RhH(CO)(PPh3)3] con el difosfito (S)-Ph4ftabinfos [13] a diferentes relaciones molares
(difosfito [13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.25/1 , 0.5/ y 1/1), Figura 3-19.
La presencia de tres multipletes en la zona de fosfito coordinado que se convierten en
dos al aumentar la concentración y de dos grupos de señales, que colapsan en una sola, en la
zona de PPh3 coordinada al metal, sugieren la presencia de una o más especies en equilibrio
dinámico. En todo caso, el hecho de que la señal de PPh3 es notablemente más intensa que la
de fosfito parece descartar que el difosfito actúe como quelato. Se trata de una mezcla de
isómeros de coordinación de especies binucleares con uno o dos ligandos puente y una
coordinación en ecuatorial-ecuatorial para los fósforos de fosfina y fosfito. En el espectro a)
en relaciones molares [13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.25/1, se observa una mezcla de espécies que
han podido ser simuladas por separado y que corresponden a una especie dimérica con un
puente difosfito (simulación en Figura 3-20 y Tabla 3-4) y otra con dos puentes difosfito; tal
como muestra la Figura 3-22 (especie A un solo puente difosfito, especie B dos puentes
difosfito). Al aumentar la proporción de ligando, en el espectro b) en relaciones molares
[13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.5/1, se observa solamente la especie dimérica con dos puentes
difosfito (simulación en Figura 3-21 y Tabla 3-5); que se mantiene en relaciones molares
[13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.75/1, espectro c) aunque el exceso de ligando genera un espectro
con peor resolución.
63
3-Discusión de resultados
a)
a)
b)
b)
c)
c)
185
180
175
170
40
42
165
38
36
32
34
Figura 3-19: Espectro de RMN de 31P {H} de una disolución de [13] con [RhHCO(PPh3)3], (162.08MHz,
CDCl3), en relaciones molares 0.25/1 (espectro a)), 0.5/1 (espectro b)) y 1/1 (espectro c)). Región difosfito (185165 ppm), región trifenilfosfina (40-32 ppm).
178
177
175
174
173
45
43
41
39
37
35
33
Figura 3-20: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-4 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [13] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.25/1. Las cuatro señales marcadas corresponden a la especie dimérica con dos puentes difosfito.
64
3-Discusión de resultados
Tabla 3-4: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)=[13] en relaciones
molares [13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.25/1.
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
35.0
1
JRh-P1= 156, 2JP3-P1= 154, 2JP2-P1= 91
P2 (PPh3)
42.5
1
JRh-P2= 145, 2JP1-P2= 91, 2JP3-P2= 200
P3 (difosfito)
174.9
1
JRh-P3= 263, 2JP1-P3= 175, 2JP2-P3= 200
184
180
176
172
38
168
37
36
35
34
Figura 3-21: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-5 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)2(PPh3)2], (PP)= [13] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.5/1.
Tabla 3-5: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)2(PPh3)2], (PP)= [13] en relaciones
molares [13]/[RhHCO(PPh3)3]= 0.5/1.
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
36.3
1
JRh-P1= 2JP3-P1= 2JP2-P1= 175
P2 (difosfito)
169.7
1
JRh-P2= 362, 2JP1-P2= 175, 2JP3-P2= 299
P3 (difosfito)
183.0
1
JRh-P3= 362, 2JP1-P3= 175, 2JP2-P3= 299
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
H
P
P
CO
Ph3 P
Rh
CO
PPh 3
P
P
P
P
P
P
B
O
Ph
O
O
Ph
O
O
Ph
CO
A
H
Rh
O
PPh 3
H
Rh
=
O
P
P
O
O
PPh 3
CO
[13]
Figura 3-22
65
Ph
O
3-Discusión de resultados
Por otro lado los espectros de RMN de
31
P{H} de la reacción entre el complejo
[RhH(CO)(PPh3)3] y el difosfito (R)-Ph4ftabinfos [14] muestran una clara evolución al variar
la relación molar entre los reactivos. Los espectros con mejor resolución se obtienen a una
relación difosfito [14]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.25/1. A medida que se incrementa la proporción
de ligando, las señales en los espectros de RMN se ensanchan y la dificultad de estudio y
simulación del espectro aumenta. Este hecho es debido seguramente a la baja capacidad de
coordinación o quelatación del ligando y a la labilidad e inestabilidad relativa de la especie
puente, comparada con la especie quelato formada por el ligando (S)-Me4ftabinfos [5]. Así, al
no existir la estabilidad adicional del quelato, el intercambio de ligandos fosfina libre-fosfito
coordinado es más rápida. Por otra parte, al aumentar la relación molar de disfosfito,
probablemente comienzan a aparecer la señales correspondientes a la especie binuclear con
dos ligandos puente (especie B de la Figura 3-22) o simplemente se produce una rotura del
puente formándose una especie monomérica.
Con el ligando (R)-Ph4ftabinfos [14] ha sido posible simular el espectro de
31
P
obtenido de la reacción con relación molar difosfito [14]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.25/1, que se
puede observar en la Figura 3-23 que muestra los espectros de RMN de 31P experimental y
simulado, con las constantes de la Tabla 3-6. El espectro de RMN de 1H ha mostrado siempre
una señal ancha y sin estructura fina, de la que no es posible extraer ninguna información.
179
177
175
42
173
40
38
36
Figura 3-23: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-6 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [14] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.25/1.
El espectro muestra un multiplete centrado a 177.0 ppm correspondiente a los fósforos
del difosfito coordinado y dos señales complejas con intensidad doble que la anterior,
centrada a 37.5 ppm y 40.6 ppm correspondiente a las PPh3 coordinadas. Esta situación
corresponde a la formación de una especie binuclear con un ligando difosfito puente como se
puede observar en la Figura 3-24. De nuevo en este caso, las constantes de acoplamiento P66
3-Discusión de resultados
Rh y P-P son características de la coordinación de los ligandos fosforados en posiciones
ecuatoriales.
Tabla 3-6: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [14]
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
37.5
1
JRh-P1= 144, 2JP2-P1= 87, 2JP3-P1= 166
P2 (PPh3)
40.6
1
JRh-P2= 148, 2JP1-P2= 87, 2JP3-P2= 195
P3 (difosfito)
177.0
1
JRh-P3= 262, 2JP1-P3= 166, 2JP2-P3= 195
O
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
CO
H
P
P
Rh
PPh 3
P
PPh 3
P
=
CO
O
Ph
O
O
Ph
O
O
O
P
Ph
Ph
P
O
O
O
[14]
Figura 3-24
3.2.1.3- Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)Ph2ftabinfos [25]
Los espectros de RMN de 31P{H} de la reacción entre el complejo [RhH(CO)(PPh3)3]
y el difosfito (S)-Ph2ftabinfos [24] muestran una clara evolución al variar la relación molar
entre los reactivos. Los espectros con mejor resolución se obtienen a una relación difosfito
[24]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.25/1, al igual que sucedía con el ligando (R)-Ph4ftabinfos [14].
También en este caso, ha siso posible su simulación. A medida que se incrementa la
proporción de ligando, las señales en los espectros de RMN se ensanchan y la dificultad de
estudio y simulación de las especies aumenta. La Figura 3-25 muestra los espectros de RMN
de
31
P experimental y simulado, con las constantes de la Tabla 3-7, de la reacción con
relación molar difosfito [24]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.25/1.
El espectro es muy parecido al del difosfito (R)-Ph4ftabinfos [14], muestra un
multiplete centrado a 173.7 ppm que corresponde a los fósforos del difosfito coordinado y dos
señales complejas que en conjunto integran el doble que la anterior, centradas a 38.3 ppm y
40.6 ppm correspondientes a las PPh3 coordinadas y se observa también el doblete
característico del complejo de partida [RhH(CO)(PPh3)3] y en exceso, a δ= 40.8 ppm y (1JRh-
67
3-Discusión de resultados
P=
150 Hz); por lo tanto nos encontramos ante la misma especie que forma el difosfito (R)-
Ph4ftabinfos [14] con el [RhH(CO)(PP)(PPh3)], una especie binuclear con un ligando difosfito
puente como puede verse en la Figura 3-26. Así pues las constantes de acoplamiento son
características de la coordinación de los ligandos fosfito en posiciones ecuatoriales. En el
espectro de RMN de 1H en la zona del hidruro que se obtuvo, no tiene la resolución suficiente
para ser simulado.
[RhH(CO)(PPh3)3]
176
174
172
42
170
40
38
36
Figura 3-25: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-7 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [24] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.25/1.
Tabla 3-7: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [24]
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
38.3
1
JRh-P1= 144, 2JP2-P1= 87, 2JP3-P1= 167
P2 (PPh3)
40.6
1
JRh-P2= 147, 2JP1-P2= 87, 2JP3-P2= 189
P3 (difosfito)
173.7
1
JRh-P3= 262, 2JP1-P3= 167, 2JP2-P3= 189
O
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
CO
H
P
P
Rh
PPh 3
P
PPh 3
P
CO
=
Ph
O
O
O
O
O
O
P
P
O
Ph
O
O
[24]
Figura 3-26
En relación al ligando (R)-Ph2ftabinfos [25], el mejor espectro de de RMN de 31P se ha
obtenido en las proporciones difosfito [25]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.75/1. El hecho que el mejor
espectro se haya obtenido a proporciones de ligando mayores que para el ligando (S)Ph2ftabinfos [24], podría indicar una mejor capacidad de coordinación del ligando (R)68
3-Discusión de resultados
Ph2ftabinfos [25] al metal, aunque no suficiente para llegar a quelatar. La Figura 3-27
muestra los espectros de RMN de
31
P experimental y simulado, con las constantes de la
Tabla 3-8, de la reacción con relación molar difosfito [25] /[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.75/1. El
espectro es muy parecido al de los difosfitos (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph4ftabinfos [14],
muestra un multiplete centrado a 178.7 ppm que corresponde a los fósforos del difosfito
coordinado y dos señales complejas con intensidad doble que la anterior, centradas a 38.1
ppm y 40.5 ppm correspondientes a las PPh3 coordinadas. Por tanto el difosfito (R)Ph2ftabinfos [25] forma la misma especie que ya se ha descrito para los ligandos (S)Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph4ftabinfos [14], una especie binuclear con un ligando difosfito
puente (Figura 3-29). También en este caso las constantes de acoplamiento son características
de la coordinación de los ligandos fosfito en posiciones ecuatoriales.
181
179
42
177
41
40
39
38
37
36
Figura 3-27: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-8 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [25] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.75/1.
Tabla 3-8: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)=[25]
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
38.0
1
JRh-P1= 143, 2JP2-P1= 85, 2JP3-P1= 170
P2 (PPh3)
40.5
1
JRh-P2= 158, 2JP1-P2= 85, 2JP3-P2= 186
P3 (difosfito)
178.7
1
JRh-P3= 259, 2JP1-P3= 170, 2JP2-P3= 186
H
-9.94
2
JH-P1/2 (cis)= 9 Hz, 2JH-P3 (cis)= 6 Hz
2
JH-Rh= 2 Hz
La Figura 3-28 muestra el espectro experimental y simulado de la zona de hidruro del
RMN de 1H. Aunque la resolución no es buena, se puede asegurar que las constantes H-P
determinadas (Tabla 3-8), tanto del fósforo del fosfito (6 Hz) como la del las fosfinas (9 Hz)
69
3-Discusión de resultados
son características de una disposición cis entre los P y el H, lo que es consistente con la
coordinación ecuatorial de los P. En resumen, el difosfito (R)-Ph2ftabinfos [25] forma un
complejo dinuclear con coordinación del difosfito ecuatorial (Figura3-29), al igual que el
ligandos estructuralmente relacionados (R)-Ph4ftabinfos [14] y (S)-Ph2ftabinfos [24].
-9.89
-9.93
-9.97
10.01
Figura 3-28: Espectro de RMN de 1H, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla 3-8
(parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [25] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
difosfito/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.75/1.
O
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
H
P
CO
P
Rh
PPh 3
P
PPh 3
P
CO
=
Ph
O
O
O
O
O
O
P
Ph
P
O
O
O
[25]
Figura 3-29
3.2.1.4- Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con el ligando ftabibufos [34]
Los espectros de RMN de 31P {H} de la mezcla de reacción del [RhH(CO)(PPh3)3] con
el difosfito ftabibufos [34] a relaciones molares: difosfito [34]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.25/1 y
0.5/1 son similares. En ambos casos el espectro consiste en un multiplete alrededor de 156.9
ppm, correspondiente a los fósforos del difosfito y un multiplete centrado a 39.2 ppm
correspondiente a dos trifenilfosfinas coordinadas al Rh. La Figura 3-30 muestra el espectro
de RMN de 31P experimental y simulado de la reacción entre el difosfito ftabibufos [34] y el
complejo [RhH(CO)(PPh3)3] a una relación molar 0.25/1. Las constantes empleadas en la
simulación se recogen en la Tabla 3-9. La relación de integración de las señales de fósforo
fosfina/ difosfito es 2, lo que indica la formación de una especie con el difosfito actuando
como puente (Figura 3-31).
70
3-Discusión de resultados
158
157
155
156
40
41
38
39
Figura 3-30: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-9 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [34] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar 0.25/1.
Tabla 3-9: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [34]
δ(ppm)
J(Hz)
2 x P1 (PPh3)
39.2
1
JRh-P1= 149, 2JP1-P2= 188
P2 (difosfito)
156.9
1
JRh-P2= 271, 2JP2-P1= 188
Es importante señalar que mientras que en los ligandos con un fragmento biarilo quiral
(en el fosfito, es decir los binaftilos), las dos fosfinas de este tipo de complejos binucleares
aparecían como no equivalentes. Por el contrario en el caso del ligando ftabibufos [34] en el
que el binaftilo se ha substituido por un fragmento no quiral, aunque en su conjunto el ligando
continúa siendo quiral, las dos fosfinas resultan ser equivalentes, si bien la anchura de las
bandas observadas sugiere algun tipo de fenómeno de intercambio conformacional.
O
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
CO
H
P
P
Rh
PPh 3
P
PPh 3
P
tBu
=
CO
MeO
O
O
O
O
O
O
P
P
O
Figura 3-31
71
O
O
tB u
OMe
tB u
tB u
[34]
OMe
OMe
3-Discusión de resultados
3.2.1.5-Reacción de [RhH(CO)(PPh3)3] con los ligandos (R)-tartbinfos [41] y (R)diopbinfos [42]
Se han registrado los espectros
de RMN de
31
P {H} de la reacción entre el
[RhH(CO)(PPh3)3] y el difosfito (R)-tartbinfos [41], con varias relaciones molares. La Figura
3-32 muestra el espectro obtenido en relaciones difosfito [41]/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1.
El espectro ha sido simulado con los datos de la tabla 3-10 y muestra un multiplete
centrado a 181.0 ppm, correspondiente a los fósforos del difosfito coordinado, y unas señales
más complejas y que integran el doble que la anterior, centradas a 44.3 ppm y 47.2 ppm,
correspondientes a las PPh3 coordinadas. De nuevo este resultado indica que el ligando (R)tartbinfos [41] binuclear con un ligando puente difosfito como se muestra en la Figura 3-34.
Las constantes de acoplamiento P-Rh y P-P son características de la coordinación de los
ligandos fosfito en posiciones ecuatoriales.
182
181
180
48
179
47
46
45
44
43
Figura 3-32: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-10 (parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [41] (162.08 MHz, CDCl3) en relación
molar (PP)/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1.
En la Figura 3-33, se puede observar el espectro experimental y simulado de la zona
del hidruro del RMN de 1H obtenido en relaciones difosfito [41]/[RhH(CO)(PPh3)3] = 0.5/1.
Las constantes H-P determinadas (tabla 3-10) son características de una disposición cis entre
los P y el H.
Tabla 3-10: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [41]
δ(ppm)
J(Hz)
P1 (PPh3)
44.3
1
JRh-P1= 149, 2JP1-P2= 88, 2JP1-P3= 183
P2 (PPh3)
47.2
1
JRh-P2= 146, 2JP2-P1= 88, 2JP2-P3= 192
P3 (difosfito)
181.0
1
JRh-P3= 256, 2JP3-P1=183, 2JP3-P2= 192
H
-9.9
2
JH-P1/2/3 (cis) = 8, 2JH-Rh = 9
72
3-Discusión de resultados
-9.8
-10.0
-9.9
Figura 3-33: Espectro de RMN de 1 H, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla 3-10
(parte inferior), de la especie [Rh2H2(CO)2(µ-PP)(PPh3)4], (PP)= [41] (400 MHz, CDCl3) en relación molar 0.5/1.
Ph 3 P
Ph 3 P
H
Rh
H
P
P
CO
Rh
PPh 3
P
PPh 3
P
=
O
MeO
OMe
O
O
P
P
O
O
O
CO
[41]
Figura 3-34
De forma similar al caso anterior se han registrado los espectros de RMN de 31P {H}
de la reacción entre el [RhH(CO)(PPh3)3] y el difosfito (R)-diopbinfos [42]. El espectro con
las señales más claras se ha obtenido con una relación difosfito [42]/[RhH(CO)(PPh3)3]=
0.5/1, este espectro se muestra en la Figura 3-35.
180
178
176
174
172
37
36
35
34
Figura 3-35: Espectro de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla
3-11 (parte inferior), de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)], (PP)= [42] (162.08 MHz, CDCl3) en relación molar
(PP)/[RhH(CO)(PPh3)3]= 0.5/1.
73
3-Discusión de resultados
En el espectro de RMN de 31P del difosfito (R)-diopbinfos [42] que se muestra en la
Figura 3-35, se observa un multiplete centrado alrededor de 175.0 ppm correspondiente a los
fósforos del difosfito y que integra el doble del multiplete centrado a 35.8 ppm que
corresponde a la trifenilfosfina coordinada al rodio. La tabla 3-11 resume los datos
correspondientes a la simulación. Estos datos indican que la especie formada por el ligando
(R)-diopbinfos [42] en el complejo [RhH(CO)(PP)(PPh3)], el difosfito actúa como quelato.
Tabla 3-11: Datos de RMN de 31P {H} de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)], (PP)= [42]
δ(ppm)
J(Hz)
35.8
1
JRh-P1= 137, 2JP1-P2= 128, 2JP1-P3= 143
P2 (difosfito) 173.9
1
JRh-P2= 238, 2JP2-P1 = 128, 2JP2-P3= 289
P3 (difosfito) 177.4
1
JRh-P3= 247, 2JP3-P1 = 143, 2JP3-P2= 289
H
2
JH-P1 (cis)= 8, 2JH-P2/3 (cis)= 9, 2JH-Rh= 9
P1 (PPh3)
-9.99
Las constantes del quelato formado por el difosfito (R)-diopbinfos [42] en el complejo
[RhH(CO)(PP)(PPh3)], nos indican que el difosfito quelata en posiciones ecuatorial-ecuatorial
tal como se puede observar en la Figura 3-37.
En la Figura 3-36 se muestra el espectro experimental y simulado de la zona del
hidruro del RMN de 1H. En la tabla 3-11 se pueden observar las constantes de H-P que son
características de una disposición cis entre los P y el H lo que comporta una coordinación
ecuatorial de los fósforos, corroborando la especie quelato.
-9.8
-10.0
-10.1
Figura 3-36: Espectro de RMN de 1 H, experimental (parte superior) y simulado con los datos de la Tabla 3-11
(parte inferior), de la especie [RhH(CO)(PP)(PPh3)], (PP)= [42] (400 MHz, CDCl3) en relación molar 0.5/1.
En resumen el difosfito (R)-tartbinfos [41], forma una especie binuclear puente con el
complejo [RhH(CO)(PPh3)3] y por el contrario el difosfito (R)-diopbinfos [42] forma una
especie mononuclear quelato posiblemente a causa de la mayor rigidez de este último, con el
74
3-Discusión de resultados
difosfito quelatando en posiciones ecuatorial-ecuatorial. En este último caso los fósforos se
encuentran en entornos bastante diferentes, al igual que sucedía con el ligando (R)-ftabinfos
[6].
O
P
P
H
P
Rh
PPh3
O
=
P
O
P
O
O
P
O
O
O
CO
[42]
Figura 3-37
3.2.2-Estudio de las especies catalíticas de Rh y difosfitos derivados del ácido isoftálico
mediante RMN bajo presión de CO e H2
Estos experimentos se realizaron bajo una presión de 20-40 bars de CO/H2, en un tubo
de RMN de zafiro de 10 mm de sección externa (en UNA) y 5 mm (en ICIQ) con cabeza
roscada de titanio de simetría axial, que contiene una válvula que permite la carga del gas. Se
registraron los espectros de RMN de
31
P y 1H de disoluciones preparadas a partir de
[Rh(acac)(CO)2] y los difosfitos correspondientes a diferentes temperaturas, con una relación
molar difosfito/Rh= 1 en tolueno deuterado. Las condiciones experimentales son muy
parecidas a las condiciones catalíticas, excepto porque las concentraciones necesarias para el
registro del espectro son más elevadas que en las reacciones catalíticas. Los espectros fueron
registrados por la Dra. Zoraida Freixa en el Institute of Molecular Catalysis de la Universidad
de Amsterdam y en el Institut Català d’Investigacions Químiques en Tarragona.
Una vez preparadas las muestras y cargado el tubo con la mezcla de gases, es
necesario dejar la mezcla en incubación, normalmente a 40ºC, por tiempos que varían entre
una y varias horas, ya que la difusión del gas en la disolución es lenta y consecuentemente la
formación de la especie catalítica no se observa desde el inicio del experimento, Esquema 321.
[Rh(acac)(CO)2]
PP
CO/H2
[Rh(acac)(PP)]
- Hacac
[RhH(PP)(CO)2]
PP= difosfito
Esquema 3-21
Todos los ligandos estudiados en este trabajo tienen simetría C2, lo que comporta la
equivalencia de los átomos de fósforo en el ligando libre. Sin embargo, cuando se forma el
75
3-Discusión de resultados
complejo pentacoordinado de rodio [RhH(PP)(CO)2] (PP= difosfito), actúe el difosfito como
quelato o puente ecuatorial-ecuatorial o ecuatorial-axial, los dos átomos de fósforo dejan de
ser equivalentes ya que se obtiene una especie con simetría C1, como ya se ha comentado en el
capítulo anterior. Sin embargo en las condiciones de registro, estos fósforos sólo aparecen
como magnéticamente no equivalentes a temperaturas bajas en algunos casos, mientras que a
temperatura ambiente se observa a menudo un solo tipo de fósforo, a causa de un intercambio
rápido de las posiciones de coordinación de los átomos de fósforo. Este intercambio está
probablemente favorecido por la presencia de un exceso de ligando CO.21 El hecho de que en
los espectros de las especies [RhH(PP)(PPh3)(CO)], antes discutidos, que se registran en
atmósfera de N2, los átomos de fósforo de los difosfitos aparezcan como no equivalentes
vendría a corroborar esta hipótesis.
Para fosfitos coordinados en posiciones ecuatoriales, los espectros de RMN de
31
P
muestran constantes de acoplamiento Rh-P comprendidas entre 220 y 260 Hz, aunque los
valores más frecuentes son próximos a 235 Hz.22 En estos compuestos, las constantes H-P en
cis suelen tener valores inferiores a 20 Hz. Existen muy pocos ejemplos en la bibliografía de
especies con ligandos difosfito coordinados en las posiciones ecuatorial-axial. También en
este caso, a temperatura ambiente, se observa un solo tipo de fósforo. Los valores
característicos de la constante de acoplamiento Rh-P y P-H son valores promedio entre las
posiciones axial y ecuatorial y son próximos a 200 Hz para la constante Rh-P y a 100 Hz para
la constante P-H, lo que representan valores promedio para fosfitos en posiciones axial y
ecuatorial.23
En este estudio se han investigado las especies formadas por los difosfitos [5], [13],
[14], [24] y [25]. Todos ellos podrían formar anillos quelato de 16 miembros que son poco
frecuentes, pero como se ha comentado en la introducción, este tipo de quelato se ha
observado en el ligando (R)-ftabinfos [6], estructuralmente relacionado con los anteriores.3
Este ligando, cuando reacciona con [Rh(acac)(CO)2] en las condiciones descritas
anteriormente, muestra un espectro de RMN de
31
P{H} en el que aparece un doblete a δ=
177.6 (1JRh-P= 231 Hz). La posición y el valor de la constante de acoplamiento Rh-P son
característicos de una especie en la que el ligando bidentado ocupa posiciones ecuatoriales,
21
G.J.H. Buisman, L.A. van der Veen, A. Klootwijk, W.G.J. Lange, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, D.
Vogt, Organometallics, 1997, 16, 2929.
22
a) G.J.H. Buisman L.A. van der Veen, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, Organometallics, 1997, 16,
5681.b) A. Castellanos-Paez, S. Castillón, C. Claver, W.G.J. Lange, P.W.N.M. van Leeuwen, Organometallics,
1998, 17, 2543. c) G.J.H. Buisman, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, Tetrahedrom Asymmetry, 1993, 4,
1625.
23
a) G.J.H. Buisman, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, A. Van Rooy, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1994,
11, 61. b) G.J.H. Buisman, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, E.J. Vos, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1995,
409.
76
3-Discusión de resultados
formando una especie mononuclear quelato [RhH(PP)(CO)2] (PP= difosfito).3 También las
constantes de acoplamiento JP-H son pequeñas (< 20 Hz), lo que corrobora la disposición cis
entre los dos átomos de fósforo y el ligando hidruro. Sin embargo, la reacción del
diastereoisómero (S)-ftabinfos (ligando con el mismo esqueleto, pero con el fragmento (S)binaftol), en las mismas condiciones, muestra en el espectro de RMN de 31P{H} un conjunto
complejo de señales que se alteran al variar la temperatura, lo que es indicativo de la
existencia de un equilibrio dinámico entre varias especies presentes en la disolución, cuya
estructura no ha podido ser elucidada. Este hecho podría interpretarse si se considerase que el
ligando forma especies binucleares [Rh2H2(µ-PP)2(CO)4] (PP= difosfito), en las que el
ligando coordina al metal en posiciones ecuatoriales o bien en posiciones axial y ecuatorial.3
3.2.2.1-Reacción de (S)-Me4ftabinfos [5] con [Rh(acac)(CO)2] bajo presión de CO e H2.
El espectro de RMN de
31
P{H} de la disolución de (S)-Me4ftabinfos [5] con
[Rh(acac)(CO)2], Figura 3-38 a, muestra a temperatura ambiente, y en la zona de los 166180 ppm, característica de los quelatos de este tipo de ligandos, un conjunto de señales que
indica la presencia de varias especies en equilibrio. Las señales pueden ser interpretadas
considerando dos especies, en las que el difosfito quelataría en posiciones ecuatorialecuatorial, cuyas características espectroscópicas, utilizadas en la simulación de la Figura 338, son: especie 1= [δP1= 172.85 (1JRh-P1= 244 Hz,), δP2= 173.69 (1JRh-P2= 242 Hz) y (1JP1-P2=
160 Hz)] y especie 2= [δP1= 168.5 (1JRh-P1= 234 Hz,), δP2= 169.0 (1JRh-P2= 233 Hz) y (1JP1-P2=
145 Hz)].
a)
174
172
170
168
b)
-10.6
-10.7
-10.8
Figura 3-38:Espectro de RMN de 31P{H} (121.6 MHz) (a)) y 1H (300 MHz) (b)) a 40 ºC, de una disolución en
tolueno-d8 de [Rh (acac)(CO)2] y [5]; relación molar difosfito/rodio= 1 y 20 bar CO/H2.
77
3-Discusión de resultados
Se ha registrado también el espectro de 1H de la disolución anterior, Figura 3-38 b.
La zona del hidruro del espectro muestra dos multipletes uno para cada especie, solapados y
centrados a δ= -10.68 y -10.70 ppm con (2J
P1-H=
2
J
P2-H=
7.3, 1JRh-H= 7.1 Hz). El valor de
acoplamiento correspondería a una disposición en cis para P1 y P2 respecto al hidruro, lo que
correspondería a la especie quelato ecuatorial-ecuatorial.
3.2.2.2-Reacción de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14] con [Rh(acac)(CO)2]
bajo presión de CO e H2.
El espectro de RMN de
31
P{H} de la disolución de (S)-Ph4ftabinfos [13] con
[Rh(acac)(CO)2], muestra a 40ºC un doblete a δ= 176.3 (1JRh-P= 230 Hz) como se muestra en
la Figura 3-39 a. La posición y el valor de la constante de acoplamiento Rh-P son
característicos de una especie en la que el ligando bidentado ocuparía posiciones ecuatoriales.
A pesar de que el complejo tiene simetría C1, los fósforos se observan como magnéticamente
equivalentes a temperatura ambiente y hasta –80 ºC, aunque a esta temperatura se puede
observar que la señal se ensancha considerablemente.
b)
a)
186
178
170
162
154
-9.6
-9.7
-9.9
Figura 3-39:Espectro de RMN de 31P{H} (121.6 MHz) (a)) y 1H (300 MHz) (b)) a 40 ºC, de una disolución en
tolueno-d8 de [Rh (acac)(CO)2] y [13]; relación molar difosfito/rodio= 1 y 30 bar CO/H2.
Se ha registrado también el espectro de 1H de la disolución anterior. La zona del
hidruro del espectro muestra un triplete de dobletes centrado a δ= -9.80 (2J P-H= 10 Hz; 1JRh-H=
4 Hz), Figura 3-39 b, que corresponde a una especie en la que el hidruro se acopla a dos
átomos de fósforo en cis y al átomo de rodio y por tanto el difosfito ocupa posiciones
ecuatoriales. Este difosfito tiene la configuración opuesta al ligando (R)-ftabinfos [6], es decir
el carbono α del fragmento conector tiene de configuración absoluta R y el binaftol es el (S)binaftol, contrariamente a lo que sucede con el ligando ftabinfos [6]. Es decir, las
78
3-Discusión de resultados
configuraciones del carbono α
y el binaftilo corresponden a la situación de maching
comentado en la introducción, para el ligando (R)-ftabinfos [6]. En los estudios descritos
anteriormente con [RhH(CO)(PPh3)3] y el difosfito (S)-Ph4ftabinfos [13], se obtuvieron
especies diméricas puente. El diferente comportamiento observado para este ligando en estos
dos experimentos debería estar relacionado con el mayor impedimento estérico de las PPh3,
en relación al CO, que desfavorecería la formación del quelato en el primer caso.
Los espectros de RMN de
31
P{H} y de 1H de la disolución del difosfito (R)-
Ph4ftabinfos [14] con [Rh(acac)(CO)2], se muestran en la Figura 3-40. El espectro de RMN
de
31
P{H}, muestra un doblete intenso a δ= 162.0 (1JRh-P = 238 Hz) y el espectro de 1H
muestra un multiplete centrado a δ= -9.60 ppm (2J
P1-H=
2
J
P2-H=
1
JRh-H= 5 Hz).
Es
significativo el hecho de que el doblete intenso aparece 16 ppm por debajo de la señal del
ligando diastereoisomérico (S)-Ph4ftabinfos [13]. Esta diferencia considerable podría
atribuirse a la formación de quelato en el caso de este último, mientras que en el caso del
ligando (R)-Ph4ftabinfos [14], cuya señal aparece a campo más bajo, debería tratarse de una
especie en que los ligandos actúan como puente. Es bien conocido que las señales de los
ligandos bidentados P-dadores se desplazan a δ más altas por efecto de quelatación.24
167
163
159
a)
b)
155
- 9.5
- 9.6
- 9.7
Figura 3-40: Espectro de RMN de 31P{H} (121.6M Hz) (a)) a 40ºC y 1H (300 MHz) (b)) a 0 ºC, de una
disolución en tolueno-d8 de [Rh (acac)(CO)2] y [14], relación molar difosfito/rodio= 1 y 30 bar CO/H2.
3.2.2.3-Reacción de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25] con [Rh(acac)(CO)2]
bajo presión de CO e H2.
Se han registrado varios espectros de RMN de
31
P{H} de la disolución de (S)-
Ph2ftabinfos [24] con [Rh(acac)(CO)2] a diferentes temperaturas. El mejor espectro de 31P[1H]
24
P.E. Garrou, Chem. Rev., 1981, 81, 229.
79
3-Discusión de resultados
se ha obtenido a –40ºC, Figura 3-41 a, A temperaturas más altas se observan espectros con
señales muy anchas. En este caso y durante el periodo de incubación ha sido posible detectar
la especie [Rh(acac)(difosfito)], que aparece como un doblete en la zona característica de
estas especies (δ= 153.2, 1JRh-P= 284 Hz). Es singular el hecho de que esta especie persista
como una señal intensa, incluso después de de un periodo de incubación similar a la del resto
de ligandos investigados. En la zona de las especies rodio-hidruro pentacoordinadas se
observa lo que a primera vista parecen dos tripletes a δ= 186.5 (1JRh-P= 2JP1-P2= 238 Hz) y δ=
177.9 (1JRh-P= 2JP1-P2= 214 Hz). No se ha encontrado ninguna explicación razonable para
explicar estas señales, por lo que se puede sugerir de la anchura de las bandas, que se trata de
un espectro más complejo, como lo reflejaría la presencia de las pequeñas señales que
acompañarían a los dos tripletes. En esta hipótesis podría tratarse de un espectro de segundo
orden debido a dos fósforos no equivalentes acoplados entre sí y cada uno de ellos con el
rodio. Sin embargo la baja resolución del espectro no ha permitido avanzar más en esta
hipótesis. En todo caso la posición de las señales sugiere la formación de una especie quelato.
No ha sido posible obtener espectros de RMN de 1H con la calidad suficiente para obtener
información estructural.
a)
202
190
178
b)
192
166
180
168
156
Figura 3-41: a) Espectro de RMN de 31P{H} (121.6M Hz) a -40 ºC de una disolución en tolueno-d8 de [Rh
(acac)(CO)2] y [24], relación molar difosfito/rodio= 1 y 20 bar CO/H2. b) Espectro de RMN de 31P{H} (121.6M
Hz) a 25ºC de una disolución en tolueno-d8 de [Rh (acac)(CO)2] y [25], relación molar difosfito/rodio= 1 y 20
bar CO/H2.
Del mismo modo han sido registrados varios espectros de RMN de
31
P{H} de la
disolución de (R)-Ph2ftabinfos [25] con [Rh(acac)(CO)2], bajo presión de CO e H2, a
diferentes temperaturas. La Figura 3-41 b muestra el espectro registrado a 25 ºC, puesto que
a temperaturas inferiores las señales aparecen mucho mas anchas. También ha sido observada
80
3-Discusión de resultados
la señal atribuible a la especie [Rh(acac)(difosfito)] (δ= 153.3, 1JRh-P= 284 Hz). En la zona de
los compuestos pentacoordinados hidruro se observan dos dobletes, (δ1= 174, δ2= 167.5) con
una 1JRh-P = 236 Hz que sobresalen de una señal más ancha, lo que sugiere algún tipo de
proceso dinámico, para las que no se ha encontrado ninguna explicación estructural
satisfactoria.
3.3-HIDROFORMILACIÓN CON LOS CATALIZADORES DE RODIO (I) Y LOS
DIFOSFITOS SINTETIZADOS
El estireno se ha utilizado como olefina estándar para analizar la actividad y
selectividad en la reacción de hidroformilación de los catalizadores de rodio derivados de los
difosfitos sintetizados en esta tesis. Posteriormente, con algunos ligandos seleccionados se ha
ensayado la hidroformilación de otros tipos de olefinas. Se describen en primer lugar los
ensayos con estireno.
Los catalizadores se generaron in situ, bajo presión de CO e H2, por reacción de los
ligandos difosfito y el complejo [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], o en algunos casos especiales el
complejo [Rh(acac)(CO)2], éstos actúan como precursores catalíticos. No se observó ninguna
influencia debida a la naturaleza del precursor. La incubación se realiza mezclando el
precursor y el difosfito correspondiente y dejándolos reaccionar en el reactor durante 2 horas
a 30 bar de presión de CO/H2 en proporciones 1/1 y 60ºC de temperatura, Esquema 3-22.
[Rh2(µ-OMe)2(cod)2]
PP/CO/H2
[RhH(CO)2(PP)]
-MeOH
-cod
PP/CO/H2
[Rh(acac)(CO)2]
-acacH
Esquema 3-22
En todos los experimentos realizados, se emplea un exceso de ligando respecto al
precursor para evitar la formación de la especie [RhH(CO)4], que aunque es poco activa en las
condiciones de reacción ensayadas, si actuara como catalizador, disminuiría la
estereoselectividad puesto que no es quiral.25 Otro hecho que se debe tener en cuenta es la
facilidad con que los difosfitos se hidrolizan, por este motivo debe utilizarse una metodología
de trabajo en condiciones estrictamente anhidras, como se ha comentado anteriormente. Es
muy probable que la presencia de trazas de agua en el medio tenga efectos nocivos sobre la
selectividad de la reacción, Esquema 3-23, la presencia de un ligando con uno de los fósforos
hidrolizados reduciría la estereoselectividad de la reacción, ya que actuaría como un ligando
25
C.D. Frohning y C.W. Kohhlpaintner en Applied Homogeneous Catálisis with Organometallic Compounds,
eds. B. Cornil y W.A. Hermann, VCH, 1996, pag. 29.
81
3-Discusión de resultados
monodentado y es conocido que la formación de ligandos P-dadores monodentados no son
efectivos en la hidroformilación asimétrica,26 por este motivo se ha trabajado en condiciones
estrictamente anhidras. Aunque los resultados disponibles en la literatura confirman esta
hipótesis; el hecho de que en la reacción de hidrogenación de alquenos para la que se aceptaba
esta hipótesis, se haya probado recientemente que algunos fosfitos monodentados son
efectivos en procesos asimétricos, no permite descartar ninguna hipótesis.
R3 R2
R1
R3 R2
O
O
O
O
R1
O
P
O
O
O
O
P
O
+ H2O
O
O
O
O
P
O
P
O
O
R3 R2
O
H
+
O
OH
O
R1
R3 R2
R1
Esquema 3-23
Se describen a continuación los ensayos catalíticos realizados con las dos series de
ligandos sintetizados en esta tesis. La primera serie está constituida por los ligandos derivados
del esqueleto isoftálico que potencialmente formarían anillos quelato de 16 eslabones. La
segunda serie deriva de esqueletos con cuatro átomos de carbono, entre los fragmentos fosfito
y que derivan del ácido tartárico y que podrían formar quelatos de 9 eslabones.
3.3.1-Hidroformilación de estireno con complejos de rodio y los difosfitos con esqueleto
isoftálico
Se describen en este apartado los resultados de la hidroformilación de estireno con los
catalizadores de rodio y los difosfitos: [5], [13], [14], [24] y [25], todos ellos con esqueleto
isoftálico. En la reacción de hidroformilación de estireno se pueden obtener el aldehído lineal
(3-fenilpropanal), el ramificado (2-fenilpropanal) y el producto de hidrogenación
(etilbenceno), Esquema 3-24. Este último no se ha obtenido en ninguna de las reacciones
realizadas, puesto que la quimioselectividad ha sido en todos los casos >99 %, como es
característico en los catalizadores de rodio.
CHO
CHO
CO/H 2
cat
Esquema 3-24
26
C.G. Arena, F. Nicolò, D. Dormí, G. Bruno, F. Faraone, J.Chem.Soc., Dalton Trans., 1996, 4357.
82
3-Discusión de resultados
Antes de proceder a estudiar los resultados catalíticos obtenidos, es importante
destacar que en las reacciones de hidroformilción de estireno, catalizadas por complejos de
rodio, se observa la formación preferencial de aldehído ramificado, denominado también
como isoaldehído. Este hecho se atribuye normalmente a que el intermedio alquil-complejo
ramificado del ciclo catalítico es más estable que el alquil-complejo lineal (introducción,
Esquema 1-4). Esta estabilidad puede explicarse por dos factores: a) el intermedio alquilcomplejo ramificado está estabilizado por la formación de una especie η3-alílica que involucra
los electrones del sistema aromático y se encuentra en equilibrio con la especie η1 , lo que le
da mayor estabilidad, y b) en el intermedio ramificado, el carbono α al anillo aromático
estabiliza mejor la carga negativa que el intermedio lineal, a causa de la presencia del anillo
en posición α, Esquema 3-25.
CO
P
Rh
P
P
P
CO
Rh
H
H
P
P
P
Rh
P
CO
CO
Rh
P
P
CO
Rh
Esquema 3-25: Estabilización del intermedio alquil-complejo.
La Tabla 3-12 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de estireno con
catalizadores de Rh y el difosfito (S)-Me4ftabinfos [5]. Con este ligando no se ha observado
ningún exceso enantiomérico, resultados que contrastan con los obtenidos en con el difosfito
[6], que permite obtener valores de ee superiores al 70 %.3 Se ha estudiado también el efecto
de las variables de reacción en la selectividad. El comportamiento es el característico de estos
sistemas Rh/difosfito: la selectividad en aldehído ramificado aumenta con la presión y
disminuye al aumentar la temperatura.
Las velocidades de reacción y regioselectividades de este catalizador son similares a
las descritas para el ligando (R)-ftabinfos [6].3 Al aumentar la presión de 15 a 30 bar, se
observa como el TOF disminuye, lo que podría estar de acuerdo con que la etapa lenta del
ciclo catalítico es la disociación de CO inicial para formar la especie insaturada.
El hecho de que al aumentar la temperatura aumente la actividad y disminuya la
regioselectividad, es congruente con las observaciones hechas en una gran variedad de
83
3-Discusión de resultados
sistemas catalíticos.27 Esto se debe a que a temperaturas altas los estados de transición del
primer proceso irreversible (es decir en el que se decide la selectividad), son accesibles a un
mayor número de moléculas debido a un aumento de la energía total del sistema, lo que se
traduce también en una mayor actividad del sistema catalítico.
Tabla3-12: Hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y el ligando [5].
L/Rh
T(ºC)
P(bar)
Conv(%)
t(h)
regio(%)
ee(%)
TOF(h-1)
2
60
15
88
30
70
<5
12
2
80
15
98
17
67
<5
23
2
40
30
26
28
78
<5
4
2
60
30
23
23
76
<5
4
1.25
60
15
52
20
83
<5
10
conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + estireno )]x100; t es el tiempo de reacción;
regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número de
ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado y ee. es la enantioselectividad
calculada como [|R-S|/(R+S)]x100. La quimioselectividad en todos los casos es > 99%. Las condiciones de
reacción son: precursor de Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], estireno= 5 mmol, P(CO)= P(H2 ) y
disolvente 7.5 mL de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
Al aumentar la presión se observa un ligero aumento de la regioselectividad que ha
sido anteriormente descrito en la hidroformilación de estireno con otros catalizadores de
rodio.27,28 Es conocido que a bajas presiones la reacción de formación de los intermedios
alquílicos puede ser reversible. En concreto, en la hidroformilación de estireno con
catalizadores de RhH(CO)4 se ha observado que al aumentar la presión mejora la selectividad
en el aldehído ramificado.29 Este hecho se explica porqué sólo el alquilcomplejo ramificado
revierte de forma significativa al complejo hidruro, a través de un proceso de β–eliminación.
Un aumento de la presión y en particular de la presión de CO, bloquea la posición libre que se
genera en la inserción de la olefina, reduciendo el proceso de β-eliminación del
alquilcomplejo ramificado, es decir la reversibilidad mencionada, lo que favorece la inserción
de CO que conduce al aldehído ramificado. El Esquema 3-26, muestra simplificadamente
este proceso para un catalizador mononuclear, que en sus aspectos esenciales debe su análogo
para otras especies catalíticas (dinucleares, por ejemplo).
En la Tabla 3-13 se pueden observar los resultados catalíticos de la hidroformilación de
estireno con catalizadores de Rh y los difosfitos (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14].
27
(a) F. Agbossou, J.F. Carpentier, A. Morteux, Chem.Rev., 1995, 85, 2485. b) A. van Roy, E. N. Orij, P.C.
Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, Organometallics, 1995, 14, 34.
28
T. Horiuchi, E. Shirakawa, Nozaki, H. Takaya, Organometallics, 1997, 16, 2981.
29
R. Lazzaron, A. Raffaelli, R. Settambolo, S. Bertozzi, G. Vituli, J. Mol. Catal., 1989, 50, 1.
84
3-Discusión de resultados
Con estos ligandos diastereoisoméricos tampoco se han obtenido excesos enantioméricos y
las velocidades de reacción y regioselectividades de éstos son similares a las del ligando (R)ftabinfos [6]. El único resultado anómalo en este sentido es la baja regioselectividad en
aldehído ramificado (57 %) obtenida con el difosfito (S)-Ph4ftabinfos [13].
Ph
H
OC
H
OC
Ph
Rh
OC
CO
Ph
OC
CO
Rh
CO
OC
CO
Rh
H
OC
OC
CO
Ph
Rh
OC
Ph
CO
OC
CO
Rh
CO
OC
CO
Esquema 3-26: Efecto de la β eliminación en la selectividad de la hidroformilación de estireno.
Tabla 3-13: Hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y los ligandos [13] y [14].
L
L/Rh
TOF(h-1)
T(ºC)
P(bar)
Conv(%)
t(h)
regio(%) ee(%)
[13] 2
60
15
95
21
57
<5
18
[13] 2
50
15
88
21
61
<5
17
[14] 2
60
15
94
18
70
<5
21
conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + estireno)]x100; t es el tiempo de reacción; regio.
es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número de ciclos
catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado y ee. es la enantioselectividad calculada
como [|R-S|/(R+S)]x100. La quimioselectividad en todos los casos es > 99%. Las condiciones de reacción son:
precursor de Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], estireno= 5 mmol, P(CO)= P(H2 ) y disolvente 7.5
mL de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
La Tabla 3-14 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de estireno con
catalizadores de Rh y los difosfitos (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25]. Con los
ligandos diastereoisoméricos (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25] se han observado
solamente excesos enantioméricos como máximo de 13 % para el ligando (S)-Ph2ftabinfos
[24]. La configuración de los centros estereogénicos de este ligando, presenta el mismo efecto
de maching que el ligando (R)-ftabinfos [6], si bien las configuraciones son inversas. Se
puede considerar por lo tanto un ‘falso enantiómero’ del (R)-ftabinfos [6] en el que el grupo
metilo del carbono estereogénico se ha sustituido por un fenilo. Por este motivo no es
sorprendente que se obtenga alguna discriminación enantioselectiva, aunque mucho menor
que en el caso del (R)-ftabinfos [6] y que el aldehído mayoritario tenga la configuración
opuesta. Las regioselectividades y su comportamiento frente a la temperatura también son
similares a las del ligando (R)-ftabinfos [6].
85
3-Discusión de resultados
Tabla3-14: Hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y los ligandos [24] y [25].
subs/Rh
T(ºC) P(bar)
Conv(%) t(h)
regio(%) ee(%)
TOF(h-1)
[24] 2
400/1
40
15
60
30
85
13(S)
8
[24] 2
400/1
50
15
63
27
80
9(S)
9
[24] 2
400/1
60
15
77
22
79
8(S)
11
[24] 2
4000/1
50
15
38
24
78
11(S)
63
[24] 2
4000/1
60
15
41
26
73
10(S)
82
[25] 2
400/1
60
15
85
30
80
<5
11
L
L/Rh
conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + estireno )]x100; t es el tiempo de reacción;
regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número de
ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado y ee. es la enantioselectividad
calculada como [|R-S|/(R+S)]x100. La quimioselectividad en todos los casos es > 99%. Las condiciones de
reacción son substr/Rh= 400: precursor de Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], estireno= 5 mmol,
P(CO)= P(H2 ) y disolvente 7.5 mL de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de
CO/H2 1/1. Se indica entre paréntesis el enantiómero mayoritario.
La velocidad de la reacción de hidroformilación, además de depender de la
temperatura, depende frecuentemente de las concentraciones de sustrato y catalizador, el
orden de reacción respecto a ellos es positivo. Por tanto, un aumento de la concentración de
ambos puede producir un aumento de la velocidad. En el caso del ligando(R)-ftabinfos [6], se
produce también un ligero aumento de la enantioselectividad al aumentar la relación
sustrato/ligando.3 Así para intentar mejorar la enantioselectividad en el ligando (S)Ph2ftabinfos [24] se multiplicó por diez la relación sustrato/ligando, pasando de 400/1 a
4000/1, pero la enantioselectividad no mejoró ni al aumentar la temperatura en estas
condiciones y la regioselectividad disminuye de igual modo con la temperatura. La
enantioselectividad en el ligando (S)-Ph2ftabinfos [24] disminuye ligeramente al aumentar la
temperatura, de igual modo a lo que sucede con el ligando (R)-ftabinfos [6].3
Con el ligando (S)-Ph2ftabinfos [25], se ha realizado un solo experimento de
hidroformilación con las mejores condiciones obtenidas para su diastereoisómero (R)Ph2ftabinfos [24] pero la enantioselectividad obtenida ha sido nula.
En la Tabla 3-15 se pueden observar los resultados catalíticos de la hidroformilación de
estireno con catalizadores de Rh y los difosfitos ftabibufos [34], chiraphite [33] y (R)ftabinfos [6].
El ligando chiraphite [33] se describió por primera vez en una patente de Unión
Carbide30 y se ha sintetizado y ensayado para compararlo con los difosfitos objeto de esta
tesis. Este fue el primer ligando descrito en la literatura que permitió obtener excesos
30
a) J. E. Babin, G.T. Whiteker, PCT Int. Appl., Union Carbide, 9.303.839, 1993, B01J031-24. b) J. E. Babin,
G.T. Whiteker, US Patent, Union Carbide, 5.360.938, 1994, 568449000.
86
3-Discusión de resultados
enantioméricos significativos en la hidroformilación de vinilarenos con catalizadores de rodio.
Este difosfito que forma un quelato de ocho eslabones, poco frecuente, aunque menor que el
previsto para los ligandos derivados del esqueleto isoftálico. Se ha realizado un pequeño
estudio comparativo entre este ligando de Unión Carbide y el mejor ligando de la familia de
difosfitos isoftálicos. Se ha probado en primer lugar en las mismas condiciones de
hidroformilación en las que el ligando (R)-ftabinfos [6] produce las mejores
enantioselectividades del 70 % (P= 15 bar, T= 40C), en estas condiciones el difosfito de
Unión Carbide solamente alcanza valores de ee del 55 %. Se han intentado reproducir las
mejores condiciones de la patente y se ha obtenido una enentioselectividad del 83 % (en la
patente del 90 %).30 A efectos comparativos se ha realizado un experimento de
hidroformilación en las mejores condiciones descritas de la patente (subs/Rh= 2000/1, 25 ºC y
35 bar CO/H2) usando el ligando (R)-ftabinfos [6], pero la enantioselectividad se mantuvo a
69 %.
Tabla 3-15: Hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y los ligandos [34], [33] y [6].
L
L/Rh
subs/Rh T(ºC) P(bar) Conv(%) t(h)
regio(%) ee(%)
[34] 2
400
50
15
52
4
99
[33] 2
400
40
15
25
[33] 4
2250
25
35
[6]
4
2250
25
[6]1
2
400
40
TOF(h-1)
<5
52
2.75 96
55(R)
40
74
19
96
83(R)
87
35
65
45
82
69 (R)
32
15
30
35.5 80
70 (R)
3.4
conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + estireno )]x100; t es el tiempo de reacción;
regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número de
ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado y ee. es la enantioselectividad
calculada como [|R-S|/(R+S)]x100. La quimioselectividad en todos los casos es > 99%. Las condiciones de
reacción son para substr/Rh= 400: precursor de Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], estireno= 5
mmol, P(CO)= P(H2) y disolvente 7.5 mL de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30
bar de CO/H2 1/1. 1Resultado descrito en la tesis doctoral de Zoraida Freixa (UAB, 2000). Se indica entre
paréntesis el enantiómero mayoritario.
Finalmente el ligando ftabibufos [34] se sintetizó por su similitud en el fragmento
biarílico con el ligando chiraphite [33]. Como en otros difosfitos con esqueleto isoftálico, que
no contienen el fragmento binaftilo, sintetizados previamente por Zoraida Freixa3, el exceso
enantiomérico obtenido con el ligando ftabibufos [34] fue nulo.
Resumiendo los resultados obtenidos en la hidroformilación de estireno con los
ligandos con esqueleto isoftálico, [5], [13], [14], [24], [25] y [34], podemos concluir que a
todos les sucede como al ligando (R)-ftabinfos [6], al aumentar la presión aumenta la
regioselectividad en aldehído ramificado al igual que sucede al disminuir la temperatura. Las
velocidades de reacción son también similares a las del ligando (R)-ftabinfos [6], excepto las
87
3-Discusión de resultados
del (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25] que son ligeramente menores y las del
chiraphite [33] y ftabibufos [34] que son mayores. Las enantioselectividades obtenidas con los
ligandos [5], [13], [14], [25] y [34] han sido nulas, aunque con el ligando (S)-Ph2ftabinfos
[24] se ha obtenido una ee de 13 % y con el chiraphite [33] la ee máxima obtenida ha sido del
83 % que es menor que la descrita en la patente de Unión Carbide.30 Finalmente destacar la
baja regioselectividad (57 %) obtenida en el aldehído ramificado con el ligando (S)Ph4ftabinfos [13], que contrasta con la de los demás ligandos que muestran
regioselectividades en este aldehído entre 70-99 %.
En la Figura 3-42 se puede observar una gráfica donde se muestra la evolución de la
regioselectividad frente la temperatura para varios de los ligandos aquí estudiados. En todos
los casos la regioselectividad disminuye al aumentar la temperatura, hecho comentado
anteriormente.
regio (%)
Catalizador
90
[6]
80
[5]
[13]
70
[24]
60
50
20
30
40
50
60
70
80
T(ºC)
Figura 3-42: Variación de la regioselectividad versus temperatura a P= 15 bar para los ligandos [5],
[6], [13] y [24] en hidroformilación de estireno con rodio.
88
3-Discusión de resultados
3.3.2-Hidroformilación de estireno con complejos de rodio y los difosfitos con esqueleto
tartárico
En relación a la segunda serie de ligandos sintetizados en colaboración con el grupo de
la UNAM dirigido por la Dra. Erika Martín, en la Tabla 3-16 se resumen los resultados
catalíticos de la hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y los difosfitos (R)tartbinfos [41] y (R)-diopbinfos [42] comparándolos con los de los ligandos (S)-tartbinfos
[41’] y (S)-diopbinfos [42’], obtenidos por Edgar Vargas en su tesis de maestría y que son
diastereoisómeros de los anteriores. Ambas familias de ligandos, han sido estudiados en las
mismas condiciones de presión y temperatura (T=40ºC, P=15bar). Se ha investigado también
el efecto del complejo precursor de Rh, [Rh(acac)(CO)2] o [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], así como las
condiciones de incubación del catalizador. Para ello se han realizado experimentos en las
condiciones de reacción durante 18 horas o bien 60ºC y 30 bar durante 2 horas. Se ha
observado que ni el precursor ni las condiciones de incubación tienen efecto sobre el resultado
de la reacción. Sin embargo, si que se observa alguna diferencia en la velocidad de la reacción
y aunque menos significativa también en la selectividad del proceso al variar la relación molar
difosfito/Rh.
Tabla3-16: Hidroformilación de estireno con catalizadores de Rh y los ligandos [41], [41’], [42] y [42’]
L
L/Rh
Conv(%)
t(h)
regio(%)
ee(%)
TOF(h-1)
[41]
2
94
20
88
9(R)
18
[41’]1
2
40
24
85
9 (S)
7
[41]
1.25
98
19
89
10(R)
21
[41’]1
1.25
86
24
87
12 (S)
15
[42]
2
66
20
90
12(R)
13
[42’]1
2
19
24
84
8 (S)
3
[42]
1.25
95
22
89
10 (R)
18
[42’]1
1.25
85
24
89
9 (S)
15
T 40ºC, P. 15 bar, conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + estireno )]x100; t es el tiempo
de reacción; regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es
el número de ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado y ee. es la
enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100. La quimioselectividad en todos los casos es > 99%. Las
condiciones de reacción son: Rh= 0.025 mmol [Rh(acac)(CO)2] como precursor, estireno= 10.36 mmol, P(CO)=
P(H2) y disolvente 15 mL de tolueno. Se indica entre paréntesis el enantiómero mayoritario. La incubación se ha
realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
1
Resultados reproducidos de la tesis de maestría Edgar Vargas (UNAM, 2004).
En general, se puede decir que los ligandos (R)-tartbinfos [41] y (R)-diopbinfos [42]
son más activos que sus diastereoisómeros (S)-tartbinfos [41’] y (S)- diopbinfos [42’], puesto
que en condiciones iguales el TOF es mayor. También se observa que para los cuatro ligandos
89
3-Discusión de resultados
en relaciones L/Rh= 1.25 tienen todos velocidades mayores y regioselectividades ligeramente
superiores a las de relaciones L/Rh= 2. Las velocidades de reacción y regioselectividades de
éstos son similares a las del ligando (R)-ftabinfos [6], aunque ligeramente superiores.
Las enantioselectividades producidas por estos cuatro ligandos son parecidas y oscilan
entre el 8 y el 12 %. La configuración de los enantiómeros mayoritarios obtenidos son
opuestos para cada pareja de diastereoisómeros. Los ligandos (R)-tartbinfos [41] y (R)diopbinfos [42] que contienen el fragmento binaftilo R producen un ligero ee en el
enantiómero R del 2-fenilpropanal, mientras que con los diastereoisómeros de los ligandos
que contienen el fragmento (S)-binaftílico se obtiene un ligero exceso enantiomérico del
isómero S del aldehído. Por tanto, la estereoquímica del aldehído mayoritario viene controlada
por la configuración del fragmento binaftílico y no por la del esqueleto. Este resultado
también pone de manifiesto que, contrariamente a lo observado en el caso del ligando
isoftálico ftabinfos, con los ligandos derivados del ácido tartárico no hay efectos cooperativos
entre los fragmentos quirales del ligando.
Finalmente, es interesante notar que los difosfitos con grupos bisfenol, que es un
fragmento no atropoisomérico, (ligandos chiraphite [33] y ftabibufos [34]) son más activos y
muestran mejores regioselectividades que los que tienen grupos binaftol. La mayor actividad
podría estar relacionada con la rotación libre existente entre los dos fenilos lo que permite que
se adopten más fácilmente las conformaciones necesarias para la coordinación del alqueno o
en otras etapas del ciclo catalítico, pero no existe una explicación evidente para justificar la
mayor regioselectividad de los ligandos bifenólicos.
3.3.3-Hidroformilación de 1-octeno con complejos de rodio y los difosfitos [5], [6], [13] y
[14]
El 1-octeno se ha utilizado como modelo de 1-alqueno no funcionalizado, para
conocer la regioselectividad de los catalizadores con este tipo de substratos, en los que es
conocido que ligandos con bite angles (ángulos de quelatación) próximos a 120º producen
buenas regioselectividades en aldehído lineal. Este sustrato ha sido solamente ensayado con
los difosfitos [5], [6], [13] y [14], como trabajo complementario a la tesis realizada por
Zoraida Freixa.3 En el caso del ligando (R)-ftabinfos [6], se ha investigado también la
hidroformilación del norborneno que será comentado posteriormente.
Los ligandos bisbi31 y xantphos32 son difosfinas que se coordinan al rodio en
posiciones ecuatorial-ecuatorial (ángulo de quelatación de 120º), tal como se ha comentado en
31
C.P. Casey, G.T. Whiteker, M.G. Melville, L.M. Petrovich, J. J. A. Gavney, D.R. Powell, J .Am. Chem. Soc.,
1992, 114, 5535.
90
3-Discusión de resultados
la introducción, producen relaciones n-aldehído/iso-aldehído próximas a 50. Por este motivo
se consideró en probar algunos de los difosfitos sintetizados en esta tesis.
En la reacción de hidroformilación de 1-octeno se puede obtener el aldehído lineal
(nonanal), el ramificado (2-nonanal), así como los productos de isomerización e
hidrogenación del 1-alqueno. Esquema 3-27.
CO/H 2
cat
CHO
CHO
Esquema 3-27
La Tabla 3-17 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de 1-octeno
con catalizadores de Rh y los difosfitos [5], [6], [13] y [14]. Los aspectos más destacables de
estos resultados son por una parte, la actividad observada, que es superior a la obtenida con el
estireno, posiblemente debido a la facilidad de coordinación del 1-alqueno. El ligando (R)ftabinfos [6] es el que produce el mayor TOF (70 h-1) y los ligandos (S)-Me4ftabinfos [5] y
(S)-Ph4fbinfos [13] el menor TOF (55 h-1).
Tabla 3-17: Hidroformilación de 1-octeno con catalizadores de Rh y los ligandos [5], [6], [13] y [14].
L
Conv(%)
t(h)
quimio(%)
regio(%)
TOF(h-1)
[5]
96
7
92
80
55
[13]
96
7
71
79
55
[14]
97
6
88
87
65
[6]
88
5
60
75
70
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t es el tiempo de reacción;
quimio es la quimioselectividad calculada como [(aldehídos)/(olefina convertida)]x100; regio. es la
regioselectividad en el aldehído lineal calculada como [n/(iso+n)]x100; TOF. es el número de ciclos catalíticos
por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son: Rh= 0.0125 mmol
como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, 1-octeno= 5 mmol, P(CO)= P(H2 )= 15 bar, T= 60ºC y
disolvente 7.5 ml de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
En segundo lugar, la moderada regioselectividad en aldehído lineal (de 75% obtenida
con el ligando (R)-ftabinfos [6] a 87 % obtenida con el ligando (R)-Ph4fbinfos [14]),
significativamente inferior a la descrita para los ligandos bisbi y xantphos.
32
M. Kranenburg, Y.E.M. van der Burgt, P.C. J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, Organometallics, 1995, 14,
3081.
91
3-Discusión de resultados
Es destacable que la quimioselectividad en todas las reacciones es debida solamente a
la isomerización del 1-alqueno, no se ha observado hidrogenación, y además los ligandos (R)ftabinfos [6] y (S)-Ph4fbinfos [13] tienen una elevada capacidad de isomerización
(quimioselectividad = 60% y 71% respectivamente).
En resumen, estos sistemas catalíticos no muestran las selectividades en aldehído
lineal que son características de algunos catalizadores de Rh y ligandos P-dadores bidentados,
que coordinan al metal en dos posiciones ecuatoriales.31,31,33 La flexibilidad del ligando no
supone por tanto, ninguna ventaja en este sentido. Por otra parte la elevada isomerización
encontrada en algun caso debe estar relacionada con un comportamiento como ligando
monodentado de alguno de los fosfitos empleados.34
3.3.4- Hidroformilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno con complejos de rodio y el
difosfito (R)-ftabinfos [6]
En la tesis doctoral de Zoraida Freixa3, el ligando (R)-ftabinfos [6] se utilizó en la
hidroformilación asimétrica del vinilnaftaleno, obteniéndose un 75 % de exceso
enantiomérico. A la vista de este resultado se consideró la hidroformilación del sustrato 6metoxi-2-vinilnaftaleno, que es el precursor del (S)-Naproxeno, un antiinflamatorio no
esteroidal muy utilizado. La idea sería sintetizar el aldehído ramificado 2-(6-metoxi-2naftil)propanal mediante hidroformilación y posteriormente oxidarlo para obtener el ácido 2(6-metoxy-2-naftil)propanoico, cuyo enantiómero S tiene de nombre genérico (S)-Naproxeno.
En la reacción de hidroformilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno se puede obtener el
aldehído lineal (3-(6-metoxi-2naftil)propanal) y el ramificado (2-(6-metoxi-2naftil)propanal),
Esquema 3-28.
CHO
CHO
CO/H2
cat
MeO
MeO
MeO
Esquema 3-28
Los mejores resultados que se han obtenido en la bibliografía se obtuvieron con el
catalizador PtCl(SnCl3) y el ligando (S,S)-BPPM obteniendo iso/normal= 41/59, ee> 96 %,35
pero la velocidad de la reacción y la regio- y quimioselectividad son muy bajas.
33
T.G. Devon, G.W. Phillips, T.A. Puckette, J.L. Stavinoa, J.J. Vanderbilt, 1986, patente (873,918);
(4,694,109).
34
a) P.W.N.M. van Leeuwen, C.F. Roobeck, J. Organomet. Chem., 1983, 258, 342. b) A.van Rooy, J.N.H. de
Bruijn, K.F. Roobeek, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, J. Organomet. Chem., 1996, 507, 69.
35
G.Parrinelo, J.K. Stile, J. Am. Chem. Soc. , 1987, 109, 7122.
92
3-Discusión de resultados
La Tabla 3-18 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de 6-metoxi-2vinilnaftaleno con catalizadores de Rh y el difosfito (R)-ftabinfos [6]. La enantioselectividad
no se ha podido determinar por ninguno de los métodos ensayados. Estos métodos se
describen en la parte experimental. Se intentó la determinación mediante cromatografía de
gases equipada con columna quiral pero la separación de los enantiómeros no fue óptima. En
segundo lugar se intentó la separación mediante RMN y un agente de resolución quiral, pero
tampoco se logró su separación y finalmente utilizando un instrumento de HPLC equipado
con una columna quiral, pero tampoco se logró separar los enantiómeros. Solamente se puede
comentar que la regioselectividad es moderada y ligeramente superior a presiones elevadas; la
velocidad de reacción aumenta con la temperatura y ligeramente con la presión y es del
mismo orden que para otros vinilarenos descritos.40
Tabla 3-18: Hidroformilación de 6-metoxy-2-vinilnaphaleno con catalizadores de Rh y el ligando [6].
T(ºC)
P(bar)
Conv(%)
t(h)
regio(%)
TOF(h-1)
50
30
99
17
86
12
60
30
75
4.5
83
33
40
15
76
20
85
15
60
15
66
5
77
26
conv. es la conversión calculada como [aldehídos /(aldehídos + p.partida )]x100; t. es el tiempo de reacción;
regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número de
ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. La quimioselectividad en todos los
casos es > 99%. Las condiciones de reacción son subs/Rh= 200: precursor de Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µOMe)2(cod)2], 6-metoxi-2-vinilnaftaleno= 2.5 mmol, P(CO)= P(H2) y disolvente 7.5 mL de tolueno.
La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
3.3.5-Hidroformilación de sustratos naturales con complejos de rodio y los difosfitos [6],
[42] y [33]
En este estudio se han utilizado el estragol (1-(3-metoxifenil)-3-propeno) y el safrol
(1-(3,4-metilendioxifenil)-3-propeno) como ejemplos de alilaromáticos y el trans-anetol (1-(3metoxifenil)-2-propeno) y el iso-safrol (1-(3,4-metilendioxifenil)-2-propeno) como 2propenilarenos, Figura 3-43.
O
O
O
safrol
MeO
O
isosafrol
estragol
Figura 3-43
93
MeO
anetol
3-Discusión de resultados
La conversión de terpenos en fine chemicals es una estrategia atractiva porque estos
productos son renovables y a menudo abundantes y baratos y también por la buena economía
atómica y selectividad asociada a los procesos catalíticos.36
Los ligandos elegidos para estos experimentos fueron tres; el difosfito con esqueleto
isoftálico (R)-ftabinfos [6] que es el que produce mejores enantioselectividades en la
hidroformilación de estireno; el difosfito chiraphite [33] descrito en la patente de Unión
Carbide y que no ha sido nunca ensayado en este tipo de substratos y finalmente el difosfito
(R)-diopbinfos [42], como representante de la familia de los ligandos sintetizados en esta tesis
con esqueleto de cuatro carbonos entre los fragmentos fosfito, del que existen evidencias
espectroscópicas que muestra tendencia a la quelatación.
Sobre los sustratos objeto de este estudio existe muy poca bibliografía sobre
hidroformilación asimétrica. Se ha descrito la hidroformilación de 1-(4-metoxifenil)-propeno
con Rh/diop y 3-(4-metoxifenil)-propeno con Pt-SnCl3/bdpp, pero las enantioselectividades
obtenidas fueron bajas: 7.5 % y 27.5 % respectivamente.37 La única información recogida en
la bibliografía sobre la hidroformilación con safrol y estragol era en hidroformilación no
asimétrica con fosfinas y difosfinas.38 Recientemente se ha publicado un estudio de
hidroformilación arilarenos y propenilarenos con ligandos carbohidrato difosfito quirales,
pero solamente se han obtenido enantioselectividades del 15 % en aldehído β para el transanetol.39 En la aplicación de la hidroformilación asimétrica en la síntesis de fine chemicals, es
conocido que los catalizadores de rodio son los más eficientes puesto que en condiciones
suaves se consigue la mayor actividad y selectividad. Por lo tanto la hidroformilación de los
productos naturales planteados en esta tesis con difosfitos y rodio es un hecho muy novedoso.
Es destacable que algunos aldehídos obtenidos en la hidroformilación de terpenos
insaturados han sido investigados y producidos especialmente por sus aplicaciones en la
industria de las fragancias. Por ejemplo el tropional, que es el aldehído β-arílico (1-(3,4metilendioxifenil)-3-butanal) que se obtiene en la hidroformilación del safrol e isosafrol40
36
J.L.F. Monteiro, C.G. Veloso, Topics in Catalysis, 2004, 27(1-4), 169.
L. Kóllar, E. Fargs, J. Batiu, J. of Mol. Catal., 1997, 115, 283.
38
a) A.C. da Silva, K.C.B. de Oliveira, E.V. Gusevskaya, E.N. dos Santos, J. of Mol. Catal., 2002, 179, 133.
b) D.P. Michael, M.S. Shanklin, M.V. Mikhail, Synlett, 1994, 8, 615. c) P. Kalck, D.C. Park, F. Serein, A.
Thorez, J. of Mol. Catal., 1986, 36(3), 349. d) J.M. Frances, A. Thorez, P. Kalck, Mol. Chemistry, 1985, 1(3),
213. e) J.M. Frances, A. Thorez, P. Kalck, N. J. Chimie, 1984, 8(4), 213.
39
M.R. Aixet, S. Castillón, C. Claver, Inog. Chim. Acta, 2006, 359, 2973.
40
a) C.M. Foca, H.J.V. Barros, E.N. dos Santos, E.V. Gusevskaya, J.C. Bayon, New J. Chem., 2003, 27, 533. b)
L. Kollar, G. Bodi, Chirality, 1995, 7, 121. c) I. Cipres, P. Kalck, D.C. Park, F. Serein-Spirau, J. Mol. Catal.,
1991, 66, 399. d) A. J. Chalk, Flavours and Fragances: A world Perspective, eds. B.M. Lawrence, B.D.
Mookherjee, B.J. Willis, Elseiver Science, 1988.
37
94
3-Discusión de resultados
3.3.5.1-Hidroformilación de safrol e isosafrol
En primer lugar serán comentadas las reacciones de hidrofromilación del safrol. En la
reacción de hidroformilación de este sustrato se pueden obtener el aldehído ramificado βarílico, el ramificado α-arílico, el lineal que es el γ-arílico, productos de isomerización del
producto de partida (cis-isosafrol y trans-isosafrol) y el producto de hidrogenación, si bien
éste último no se ha obtenido en ninguno de los experimentos realizados. Esquema 3-29.
O
O
O
safrol
isosafrol
O
CHO
O
O
O
CHO
CHO
O
O
γ
O
α
β
Esquema 3-29
La Tabla 3-19 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de safrol con
catalizadores de Rh y el difosfito (R)-ftabinfos [6]. Los productos observados en las
reacciones catalíticas con safrol han sido el aldehído ramificado β-arílico, el γ-arílico y
productos de isomerización del producto de partida (cis-isosafrol y trans-isosafrol).
Se puede observar como al aumentar la presión, la actividad (TOF) aumenta. Este
efecto se observa normalmente hasta un límite de presión, ya que al sobrepasar este, se
propiciaría la formación de especies percarboniladas poco activas.41 Este aumento podría
explicarse si se considera que la etapa lenta de reacción es la inserción del CO. La
regioselectividad en el aldehído β-arílico disminuye al aumentar la temperatura (de 35 a 20 %
al pasar de 60 ºC a 95 ºC), y la quimioselectividad también disminuye porque se produce más
isomerización pues se favorece la β–eliminación.42 Dado que la isomerización de safrol a
isosafrol es reversible y que éste último se hidroformila más lentamente que el primero, la
cantidad de isosafrol y por tanto la quimioselectividad depende del tiempo de reacción ya que
una vez consumido el sustrato alílico, el isosafrol se isomeriza a safrol que es hidroformilado.
La hidroformilación directa de isosafrol no tiene lugar, como se pone de manifiesto por la
ausencia de aldehído α-arílico. Para reducir los productos de isomerización se realizaron una
41
42
B. Cornils, New Synthesis with carbon monoxide, eds. J. Falbe, Springer-Verlag, 1980, 17.
P.W.N.M. van Leeuwen, C. Claver, Rodium Catalized Hydroformylation, Kluver Academic, 22, 2000.
95
3-Discusión de resultados
serie de experimentos aumentando la presión y se consiguió disminuir la isomerización hasta
3 % (a 75 ºC, 15 bar, 15 % isosafrol y a 75 ºC, 30 bar, 3 % isosafrol).
Tabla 3-19: Hidroformilación de safrol con catalizadores de Rh y el ligando [6].
T(ºC) P(bar) conv(%) t (h) isosafrol (%) (E/Z) regio β (%) ee β (%) TOF (h-1)
60
15
69
18
8
7.9
35
11 (-)
15
75
15
93
6
15
6.6
26
31 (-)
61
85
15
97
6
9
5.1
20
50 (-)
157
95
15
96
1.5
60
9.3
20
34 (-)
258
60
30
92
6
9
6.1
34
22 (-)
61
75
30
91
2.5
3
11.0
29
54 (-)
145
85
30
99
1.5
10
9.5
29
30 (-)
264
75
40
> 99
1.5
14
11.5
39
10 (-)
258
85
50
94
0.5
14
10.9
39
<5
368
751
15
76
5.5
23
9.4
15
31 (-)
409
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t. es el tiempo de reacción;
isosafrol es la cantidad de safrol convertido en isosafrol calculada como [% c-iso + % t-iso]; E/Z es la relación
entre t-iso y c-iso; regio β. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como
[ramif/(ramif+lin)]x100; ee β. es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100 y TOF. es el número
de ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son
subst/Rh= 400: Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, safrol= 5 mmol, P(CO)
= P(H2) y disolvente 7.5 ml de tolueno.
1
La relación subst/Rh= 3000. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
La enantioselectividad obtenida con el ligando (R)-ftabinfos [6] y safrol, aumenta con
la temperatura, contrariamente a lo que sucedía utilizando estireno como sustrato. Este
aumento podría explicarse considerando que la etapa lenta de la reacción es inserción del CO.
La enantioselectividad aumenta con la temperatura hasta 85 ºC a 15 bar (ee= 50 %) y 75 ºC a
30 bar (ee= 54 %). A temperaturas superiores a las indicadas, la discriminación
enantioselectiva disminuye de ee del 50 a 30 %. En la misma línea se observa como al
aumentar la presión la enantioselectividad aumenta ligeramente, disminuyendo la temperatura
al que se produce la caída de ee. Sin embargo si se aumenta la presión hasta 40 bar se observa
como la enantioselectividad disminuye drásticamente hasta 10%, a pesar de que la
regioselectividad aumenta hasta 39 %. Se realizó un experimento final de hidroformilación de
safrol, con el ligando (R)-ftabinfos [6] a proporción subst/Rh= 3000 para analizar el efecto de
la concentración de sustrato, pero el ee disminuyó hasta el 30 %.
96
3-Discusión de resultados
En la Figura 3-44 se puede observar la variación de la enantioselectividad respecto a
la temperatura a dos presiones para el catalizador Rh/(R)-ftabinfos [6] en la hidroformilación
del safrol.
ee (%)
60
50
15 bar
40
30 bar
30
20
10
60
75
85
T(ºC)
95
Figura 3-44: Variación de la enantioselectividad respecto a la temperatura para el catalizador Rh/(R)-ftabinfos
[6] a dos presiones, en hidroformilación de safrol con rodio.
La Tabla 3-20 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de safrol con
catalizadores de Rh y los difosfitos chiraphite [33] y (R)-diopbinfos [42].
Las mismas características generales descritas para la catálisis con el ligando (R)ftabinfos [6], respecto al efecto de la presión y temperatura, se observan con el ligando
chiraphite [33]. A pesar de que la regioselectividad observada con el ligando chiraphite [33]
es mayor (67 %) y que la reacción es tres veces más rápida, con este ligando solo se alcanza
un ee del 30 % y con el ligando (R)-diopbinfos [42] la ee obtenida es del 11 %, menor que las
obtenidas con el ligando (R)-ftabinfos [6] y chiraphite [33]. En la Figura 3-45 se puede
observar la disminución de la regioselectividad en el aldehído β respecto a la temperatura para
los ligandos [6], [33] y [42]. En la comparación se observa como la regioselectividad es
mayor para el ligando chiraphite [33], seguido del ligando (R)-diopbinfos [42] y finalmente el
(R)-ftabinfos [6].
97
3-Discusión de resultados
Tabla 3-20: Hidroformilación de safrol con catalizadores de Rh y los ligandos [33] y [42].
L
T(ºC) P(bar) conv(%) t(h) iso (%) (E/Z)
regio β (%) ee β (%) TOF (h-1)
[33] 60
15
99
6.0
10
2.6
60
11 (-)
66
[33] 75
15
99
3
10
2.8
53
20 (-)
132
[33] 40
30
78
5.5
2
1.3
67
25 (-)
57
[33] 50
30
84
4.0
3
1.3
60
30 (-)
85
[33] 75
30
96
0.7
20
1.0
57
16 (-)
132
[42] 60
30
99
4.5
2
7.0
38
11 (-)
80
[42] 80
30
98
2.0
5
14.0
37
11 (-)
196
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t. es el tiempo de reacción;
iso es la cantidad de safrol convertido en isosafrol calculada como [% c-iso + % t-iso]; E/Z es la relación entre tiso y c-iso; regio β. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [ramif/(ramif+lin)]x100; ee
β. es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100 y TOF. es el número de ciclos catalíticos por
hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son subst/Rh= 400; L/Rh=2:
Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, safrol= 5 mmol, P(CO)= P(H2) y
disolvente 7.5 ml de tolueno.
1
La relación subst/Rh= 3000. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
Los resultados de la hidroformilación de una mezcla trans-cis- isosafrol (91/9) con los
ligandos [6], [33] y [42], se resumen en la Tabla 3-21. Los productos obtenidos en la reacción
son el aldehído ramificado β, el ramificado α y el lineal γ. Esquema 3-29.
regio (%)
70
Catalizador
[6]
60
[33]
50
[42]
40
30
20
40
50
60
70
80
90
T(ºC)
Figura 3-45: Variación de la regioselectividad de β respecto a la temperatura a P= 30 bar para los ligandos [6],
[33] y [42] en hidroformilación de safrol con rodio.
Como era de esperar para una olefina interna, la velocidad de hidroformilación del
isosafrol es menor que para el safrol porque para las ofelinas internas es más difícil su
98
3-Discusión de resultados
coordinación al metal. En todos los casos se obtiene mayoritariamente el aldehído α, y como
máximo un 35 % del β. En algunos experimentos se obtienen pequeñas cantidades de
aldehído lineal. Esto último es debido a la isomerización del isosafrol a safrol, que aumenta
con la temperatura, pero como la hidroformilación del safrol es más rápida que la del
isosafrol, no se detecta este sustrato alílico. El ligando chiraphite [33] es el más activo de los
tres aquí estudiados, al igual que sucedía en el caso del safrol.
La regioselectividad obtenida en aldehído α es del 83 % a 50 ºC para el ligando (R)ftabinfos [6], pero con una conversión baja. Un valor muy similar se alcanza a 75 ºC con el
ligando chiraphite [33], pero con una conversión del 85 %. La regioselectividad, tal como
sucedía con el safrol, disminuye al aumentar la temperatura y también al aumentar la relación
substr/Rh= 3000.
Tabla 3-21:Hidroformilación de trans-cis isosafrol (91/9) y catalizadores de Rh y ligandos [6], [33] y [42 ]
L
T(ºC) conv(%) t(h) (E/Z) lin (%)
β (%)
α (%)
ee β (%) ee α (%) TOF
[6]
50
15
44
6.7
<1
17
83
<5
9 (-)
1
[6]1
60
12
42
12.0
3
33
64
12 (-)
16 (-)
8
[6]
85
13
6
9.3
<1
23
77
<5
30 (-)
8
[33] 75
85
29
14.0
1
17
82
5 (-)
20 (-)
13
[33] 85
95
21
13.0
2
20
78
13 (-)
19 (-)
18
[42] 85
31
28
17.0
8
35
57
<5
<5
5
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t. es el tiempo de reacción;
E/Z es la relación entre t-iso y c-iso; lin, β, α es la regioselectividad de los aldehídos respecto al total de ellos;
ee β. y ee α es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100 y TOF. (h-1) es el número de ciclos
catalíticos por hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son subst/Rh=
400, L/Rh=2: Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, safrol= 5 mmol, P(CO) =
P(H2)= 15 bar y disolvente 7.5 ml de tolueno. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de
CO/H2 1/1. 1La relación subst/Rh= 3000, 3.75mmol isosafrol.
Es destacable que con el catalizador formado con el ligando (R)-diopbinfos [42], el
sustrato que no ha reaccionado está enriquecido en el isómero trans (trans/cis= 17 ) respecto a
la relación inicial (trans/cis= 10). Esto sugiere que la hidroformilación del isómero cis es más
rápida que para el isómero trans y que la isomerización de trans a cis debe ser lenta en
relación a la hidroformilación. En el caso del ligando (R)-ftabinfos [6] que es menos activo, la
relación trans/cis de sustrato no reaccionado, permanece cerca del valor inicial de 10.
Las enantioselectividades obtenidas en los aldehídos α y β son < 30 %, siendo mayor
para el aldehído α. Nuevamente, el ligando (R)-ftabinfos [6] muestra mejores
enantioselectividades que el ligando chiraphite [33]. A pesar de que el aldehído β puede
obtenerse a partir del safrol o del isosafrol, las enantioselectividades obtenidas son mejores
99
3-Discusión de resultados
para el safrol. Por esta razón, en las reacciones de hidroformilación de safrol, cuando este
sustrato está prácticamente consumido, si se empezara a hidroformilar el isosafrol que
provenía de la isomerización, la enantioselectividad en β debería decrecer. Sin embargo, no
llega a producirse, ya que no se detecta aldehído α.
Sin duda el resultado más singular en la hidroformilación de safrol, es un aumento
significativo del ee del isómero β con la temperatura, tanto con los ligandos (R)-ftabinfos [6]
y chiraphite [33], aunque con este último el efecto es menos marcado. También se observa el
mismo efecto con estos catalizadores en los ee de los aldehídos α y β obtenidos a partir del
isosafrol, pero de nuevo este efecto es menos significativo que en el caso de la
hidroformilación del safrol. Este es un comportamiento inesperado para los sistemas
Rh/difosfito conocidos hasta el momento en hidroformilación asimétrica. Los catalizadores de
rodio formados con estos difosfitos muestran mejores enantioselectividades en la
hidroformilación de estireno a bajas temperaturas, tal como se ha observado en el apartado
anterior. Es bien conocido que la velocidad de los diferentes pasos de la reacción de
hidroformilación es muy sensible a las condiciones de reacción y naturaleza del catalizador.
También está demostrado que la inserción del alqueno en el enlace Rh-H en el catalizador
Rh/difosfito en algunos casos, es un proceso reversible.43 Si este fuera el caso, la selectividad
de la reacción con estos catalizadores sería determinada en la coordinación o inserción de la
olefina, sin embargo el incremento de la enantioselectividad con la temperatura en el caso de
la hidroformilación del safrol podría indicar un equilibrio previo al primer paso irreversible,
similar al bien conocido mecanismo de hidrogenación de de amidoacrilatos con catalizadores
Rh/difosfina. En esta situación los dos intermedios alquílicos pueden producir mediante β–
eliminación a diferentes velocidades el producto de partida, mientras que el primer paso
irreversible sería la inserción de CO. En esta hipótesis el mayor enantiómero β podría
provenir del alquil-intermedio menos propenso a la β–eliminación y este proceso podría
incrementarse con la temperatura, aumentando así la enantioseletividad. A temperaturas bajas
la β–eliminación y la inserción de CO tendrían velocidades parecidas, pero temperaturas
demasiado elevadas permitirían la β–eliminación sobre el carbono α, produciendo isosafrol.
También a temperaturas bajas la inserción de alqueno es irreversible y como kim ≈ kiM el ee
observado es bajo. Al aumentar la temperatura la β–eliminación se hace significativa y el
proceso controlado por la kbm produce una disminución del alquilcomplejo que conduce al
aldehído minoritario. Sin embargo, a temperaturas más altas un segundo proceso de β–
eliminación que convierte el alquilcomplejo del aldehído mayoritario a isosafrol, entra en
juego, reduciendo el ee. Así los intermedios alquílicos tienen una inestabilidad inversa
43
B. Moasser, W.L. Gladfelter, D.C. Roe, Organometallics, 1995, 14 (8), 3832.
100
3-Discusión de resultados
respecto a esta β–eliminación, lo que produce la caída de la ee a temperaturas elevadas. La
disminución de la enantioselectividad observada al aumentar la presión sería debida a la
supresión de la β–eliminación, puesto que a mayor presión se favorece la inserción de CO. En
este caso la inserción del alqueno sería un paso irreversible, y la selectividad será determinada
por la baja estereoinducción de esta primera etapa. Esquema 3-30.
Rh-H
m
ki
kb
Ar
CO /H2
Ar
m
Rh
Ar
cat
m
kco
Aldehído minoritario (m)
CHO
kiM
Rh-H
CO /H2
Ar
Rh
cat
M
kco
Aldehído mayoritario (M)
Ar
CHO
kbM
Ar
Esquema 3-30
Esta hipótesis tiene alguna similitud al mecanismo controlando la regioselectividad en
la hidroformilación de diferentes sustratos con RhH(CO)4.44 En este caso a bajas presiones de
CO y temperaturas suficientemente altas, la regioselectividad viene determinada por la
relativa estabilidad de los dos intermedios regioestereoisómeros alquilicos con respecto al
proceso de β–eliminación; mientras que en caso del safrol este pre-equilibrio tiene lugar entre
los dos intermedios alquílicos diastereoisoméricos.
3.3.5.2-Hidroformilación de estragol y trans-anetol
La hidroformilación de estragol y anetol han sido investigadas para conocer si el
efecto previamente descrito de la temperatura en la estereoselectividad de la reacción es una
tendencia general en sustratos allilaromáticos y propenilarenos utilizando catalizadores
Rh/difosfito.
En primer lugar serán comentadas las reacciones de hidroformilación del estragol. En
la reacción de hidroformilación de este sustrato se pueden obtener el aldehído ramificado β, el
ramificado α, el lineal, productos de isomerización del producto de partida (cis y trans) y el
producto de hidrogenación, aunque éste último no se ha obtenido en ninguno de los
experimentos realizados. Esquema 3-31.
44
R. Lazaroni, R. Settambolo y A. Caiazzo en Rhodium Catalyzed Hydroformilation, eds. P.W.N.M. van
Leeuwen y C. Claver, Kluver Academic Press, 2000.
101
3-Discusión de resultados
estragol
MeO
anetol
MeO
CHO
CHO
CHO
MeO
MeO
γ
MeO
α
β
Esquema 3-31
La Tabla 3-22 muestra los resultados catalíticos de la hidroformilación de estragol con
catalizadores de Rh y los difosfitos [6], [33] y [42]. Los productos observados en las
reacciones catalíticas con estragol han sido el aldehído ramificado β, el lineal γ y productos de
isomerización del producto de partida (cis-anetol y trans-anetol).
Tabla 3-22: Hidroformilación de estragol con catalizadores de Rh y los ligandos [6], [33] y [42].
L
T(ºC) P(bar) conv(%) t(h) iso (%) (E/Z)
regio β (%) ee β (%) TOF (h-1)
[6]
50
15
81
23
14
38
39
<5
14
[6]
60
15
98
21
14
66
33
19 (-)
19
[6]
75
15
99
6
24
13
24
18 (-)
66
[6]
60
30
76
4
11
40
38
13 (-)
75
[6]1
60
15
92
25
39
12
32
12 (-)
115
[33] 50
15
99
3.5
6
1.8
60
<5
113
[33] 60
15
99
3
12
1.9
55
27 (-)
132
[33] 75
15
99
2
15
3.0
51
19 (-)
198
[42] 60
15
92
20
1
2.3
35
<5
20
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t. es el tiempo de reacción;
iso es la cantidad de safrol convertido en isosafrol calculada como [% c-iso + % t-iso]; E/Z es la relación entre tiso y c-iso; regio β. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [ramif/(ramif+lin)]x100; ee
β. es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100 y TOF. es el número de ciclos catalíticos por
hora en promedio para el tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son subst/Rh= 400, L/Rh=2:
Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, safrol= 5 mmol, P(CO)= P(H2) y
disolvente 7.5 ml de tolueno.
1
La relación subst/Rh= 3000. La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
Como se observa en la tabla 3-22, los resultados de la hidroformilación de estragol
con estos ligandos muestran las mismas tendencias que para el sustrato homólogo, safrol. La
regioselectividad disminuye al aumentar la temperatura aunque sigue siendo mayor para el
ligando chiraphite [33], (de 39 a 24 % al passar de 50 ºC a 75 ºC) para el ligando (R)-ftabinfos
102
3-Discusión de resultados
[6] y (de 60 a 51 % al passar de 50 ºC a 75 ºC) para el ligando chiraphite [33]. En la Figura 346 se puede observar esta variación de la regioselectividad respecto la temperatura para el
ligando (R)-ftabinfos [6] y el chiraphite [33] en la hidroformilación de estragol. Un aumento
de la presión disminuye la isomerización, pero no tan drásticamente como sucedía con el
safrol, (a 60 ºC, 15 bar, 14 % isosafrol y a 60 ºC, 30 bar, 11 % isosafrol) para el ligando (R)ftabinfos [6].
Como es habitual la actividad aumenta al aumentar la temperatura para todos los
ligandos y con el ligando (R)-ftabinfos [6] se ha estudiado también el aumento de presión, que
produce un aumento ligero de la actividad y regioselectividad. El ligando chiraphite [33] es
también el más activo con estragol.
regio (%)
Catalizador
60
[6]
50
[33]
40
30
20
50
60
70
80
T(ºC)
Figura 3-36: Variación de la regioselectividad respecto la temperatura a P= 15 bar para los ligandos [6] y [33]
en hidroformilación de estragol con rodio.
La enantioselectividad obtenida con el ligando (R)-ftabinfos [6] y chiraphite [33] en la
hidroformilación de estragol también aumenta con la temperatura hasta un límite de
temperatura que para el safrol y el ligando (R)-ftabinfos [6] era de 85 ºC a 15 bar (ee= 50 %)
y 75 ºC a 30 bar ( ee= 54 %) y para estragol el límite es menor, son 60 ºC a 15 bar (ee= 19 %)
y 60 ºC a 30 bar (ee= 13 %). Las mejores enantioselectividades en hidroformilación de
estragol se han obtenido con el ligando chiraphite [33] hasta 27 % a 60 ºC, 15 bar, en cambio
para el safrol las mejores enantioselectividades del 54 % se obtuvieron con el ligando (R)ftabinfos [6]. En la Figura 3-37 se puede observar esta variación de la enantioselectividad
versus la temperatura
para el ligando (R)-ftabinfos [6] y el chiraphite [33] en la
hidroformilación de estragol.
103
3-Discusión de resultados
ee (%)
Catalizador
30
[6]
25
[33]
20
15
10
50
60
70
80
T(ºC)
Figura 3-47: Variación de la enantioselectividad versus temperatura para el ligando [6] y [33] a 15 bar, en
hidroformilación de estragol con rodio.
Se realizó también un experimento final de hidroformilación de estragol y el ligando
(R)-ftabinfos [6] con proporciones subst/Rh= 3000, pero la selectividad empeoró
significativamente respecto al experimento realizado en la relación habitual subst/Rh= 400.
Con el ligando (R)-diopbinfos [42] se ha realizado una reacción de hidroformilación
en las condiciones de presión y temperatura en que se producen las enantioselectividades más
elevadas para el ligando (R)-ftabinfos [6] y chiraphite [33], pero se ha obtenido un exceso
enantiomérico nulo.
La tabla 3-23 muestra los resultados obtenidos con los ligandos [6], [33] y [42] en
relación a la hidroformilación del trans-anetol. Los productos de esta reacción son el aldehído
α y el β. No se ha observado aldehído lineal γ, ni tampoco cis-anetol; hecho que contrasta con
el sustrato homólogo isosafrol; Esquema 3-31. Es posible que la velocidad de
hidroformilación del cis-anetol sea mayor que la del trans-anetol y por lo tanto si se forman
cantidades pequeñas de cis, rápidamente son hidroformiladas y no pueden detectarse en la
reacción.
En
líneas
generales,
en
la
hidroformilación
del
trans-anetol
se
obtiene
mayoritariamente el aldehído α, como sucede con el isosafrol, pero la enantioselectividad es
aproximadamente igual para el aldehído α y β. En cambio para el isosafrol siempre es mayor
la enantioselectividad en aldehído α. Es posible que esta diferencia sea debida a que para el
isosafrol se utiliza una mezcla de cis-trans (9/91), mientras que para el anetol se ha utilizado
el isómero puro.
104
3-Discusión de resultados
Tabla3-23: Hidroformilación de trans-anetol con catalizadores de Rh y los ligandos [6], [33] y [42]
L
T(ºC) P (bar)
conv(%) t(h)
α (%)
β (%)
ee α (%) ee β (%) TOF (h-1)
[6]
40
15
10
40
90
10
<5
<5
1
[6]
50
15
20
40
88
12
<5
<5
2
[6]
60
15
40
46
82
18
15 (-)
11 (-)
4
[6]
75
15
21
7
67
33
12 (-)
10 (-)
15
[6]1
60
15
19
42
84
16
19 (-)
24 (-)
14
[6]2
60
15
10
40
78
22
20 (-)
26 (-)
10
[6]
60
30
29
40
86
14
7 (-)
12 (-)
3
[33] 60
15
56
29
88
12
7 (-)
<5
9
[33] 75
15
50
16
87
13
21 (-)
17 (-)
12
[33] 85
15
94
22
80
20
12 (-)
<5
17
[42] 60
15
18
28
83
17
<5
<5
3
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida) /(olefina inicial)]x100; t. es el tiempo de reacción;
β, α es la regioselectividad de los aldehídos respecto al total de ellos; ee β. y ee α es la enantioselectividad
calculada como [|R-S|/(R+S)]x100 y TOF. (h-1) es el número de ciclos catalíticos por hora en promedio para el
tiempo de reacción indicado. Las condiciones de reacción son subst/Rh= 400, L/Rh=2: Rh= 0.0125 mmol como
[Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, safrol= 5 mmol, P(CO)= P(H2) y disolvente 7.5 ml de tolueno.
1
La relación subst/Rh= 3000, 3.75mmol trans-anetol. 2La relación subst/Rh= 4000.
La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
Se han obtenido valores de enantioselectividades sólo del 20 % para el aldehído α y 26
% para β en relación substr/Rh= 4000 (P= 15 bar y T= 60 ºC) y el ligando (R)-ftabinfos [6].
En relaciones de substr/Rh= 400 se ha observado como la enantioselectividad aumenta con la
temperatura hasta valores de 15 % para α y 11% para β (P= 15 bar y T= 60 ºC). Cuando la
temperatura es superior a 60 ºC, la enantioselectividad disminuye, siendo entonces éste el
límite de temperatura, igual que para estragol. En la Figura 3-48 se puede observar esta
variación de la enantioselectividad en el aldehído α respecto la temperatura para el ligando
(R)-ftabinfos [6] y el chiraphite [33] en la hidroformilación de trans-anetol. Con el ligando
chiraphite [33] las máximas enantioselectividades se han obtenido a 75ºC, 15 bar y han sido
del 21 % para el aldehído α y 17 % para β. El ligando (R)-diopbinfos [42] no ha producido
ninguna discriminación enantioselectiva en las mismas condiciones que producían buenas
enantioselectividades los ligandos (R)-ftabinfos [6] y chiraphite [33]. Se ha observado
también con el ligando (R)-ftabinfos [6], que al aumetar la presión la enantioselectividad
disminuye, siendo 15 bar el límite de presión; en cambio para safrol a 30 bar se obtenían
mejores enantioselectividades que a 15 bar.
105
3-Discusión de resultados
La regioselectividad, de igual modo como sucedía con otros sustratos estudiados,
disminuye al aumentar la temperatura, pero muy ligeramente, y al aumentar la relación
substrato/Rh la proporción de regioisómeros casi no se ve afectada, contrariamente a lo que
sucedía para la hidroformilación de safrol e isosafrol. Como era de esperar la velocidad de
hidroformilación del anetol es inferior a la del estragol, siendo de nuevo el ligando chiraphite
[33] el catalizador más activo.
ee (%)
25
[6]
20
[33]
15
10
5
40
50
60
70
T(ºC)
90
80
Figura 3-48: Variación de la enantioselectividad en aldehído α respecto la temperatura para el ligando [6] y [33]
a 15 bar, en hidroformilación de trans-anetol con rodio.
3.3.6-Hidroformilación de otros sustratos con complejos de rodio y el difosfito (R)ftabinfos [6]
Se ha ensayado el catalizador de Rh/(R)-ftabinfos [6], en la hidroformilación de
norborneno, acenaftileno y 1-octeno que se recogen en la tabla 3-24. La hidroformilación de
norborneno puede formar cuatro isómeros: los enantiómeros R y S de los diastereoisómeros
endo (A, A’) y exo (B, B’) y el producto de hidrogenación, que no se ha observado, Esquema
3-32. Los aldehídos que provienen del ataque por la cara del doble enlace impedida por el
puente metílico (B, B’) no se observan, obteniéndose en este caso una mezcla racémica del
otro diastereoisómero (A, A’). Es decir, el catalizador con el ligando (R)-ftabinfos [6] no es
capaz de discriminar entre los dos carbonos enantiotópicos, aunque produce una completa
discriminación
diastereoselectiva.
Recientemente
106
se
han
obtenido
excelentes
3-Discusión de resultados
enantioselectividades en la hidroformilación del norborneno con catalizadores de rodio y
ligandos tipo duphos.45
CHO
CHO
A
CO/H2
B
cat.
CHO
CHO
A'
B'
Esquema 3-32
La hidroformilación del acenaftileno, Esquema 3-33, sólo puede producir un
único regioisómero y el producto de hidrogenación que tampoco se ha observado en este
sustrato. Desafortunadamente en este sustrato no ha sido posible medir la enantioselectividad.
CHO
CHO
CO / H2
cat
Esquema 3-33
Tabla 3-24: Hidroformilación de norborneno, acenaftileno y 1-octeno con catalizadores de Rh y el ligando [6]
Substrato
T (ºC) P(bar) quimio(%) regio (%) Conv (%) t(h) ee(%)
TOF (h-1)
norborneno 60
30
99
-
99
3
<5
132
norborneno 60
15
99
-
98
2.5
<5
158
acenaftileno 60
15
99
-
55
28
Nm.
9
1-octeno
15
60
25
88
5
<5
70
60
t. es el tiempo de reacción; quimio. es la quimioselectividad calculada como [(aldehídos)/(olefina
convertida)]x100; regio. Solo para 1-octeno, es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como
[ramif /(olefina convertida)]x100; TOF. es el número de ciclos catalíticos por hora en promedio para el tiempo
de reacción indicado; conv. Es la conversión a tiempo t y se calcula como [(olefina convertida) /(olefina
inicial)]x100 y ee. es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/(R+S)]x100. Las condiciones de reacción son
subst/L= 400/1, L/Rh=2: Rh= 0.0125 mmol como [Rh2(µ-OMe)2(cod)2], difosfito= 0.0250 mmol, sustrato= 5
mmol, P(CO)= P(H2) y disolvente 7.5 ml de tolueno. Nm= ee no medida
La incubación se ha realizado durante 2 horas a 60ºC y 30 bar de CO/H2 1/1.
45
j. Huang, E. Bunel, A. Allgeier, J. tedrow, T. Storz, J. Preston, T. Correl, D. Manlley, T. Soukup, R. Jensen, R.
Syed, G. Moniz, R. Larsen, M. Martineli, P.J. Reider, Tetrahedon Letters, 2005, 46, 7831.
107
3-Discusión de resultados
La hidroformilación de 1-octeno, Esquema 3-26, mostrado en el apartado 3.3.3, el ee
obtenido para el isómero ramificado ha sido nulo. Este isómero se ha obtenido con una
regioselectividad del 25%, con este sustrato además se ha obtenido una baja
quimioselectividad a causa de la formación de productos de isomerización del alqueno.
3.4–RELACIÓN
ENTRE
LA
ESTRUCTURA
Y
EL
COMPORTAMIENTO
CATALÍTICO DE LOS LIGANDOS DIFOSFITO CON ESQUELETO ISOFTÁLICO
Estudios de mecánica molecular realizados por Zoraida Freixa en su tesis doctoral
revelaron que la conformación más estable para el fragmento quelato Rh/(R)-ftabinfos es el
que se muestra en la Figura 3-49.
O
O
O
O
O
O
O
P
O
P
Rh
O
O
Rh-(R)-ftanbinfos
Figura 3-49
En esta disposición, el fragmento central adopta una disposición casi planar
(perpendicular al plano del papel en la vista de la imagen de la derecha en la Figura 3-49), los
metilos del carbono estereogénico se disponen ecuatorialmente, mientras que los hidrógenos,
menos voluminosos, lo hacen axialmente. La configuración puede ser representada
esquemáticamente según el dibujo de la Figura 3-50, en la que el rectángulo horizontal
representa el fragmento central del ligando visto de perfil y los rectángulos más delgados
representan los fragmentos naftilos.
108
3-Discusión de resultados
binaftilo (R )
O
(S)
O
P
O
H
Me
Me
H
O
O
P
(S)
O
binaftilo (R )
Figura 3-50
Puede observarse como los fragmentos (R)-binaftilo orientan los pares de electrones
de los átomos del fósforo (sombreados) hacia fuera del anillo, como se requiere para la
formación de un quelato. El ángulo de quelatación natural calculado (bite angle) es próximo
a 120º, lo que justifica una disposición ecuatorial-ecuatorial para los compuestos
pentacoordinados [RhH(CO)(L)(difosfito)] (L= CO, PPh3), tal como se corrobora en los
espectros RMN de estas especies. Por el contrario, en el caso del ligando (S)-ftabinfos, en el
que se invierte la configuración de los fragmentos binaftilos, los pares de electrones (en
blanco) se orientan hacia el interior del anillo, Figura 3-51, lo que no permite la formación
de un quelato estable.
O
binaftilo (S)
O
O
O
O
O
O
P
O
(S)
O
P
Rh
O
O
P
O
H
Me
Me
O
H
O
P
O
(S)
O
binaftilo (S)
Rh-(S)-ftanbinfos
Figura 3-51
Por la tanto, la combinación del carbono estereogénico (S) del esqueleto con los
binaftilo origina un efecto cooperativo de matching en el ligando (R)-ftabinfos que favorece la
quelatación, mientras que la combinación de este mismo centro estregénico (S) con los
binaftilos (S) en el ligando (S)-ftabinfos da lugar a una situación de mismatching, que no
favorece la quelatación.46 La disposición de los pares de electrones de los átomos de fósforo
46
Z. Freixa , Tesis doctoral, 2000, Universidad Autónoma de Barcelona. En esta tesis doctoral se describe una
conformación para el fragmento Rh-(S)-ftabinfos en el que la orientación de los pares de electrones permiten la
109
3-Discusión de resultados
con respecto al anillo quelato, para los dos ligandos mencionados, se muestran
esquemáticamente en la Figura 3-52.
P
P
P
P
(S)-ftabinfos
(R)-ftabinfos
Figura 3-52
La diferencia conformacional en la estabilidad de los quelatos de los ligandos (R)- y
(S)-ftabinfos ha sido corroborada por estudios de RMN y se ha propuesto que está en el origen
de la marcada diferente enantioselectividad obtenida por los catalizadores preparados con
estos dos difosfitos diastereoisoméricos.
Usando estos resultados previamente descritos como punto de partida, es posible una
cierta racionalización de los resultados estructurales y catalíticos obtenidos con los ligandos
con esqueleto isoftálico, relacionados con los anteriores, y que se han descrito en los
apartados anteriores de esta tesis.
Como se ha comentado anteriormente, se ha observado que el ligando (S)Me4ftabinfos [5] forma una especie quelato [RhH(CO)(PPh3)(difosfito)], pero en el que, la
diferencia de lo que ocurre en el caso del complejo homólogo con el ligando (R)-ftabinfos [6],
los dos átomos de fósforo del difosfito son casi equivalentes en el espectro de RMN de
31
P
(δ= 168.7, 168.5 ppm para [5]; δ= 180.6, 175.3 ppm para [6]). Una diferencia entre las dos
señales de los átomos de fósforo del ligando es razonable en una simetría C1, ya que uno de
los binaftilos debe apuntar hacia el hidruro, mientras que el otro esta orientado hacia el
ligando CO axial, Figura 3-53.
L= PPh3, CO
H
L
Rh
P
P
CO
H
Me
H
Me
Figura 3-53
La similitud en el desplazamiento químico de las señales de RMN de
31
P en el
espectro a temperatura ambiente del complejo obtenido con el ligando (S)-Me4ftabinfos [5] y
la anchura de de las mismas sugiere un fenómeno de intercambio rápido entre dos
quelatación, pero esta disposición tiene una energía conformacional significativamente más elevada que la
representada en el fragmento Rh-(R)-ftabinfos de la Figura 3-51.
110
3-Discusión de resultados
conformaciones similarmente estables. Este hecho se ve corroborado por el espectro obtenido
a baja temperatura para el compuesto [RhH(CO)2(difosfito)], (difosfito= [5]) en el que se
observan un conjunto de señales correspondientes a dos especies. Éstas serían posibles por la
presencia de un carbono substituido por dos metilos, igualmente voluminosos, en el lugar de
un carbono asimétrico substituido por H y Me del ligando (R)-ftabinfos [6]. En el caso del
ligando (S)-Me4ftabinfos [5], cualquiera de los dos metilos de estos carbonos puede ocupar la
posición axial o ecuatorial, dando lugar a más de un estereoisómero estable. La Figura 3-54,
muestra una de estas especies, que resulta de la substitución de hidrógeno por metilo, en los
ligandos del tipo ftabinfos. No es posible proponer con cierta garantía la conformación del
quelato en la segunda especie presente en el equilibrio antes descrito sin realizar cálculos de
mecánica molecular.
O
binaftilo (S)
O
Me
P
O
Me
Me
O
P
O
Me
O
Figura 3-54
La presencia de estas dos especies catalíticas [RhH(CO)2(difosfito)] (difosfito= [5]),
detectadas en los espectros de HPNMR, previsiblemente orientan la estereoquímica de la
reacción en sentido opuesto. Éste debe probablemente el origen de la nula discriminación
enantioslectiva observada con este ligando.
Por otra parte, la mayor tendencia a la quelatación observada en los estudios de RMN
para los ligandos (S)-Ph4ftabinfos [13] y (S)-Ph2ftabinfos [24], respecto a sus
diastereoisómeros (R)-Ph4ftabinfos [14], (R)-Ph2ftabinfos [25], respectivamente, puede ser
también racionalizada en términos similares. Los dos primeros ligandos presentan una
combinación de un centro estereogénico (R) en la posición en el que los ligandos con
esqueleto ftabinfos presentan un centro (S), si bien el substituyente metilo de éstos ha sido
reemplazado por un fenilo en los ligandos [13] y [24]. Por tanto, para estos ligandos la
disposición matching para la formación de quelato corresponde a los ligandos con binaftilos
(S), tal como se muestra en la Figura 3-55.
111
3-Discusión de resultados
O
binaftilo (S)
O
H
P
O
Ph
Ph
O
P
O
H
O
Figura 3-55
Obviamente la combinación con el binaftilo (R), es decir los ligandos (R)-Ph4ftabinfos
[14], (R)-Ph2ftabinfos [25] daría lugar una situación de mismatching similar a la descrita por
el ligando (S)-ftabinfos y, por tanto, estos ligandos, como se ha observado en, los estudios de
RMN, no muestran ninguna tendencia a formar quelatos.
Aunque los ligandos (S)-Ph4ftabinfos [13] y (S)-Ph2ftabinfos [24] presentan la
combinación adecuada de centros estereogénicos para formar quelatos, esta tendencia se
manifiesta de forma menos marcada que el caso de del ligandos (R)-ftabinfos. Así los dos
primeros ligandos no forman especies quelato del tipo [RhH(CO)(PPh3)(difosfito)], aunque si
parece formar especies quelato [RhH(CO)2(difosfito)] el ligando [13] y quizás también el
[24]. Esta diferencia podría deberse al mayor impedimento producido por la presencia de los
grupos fenilo en la posición de los metilos y, aun más, por la presencia de substituyentes
fenilo adicionales en le caso del ligando [13]. Dado que el ligando PPh3 es notablemente más
voluminoso que un CO, es en los complejos del tipo [RhH(CO)(PPh3)(difosfito)] en los que la
dificultad de quelatación debería ponerse más de manifiesto. Así, aunque el complejo
genuinamente catalítico es la especie [RhH(CO)2(difosfito)] y en esta es posible la formación
de quelato con los ligandos [13] y [24], la substitución del CO por un alqueno, alquilo o acilo,
más voluminosos, durante el proceso catalítico podría desestabilizar el quelato, produciendo
los bajos excesos enantioméricos observados con estos ligandos. Sin embargo resulta
destacable el hecho de que con el ligando menos impedido de los dos comentados, el (S)Ph2ftabinfos [24], cuya estructura, esquemáticamente representada en la Figura 3-55, se
puede considerar como un “pseudoenantiómero” del ligando (R)-ftabinfos (Figura 3-50),
produce un ligero exceso enantiomérico en 2-fenilpropanal (ee= 11%) en la hidroformilación
de estireno, pero con la configuración S, opuesta a la que se obtiene con el catalizador del
ligando (R)-ftabinfos [6].
112
3-Discusión de resultados
3.5-CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS DE PLATINO (II) Y LOS
DIFOSFITOS [5], [6], [13], [14], [24] Y [25]
Con objeto de obtener información acerca de la estructura de las especies catalíticas de
platino, cuyos resultados catalíticos se comentarán en el apartado siguiente, se han realizado
una serie de reacciones del complejo [PtCl2(cod)2] y los difosfitos [5], [6], [13], [14], [24] y
[25] en relación molar 1:1. Del estudio de los espectros de RMN de
31
P de las especies
formadas se ha intentado elucidar el modo de coordinación de estos fosfitos y en particular, si
se forman especies mono- o binucleares y si la coordinación del difosfito se produce en
posiciones cis o trans.
La Figura 3-56 muestra de forma simplificada las posibles especies derivadas de la
reacción del [PtCl2(cod)2] con los difosfitos, supuesto que es el ligando diénico el que es
desplazado por el difosfito, como sugieren los precedentes bibliográficos, y limitando la
nuclearidad a dos átomos de platino.49
P
P
Pt
a
Cl
Cl
P
Cl
Pt
P
Cl
P
Cl
b
Pt
P
Cl
Cl
c
P
Pt
P
Pa
Cl
Pb
Pt
Cl
Cl
Pa
Pb
Pt
Cl
Cl
d
Figura 3-56
En los compuestos tipo a, b o c existe un único tipo de fósforo, por lo que el espectro
de RMN de 31P debe consistir en un singulete correspondiente a los átomos de fósforo unidos
a Pt con spin I≠ 1/2 y un doblete correspondiente a los átomos de fósforo unidos a
195
Pt (I =
1/2). Sin embargo, el compuesto cis binuclear d, muestra dos tipos de fósforos P1 y P2 (el
plano de simetría que podría relacionarlos no existe a causa de la quirarilad de los ligandos),
por lo que aparecerá como un sistema AB, con constantes características JP1-P2= 10-30 Hz, con
los correspondientes satélites debidos al
195
Pt. No es posible distinguir entre el compuesto
mono- y binuclear trans, b y c respectivamente en la Figura 3-56, pero se podrían distinguir
estos compuestos del compuesto mononuclear cis mediante la constante de acoplamiento PPt. Sin embargo, si bien existen bastantes precedentes de compuestos de Pt(II) cis difosfito,
que presentan constates JPt-P en el intervalo 5000-6000 Hz,47 no existen valores en la literatura
para compuetos trans fosfito. Se conoce, no obstante, que los compuestos cis fosfina
47
a) S. Cserepi-Szucs, H. Gottfried, L. Zsolnai, J. Bakos, J .Organometalic.Chem.,1999, 586, 70. b) S. CserepiSzucs, I. Toth, L. Parkanyi, J. Bakos, Tetrahedron Asymetry, 1998, 9, 3135. c) S. Cserepi-Szucs, J. Bakos,
Chem. Com.,1997, 635.
113
3-Discusión de resultados
presentan constates JPt-P entre 3500 y 4500 Hz,48 mientras que para los compuestos trans la
(JPt-P), el valor de la constante oscila entre 2400 y 3000 Hz.49 Sabiendo que la diferencia de
constantes de acoplamiento entre fosfinas y fosfitos es de unos 1500 Hz,50,49c y teniendo en
cuenta lo descrito anteriormente, cabe suponer, que la constante de acoplamiento JPt-P en los
compuestos trans difosfito es inferior al valor observado para los compuestos cis, aunque la
ausencia de datos experimentales respecto al primer tipo de compuestos no permite una
asignación inequívoca de una estructura a partir de los espectros de RMN de 31P. Un resumen
de los resultados de estas simulaciones se recoge en la Tabla 3-25, junto con una posible
asignación de una de las estructuras de la Figura 3-56 para cada uno de los casos.
Tabla 3-25: Especies formadas por reacción de [Pt(cod)Cl2] con los ligandos [5], [6], [13], [14], [24] y [25]
deducidas a partir del estudio de los espectros de RMN de 31P {H} (162.08MHz, CDCl3), y las constantes de
acoplamiento correspondientes.
[Pt(cod)Cl2] + Ligando
[5]
Especies formadas y ctes de acoplamiento
1) Especie a, δP= 86.3 ppm con 1JPt-P= 6060 Hz
2) Especie d, δP1= 90.8 ppm y δP2= 91.1 ppm con
1
JPt-P1= 1JPt-P2
= 5710 Hz, 2JP1-P2= 19 Hz
[6]
1) Especie a, δP= 87.4 ppm con 1JPt-P= 5677 Hz
2) Otra especie minoritaria sin definir.
[13]
1) Especie d, δP1= 82.4 ppm con 1JPt-P1= 5517 Hz y δP2= 89.5
ppm con 1JPt-P2= 5937 Hz, 2JP1-P2= 24 Hz
2) Otra especie minoritaria sin definir.
[14]
1) Especie a, δP= 81.1 ppm con 1JPt-P= 5672 Hz
2) Otra especie minoritaria sin definir.
[24]
1) Especie a, δP= 92.3 ppm con 1JPt-P= 5811 Hz
2) Otra especie minoritaria sin definir.
[25]
1) Especie a, δP= 98.25 ppm con 1JPt-P= 6200 Hz
2) Especie d, δP1= 75.45 ppm con 1JPt-P1= 5799 Hz y δP2= 71.20
ppm con 1JPt-P2= 5301Hz, 2JP1-P2= 24 Hz
Los resultados de la Tabla 3-25 muestran la existencia de un mínimo de dos especies
para cada disolución aunque en algunos casos, una de ellas es muy mayoritaria. Las
48
a) G. G. Mather, A. Pitcok, G.J.N. Rapsey, J. Chem. Soc. Dalton. Trans., 1973, 295. b) T.T. Derencseny,
Inorg. Chem., 1981, 20, 665. c) J. A. Rahm, L. Baltusis, J. H. Nelson, Inorg. Chem., 1990, 29, 750. d) T.
Sturn, W. Weissensteiner, K. Mereiter,T. Kégl, G. Jeges, G. Petolz, L. Kollar, J .Organometalic.Chem.,2000,
55, 93. e) C. Hegedüs, J. Madarasz, H. Gulyas, A. Szollosy, J. Bakos, Tetrahedron Asymetry, 2001, 12, 2867.
49
J. J. Brunet, M. Gomez, H. Hajouji, D. Neibecker, J .Organometalic.Chem., 1993, 463, 205.
50
C.J. Cobley, P.G. Pringle, Inorg. Chim.Acta, 1997, 265, 107.
114
3-Discusión de resultados
constantes de acoplamiento Pt-P en casi todos los compuestos son similares a la de otros
compuestos Pt-fosfito con geometría cis descritos en la bibliografía.47 Por este motivo, se
propone una estructura tipo a o d, Figura 3-56, para los mismos.
La Figura 3-58 muestra los espectros de RMN de
31
P obtenidos en la reacción de
[PtCl2(cod)] con los fosfitos [5], [6], [13] y [14] con las correspondientes simulaciones; para
los ligandos (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25] se muestran en la Figura 3-57.
En resumen, los ligandos difosfito preparados en este trabajo forman una mezcla de
especies de Pt(II) mono- y binucleares. Cabe añadir que los difosfitos (R)-ftabinfos [6] y (R)Ph4ftabinfos [14], que son los que muestran una pequeña enantioselectividad en los
experimentos de hidroformilación de estireno con Pt(II), y que se comentaran posteriormente,
son los que presentan un espectro más simple y significativamente no aparece una cantidad
apreciable de especie binuclear. La presencia de esta especie, conformacionalmente muy
flexible y probablemente catalíticamente más activa que la especie mononuclear, puede
generar un sistema con nula discriminación estereoselectiva.
a
Difosfito [24]
a
a
112
108
104
100
Difosfito [25]
96
110 105 100
88
84
95
80
d
a
a
115
92
d
d
90
85
76
72
d
d d
a
80
75
70
65
60
55
Figura 3-57: Espectros de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado (parte inferior), de los
complejos formados al mezclar la especie [Pt(cod)Cl2] con los difosfitos [24] y [25] (162.08 MHz, CDCl3).
115
3-Discusión de resultados
Difosfito [5]
d
a
d
a
110
d
102
86
94
78
a
70
a
Difosfito [6]
a
a
110
100
90
Difosfito [13]
d
110
80
d
60
70
d
d
d
100
80
90
70
60
a
Difosfito [14]
a
110
d
a
100
90
80
70
60
50
Figura 3-58: Espectros de RMN de 31P {H}, experimental (parte superior) y simulado (parte inferior), de los
complejos formados al mezclar la especie [Pt(cod)Cl2] con los difosfitos [5], [6], [13] y [14] (162.08 MHz,
CDCl3).
116
3-Discusión de resultados
3.6-HIDROFORMILACIÓN CON LOS COMPLEJOS DE PLATINO (II) Y LOS
DIFOSFITOS [5], [6], [13] Y [14]
Se ha estudiado la hidroformilación de estireno con catalizadores Pt/SnCl2/difosfito,
siendo los difosfitos los ligandos [5], [6], [13] y [14]. Como se ha comentado en la
introducción, los complejos de platino con algún tipo de ligandos bidentados pueden ser más
enantioselectivos que los de Rh, pero para estos últimos, la selectividad en aldehído
ramificado (que en el caso del estireno es el contiene un centro estereogénico) y
especialmente la quimioselectividad, es siempre superior a la de los catalizadores de Pt/SnCl2.
La especie catalítica se ha preparado a partir del compuesto [PtCl2(difosfito)]n, que se
obtiene de la reacción del [PtCl2(cod)] y el difosfito correspondiente. Los resultados
catalíticos se muestran en la Tabla 3-26. Los ee obtenidos son en todos los casos nulos o muy
bajos (<15 %). Las regioselectividades en aldehído ramificado y la quimioselectividad es
similar a otros sistemas catalíticos Pt/difosfito descritos en la bibliografía.51 Sólo el difosfito
(R)-ftabinfos [6] muestra una selectividad mayoritaria por el aldehído lineal, si bien
curiosamente este es uno de los dos ligandos que produce una ligera discriminación
enantioselectiva.
Tabla 3-26: Hidroformilación de estireno con Pt y los ligandos [5], [6], [13] y [14].
L
[6]
Conv(%)
30
t(h)
40
regio(%)
42
quimio(%)
79
ee(%)
11 (S)
TOF(h-1)
8
[5]
21
52
73
74
<5
4
[13]
24
30
64
65
<5
8
[14]
17
33
59
64
12 (R)
5
conv. es la conversión calculada como [(olefina convertida)/(olefina inicial)]x100; t es el tiempo de reacción;
regio. es la regioselectividad en el aldehído ramificado calculada como [iso/(iso+n)]x100; TOF. es el número
de ciclos catalíticos por hora; quimio es la quimioselectividad calculada como [(aldehídos)/(olefina
convertida)]x100 y ee es la enantioselectividad calculada como [|R-S|/ (R+S)]x100 se indica entre paréntesis el
enantiómero mayoritario. Las condiciones de reacción son: Pt = 0.025 mmol como [PtCl2(difosfito)]n, estireno=
25 mmol , SnCl2= 0.025 mmol, decano= 5 mmol, P= 95 bar, P(CO)= P(H2 ), T= 60ºC y disolvente 10 mL de
tolueno.
51
a) S. Cserépi-Szücs, G. Huttner, L. Zsolnai, A. Szölösy, C. Hegedüs, J. Bakos, Inorg. Chem. Acta, 1999, 296,
222. b) S. Naili, I. Suisse, A. Mortreux, F. Agbossou-Niedercorn, G. Nowogrocki, J. Org. Chem., 2001, 628,
114.
117
3-Discusión de resultados
3.7 –CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS DE RUTENIO (0) Y LOS
DIFOSFITOS [5], [6], [13] Y [14]
La caracterización más concluyente de la estereoquímica de los compuestos catalíticos
[RhH(CO)2(difosfito)] se podría obtener mediante la difracción de rayos X de un monocristal
de estas especies. Sin embargo, muchos de los compuestos [RhH(CO)2(P2)] (P2= ligando
fosforado bidentado o dos ligandos fosforados monodenados) son inestables en ausencia de
gas de síntesis, ya que pierden CO y/o H2 para dar especies complejas. Aunque se ha aislado y
caracterizado estructuralmente alguna especie [RuH(CO)(difosfito)],52 todos los intentos de
obtener sólidos cristalinos con los difosfitos preparados en esta tesis, han sido infructuosos.
Con objeto de obtener información estructural indirecta de las especies catalíticas de
Rh y los difosfitos, se intentó la caracterización de las especies [Ru(CO)3(difosfito)], que son
en principio más estables que las especies catalíticas de Rh, y que presentan también una
geometría de bipirámide trigonal.53 Considerando además la similitud de los radios de los dos
metales, se puede aceptar que el motivo estructural que adopte el difosfito en el compuesto de
Rh y Ru debe ser similar.54
La reacción se llevó a cabo mediante la reacción de Ru3(CO)12 y el difosfito (relación
molar Ru/difosfito= 1/3) en tolueno a reflujo. La evolución de la reacción se realizó mediante
espectroscopia IR de la zona carbonílica (1800-2200 cm-1) y se consideró que la reacción
había finalizado cuando la posición e intensidad relativa de las bandas carbonílicas
permanecía constante con el tiempo.
Desafortunadamente, no fue posible obtener monocristales de estos complejos de
Ru(0) en ninguno de los múltiples intentos de recristalización. Más aun, los productos de la
reacción precipitan como un polvo muy fino y difícilmente filtrable, por lo que el estudio se
limitó a un análisis preliminar de la zona de los carbonilos del espectro IR. La Figura 3-59
muestra los espectros IR de la zona de CO de los complejos de Ru(0) obtenidos con los
difosfitos [5], [6], [13] y [14].
Se conocen algunos compuestos [Ru(CO)3(disfosfito)] en los que el difosfito coordina
al metal en posiciones ecuatoriales. En estos compuestos se observan dos bandas intensas
aproximadamente a 1998 y 1964 cm-1 y en algunos casos, otras dos de mucha menor
intensidad entre 2068-2050 cm-1, cuya forma recuerda a las más intensas. Los espectros de la
Figura 3-59 muestran en todos los casos un conjunto de bandas en esta zona.
52
A. van Rooy, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, N. Veldman, A.L. Spek, J. of Organomet. Chem., 1995,
494, C-15.
53
B. Moasser, C. Gross, W.L. Gladfelter, Organometalis, 1994, 471, 201.
54
La diferencia más significativa sería la substución de un ligando H en la posición axial del complejo de rodio,
por un ligando CO, más voluminoso en el caso del complejo de Ru.
118
3-Discusión de resultados
Ru3(CO)12 + [5]
Ru3(CO)12 + [13]
105
104
80
95
60
%T
40
2060
20
2080
0
2100
%T
85
2001
-1
cm
1972
2075
2053
75
2000
65
1950
1978
2100
Ru3(CO)12 + [6]
102
1995
cm-1
2000
1950
Ru3(CO)12 + [14]
80
80
60
%T
40
2056
50
2073
30
2002
2100
cm-1
2000
20
%T
0
1975
2059 2038
2009
2100
1950
cm-1 2000
1978
1950
Figura 3-45: Espectros de IR de la zona de υ (CO) de los complejos formados por reacción de Ru3(CO)12 con
los difosfitos [5], [6], [13] y [14].
3.8–CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS DE IRIDIO (I) Y LOS
DIFOSFITOS [5] Y [6]
Como se ha comentando en el apartado anterior, la caracterización más concluyente de
la estereoquímica de los compuestos catalíticos [RhH(CO)2(difosfito)] se podría obtener
mediante la difracción de rayos X de un monocristal de estas especies. Con objeto de obtener
información estructural indirecta de las especies catalíticas de Rh y los difosfitos, se intentó la
caracterización de las especies [IrH(CO)2(difosfito)], que son en principio más estables que
las especies catalíticas de Rh y tienen la misma coordinación del metal de bipirámide trigonal.
Se han descrito en la bibliografía algunos complejos de este tipo, pero sólo con ligandos
difosfinas.55
La reacción se llevó a cabo mediante la reacción entre [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] y el
ligando (R)-ftabinfos [6] o bien (S)-Me4ftabinfos [5], dejándolos reaccionar en un reactor a
alta presión durante dos horas a 60 ºC y 30 bar de presión de CO/H2. Posteriormente se vacía
la solución en un balón schlenck, se deja pasar parte de la mezcla de gas. La disolución en
55
C.P. Casey, G.T. Whiteker, M.G. Melville, L.M. Petrovich, J.A. Gavney, D.R. Powell, J. Am.Chem. Soc.,
1992, 114, 5535.
119
3-Discusión de resultados
esta atmosfera se deja cristalizar en el congelador a –30 ºC. Se obtiene un sólido amarillo que
se analiza mediante RMN.
En la figura Figura 3-60, se puede observar el espectro de 31P obtenido en la reacción
del complejo [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con el ligando (S)-Me4ftabinfos [5], donde se observan dos
señales de intensidades similares a 117.6 y 68.3 ppm, que corresponden a dos especies.
Solamente se observa una señal de fósforo para cada especie, aunque los fósforos de estas dos
especies no son equivalentes (debido a la quiralidad del ligando), al producirse un intercanvio
fluxional, aparecen como equivalentes. Estas señales se han asignado tentativamente a la
especie monomérica con el difosfito coordinado en las dos posiciones ecuatoriales y una
especie dimérica con dos difosfitos puentes, respectivamente.
P
P
H
Ir
H
CO
OC
CO
Ir
CO
120
110
P
P
δ= 117.6
130
P
P
H
Ir
CO
CO
δ= 68.3
100
(ppm)
90
80
70
60
Figura 3-60: Espectro de RMN de 31P {H}, de los complejos formados al mezclar la especie [Ir2(µOMe)2(cod)2] con el difosfito [5] en relaciones 1/1.25, (101.3 MHz, CDCl3 ).
En la figura Figura 3-61, se puede observar el espectro de 1H obtenido en la reacción
del complejo [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con el ligando (S)-Me4ftabinfos [5], donde se observa una
mezcla de dos especies. Se observa en cada señal el acoplamiento de hidruro con los átomos
de fósforo, produciendo un triplete en cada caso. El primero a δ= -10.5 ppm con JP-H= 15 Hz y
otro a δ= -12.1 ppm con JP-H= 6 Hz correspondientes a la espécie monomérica con el
difosfito coordiado en las dos posiciones ecuatoriales y la especie dimérica con dos difosfitos
puente, respectivamente. Las
constantes de acoplamiento P-H son coherentes con una
disposición cis entre los fósforos y el hidruro.55
120
3-Discusión de resultados
H
P
P
OC
H
Ir
CO
CO
Ir
P
P
CO
CO
CO
δ= -10.5
JP-H= 15Hz
δ= -12.1
JP-H= 6 Hz
-10.6
-10.2
H
P
P
Ir
-11.0
(ppm)
-11.4
-11.8
-12.2
Figura 3-61: Espectro de RMN de 1H, de los complejos formados al mezclar la especie [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con
el difosfito [5] en relaciones 1/1.25, (250 MHz, CDCl3 ).
En la Figura 3-62, se muestra el espectro de 31P obtenido en la reacción del complejo
[Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con el ligando (R)-ftabinfos [6], donde se observa una mezcla de tres
especies. Aparecen cuatro singletes a δ= 132.8 ppm, 111.3 ppm, 108.0 ppm y otro a 71.6
ppm; que se han asignado a la especie monomérica con el difosfito coordiado en las dos
posiciones ecuatoriales, para la señal a 132.8 ppm y a la especie dimérica con dos difosfitos
puentes, para la señal a 71.6 ppm. Las señales a 111.3 ppm y 108.0 ppm no han podido ser
asignadas a ninguna especie.
P
P
H
Ir
CO
H
CO
OC
δ = 132.8
δ = 111.3
Ir
CO
δ = 108.0
P
P
P
P
H
Ir
CO
CO
δ = 71.6
135
125
115
105
95
85
(ppm)
75
65
55
Figura 3-62: Espectro de RMN de 31P {H}, de los complejos formados al mezclar la especie [Ir2(µOMe)2(cod)2] con el difosfito [6] en relaciones 1/1.25, (101.3 MHz, CDCl3).
121
3-Discusión de resultados
En la figura Figura 3-63, se muestra el espectro de 1H obtenido en la reacción del
complejo [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con el ligando (R)-ftabinfos [6], donde se observa una mezcla
de cuatro especies y una señal ancha correspondiente a un hidruro fluxional de una especie
minoritaria. Se observan dos tripletes a δ= -8.5 ppm y -8.6 ppm con JP-H= 17 y 18 Hz
respectivamente, un triplete a δ= -10.3 ppm con JP-H = 15 Hz y finalmente otro triplete a δ= 12.1 ppm con JP-H= 10 Hz. Tentativamente los dos primeros tripletes corresponden a dos
especies sin determinar y los siguientes se han asignado a la especie monomérica con el
difosfito coordiado en las dos posiciones ecuatoriales y la especie dimérica con dos difosfitos
puentes, respectivamente. Si bien la asignación no es unívoca, las constantes de acoplamiento
P-H son coherentes con una disposición cis en complejos de iridio y fosfinas.55
Desafortunadamente no ha sido posible obtener cristales aptos para la difracción de
rayos X de ninguna de estas especies.
P
P
δ = -8.5 y -8.6
JP-H = 17 Hz
JP’-H = 18 Hz
-8.0
-8.8
H
H
Ir
CO
OC
Ir
CO
P
P
P
P
CO
δ = -10.3
JP-H = 15 Hz
-9.6
-10.4
H
Ir
CO
CO
δ = -12.1
JP-H = 10
Hz
-11.2
-12.0
(ppm)
Figura 3-63: Espectro de RMN de 1H, de los complejos formados al mezclar la especie [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] con
el difosfito [6] en relaciones 1/1.25, (250 MHz, CDCl3 ).
122
4- RESUMEN Y CONCLUSIONES
4-Resumen y conclusiones
4- RESUMEN Y CONCLUSIONES
Se han sintetizado ocho nuevos ligandos difosfito (S)-Me4ftabinfos [5], (S)Ph4ftabinfos [13], (R)-Ph4ftabinfos [14], (S)-Ph2ftabinfos [24], (R)-Ph2ftabinfos [25],
ftabibufos [34], (R)-tartbinfos [41] y (R)-diopbinfos [42]. Los seis primeros contienen un
esqueleto central o fragmento espaciador isoftálico y están estructuralmente relacionados con
el ligando (R)-ftabinfos [6], previamente sintetizado en nuestro laboratorio, y que muestra una
buena enantioselectividad en la hidroformilación de vinilarenos catalizada por rodio (ee> 70
%). Los dos últimos ligandos formados por un esqueleto de 4 carbonos, derivado del ácido
tartárico, y un fragmento fosfito binaftílico, también fueron sintetizados e investigados en un
trabajo en colaboración con el grupo de investigación de la UNAM dirigido por Erika Martín.
El ligando difosfito chiraphite [33], descrito en una patente de Unión Carbide ha sido
sintetizado para realizar un estudio comparativo en la hidroformilación de productos
naturales. En esta patente se indica que con el catalizador Rh-chiraphite se alcanzan ee en la
hidroformilación de estireno del 90%. Sin embargo, al intentar reproducir estos resultados en
nuestro laboratorio en idénticas condiciones a las de la patente, sólo se ha alcanzado un ee del
83 %.
Todos los ligandos han sido ensayados en la hidroformilación de estireno catalizada
por rodio, pero con los únicos ligandos que se ha conseguido alguna discriminación
enantioselectiva han sido los ligandos (S)-Ph2ftabinfos [24], (R)-tartbinfos [41] y (R)diopbinfos [42], si bien en ningún caso el ee supera el 15%, en el enatiómero R para el primer
ligando y en el S para los dos últimos. Comparando los ligandos (R)-tartbinfos [41] y (R)diopbinfos [42] con sus diastereoisómeros (S)-tartbinfos [41’] y (S)-diopbinfos [42’] se
observa que los valores de ee son similares, pero los enantiómeros mayoritarios obtenidos son
los de configuración opuesta.
Se ha investigado la hidroformilación de substratos de origen natural, los alilarenos
(safrol y estragol) y los propenil arenos (isosafrol y estragol) con catalizadores de Rh y los
difosfitos (R)-ftabinfos [6], chiraphite [33] y (R)-diopbinfos [42]. Se han obtenido buenas
enantioselectividades con el ligando (R)-ftabinfos [6] de hasta 54 % en aldehído β-arílico en
la hidroformilación del safrol y con el ligando [33] del 27 % en aldehído β-arílico en la
hidroformilación de estragol. El resultado más singular de este estudio es el hecho de que la
enantioselectividad obtenida aumenta con la temperatura hasta un valor crítico,
contrariamente a lo observado en la hidroformilación de estireno en la que un aumento de la
temperatura va acompañado de una caída en la estereoselectividad. Este resultado sugiere que
para los alil- y propenilarenos la etapa lenta del ciclo catalítico es la inserción de CO y no la
123
4-Resumen y conclusiones
coordinación de la olefina/migración de hidruro, que es previsiblemente la etapa irreversible
del ciclo catalítico en la hidroformilación del estireno con estos catalizadores.
La hidroformilación de 1-octeno y norborneno con el catalizador Rh/(R)-ftabinfos [6]
produjo una nula discriminación enantioselectiva.
Estudios estructurales mediante RMN revelan que el ligando (S)-Me4ftabinfos [5]
forma especies quelato del tipo [RhH(difosfito)(PPh3)(CO)] al igual que el ligando (R)ftabinfos [6], que es el que forma catalizadores enantioselectivos. Sin embargo, el ligando [5]
forma dos especies [RhH(difosfito)(CO)2], lo que debe ser el origen de la nula discriminación
enantioselectiva obtenida con los catalizadores de este ligando en la hidroformilación de
estireno.
El resto de ligandos sintetizados con esqueleto isoftálico forman complejos
dinucleares del tipo [Rh2H2(µ-difosfito)(PPh3)4(CO)2] por reacción del difosfito con
[RhH(CO)(PPh3)3] en la relación apropiada, lo que pone de manifiesto una menor tendencia a
la quelatación que el ligando (R)-ftabinfos [6]. Sin embargo en los experimentos de HPNMR
con los difosfitos que presentan la combinación de centros estereogénicos enantiomérica del
(R)-ftabinfos (es decir, una situación de matching análoga) se ha observado la formación de la
especie mononuclear quelato [RhH(difosfito)(CO)2]. Ésta se observa claramente en el caso
del ligando (S)-Ph4ftabinfos [13] y aunque con menos claridad en el caso del ligando (S)Ph2ftabinfos [24]. Este último, es el único de los ligandos sintetizados que muestra una cierta
enantioselectividad en la hidroformilación de estireno. Los ligandos distereoisoméricos de los
anteriores (R)-Ph4ftabinfos [14]
y (R)-Ph2ftabinfos [25] forman especies dinucleares no
quelato, de forma, análogamente al ligando (S)-ftabinfos.
De los dos ligandos con esqueleto derivado del ácido tartárico, sólo (R)-diopbinfos
[42] forma especies quelato del tipo [RhH(difosfito)(PPh3)(CO)] por reacción con
[RhH(CO)(PPh3)3], mientras que el ligando (R)-tartbinfos [41], en las mismas condiciones
forma especies en los que el ligando actúa como puente. Sin embargo, ambos producen
enantioselectividades similares en la hidroformilación de estireno.
Se han ensayado también los ligandos (S)-Me4ftabinfos [5], (R)-ftabinfos [6], (S)Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14] en la hidroformilación de estireno catalizada por
complejos de Pt y SnCl2 como co-catalizador, obteniéndose en todos los casos ee <15 %.
Estudios de RMN demuestran que las especies de fórmula [PtCl2(difosfito)], obtenidas a
partir de estos ligandos, y que son precursoras de la especie catalítica, forman diferentes
isómeros (cis y trans) y/o agregados (compuestos mono- y binucleares) en disolución.
124
5-EXPERIMENTAL
5-Experimental
5-EXPERIMENTAL
5.1-APARATOS UTILIZADOS EN LA CARACTERIZACIÓN DE LOS PRODUCTOS
5.1.1-Análisis elemental
Los análisis de carbono e hidrógeno se han realizado en un analizador elemental
Carlo Erba CHN EA-1108 del Servicio de Análisis elemental de la UAB.
5.1.2-Espectroscopia de absorción infrarroja
En el caso de los espectros en disolución se utilizaron celdas con ventanas de KBr. Los
espectros de los productos viscosos se han registrado depositando una película sobre un disco
de KBr. Se utilizó un espectrofotómetro FT, Perkin-Elmer FT-2000, con el software
correspondiente.
5.1.3-Espectroscopia de resonancia magnética nuclear
Los espectros de 1H, 13C{1H} y 31P{1H} se han registrado en un espectrómetro Bruker
Avance-250, y en algún caso en un Bruker ARX-400. Los aparatos pertenecen al Servicio de
RMN de la UAB. Los desplazamientos químicos de los espectros de 1H y 13C{1H} se dan con
relación a las señales del tetrametilsilano (TMS). En el caso del 31P{1H} los desplazamientos
químicos se han determinado respecto a la señal de H3PO4 al 85 %. Para atribuir las señales
de RMN 13C{1H} y 1H se han realizado algunos experimentos de HMQC, COSY y DEPT, y
se ha utilizado también el paquete gráfico ACD/NMR.1 Para la simulación de algunos
espectros de 1H y 31P{1H} se ha utilizado el programa gNMR4.2
5.1.4-Cromatografía de gases
Para analizar la conversión de algunas reacciones de síntesis de ligandos, así como
para el análisis de las mezclas de las reacciones catalíticas se ha utilizado un cromatógrafo
HP5890 de Hewlett Packard equipado con un detector de ionización de llama (FID), con una
columna capilar HP-5 de Hewlett Packard de 30 m de longitud y 0.32 mm de diámetro
interno y el software de Hewlett Packard correspondiente. Las enantioselectividades de las
reacciones catalíticas se han determinado, con previo tratamiento de la muestra según se
describe posteriormente, mediante cromatografía de gases con un equipo Konik HRGC3000C, equipado con una columna capilar quiral Supelco β-Dex 120 (20 % de βciclodextrinas), de 30 m de longitud y 0.25 mm de diámetro interno y un detector de
ionización de llama (FID) conectado a un ordenador con el software Milenium de Waters .
1
2
Advanced Chemistry development Inc., version 2.5, Toronto (Canada).
NMR Simulation program, P.H.M.Budzelaar, version 5.0, N500-000696-795.
125
5-Experimental
5.1.5-Espectrometría de masas
Los espectros de masas se han realizado en un cromatógrafo de gases G1800A Hewlett
Packard que dispone de un detector de ionización por impacto electrónico y una columna HP5 de Hewlett Packard de 30 m de longitud y 0.25 mm de diámetro interno.
5.1.6-Polarimetría
La actividad óptica de los productos quirales se determina con un polarímetro
PROPOL de Hucoa-Erlos S.A. de la Unidad de Química Orgánica de la UAB. Todas las
medidas se realizan a temperatura ambiente y a la longitud de onda correspondiente a la línea
D del sodio.
5.2- MANIPULACIÓN DE LOS PRODUCTOS Y PURIFICACIÓN DE LOS
DISOLVENTES
La manipulación de todos los productos sensibles al aire se ha realizado en atmósfera
de nitrógeno utilizando las denominadas técnicas de Schlenk o modificaciones de las mismas.
Los disolventes utilizados en las síntesis de los ligandos y catalizadores han sido presecados
y destilados según el procedimiento descrito en la bibliografía.3
5.3-PROCEDIMIENTO
E
INSTALACIÓN
PARA
LA
REACCIÓN
DE
HIDROFORMILACIÓN
5.3.1-Reactor
El reactor utilizado en las reacciones catalíticas es un autoclave modelo Bellaterra
diseñado y construido en los talleres de la UAB. Es de acero AISI-316 y tiene una capacidad
de 80 mL. En la Figura 5-2 se muestra un esquema de este reactor. Como sistema de
calentamiento se utilizó un termostato de agua que circula a través de una camisa del reactor
con un margen de error de temperatura de
± 1.5 ºC. En las reacciones catalíticas a
temperaturas elevadas (a partir de 70 ºC) se utilizó un reactor como el anterior pero con
termostato eléctrico, que permite un margen de error de temperatura menor que el reactor de
agua ( ± 0.5 ºC).
5.3.2-Instalación de gases
En la Figura 5-1 se muestra un esquema de la instalación de gases utilizada, que
alimenta el reactor y permite trabajar a presión constante. La instalación consta de un pulmón
3
A. J. Gordon y A. F. Richard en The chemist’s companion, eds. John Wiley & Sons, 1972, 445.
126
5-Experimental
que se carga con la mezcla deseada de CO/H2 con ayuda de un manómetro de presión (4). El
pulmón actúa como reservorio de gases para la reacción. El manómetro de presión (4) indica
la presión de gas en el reservorio en cada momento y permite evaluar el consumo durante la
hidroformilación. El reactor se conecta a la salida de baja presión y la presión de gases en su
interior se mantiene constante a lo largo de un experimento mediante el manoreductor.
5.3.3-Procedimiento de hidroformilación
Para la hidroformilación con catalizadores de rodio, se prepara en un matraz Schlenk y
en atmósfera de nitrógeno, una disolución con las cantidades necesarias del precursor
catalítico [Rh2(µ-OMe)2(cod)2] y la cantidad de ligando correspondiente, en el volumen
necesario de tolueno seco y desgasado. En el interior del reactor se coloca un vaso de
PYREX® y un imán teflonado y a continuación se cierra el autoclave.
Se procede a cargar el pulmón de la instalación de gases con la mezcla
correspondiente a una presión suficientemente superior a la presión de trabajo. Para la carga,
primeramente deben purgarse las conexiones mediante tres ciclos vacío-H2, la entrada de H2
se consigue abriendo la válvula (1). Después de purgar el sistema, se carga el pulmón de H2
abriendo la válvula (3) hasta que alcance la presión deseada, que se controla por el
manómetro (4). Seguidamente, se repite la misma operación, pero ahora abriendo las válvulas
(2) y (3) para cargar con CO, Figura 5-1.
5
4
3
1
2
Figura 5-1: Esquema de la instalación de gases utilizada en los experimentos de hidroformilación.
127
5-Experimental
Una vez cargado el pulmón, se conecta el reactor a la salida de baja presión y se purga
mediante tres ciclos vacío-mezcla deseada CO/H2, dejando finalmente el reactor con vacío. Se
cierra la válvula de entrada de gases (A) del reactor Figura 5-2 y, con una jeringa, se
introduce la disolución anteriormente preparada a través de la conexión (B), manteniendo
abierta la válvula (C). Se introduce de la misma manera 1 mL más de tolueno para arrastrar
los restos de muestra que pudiesen quedar en la cánula de entrada.
Figura 5-2: Esquema del reactor utilizado.
Una vez cargado el reactor, se abre la válvula (A) de entrada de gases y mediante el
manoreductor (5), se aumenta la presión en el interior del reactor hasta aproximadamente el
80% de la presión de trabajo deseada. Se conecta el sistema de circulación de agua,
previamente calentado a la temperatura de trabajo, a la camisa del reactor y se espera hasta
que la presión interior se estabilice por al aumento de temperatura. Cuando la presión se haya
estabilizado (5-10 min), se ajusta la presión de trabajo con el manoreductor (5) y se conecta la
agitación.
128
5-Experimental
Tal como se ha comentado, para las reacciones de hidroformilación con catalizadores
de rodio es necesario un periodo de incubación para obtener resultados reproducibles. Así
pues una vez realizado el proceso de carga de gas, se deja la mezcla de catalizador durante
dos horas a 30 bar y 60ºC. Pasado este tiempo, se enfría el reactor y se despresuriza, a
continuación se prepara una disolución que contiene el substrato disuelto en tolueno y se
añade al reactor con el catalizador incubado. Esta adición se realiza de igual forma que la
descrita para la introducción del catalizador y posteriormente se realiza la carga del reactor
con la mezcla de gases igual que anteriormente. Una vez que el sistema alcanza la P y T
deseados, se inicia la agitación y se toma este punto como tiempo cero de la reacción.
Durante las reacciones es posible tomar muestras a través de la conexión (B),
manteniendo cerrada la válvula (A) de entrada de gases y abriendo la válvula (C). En cada
muestra retirada se desprecia el volumen inicial extraído (0.5 mL), porque se considera que
en la cánula de entrada del reactor existe una cantidad de solución que no está en contacto con
la mezcla de gases. En la Figura 5-3 se muestra una fotografía del sistema utilizado para la
hidroformilación: el reactor con el agitador magnético, la línea de gases y el baño calefactor
de agua.
Línea
de
gases
Baño
de
agua
Reactor
Agitador
Figura 5-3: Fotografía del sistema real utilizado en los experimentos de hidroformilación.
129
5-Experimental
Para la hidroformilación con catalizadores de platino, que son mucho más lentas, no es
necesario incubar la mezcla catalítica. Por tanto, se prepara en un matraz Schlenk y en
atmósfera de nitrógeno una solución del patrón interno (n-decano) y el disolvente requerido.
Por otro lado en un vaso de PYREX® se coloca un imán teflonado y la cantidad en fase sólida
de precursor catalítico [Pt(difosfito)Cl2]n deseada y de SnCl2. A continuación, se cierra el
autoclave y se procede a cargar el reactor tal como se ha descrito anteriormente.
5.3.4-Determinación de la conversión, quimio y regioselectividad
Una vez finalizada la reacción o bien durante la misma, se puede determinar la
conversión, quimio- y regioselectividad del ensayo catalítico mediante cromatografía de
gases. Para ello se inyectó 1µl de una disolución 1:1 de la muestra de reacción y tolueno.
Previamente se realizó un calibrado de la respuesta del detector frente a los diferentes
componentes de la mezcla de reacción. Éste se realiza inyectando concentraciones conocidas
de cada substrato, de los productos esperados y del patrón interno en el caso de las reacciones
con platino. En estas últimas es necesario el uso de un patrón interno (n-decano), porque a
causa de las condiciones más drásticas necesarias en estos catalizadores, la mezcla de
reacción contiene otros productos además de los aldehídos. La respuesta del detector FID de
los vinilarenos, aldehídos y el producto de hidrogenación correspondiente, es prácticamente
idéntica, por lo que es posible determinar conversiones, quimio y regio definidas directamente
de las áreas de las señales cromatográficas.
Las condiciones de trabajo del cromatógrafo HP5890 para las reacciones con estireno,
sustratos naturales, 6-metoxi-2-vinilnaftaleno, norborneno, acenaftileno y 1-octeno se detallan
en la Tabla 5-1. Los tiempos de retención para los productos obtenidos en las reacciones de
hidroformilación con los complejos de rodio y de platino con substrato estireno se muestran
en la Tabla 5-2. Para los otros sustratos los tiempos de retención se muestran en la Tabla 5-3
(1-octeno), en la Tabla 5-4 (safrol e isosafrol), en la Tabla 5-5 (estragol y anetol), en la
Tabla 5-6 (6-metoxi-2-vinilnaftaleno), en la Tabla 5-7 (norborneno) y en la Tabla 5-8
(acenaftileno).
Tal como se ha comentado anteriormente para la hidroformilación con rodio y estireno
no se obtienen productos de hidrogenación (etilbenceno), que si se obtienen con los
experimentos catalíticos utilizando platino como metal. También es importante comentar que
en los experimentos catalíticos con rodio y 1-octeno se obtienen productos de isomerización
de este sustrato. Se ha utilizado un espectrómetro de masas G1800A Hewlett Packard para
determinar estos isómeros. Los resultados de conversión y selectividad presentados en este
130
5-Experimental
trabajo se calculan a partir de las áreas del cromatograma, tal como se muestra en las tablas en
el apartado de hidroformilación en la discusión de resultados.
Tabla 5-1: Condiciones en los experimentos de hidroformilación de: a) estireno, sustratos naturales y 6-metoxi2-vinilnaftaleno; b) 1-octeno y norbornene y c) acenaftileno.
Temperatura del inyector
220ºC
Temperatura del detector
280ºC
Temperatura de la columna
a) Isotema a 100ºC durante 8 min
Rampa 50 0C/min hasta 280 0C (10 min)
b) Isotema a 60ºC durante 8 min
Rampa 50 0C/min hasta 280 0C (5 min)
c) Isotema a 100ºC durante 10 min
Rampa 20 0C/min hasta 280 0C (5 min)
1 bar
Presión en cabeza de columna
1.5 mL/min
Flujo de gas portador en columa (He)
1/100
Relación de split
Tabla 5-2: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
estireno y el patrón interno en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
tR (min)
PRODUCTO
Etilbenceno
2.6
Estireno
2.8
n-decano
3.7
2-fenilpropanal
5.7
3-fenilpropanal
7.5
Tabla 5-3: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
1-octeno en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
1-octeno
3.9
Isómero ( 3-octeno)
4.1
Isómero ( 2-trans-octeno)
4.2
Isómero ( 2-cis-octeno)
4.4
2-nonanal
10.2
1-nonanal
10.5
131
5-Experimental
Tabla 5-4: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
safrol e isosafrol en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
safrol
9.7
cis-isosafrol
10.1
trans-isosafrol
10.4
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanal
11.2
1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanal
11.3
1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanal
11.5
Tabla 5-5: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
estragol y trans-anetol en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
estragol
8.6
cis-anetol
9.3
trans-anetol
9.7
1-(3-metoxifenil)-2-butanal
10.9
1-(3-metoxifenil)-3-butanal
11.2
1-(3-metoxifenil)-4-butanal
11.3
Tabla 5-6: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
6-metoxi-2-vinilnaftaleno en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
11.6
2-(6-metoxi-2naftil)propanal
12.2
3-(6-metoxi-2naftil)propanal
12.4
Tabla 5-7: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
norbornene en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
2-norborneno
2.9
2-formilnorbornano
9.7
132
5-Experimental
Tabla 5-8: Tiempos de retención de los productos presentes en las mezclas de reacción de hidroformilación de
acenaftileno en las condiciones de análisis de la Tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
acenaftileno
14.1
acenafteno
14.4
1-formilacenafteno
16.3
Seguidamente, se muestra un cromatograma de cada una de estas separaciones
cromatográficas: hidroformilación de estireno en la Figura 5-4, del 1-octeno en la Figura
5-5, del safrol en la Figura 5-6, del isosafrol en la Figura 5-7, del estragol-anetol en la
Figura 5-8, del acenaftileno en la Figura 5-9, del 6-metoxi-2-vinilnaftaleno en la Figura 510 y del norborneno en la Figura 5-11.
counts
7000
2.81
CHO
5.70
6000
5000
4000
3000
CHO
2000
7.48
1000
0
3
3.5
4.5
4
min
5.5
5
6
6.5
7
Figura 5-4: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de estireno.
counts
3.90
50000
40000
30000
CHO
20000
10.51
10000
4.07
4.22
0
4
CHO
4.38
5
6
7
min
8
9
Figura 5-5: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de 1-octeno.
133
10.17
10
5-Experimental
counts
1600
11.52
O
1400
O
1200
O
C HO
O
9.72
O
1000
C HO
O
11.32
800
O
600
O
400
O
200
O
10.39
10.13
0
9.5
9.75
10
10.25
10.5
min
10.75
11
11.25
11.5
11.75
Figura 5-6: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de safrol.
counts
10.39
12000
O
O
10000
8000
6000
O
CHO
O
4000
C HO
O
11.20
O
O
11.32
2000
O
10.13
0
10
10.2
10.4
10.6
min
10.8
11
11.2
11.4
Figura 5-7: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de isosafrol.
11.15
counts
9.72
8000
CHO
MeO
MeO
7000
6000
5000
CHO
MeO
10.91
8.60
4000
CHO
MeO
3000
2000
MeO
MeO
9.34
11.34
1000
0
8.5
9
9.5
10
min
10.5
11
Figura 5-8: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de estragol.
134
11.5
5-Experimental
counts
CHO
35000
30000
25000
16.25
20000
14.08
15000
14.45
10000
0
5000
15
14.5
16
15.5
min
16.5
Figura 5-9: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de acenaftileno.
counts
12.24
C HO
3500
3000
MeO
2500
C O OH
2000
11.64
1500
M eO
12.41
M eO
1000
500
0
11
11.25
11.5
11.75
12
min
12.25
12.5
12.75
13
Figura 5-10: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno.
counts
10000
tolueno
8000
6000
ó
4000
CHO
CHO
2000
9.68
2.91
0
3
4
5
6
min
7
8
9
Figura 5-11: Cromatograma de un experimento de hidroformilación catalítica de norborneno.
135
10
5-Experimental
5.3.5-Determinación del exceso enantiomérico
La determinación de los excesos enantioméricos (ee) de los productos de reacción
quirales se ha realizado mediante la separación de los enantiómeros en un cromatógrafo de
gases equipado con una columna quiral. Dado que los aldehídos quirales, productos de las
reacciones catalíticas, son lábiles estereoquímicamente y que pueden racemizar a través de los
enoles correspondientes, se ha optado por determinar los ee de los ácidos derivados de los
aldehídos. Estos ácidos son estereoquímicamente inertes y se separan mejor en la columna
quiral que otros derivados tales como los alcoholes.4 A continuación se describe el
procedimiento empleado para la oxidación de los aldehídos a ácidos.5
Se toma una muestra de la mezcla de reacción y se adicionan sobre una disolución de
400 mg de KMnO4 en 40 mL de acetona, que contiene también 400 mg de MgSO4 anhidro. La
mezcla se deja en agitación durante 30 min, observándose rápidamente la formación de MnO2
y la pérdida de coloración violeta del KMnO4. El disolvente es eliminado mediante un
rotavapor y el residuo sólido se extrae con 100 mL de agua caliente. La disolución acuosa
obtenida se extrae con 50 mL de CH2Cl2 para eliminar el alqueno que no ha sido
hidroformilado y algunos posibles restos de aldehído no oxidados. En el caso del sustrato 6metoxi-2-vinilnaftaleno, es muy importante dejar el residuo en agua hirviendo unos 10 min
antes de filtrar porqué las sales producidas de los ácidos son poco solubles en agua.
Seguidamente, se acidifica con una solución acuosa de HCl al 10 % para protonar los
carboxilatos formados y se extrae con 3 x 50 mL de CH2Cl2. La fase orgánica se seca sobre
MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente en el rotavapor. El sólido blanco o aceite
obtenido se diluye en 1 mL de CH2Cl2 seco y seguidamente se inyectan 0.5µL de la anterior
disolución en el cromatógrafo de gases equipado con una columna quiral. En el caso de los
ácidos provenientes de los sustratos naturales (safrol, isosafrol, anetol y estragol) se han
disuelto en THF seco, en lugar de CH2Cl2 seco, porqué en este disolvente los ácidos
correspondientes son más solubles.
Los excesos enantioméricos se determinan de acuerdo con la expresión :
% ee = (|R-S| /(R+S))x100
Para determinar el error de esta técnica en la determinación de los ee de los productos
mencionados, se determinó el ee de una mezcla racémica obtenida mediante un proceso
catalítico en el que se usó un catalizador no quiral. De este modo se encontró que el error en
la determinación del ee és < 4 %.
4
5
Z. Freixa, Tesis doctoral, 2000, Universidad Autónoma de Barcelona.
J. E. Babin, G. T whiteker, WO Patente, 1992, 93/03839.
136
5-Experimental
Los ácidos que provienen de la oxidación de los sustratos acenaftileno y 6-metoxi-2vinilnaftaleno, no han podido ser determinados sus excesos enantioméricos mediante
cromatografía de gases con columna quiral. En el caso del acenaftileno porqué al realizar la
oxidación de igual modo que para los otros sustratos, se obtuvo una mezcla de productos
compleja en vez del ácido 1-acenaftenocarboxílico. Raffaelli et al. han descrito que la
oxidación del 1-formilacenafteno mediante procesos convencionales no da buenos
resultados.6 En el caso del 6-metoxi-2-vinilnaftaleno, la oxidación por el método habitual
produce los ácidos correspondientes pero no fue posible separar los enantiómeros del
producto ramificado mediante cromatografía de gases a causa de la baja volatilidad del
producto. El ácido fue convertido en el éster metílico y aunque éste pudo ser detectado
mediante esta técnica, tampoco en este derivado se pudieron separar los dos enantiómeros.
Tampoco fue posible separar los ácidos mediante cromatografía líquida de alta resolución
HPLC (columna Chiralcel OD-H de Daicel Chemical).7 Finalmente se ensayó la
determinación del ee mediante RMN, usando un agente de desplazamiento quiral, pero
tampoco esta técnica permitió la separación de las señales de los enantiómeros.
En relación a los ácidos obtenidos a partir de los productos naturales (safrol, isosafrol,
estragol y anetol), posteriormente a la determinación del exceso enantiomérico, se procedió a
la separación y purificación de los ácidos α, β y lineal (γ), para poder caracterizarlos mediante
RMN y polarimetría tal como se comentará posteriormente.
5.3.5.1-Determinación del exceso enantiomérico para los ácidos derivados de los
aldehídos del: estireno, 1-octeno, norborneno y productos naturales
En primer lugar una vez oxidados los aldehídos a ácidos, se disuelven en el disolvente
más soluble y se inyecta 1µl en el cromatógrafo de gases-masas G1800A Hewlett Packard
para comprobar su correcta oxidación. Las condiciones de trabajo se detallan en la tabla 5.1
anterior y son las mismas que las del cromatógrafo de gases HP5890, los tR obtenidos se
pueden observar en la Tabla 5-9.
Las condiciones de trabajo del cromatógrafo quiral y los ácidos de todos los sustratos
se detallan en la Tabla 5-10. Los tiempos de retención de los ácidos del estireno en las
condiciones indicadas anteriormente se muestran en la Tabla 5-11, para los del 1-octeno en
la Tabla 5-12, para los del safrol e isosafrol en la Tabla 5-13, para los del estragol y anetol
en la Tabla 5-14 y para los del norborneno en la Tabla 5-15.
6
7
A. Raffaelli, C. Rossini, M. Dini, P. Salvadori, Synthesys Comunications, 1998, 843.
C-S. Shang, C-S. Hsu, Biotechnology Letters, 2003, 25, 413.
137
5-Experimental
Tabla 5-9: Tiempos de retención de los ácidos derivados de la oxidación de los aldehídos, en las condiciones de
análisis de la tabla 5-1.
PRODUCTO
tR (min)
Ácido 2-fenilpropanoico
9.7
Ácido 3-fenilpropanal
9.9
Ácido 2-nonanoico
11.2
Ácido 1-nonanoico
11.4
Ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
11.6
Ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
11.7
Ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
11.8
Ácido norborneno-2-carboxilico
10.7
Ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
11.4
Ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
11.4
Ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
11.6
Tabla 5-10: Condiciones de análisis para determinar por cromatografía de gases la enantioselectividad en los
experimentos de hidroformilación de a) estireno,1-octeno, norbornene b) estragol y anetol y c) safrol e isosafrol.
Temperatura del inyector
220ºC
Temperatura del detector
240ºC
a) Isotema a 150ºC durante 60 min
Temperatura de la columna
b) Isotema a 170ºC durante 80 min
c)
Isotema a 180ºC durante 100 min
1.4 bar
Presión en cabeza de columna
Flujo make-up (N2)
25 ml/min
Flujo de gas portador en columna (He)
0.8 ml/min
1/60
Relación de split
Tabla 5-11: Tiempos de retención de los ácidos derivados del 2-fenilpropanal en la reacción de hidroformilación
de estireno, en las condiciones de análisis de la tabla 5-10.
PRODUCTO
tR (min)
Ácido (S)-2-fenilpropanoico
36.5
Ácido (R)-2-fenilpropanoico
38.8
Ácido 3-fenilpropanal
46.2
138
5-Experimental
Tabla 5-12: Tiempos de retención de los ácidos derivados del 2-nonanal en la reacción de hidroformilación de
1-octeno, en las condiciones de análisis de la tabla 5-10.
PRODUCTO
tR (min)
Ácido (S)-2-nonanoico
11.9
Ácido (R)-2-nonanoico
12.5
Ácido 1-nonanoico
15.8
Tabla 5-13: Tiempos de retención de los ácidos derivados del 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanal y 1-(3,4metilendioxifenil)-3-butanal en la reacción de hidroformilación de safrol e isosafrol, , en las condiciones de
análisis de la tabla 5-10.
PRODUCTO
tR (min)
Ácido (+)-1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
58.5
Ácido (-)-1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
60.0
Ácido (+)-1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
65.3
Ácido (-)-1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
66.3
Ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
82.5
Tabla 5-14: Tiempos de retención de los ácidos derivados del 1-(3-metoxifenil)-2-butanal y 1-(3-metoxifenil)3-butanal en la reacción de hidroformilación de estragol y anetol, en las condiciones de análisis de la tabla 5-10.
PRODUCTO
tR (min)
Ácido (+)-1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
50.4
Ácido (-)-1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
54.1
Ácido (+)-1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
57.6
Ácido (-)-1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
58.7
Ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
72.9
Tabla 5-15: Tiempos de retención de los ácidos derivados del aldehído del norborneno en la reacción de
hidroformilación del norborneno, en las condiciones de análisis de la tabla 5-10.
PRODUCTO
tR (min)
44.3 y 45.5
Ácidos norborneno-2-carboxilicos
Seguidamente se puede observar un ejemplo de cromatograma para cada sustrato
estudiado. Para estireno se puede ver en la Figura 5-12, para 1-octeno en la Figura 5-13,
para isosafrol en la Figura 5-14, para anetol en la Figura 5-15, para estragol en la Figura
5-16 y para norboreneno en la Figura 5-17.
139
5-Experimental
0.6
COOH
COOH
0.5
CH3
mV
H
0.4
CH3
H
36.54
38.81
0.3
(S)-
COOH
(R)-
0.2
46.21
0.1
0.0
36
40
38
42
Min
44
46
48
Figura 5-12: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación de estireno.
COOH
COOH
14.0
12.0
COOH
CH3
H
H
10.0
(S)-
8.0
mV
15.81
CH3
(R)12.47
11.89
6.0
4.0
2.0
0.0
11
12
13
14
15
16
17
Min
Figura 5-13: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación de 1-octeno.
140
5-Experimental
COOH
0.5
O
COOH
0.4
mV
H
ó
O
H
O
(-)-
0.3
O
59.89
COOH
(+)-
O
58.5
0.2
O
H
66.31
(-)66.35
0.1
(+)-
ó
O
O
O
82.52
O
0.0
55
60
COOH
COOH
65
H
70
75
80
Min
Figura 5-14: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación de isosafrol
COOH
2.0
1.6
COOH
COOH
ó
H
1.2
MeO
0.8
H
MeO
mV
ó
H
COOH
MeO
(-)- 54.12
(+)- 50.40
H
MeO
0.4
(+)-
57.64 (-)58.72
0.0
50
52
54
Min
56
58
Figura 5-15: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación de anetol.
141
5-Experimental
1.0
COOH
0.8
72.90
MeO
COOH
0.6
mV
COOH
ó
0.4
H
MeO
57.61
(+)-
0.2
H
MeO
58.74
(-)-
0.0
50
55
60
65
70
Min
Figura 5-16: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación de estragol.
1.0
0.8
ó
0.6
COOH
COOH
mV
44.34
0.4
45.48
0.2
0.0
43
44
45
46
Min
Figura 5-17: Cromatograma de la determinación del exceso enantiomérico para los ácidos obtenidos de la
oxidación de los aldehídos obtenidos de la hidroformilación del norborneno.
142
5-Experimental
5.3.5.2- Intentos de determinación del exceso enantiomérico para los ácidos del 6-metoxi2-vinilnaftaleno.
Dado que no fue posible determinar el exceso enantiomérico del ácido del 6-metoxi2-vinilnaftaleno mediante cromatografía de gases con columna quiral, se intentaron varias
alternativas que se describen a continuación.
En primer lugar, se pensó en metilar el grupo ácido puesto que en general los ésteres
se retienen menos que los ácidos en las columnas quirales de ciclodextrinas. Se probó la
metilación del ácido puro (S)-Naproxen partiendo de 0.2g (0.9mmol) de este ácido, 15 ml de
MeOH y el 5% de ácido p-toluensufónico como catalizador; dejando la mezcla a reflujo
durante 15 horas se obtuvo el 100% de producto metilado. La reacción fue seguida también
mediante cromatografía de gases obteniendo un tR= 12.7 min para el (S)-Naproxeno y un tR=
12.5 min para el producto metilado. Seguidamente se inyectó 1µl de producto metilado
disuelto en 2 mL de THF, en el cromatógrafo quiral en las condiciones c) de la anterior tabla
5-10, anterior. Así se obtuvo un cromatograma con un pico ancho a tR= 118 min, como se
puede observar en la Figura 5-18. Al obtener un pico tan ancho se pensó que metilar el
racémico y probar su separación en la columna quiral no daría un buen resultado puesto que
se solaparían los picos de los enantiómeros y efectivamente esto fue lo que sucedió tal como
se puede observar en la Figura 5-19.
1.0
0.8
0.6
mV
0.4
0.2
0.0
92
96
100
108
104
112
116
120
M in
Figura 5-18: Cromatograma de la determinación del tR para el producto metilado derivado del (S)-Naproxeno.
143
5-Experimental
2.4
2.0
1.6
1.2
mV
0.8
0.4
0.0
92
96
100
104
Min
108
112
116
120
Figura 5-19: Cromatograma de la determinación del tR para el racémico metilado derivado del Naproxeno.
Se decidió entonces utilizar un agente quiral para intentar la determinación del exceso
enantiomérico mediante RMN. Un agente quiral se coordina de diferente manera con cada
enantiómero produciendo un desdoblamiento de señales en el espectro de RMN de 1H, que si
pueden ser integradas, determinando la proporción de cada uno y por lo tanto el exceso
enantiomérico. Como agente quiral se utilizó el (S)-(+)-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)-etanol 98%
conocido como alcohol de Pyrquel. El procedimiento consiste en realizar en primer lugar un
espectro de RMN de 1H del (S)-Naproxeno y también del racémico, para conocer las señales
sin el agente de resolución quiral, éstos se muestran en la Figura 5-20. El espectro de RMN
de 1H del racémico, como se obtuvo mediante una reacción de hidroformilación, contiene un
10% del ácido lineal (3-(6-metoxi-2nafthil)propanal). Los espectros de RMN de 1H del (S)Naproxeno y del racémico deberían iguales aunque en el del racémico al estar contaminado
con el ácido lineal, aparecen las señales correspondientes.
Seguidamente se registran 3 espectros de RMN de 1H, en diferentes proporciones,
que se pueden observar en la Figura 5-21. Para obtener el primer espectro se hace reaccionar
1 equivalente de racémico (4mg) + 0.5 equivalentes de Pyrquel (2 mg) y se registra el
espectro, para el segundo se añaden 2mg más de Pyrquel y para el registro del tercer espectro
se añaden 2 mg más; al mismo tiempo se observa que la señal que se desdobla es la
correspondiente al protón 9 (puede observarse en la Figura 5-20) pero no se puede integrar
porqué es ancha debido a que el racémico no está puro, tiene un poco de ácido lineal.
144
5-Experimental
Espectro de 1H de RMN del (S)-Naproxeno
7
CH3
9
H
2
1
COOH
3
8
MeO
6
5
4
1,2,3,4,5 y 6
8
9
7
7.7
7.6
6.8
7.5
7.3
6.0
7.1
5.2
4.4
(ppm)
3.9
3.6
2.8
2.0
Espectro de 1H de RMN del Racémico
7.6
7.5
6.5
7.2
5.5
3.9
4.5
(ppm)
3.5
2.5
1.5
Figura 5-20: Espectro de RMN de 1H en CDCl3 (250MHz) del (S)-Naproxeno y del racémico.
Al no poder tampoco medir la enantioselectividad mediante RMN y un agente quiral,
se optó por intentar la separación de los enantiómeros mediante HPLC. En la bibliografía se
encontraron tres columnas quirales utilizadas para separar los enantiómeros R y S-Naproxeno;
las tres son de la marca Daicel Chemical. De acuerdo con los datos disponibles la mejor
columna para separar estos enantiómeros y recomendada por Daicel Chemical, es
la
Chiralpak IA, utilizando como eluyente n-hexano/CH2Cl2/isopropanol/ácido trifluoroacético
(36/65/1/0.1), un flujo de 1 mL/min y detección UV con λ= 254 nm a 25 ºC.
145
5-Experimental
Espectro 1 de 1H de RMN del Racémico + Pyrquel : 1/0.5
7.6
8.0
7.0
3.9
7.2
6.0
(ppm)
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro 2 de 1H de RMN del Racémico + Pyrquel : 1/1
7.6
8.0
7.0
3.8
7.2
6.0
(ppm)
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro 3 de 1H de RMN del Racémico + Pyrquel : 1/1.5
7.8
8.0
7.0
7.4
6.0
(ppm)
3.9
5.0
4.0
3.0
2.0
Figura 5-21: Espectros de RMN de 1H en CDCl3 (250MHz) del racémico con el pyrquel.
146
5-Experimental
Como segunda opción se consideró la columna Chiralcel OJ que utilizando como
eluyente isohexano/isopropanol/ácido trifluoroacético (85/15/0.1), un flujo de 1 mL/min y
detección UV con λ= 220 nm a 22 ºC, se consigue separar los enantiómeros R y S
Naproxeno.8 Está descrito que con la columna Chiralcel OD-H y utilizando como eluyente nhexano/isopropanol/ácido trifluoroacético (97/3/0.05), un flujo de 1 mL/min y detección UV
con λ= 270 nm a 27 ºC, se separan estos enantiómeros pero con peor resolución que con las
anteriores.7 Se consiguió utilizar un HPLC equipado con la columna OD-H, perteneciente al
grupo de la UB (Universidad de Barcelona), dirigido por Guillermo Muller, los experimentos
fueron realizados por Isabel Favier. Las condiciones utilizadas para la separación de los
enantiómeros R y S-Naproxeno con HPLC y columna OD-H son las comentadas
anteriormente.
Para la obtención de una muestra de (S)-Naproxeno se realizó una extracción de 5
comprimidos de 500 mg (Naproxeno Ratiopharm recubiertos de EFG). Mediante un mortero
se trituraron los comprimidos y se disolvieron en 10 ml de NaOH 1M, posteriormente se
acidifica la muestra con HCl 1M y se procede a una extracción con CH2Cl2, obteniéndose así
un sólido blanco. Por otro lado la obtención de una muestra racémica se obtuvo
hidroformilando el sustrato 6-metoxi-2-vinilnaftaleno utilizando rodio y PPh3 como ligando a
60 ºC y 15 bar, en esta muestra se obtuvo también el aldehído lineal. La oxidación de los
aldehídos a ácidos se realizó con KMnO4 de igual modo que para los otros sustratos, descrito
en el apartado 5.3.5. Una vez obtenidas las dos muestras se prepararon para ser inyectadas en
el HPLC del modo siguiente:
Se disuelven 2 mg de cada muestra en 5 ml de eluyente y se filtran 2 ml con una
jeringa, de estos dos mililitros; uno se coloca en un tubo para ser inyectado directamente y del
otro se utilizan solamente 0.5 mL, se diluyen con 0.5 mL de eluyente y se introduce en otro
tubo. De los dos tubos preparados para cada muestra, se inyectaran 2 µl, 5 µl y 10 µl para
conocer con que volumen se obtiene el mejor resultado.
Desafortunadamente en ningún caso se pudo obtener una separación reproducible y
por lo que no se pudo determinar el ee de la reacción de hidroformilación del 6-metoxi-2vinilnaftaleno.
8
M.E. Anderson, D. Aslam, A. Clake, J. Roeraade, G. Hagman, J. of Chromatography A, 2003, 1005, 83.
147
5-Experimental
5.3.5.3- Purificación y caracterización de los ácidos obtenidos a partir de los productos
naturales.
En primer lugar se comentará la purificación de los ácidos obtenidos a partir del safrol
e isosafrol. De las reacciones de hidroformilación del safrol se obtienen mezclas del aldehído
β y el lineal γ y de las reacciones de hidroformilación del isosafrol se obtienen mezclas del
aldehído α y β. Se han escogido las muestras con más enantioselectividad y regioselectividad
mayor y posteriormente a su oxidación a ácidos, éstos se han purificado. La purificación se ha
realizado mediante cromatografía en una columna (35 x 2.5 cm) con una fase móvil
hexano/acetato de etilo (inicialmente 90:10) y se aumenta progresivamente la polaridad hasta
llegar a 60:40. El orden de salida de los productos és α, β y lineal y se obtienen con una
pureza del 99% (detectado por cromatografía de gases).
a) ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
0.83 (t, 3H, 3JCH3CH2 = 7.4, CH2-CH3); 1.69 (m, 1H, 2JHCH = 13.6, 3JCH3CH2 = 7.4, 3JCHCH2 =
7.9, HCH-CH3); 1.98 (m, 1H, 2JHCH = 13.6, 3JCH3CH2 = 7.4, 3JCHCH2 = 7.9, HCH-CH3); 3.31 (t,
1H, 3JCHCH2 = 7.9, HC-COOH); 5.87 (s, 2H, O-CH2-O); 6.68 (d, 1H, 3JHarom.6-Harom.4 = 1.1
Harom.6); 6.76 (d, 1H, 3JHarom.4-Harom.6 = 1.1, Harom.4); 7.2 (s, 1H, Harom.7).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
11.9 (CH3); 26.3 (CH2); 52.9 (CH); 101.0 (O-CH2-O); 108.2 (Carom.7 y 8); 121.5
(Carom.6); 132.0 (Carom.11); 146.9, 147.8 (OCarom.9 y 10); 180.6 (CO).
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 208 (M+), 47%; 179, 17%; 163, 100%; 149,
11%; 135, 39%; 105, 30%; 77, 16%.
b) ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.17 (d, 3H, 3JCH3CH = 5.6, CH-CH3); 2.60 (m, 1H, 2JHCH =14, 3JCH2CH = 8.4, HCH-CH); 2.70
(m, 1H, 3JCH3CH = 5.6, 3JCH2CH = 8.4, 3JCH2CH = 7.0, CH-COOH); 2.98 (dd, 1H, 2JHCH = 14,
3
JCH2CH = 7.0, HCH-CH); 5.93 (s, 2H, O-CH2-O); 6.63 (d, 1H, 3JHarom.4-Harom.6 = 8.4,
Harom.4); 6.68 (s, 1H, Harom.7); 6.73 (d, 1H, 3JHarom.4-Harom.6 = 8.4, Harom.6).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
16.4 (CH3); 39.0 (CH2); 41.4 (CH); 100.8 (O-CH2-O); 108.3 (Carom.7); 109.3 (Carom 8);
121.9 (Carom.6); 132.8 (Carom.11); 146.1, 147.6 (OCarom.9 y 10); 180.4 (CO).
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 208 (M+), 15%; 135, 100%; 105, 5%; 77, 14%;
51, 7%.
c) ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
148
5-Experimental
1.95 (qt, 2H, 3JCH2CH2 = 7.5, CH2-CH2-CH2COOH); 2.39 (t, 2H, 3JCH2CH2= 7.5, CH2-COOH);
2.62 (t, 2H, 3JCH2CH2 = 7.5, CH2-CH2-CH2COOH ); 5.95 (s, 2H, O-CH2-O); 6.65 (dd, 1H,
3
JHarom.4-Harom.6 = 7.9,
4
JHarom.6-Harom.7 = 1.6, Harom.6), 6.70 (d, 1H, 3JHarom.6-Harom.7 = 1.6,
Harom.7), 6.76 (d, 1H, 3JHarom.4-Harom.6 = 7.9, Harom.4).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
26.3 (CH2-CH2-CH2); 33.1 (CH2-COOH); 34.6 (CH2-CH2-CH2COOH); 100.7 (O-CH2-O);
108.1 (Carom.4),108.8 (Carom.7), 121.2 (Carom.6), 134.9(Carom.11); 145.7, 147.6
(OCarom.9 y 10); 180.1 (CO)
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 208 (M+), 30%; 148, 53%; 135, 100%; 105,
8%; 77, 23%; 51, 13%.
En segundo lugar se comentará la purificación de los ácidos obtenidos a partir del
estragol y t-anetol. De las reacciones de hidroformilación del estragol se obtienen mezclas del
aldehído β y el lineal γ y de las reacciones de hidroformilación del t-anetol se obtienen
mezclas del aldehído α y β. Igual que para el safrol e isosafrol, se han escogido las muestras
con más enantioselectividad y regioselectividad mayor y posteriormente a su oxidación a
ácidos, éstos se han purificado. La purificación se ha realizado mediante cromatografía en una
columna (35 x 2.5 cm) con una fase móvil éter/hexano (inicialmente 90:10) y se aumenta
progresivamente la polaridad hasta llegar a 60:40. El orden de salida de los productos es α, β
y lineal y se obtienen con una pureza del 99% (detectado por cromatografía de gases).
a) 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
0.88 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.3, CH2-CH3); 1.75 (m, 1H, 2JHCH= 13.6, 3JCH3CH2= 7.3, 3JCHCH2= 7.7,
HCH-CH3); 2.06 (m, 1H, 2JHCH= 13.6, 3JCH3CH2= 7.3, 3JCHCH2= 7.7, HCH-CH3); 3.38 (t, 1H,
3
JCHCH2= 7.7, HC-COOH); 3.77 (s, 3H, O-CH3); 6.84 (d, 2H, 3JHarom.-Harom.= 8.6, Harom. 6 y
7); 7.21 (d, 2H, 3JHarom.-Harom.= 8.6, Harom. 4 y 8).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
12.0 (CH3); 26.3 (CH2); 52.4 (CH); 55.2 (O-CH3); 114.0 (Carom.4 y 8); 129.1 (Carom.6 y
7); 130.4 (Carom.11); 158.9 (Carom.10); 180.4 (CO).
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 194 (M+), 30 %; 165, 21 %; 149, 100 %; 121,
55 %; 91, 15 %; 77, 12 %.
b) 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.22 (d, 3H, 3JCH3CH= 5.8, CH-CH3); 2.69 (m, 1H,
2
JHCH=14, 3JCH2CH= 8.5, HCH-CH); 2.79
(m, 1H, 3JCH3CH= 5.8, 3JCH2CH= 8.5, 3JCH2CH= 7.0, CH-COOH); 3.15 (dd, 1H, 2JHCH= 14,
149
5-Experimental
3
JCH2CH= 7.0, HCH-CH); 4.05 (s, 3H, O-CH3); 6.88 (d, 2H, 3JHarom.-Harom.= 8.7, Harom. 6 y 7);
7.35 (d, 2H, 3JHarom.-Harom.= 8.7, Harom. 4 y 8).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
18.4 (CH3); 39.5 (CH2); 42.5 (CH); 57.8 (O-CH3); 112.0 (Carom.4 y 8); 131.1 (Carom6 y 7);
131.9 (Carom.11); 160.1 (Carom.10); 180.8 (CO).
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 194 (M+), 30 %; 121, 100 %; 91, 10 %; 77,
12%.
c) 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.93 (qt, 2H, 3JCH2CH2= 7.5, CH2-CH2-CH2COOH); 2.36 (t, 2H, 3JCH2CH2= 7.5, CH2-COOH);
2.62 (t, 2H, 3JCH2CH2= 7.5, CH2-CH2-CH2COOH ); 3.78 (s, 1H, O-CH3); 6.85 (d, 2H, 3JHarom.Harom.=
13
8.6, Harom. 6 y 7); 7.10 (d, 2H, 3JHarom.-Harom.= 8.6, Harom. 4 y 8).
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
26.8 (CH2-CH2-CH2); 33.6 (CH2-COOH); 34.5 (CH2-CH2-CH2COOH); 100.8 (CH3-O);
114.3 ((Carom.4 y 8); 129.8 (Carom.6 y 7); 133.7 (Carom.10); 158.4 (Carom.9); 180.4 (CO)
Espectro de Masas: (M/e, intensitat relativa): 194 (M+), 17 %; 134, 36 %; 121, 100 %; 91,
11%; 77, 12 %.
5.4- SÍNTESIS DE LOS LIGANDOS
5.4.1-Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]
5.4.1.1-Síntesis de 2-(1-etoxi-etoxi)-2-metilpropanoato de metilo [2]
La protección de 2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo [1] se realiza mediante el
procedimiento descrito en la bibliografía,9 con alguna ligera modificación. Se prepara una
disolución de 15 mL (131 mmol) de [1] en 50 mL de etilviniléter recientemente destilado. En
este punto la disolución es incolora. Ésta se mantiene a 0 ºC en un baño de agua-hielo/NaCl y
se añaden 0.3 mL (3.8 mmol) de CF3COOH. La mezcla de reacción se deja en agitación en el
baño de agua-hielo/NaCl y en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas y una hora adicional a
temperatura ambiente. La disolución llegado a este punto es de color naranja.
La evolución de la reacción de puede controlar mediante cromatografía de gases,
utilizando el cromatógrafo descrito anteriormente en la parte experimental 5.1, mediante una
isoterma a 100 ºC durante 20 min (T detector= 280 ºC y T injector= 220 ºC). Así se han
obtenido tR= 2.9 min para [1] y tR= 6.6 min para [2]. A continuación se neutraliza la
disolución con 1.6 mL (11.5 mmol) de NEt3 y se dejan reaccionar durante una hora;
9
K. Hinzter, B. Koppenhoefer, V. Schuring, J. Org. Chem., 1982, 47, 3850.
150
5-Experimental
seguidamente se evapora en una línea de vacío el exceso de etilviniléter obteniéndose así un
aceite de color amarillo fuerte. Este crudo de reacción se disuelve en 25 mL de éter y se lava
tres veces con 15 mL de una solución acuosa saturada de NaCl. Es importante no añadir más
agua que la cantidad indicada porque el producto es un poco soluble en ella y disminuiría el
rendimiento. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente en el rotavapor. Se obtienen así 22.8 g del producto deseado que es un líquido
amarillo intenso, con un rendimiento del 94 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.09 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.0, CH3CH2O); 1.26 (d, 3H, 3JCH3CH= 5.1, OCH(CH3)O); 1.38 (s, 3H,
OCHCH3CH3COO); 1.41 (s, 3H, OCHCH3CH3COO); 3.41 (c, 2H, 3JCH3CH2= 7.0, CH3CH2O);
3.66 (s, 3H, OCH3); 4.78 (c, H, 3JCH3CH= 5.1, OCH(CH3)O).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl, δ(ppm), J(Hz).
15.6 (CH3CH2O); 21.0 (OCH(CH3)O); 25.3 (OCHCH3CH3COO); 25.9 (OCHCH3CH3COO);
52.4 (OCH3); 59.6 (CH3CH2O); 77.1 (OCHCH3CH3COO); 96.5 (OCH(CH3)O, 175.5
(OCHCH3CH3COO).
Análisis elemental: Experimental: C, 56.8 %; H, 9.42 %. Calculado: C, 56.8 %; H, 9.47 %.
5.4.1.2-Síntesis de 2-(1-etoxietoxi)-2metilpropan-1-ol [3]
La reducción del éster protegido se ha realizado según el procedimiento descrito en la
bibliografía,3 con alguna modificación. Se prepara una suspensión de 3.1 g (81 mmol) de
LiAlH4 en 150 mL de éter previamente destilado sobre LiAlH4, y se enfría en un baño de
agua-hielo. Manteniendo la temperatura a 0ºC con agitación continua, se añade gota a gota
una disolución de 16.6 g (87.3 mmol) de [2] en 15 mL de éter dietílico destilado. Llegado
este punto la disolución es incolora. Finalizada la adición, se refluye la mezcla a 40ºC durante
5 horas obteniéndose así una solución amarilla fuerte. Pasado este tiempo, se enfría a
temperatura ambiente y se hidroliza a 0 ºC añadiendo 2 mL de agua, 2 mL de KOH al 15% y
finalmente 3.5 mL de agua. Estas adiciones deben ser lentas, porqué la reacción entre el agua
y el LiAlH4 es violenta. Se deja unos 30 min en agitación para que se complete la hidrólisis,
hasta que finaliza el desprendimiento de hidrógeno y se observa también la precipitación de
hidróxidos de aluminio y litio. Seguidamente se filtran los hidróxidos y se lavan varias veces
con éter; se separa la fase etérea del filtrado mediante decantación y se seca sobre MgSO4
anhidro. Se filtra y se elimina el disolvente en el rotavapor. Se obtienen 12.6 g del producto
deseado que es un líquido amarillo con un rendimiento del 89 %.
La reacción con LiAlH4 puede también seguirse por cromatografía de gases, en las
mismas condiciones que en el apartado anterior. Así se ha obtenido un tR= 5.52 min para [3].
151
5-Experimental
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.14 (ds, 6H, CH3CCH3); 1.15 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.2, CH3CH2O); 1.24 (d, 3H, 3JCH3CH= 5.3,
OCHCH3O); 3.36 (s, 2H, CH2OH); 3.37 (m, 2H, 3JCH3CH2= 7.2, CH3CH2O); 4.8 (c, 1H,
3
JCHCH3= 5.3 OCHCH3O).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
15.5
(CH3CH2O);
21.3
(OCHCH3CH3CH2OH);
(OCH(CH3)O); 59.6 (CH3CH2O); 69.8
22.0
(OCHCH3CH3CH2OH);
25.1
(CH2OH); 77.1 (OCHCH3CH3CH2OH);
94.4
(OCH(CH3)O).
Análisis elemental: Experimental: C, 59.2 %; H, 11.15 %. Calculado: C, 59.3 %; H, 11.11 %.
5.4.1.3-Síntesis de isoftalato de 2-hidroxi-2-metilpropilo [4]
La esterificación se ha realizado según el procedimiento descrito en la bibliografía
para la síntesis de ésteres sensibles a medios ácidos,10 modificada para obtener directamente
el dihidroxiéster.
Se prepara bajo nitrógeno una disolución de 5.0 g (31 mmol) de [3] en 30 mL de THF
destilado seco sobre sodio y posteriormente sobre LiAlH4. También en atmósfera inerte se
añaden cuidadosamente 15 mL de una disolución comercial 2.5 M de n-butillitio en hexanos.
Se deja agitando durante 4 horas y se observa un cambio de la solución de incolora a
anaranjada. Pasado este tiempo se añaden 3.8 g (18.7 mmol) de cloruro de ácido isoftálico
disueltos en 50 mL de THF destilado y se observa la formación de un precipitado blanco de
LiCl. La mezcla de reacción se refluye en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Pasado
este tiempo se enfría la mezcla de reacción en un baño de agua-hielo y, mediante una fuerte
agitación para mezclar las fases, se añaden 50 mL de agua y HCl 35 % gota a gota hasta
pH=1. Así de deja en agitación durante 30 min a 60 ºC y seguidamente se neutraliza con una
solución saturada de NaHCO3. Se elimina el THF en el rotavapor y se extrae el dihidroxiéster
[4] con éter etílico (3x15 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se
elimina el disolvente en el rotavapor obteniéndose 4.6 g de un aceite anaranjado con un
rendimiento del 96 %. El producto se purificó destilando las impurezas al vacío a 1 mmHg y
150 ºC en un horno de bolas Büchi gKr-51 y se obtuvo un aceite anaranjado.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.32 (s, 12H, CH3CCH3); 2.08 (s, 2H, OH); 4.14 (s, 4H, OCH2CH3CCH3); 7.52 (t, 1H,
3
JHaromt6-Haromt5= 7.5, Harom.6); 8.22 (dd, 2H, 3JHarom.5-Harom.6= 7.5, 4JHarom.5-Harom.4= 2.2,
Harom.5); 8.67 (d, 1H, 4JHarom.5-Harom.4= 2.2, Harom.4).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
152
5-Experimental
26.7 (CH3CCH3); 70.5 (OCH2CH3CCH3); 73.2 (CH3CCH3); 129.2 (Carom.6); 130.9
(Carom.7); 131.2 (Carom.4); 134.4 (Carom.5); 166.1 (CO).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
26.7 (CH3CCH3); 70.5 (OCH2CH3CCH3); 129.2 (Carom.6); 131.2
(Carom.4); 134.4
(Carom.5).
Análisis elemental: Experimental: C, 62.0 %; H, 7.08 %. Calculado: C, 61.9 %; H, 7.10 %.
5.4.1.4-Síntesis del cloruro de (S)-2,2binaftilfosfito [15]
El THF se destila sobre Na y después sobre LiAlH4, la NEt3 sobre KOH, el PCl3 se
destila directamente. Finalmente se destila el 2,2-(S)-binaftol con tolueno para eliminar
azeotrópicamente el agua que contenga. El dihidroxiéster [4] se ha secado en la destilación al
vacío antes mencionada. Los disolventes y reactivos destilados se guardan bajo N2 y se
utilizan para la síntesis el mismo día si es posible.
En un balón de 3 bocas se prepara en atmósfera inerte una disolución de 9 mL (101.2
mmol) de PCl3 y 3.3 mL (23.4 mmol) de NEt3 en 20 mL de THF. Es importante aquí utilizar
un trap intermedio entre el balón y la línea de vacío, para proteger esta última de los vapores
de PCl3. Se enfría la mezcla de reacción a –40ºC, mediante un baño criogénico de
CH3CN/N2(l) y seguidamente mediante un embudo de adición de presión compensada se
añade una disolución que contiene 2.9 g (10 mmol) de 2,2-(S)-binaftol en 10 mL de THF.
Finalizada la adición se retira la mezcla frigorífica y se deja agitar durante 4 horas. Se observa
la precipitación de la sal de amonio que se elimina por filtración al vacío mediante un filtro
Schlenk que contenga celita secada en la estufa a 150 ºC. Así se obtiene una disolución
amarilla y evaporando el disolvente en la línea de vacío se obtienen 2.8 g de un sólido blanco
con un rendimiento del 78%. Es muy importante guardar este producto en atmósfera inerte y
no más de un día puesto que se hidroliza muy fácilmente. La pureza del producto se controla
mediante su espectro de RMN de 31P donde se puede observar el producto de hidrólisis a 14.7
ppm y en el espectro de 1H se puede observar una señal de hidrólisis centrada a 7.3 ppm, JP-H=
730Hz.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
179.2.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
7.0-7.5, 7.8- 8.0 (m).
10
E. M.Kaiser, R. A Wooduf, J. Org. Chem., 1970, 35, 1198.
153
5-Experimental
5.4.1.5 -Síntesis de (S)-Me4ftabinfos [5]
En un balón de 3 bocas seco se prepara en atmósfera inerte una disolución de 2.22 g
(6.3 mmol) de cloruro de 2,2-(S)-binaftilfosfito [15] y 2.45 mL (17.4 mmol) de NEt3 en 20
mL de THF recientemente destilado. La mezcla se enfría a –40ºC mediante un baño
criogénico de CH3CN /N2(l) y se agita con una barra magnética. Seguidamente, utilizando un
embudo de adición de presión compensada, se añade lentamente una disolución de 0.98 g (3.2
mmol) del dihidroxiester [4] disueltos en 15 mL de THF. Finalizada la adición, se retira el
baño frigorífico y se deja la mezcla en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente.
Pasado este tiempo se filtra la sal formada mediante un filtro Schlenck al vacío, con celita
secada en la estufa a 150 ºC. Se evapora en la línea de vacío la disolución resultante de color
amarillo y se obtiene un sólido ligeramente amarillo.
El producto se purifica mediante una columna cromatográfica de sílica (2.5 cm
diámetro, 10 cm de longitud), secada 24 horas en la estufa a 150ºC; utilizando como eluyente
diclorometano destilado sobre CaH2. Se evapora el disolvente y así se obtienen 2.6 g del
producto deseado con un rendimiento del 86%. Este producto debe guardarse en atmósfera
inerte, preferentemente en el frigorífico. El producto de hidrólisis aparece en el espectro de
31
P a 15.0 ppm.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
151.7.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.60-1.64 (ds, 6H, OCH2CH3CCH3); 4.40 (fc, 2H, OCH2CH3CCH3); 7.2- 7.5 y 7.8- 8.0 (m,
24H, H fragmento binaftoxi); 7.53 (t, 1H, 3JHarom.5-Harom.6= 7.3, Harom.6); 8.35 (d, 2H,
3
JHarom.5-Harom.6= 7.3, Harom.5); 8.8 (s,1H, Harom.4).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
26.7, 26.9 (OCH2CH3CCH3); 71.8 (OCH2CH3CCH3); 78.7 (OCH2CH3CCH3); 122.2-122.24,
122.6 (C19 y C19’); 125.2, 125.4 (C11 y C11’); 126.4, 126.6 (C15 y C15’); 127.4 (C17 y
C17’); 128.6, 128.7 (C16 y C16’); 129.4 (C6); 129.9 (C14 y C14’); 130.6 (C7); 130.8 (C4);
131.5, 131.6 (C13 y C13’); 131.9, 132.0 (C12 y C12’); 133.2, 133.1 (C18 y C18’); 134.8
(C5); 148.1 (C10 y C10’); 165.5 (CO).
5.4.2-Síntesis de (R)-Ftabinfos [6]
5.4.2.1-Síntesis de (2S)-(1-etoxietoxi)propanoato de etilo [8]
La protección del (L)-(-)-lactato de etilo se ha realizado según el procedimiento
descrito en la bibliografía.9 Se prepara una disolución de 34.3 mL (293 mmol) de L-(-)-lactato
de etilo en 100 mL de etilviniléter recientemente destilado. Manteniendo la temperatura a 0ºC
154
5-Experimental
en baño de agua-hielo, se añaden 0.6 mL (7.6 mmol) de CF3COOH. La mezcla de reacción se
deja en agitación a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas y 1 hora adicional a
temperatura ambiente. Pasado este tiempo se agregan 3.2 mL (23 mmol) de NEt3 y se deja
reaccionar durante 1 hora. A continuación, se evapora el etilviniléter que no ha reaccionado
en una línea de vacío, obteniéndose un líquido amarillento. Este residuo se disuelve en 50 mL
de éter. Se lava con agua y con una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se
seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se elimina el disolvente con rotavapor. Se obtienen 53.3
g del producto deseado, que es un líquido incoloro, con un rendimiento del 95 %. El producto
[8] se obtiene como mezcla racémica de diastereoisómeros (S,R y S,S). La evolución de la
reacción puede seguirse mediante cromatografía de gases, utilizando el cromatógrafo descrito
anteriormente en la parte experimental 5.1. Mediante una isoterma a 100 ºC durante 8 min y
una rampa de 50 ºC/min hasta 280 ºC y 10 min a esta temperatura (Tdetector= 280 ºC y
Tinyector= 220 ºC) se obtienen tR= 3.05 min para (L)-(-)-lactato de etilo y tR= 5.9 y 6.2 para
[8].
Los datos espectroscópicos coinciden con los descritos en la bibliografía.
IR: En film líquido. 1751 cm-1 (f) (st. C=Oéster).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.13, 1.15 (t, t, 3H, 3H, 3JCH3CH2= 7.3, CH3CH2O); 1.24 (t, 6H, 3JCH3CH2= 7.3, COOCH2CH3);
1.27 (d, 6H,
3
3
JCH3CH= 5.1, OCH(CH3)O); 1.32, 1.37 (d, d, 3H, 3H,
OCH(CH3)COO); 3.6 (m,3JCH3CH2= 7.3, CH3CH2O); 4.16 (c, 4H,
3
JCH3CH= 6.6,
JCH2CH3= 7.3,
3
COOCH2CH3); 4.14, 4.29 (c, c, 1H, 1H, JCHCH3= 5.1, OCH(CH3)COO); 4.74, 4.75 (c, c, 1H,
1H, 3JCHCH3= 5.1, OCH(CH3)O).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14.5 (COOCH2CH3); 15.4, 15.6 (OCH(CH3)COO); 19.3 (CH3CH2O); 20.0, 20.2
(OCH(CH3)O); 60.5 (COOCH2O); 70.0, 70.2 (OCH(CH3)COO); 99.6, 99.7 (OCH(CH3)O);
173.7, 174.0 (COOCH2CH3).
5.4.2.2-Síntesis de (2S)-(1-etoxietoxi)propanol [9]
La reducción del éster protegido se ha realizado de igual modo que la síntesis de [3]
descrito el procedimiento anteriormente y en la bibliografía.9 Las cantidades son 3.1 g (81
mmol) de LiAlH4 en 150 mL de éter dietílico destilado, 16.6 g (87.3 mmol) de [8] en 15 mL
de éter dietílico también destilado. Todo el procedimiento de adición, los tiempos de reacción,
la hidrólisis, la filtración y secado del producto se realizan del mismo modo que para la
síntesis de [3], menos el tiempo de reflujo de reacción que son 15 horas. Se obtienen 11.1 g de
producto, que es un líquido incoloro con un rendimiento del 86 %. El producto [9] se obtiene
155
5-Experimental
también al igual que el [8], como mezcla racémica de diastereoisómeros (S,R y S,S). La
evolución de la reacción ha sido seguida nuevamente mediante cromatografía de gases,
utilizando el mismo cromatógrafo descrito anteriormente y en las mismas condiciones que
para [8], obteniéndose tR= 3.2 y 3.5 para [9].
IR: En film líquido. 3413 cm-1 (f) (st. Sim. C=O).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.07, 1.12 (d, d, 3H, 3H, 3JCH3CH= 5.8, OCH(CH3)CH2OH); 1.17 (t, 6H, 3JCH3CH2= 6.6,
CH3CH2O); 1.29, 1.30 (d, d, 3H, 3H, 3JCH3CH= 5.1, OCH(CH3)O); 2.60 (s, 2H, OH); 3.3-3.8
(m, 10H, CH3CH2OCH(CH3)OCH(CH3)CH2OH); 4.67, 4.75 (c, c, 1H, 1H, 3JCHCH3= 5.1,
OCH(CH3)O).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14.7 (CH3CH2O); 16.6, 17.2 (OCH(CH3)CH2OH; 20.0, 20.2 (OCH(CH3)O); 60.1, 60.2
(CH3CH2O); 66.0, 66.6 (OCH(CH3)CH2OH); 72.7, 74.3 (OCH(CH3)CH2OH); 98.8, 99.1
(OCH(CH3)O).
5.4.2.3-Síntesis de isoftalato de (2S)-hidroxipropilo [10]
La esterificación se ha realizado según el procedimiento descrito para la síntesis de
[4]. Se prepara, bajo nitrógeno, una disolución de 10 g (67.6 mmol) de [9] en 75 mL de THF
destilado. Se añaden cuidadosamente 30 mL de una disolución comercial 2.5 molar de nbutillitio en hexanos. Se deja agitando durante 4 horas. La mezcla de reacción se vuelve
anaranjada y se observa la formación de un sólido blanco. Pasado este tiempo, se añaden 7.5
g (37.2 mmol) de cloruro de ácido isoftálico disueltos en 100 mL de THF destilado. Se
observa la disolución total del precipitado. La mezcla de reacción de color amarillo se refluye
en atmósfera de nitrógeno a 60 ºC durante 15 horas. Aparece un precipitado blanco de LiCl. A
continuación, se enfría la mezcla de reacción con un baño de agua-hielo y se añaden 100 mL
de agua destilada, HCl 35 % gota a gota hasta pH ácido se deja en agitación durante 2 horas a
60 ºC y se neutraliza añadiendo NaHCO3. Se elimina el THF de la mezcla de reacción en línea
de vacío. El residuo se extrae con éter etílico (3x75 mL). La fase orgánica se seca sobre
MgSO4 anhidro, se filtra y se elimina el disolvente en un rotavapor. El crudo obtenido de
color ligeramente amarillo se disuelve en el mínimo volumen de acetato de etilo y se precipita
por adición de hexano a 0 ºC. De esta manera se obtienen 3.5 g de producto, que es un sólido
cristalino, con un rendimiento del 75 %.
IR: En pastilla de KBr. 3367 cm-1 (m) (st. O-H), 1717 cm-1 (f) (st. C=O).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
156
5-Experimental
1.28 (d, 6H, 3JCH3CH= 5.8, CH(CH3): 2.3 (s, 2H, OH); 4.20 (m, 4H, CH(CH3)CHH´); 4.35
(m, 2H, CH(CH3)CHH´); 7.52 (t, 1H, 3JHarom.6-Harom.5= 8.0, Harom.6); 8.22 (dd, 2H, 3JHarom5Harom.6=
13
8.0, 4JHarom.5-Harom.4= 2.2, Harom.5); 8.67 (t, 1H, 4JHarom.4-Harom.5= 2.2, Harom.4).
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
19.3 (CH3): 66.2 (CHCH3); 70.4 (OCH2); 128.7 (Carom.6); 130.4 (Carom.7); 130.8
(Carom.4); 134.1 (Carom.5); 165.8 (CO).
Análisis elemental: Experimental C, 59.40 %; H, 6.3 %. Calculado: C, 59.61 %; H, 6.4 %.
5.4.2.4-Síntesis de (R)-ftabinfos [6]
La síntesis del difosfito (R)-ftabinfos [6] se ha realizado mediante el procedimiento
general de síntesis de fosfitos, de igual modo que el difosfito (S)-Me4ftabinfos [5] pero
partiendo del 2,2-(R)-binaftilfosfito [15]. Las cantidades utilizadas son: 2.7 g (6.3 mmol) [15],
3.0 mL (21.3 mmol) de NEt3 en 20 mL de THF, 1.0 g (3.5 mmol) de [10] en 15 ml de THF.
Terminada la reacción, filtración y purificación se obtienen 2.6 g del producto deseado como
un sólido blanco con un rendimiento del 80 %. Este producto debe guardarse en atmósfera
inerte, preferentemente en el frigorífico. El producto de hidrólisis aparece en el espectro de
31
P a 15.0 ppm.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
145.8
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.17 (d, 6H, 3JCH3CH= 6.6, CH(CH3)CHH´); 4.20 (dd, 2H, 3JCHH’CHH’= 11.6, 3JCHCHH’= 8.1,
CH(CH3)CHH´); 4.24 (dd, 2H, 3JCHH’CHH’= 11.6, 3JCHCHH’= 3.2, CH(CH3)CHH´); 4.58 (m,
2H, 3JCHCH3= 6.6, 3JCHCHH’= 8.1, 3JPH= 4.5, CH(CH3)CHH´); 7.40 (t, 1H, 3JHarom.6-Harom.5= 7.8,
Harom.6); 8.22 (dd, 2H, 3JHarom5-Harom.6= 7.8, 4JHarom.5-Harom.4= 1.6, Harom.5); 8.80 (t, 1H,
4
JHarom.4-Harom.5= 1.6, Harom.4); 7.00-7.33 y 7.70-7.83 (m, 24H, H fragmento binaftoxi).
13
C–RMN: 63MHz,CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
18.8 (CH3): 68.5 (CH2); 70.3 (CH); 121.5, 121.7 (C18 y C18’); 124.8, 124.9 (C10 y C10’);
125.9, 126.2 (C14 y C14’); 126.9 (C16 y C16’); 127.9, 128.3 (C15 y C15’); 129.5 (C6);
129.7, 129.8 (C4); 130.3 (C12 y C12’); 130.6 (C11 y C11’); 130.6 (C7); 132.5, 132.6 (C17
y C17’); 134.2 (C5); 148.0 , 147.4 (C9 y C9’ ); 165.4 (CO).
157
5-Experimental
5.4.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14]
5.4.3.1-Síntesis de (R,R)-hidroxibenzoína [11]
La síntesis se ha realizado siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía,11
pero con algunas modificaciones. En primer lugar, en un balón de dos bocas con capacidad
de 250 mL se introducen sucesivamente 21.7 g (120.55 mmol) de trans-estilbeno, 220 mg
(0.275mmol) de (DHQD)2-PHAL, 26 mL de 1-óxido-4-metilmorfolina al 50 % en H2O y 50
mL de tert-butanol. La mezcla se agita intensamente a temperatura ambiente durante 30 min y
seguidamente se añaden 105 mg (0.275 mmol) de K2OsO4* 2H2O. Se sigue la evolución de la
reacción por cromatografía de capa fina sobre sílica (CH2Cl2/éter 3:1). Después de 40 horas se
da por finalizada la reacción. Es importante no superar este tiempo porque se puede producir
sobreoxidación de la hidrobenzoína a benzaldehído. El producto deseado se eluye con un Rf =
0.57. Seguidamente, se añaden 218 mg de TIRON (sal disódica monohidratada del ácido 4,5dihidroxi-1,3-bencenodisulfónico) para eliminar el exceso de oxidante. Se deja 6 horas
agitando y finalmente se añaden unos 20 mL de agua destilada y se deja agitando unos 5 min
para lavar bien el producto. Finalmente se filtra con embudo bücnher y se lava el sólido gris
con agua hasta que quede de color blanco.
Se recristaliza el producto disolviéndolo en la menor cantidad de metanol caliente, se filtra en
caliente y se añade agua fría. De esta forma se obtiene el producto en forma de cristales
blancos que se filtran en embudo bücnher y se secan al vacío. Se obtienen 25 g del producto
deseado con un rendimiento del 96 %.
Los datos espectroscópicos coinciden con los de la bibliografía.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
4.67 (s, 2H, H4), 7.11 (m, 4H, Harom.3 ), 7.22 (m , 6H, Harom.2 y Harom.1).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
79.1 (C5), 126.9 (Carom.3), 127.9 (Carom.1), 128.1 (Carom.2), 139.8 (Carom.4).
5.4.3.2-Síntesis de isoftalato de (2R)-(3R)-2-hidroxi-2,3-difeniletilo [12]
Esta síntesis se ha realizado partiendo de 3 g (14 mmol) del diol [11] que se
introducen en un balón de 2 bocas bien seco, seguidamente se añaden 15 mL de tolueno
destilado sobre Na/benzofenona y se destilan 5 mL para eliminar azeotrópicamente la posible
humedad del diol [11]. Se deja enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, se añaden 9.8
mL de NEt3 y se deja 4 horas agitando. Seguidamente, se añade poco a poco, mediante un
embudo de adición de presión compensada una disolución de 0.95 g (4.7 mmol) de cloruro
isoftálico en 5 mL de tolueno. Posteriormente se monta un reflujo y se deja refluir la mezcla
158
5-Experimental
durante 15 horas. Finalizado este tiempo se elimina el disolvente y se añaden 15 mL de éter, 5
mL de agua y unas gotas de HCl 35 % hasta pH ácido para neutralizar el exceso de NEt3 y
asegurarnos que tenemos el diol protonado. Se añade NaHCO3 y se realizan tres extracciones
con 15 mL de agua. Se seca la fase orgánica con MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente en la línea de vacío obteniéndose un sólido ligeramente amarillo que se recristaliza
disolviéndolo en la mínima cantidad de tolueno caliente. La disolución resultante se deja
enfriar en hielo y se filtra el precipitado que es el exceso del producto de partida [11]. La
disolución resultante contiene producto [12] y mínimas cantidades del diol [11] y el
monoéster [18] (ver códigos y estructuración de los productos sintetizados).
Mediante
cromatografía preparativa en columna de sílica de 2.5 cm de diámetro y 10 cm de longitud,
utilizando como eluyente acetato de etilo/tolueno (1:2.5) se obtiene el producto [12] puro que
se eluye con un Rf = 0.63. Así se obtienen 2.57 g con un rendimiento del 66 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
5.09 (d, 2H, 3JCHCH= 7.7, (Ph)CHCH(Ph)OH ); 6.19 (d, 2H, 3JCHCH= 7.7, (Ph)CHCH(Ph)OH
); 7.26 (m, 24H, Ph); 7.5 ( t, 1H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.9, Harom.5 ); 8.26 (dd, 2H, 3JHarom.5Harom.4=
13
7.9, 4JHarom.4-Harom.3 = 1.7, Harom.4); 8.85 (d, 1H, 4JHarom.4-Harom.3= 1.7, Harom.3).
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
77.5 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 81.6 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 125.7–129.2 (Ph); 130.9 (Carom.3);
131.6 (Carom.5); 134.5 (Carom.4); 137.1 (Carom.8); 139.5 (Carom.7); 165.5 (CO).
Análisis elemental: Experimental C, 78.1 %; H, 5.04 %. Calculado: C, 77.4 %; H, 5.42 %.
5.4.3.3-Síntesis de (S)-Ph4ftabinfos [13] y (R)-Ph4ftabinfos [14]
La síntesis de [13] y [14] se realiza partiendo de 2.44 g (7 mmol) de cloruro de (S)- ó
(R)-2,2’binaftilfosfito respectivamente [15] y [16] y haciéndolo reaccionar con 1.83 g (3.3
mmol) del dihidroxiester [12]. Las otras cantidades son 2.72 mL de NEt3 y 30 mL de THF,
para cada difosfito. Para esta síntesis se ha seguido el mismo procedimiento descrito para la
síntesis de [5] y [6], pero partiendo del dihidroxiester [12]. Se obtiene un sólido blanco con un
rendimiento del 90 % en ambos casos.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
146.4 para [13] y 146.2 para [14].
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [13].
5.74 (m, 2H, 3JCHCH= 8.2, 3JPH= 4.3, 3JCHPh= 3.9, (Ph)CHCH(Ph)O); 6.16 (d, 2H, 3JCHCH= 8.2,
(Ph)CHCH(Ph)O); 6.8–7.4 y 7.65–7.96 (m, 44H, H fragmento binaftoxi y 4Ph); 7.60 ( t, 1H,
11
Z. M. Wang, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1994, 59, 8302.
159
5-Experimental
3
JHarom.5-Harom.4= 7.5, Harom.5);
8.43 (dd, 2H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.5, 4JHarom.4-Harom.3= 1.9,
Harom.4); 9.29 (d, 1H, 4JHarom.4-Harom.3 = 1.9, Harom.3).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [14].
5.78 (t, 2H,
3
JCHCH= 8.9,
3
JPH= 8.9 (Ph)CHCH(Ph)O); 6.13 (d, 2H,
3
JCHCH= 8.9,
(Ph)CHCH(Ph)O); 6.65–7.89 (m, 44H, Hfragmento binaftoxi y 4Ph); 7.70 (t, 1H, 3JHarom.5Harom.4=
7.7, Harom.5); 8.51 (dd, 2H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.5, 4JHarom.4-Harom.3= 1.8, Harom.4);
9.30 (d, 1H, 4JHarom.4-Harom.3 = 1.9, Harom.3).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [13].
80.1 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 80.7 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 122.2 – 133.0 (Ph y C fragmento
binaftoxi); 133.1 (Carom.5); 134.8 (Carom.3); 136.9 (Carom.4); 147.7 y 148.4 (Carom.8 y
8’); 165.0 (CO).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [14].
79.8 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 80.6 ((Ph)CHCH(Ph)OH); 121.7 – 132.9 (Ph y C fragmento
binaftoxi); 133.1 (Carom.5); 135.0 (Carom.3); 136.9 (Carom.4); 148.2 (Carom.8); 164.6
(CO).
5.4.4-Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25]
5.4.4.1-Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletanoato de etilo [21]
La protección de (R)-mandelato de etilo [20] se realiza mediante el procedimiento
descrito en la bibliografía,9 con alguna pequeña modificación. Se prepara una disolución de
10 g (55.5 mmol) de [20] en 20 mL de etilviniléter recientemente destilado. El procedimiento
es el mismo que para la síntesis de [2] pero con diferentes cantidades: 0.1 mL (1.46 mmol) de
CF3COOH y posteriormente para su neutralización 0.32 mL (2.4 mmol) de NEt3.
La evolución de la reacción se puede controlar mediante cromatografía de gases,
utilizando el cromatógrafo descrito anteriormente en la parte experimental 5.1, mediante una
isoterma a 150 ºC durante 10 min y dos rampas (1ª hasta 220 ºC en 3min y 2ª hasta 280 ºC en
5min, T detector= 280 ºC y T injector= 220 ºC). Así se han obtenido tR= 5.5 min para [20] y
tR= 10.9 y 11.0 min para [21]. Se obtienen así 13.29 g del producto deseado que es un líquido
amarillo intenso, con un rendimiento del 95 %.
IR En pastilla de KBr.1746cm-1(f) (st. C=O).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.12 (t, 6H, 3JCH3CH2= 7.1, CH3CH2OCO); 1.18 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.2, CH3CH2OCH(CH3)O);
1.19 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.2, CH’3CH2OCH(CH3)O); 1.35 (d, 6H, 3JCH3CH= 5.4, OCH(CH3)O);
3.40- 3.66 (m, 4H, 3JCH3CH2= 7.2, CH3CH2OCH(CH3)O); 4- 4.21 (m, 4H, 3JCH3CH2= 7.1,
CH3CH2OCO);
4.78
(c, 1H, 3JCH3CH= 5.4, OCH(CH3)O); 4.93 (c, 1H, 3JCH3CH= 5.4,
160
5-Experimental
OCH’(CH3)O); 5.16 (s, 1H, OCH(Ph)CO); 5.23 (s, 1H, OCH’(Ph)CO); 7.18- 7.37 (m, 6H,
Ph); 7.42-7.48 (m, 4H, Ph).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14.2
(COOCH2CH3);
14.2
(CH3CH2OCH(C’H3)O);
(COOCH2C’H3);
19.9
(CH3CH2OCH(CH3)O); 60.0
15.2
(OCH(CH3)O);
(CH3CH2OCH(CH3)O);
20.1
(OCH(C’H3)O);
15.3
60.6
(CH3C’H2OCH(CH3)O); 61.2 (2x COOCH2CH3); 75.3
(OCH(Ph)CO); 75.5 (OC’H(Ph)CO); 98.9
(OCH(CH3)O); 99.3 (OC’H(CH3)O); 127.2
(Ph10); 127.3 (Ph’10); 128.5 (Ph12); 128.6 (Ph’12); 128.6 (Ph11); 128.7 (Ph’11); 137.0 (Ph9);
137.4 (Ph’9); 171.3 (CO); 171.4 (C’O).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14.1
(COOCH2CH3);
14.2
(CH3CH2OCH(C’H3)O);
(CH3CH2OCH(CH3)O); 60.0
(COOCH2C’H3);
19.9
15.2
(OCH(CH3)O);
(CH3CH2OCH(CH3)O);
20.1
(OCH(C’H3)O);
15.3
60.6
(CH3C’H2OCH(CH3)O); 61.2 (2x COOCH2CH3); 75.3
(OCH(Ph)CO); 75.5 (OC’H(Ph)CO); 98.9
(OCH(CH3)O); 99.3 (OC’H(CH3)O); 127.2
(Ph10); 127.3 (Ph’10); 128.4 (Ph12); 128.5 (Ph’12); 128.6 (Ph11); 128.7 (Ph’11).
Análisis elemental: Experimental: C,66.6 %;H, 7.89 %; calculado: C, 66.6 %; H, 7.91 %.
5.4.4.2-Síntesis de (2R)-(1-etoxietoxi)-2-feniletan-1-ol [22]
La reducción del éster protegido se ha realizado según el procedimiento descrito para
la síntesis de [3]. Las cantidades utilizadas que varían en relación a la síntesis de [3] son:
22.02 g (87.3 mmol) de [21] y 3.1 g (81 mmol) de LiAlH4. Se obtienen 16 g del producto
deseado que es un líquido amarillo con un rendimiento del 87 %. La reacción con LiAlH4
puede también seguirse por cromatografía de gases, en las mismas condiciones que en el
apartado anterior. Así se ha obtenido un tR= 8.3 min para [22].
Este producto se encuentra descrito en la bibliografía12 pero se ha mejorado su correlación
estructural mediante RMN.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.00 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.0, CH3CH2O); 1.20 (t, 3H, 3JCH3CH2= 7.0, CH’3CH2O); 1.31 (d, 3H,
3
JCH3CH= 4.4, OCH(CH3)O ); 1.32 (d, 3H, 3JCH3CH= 4.4, OCH(CH’3)O); 2.7 (s, 2H, OH); 3.19
(c, 3H, 3JCH3CH2= 7.04, CH3CH2OCO); 3.21 (c, 3H, 3JCH3CH2= 7.0, CH3CH’2OCO); 3.46-3.73
(m, 6H, OCH(Ph)CH2OH, OCH(Ph)CH2OH); 4.61 (dc, 1H, 3JCH3CH= 4.4,
OCH(CH3)OCH(Ph)CH2OH);
4.77
(dc,
1H,
3
JCH3CH=
OCH(CH3)OCH(Ph)CH2OH); 7.26-7.36 (m, 10H, Ph).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
161
4.4,
3
3
JCHCH= 1.76,
JCHCH=
1.76,
5-Experimental
14.9 (CH3CH2O); 15.3 (C’H3CH2O); 20.4 (OCH(CH3)O); 20.5 (OCH(C’H3)O); 60.7
(CH3CH2O); 61.7 (CH3C’H2O); 67.1 (CH2OH); 67.3 (C’H2OH ); 78.9 (OCH(Ph)CH2OH);
79.9 (OC’H(Ph)CH2OH); 98.5 (OCH(CH3)O); 99.8 (OC’H(CH3)O); 126.9 (Ph8); 127.0
(Ph’8); 127.8 (Ph10); 128.0 (Ph’10); 128.3 (Ph9); 128.5 (Ph’9), 139.1 (Ph’7), 140.0 (Ph’7).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14.9 (CH3CH2O); 15.3 (C’H3CH2O); 20.4 (OCH(CH3)O); 20.5 (OCH(C’H3)O); 60.7
(CH3CH2O); 61.7 (CH3C’H2O); 67.1 (CH2OH); 67.3 (C’H2OH); 78.9 (OCH(Ph)CH2OH);
79.9 (OC’H(Ph)CH2OH); 98.5 (OCH(CH3)O); 99.8 (OC’H(CH3)O); 126.9 (Ph8); 127.0
(Ph’8); 127.8 (Ph10); 128.0 (Ph’10); 128.4 (Ph9); 128.5 (Ph’9).
Análisis elemental: Experimental: C, 68.7 %; H, 8.71 %; calculado: C, 68.5 %; H, 8.62 %.
5.4.4.3-Síntesis de isoftalato de (2R)-2-hidroxi-2-feniletilo [23]
La esterificación se ha realizado según el procedimiento descrito en la bibliografía
para la síntesis de ésteres sensibles a medios ácidos,10 con alguna modificación.
En atmósfera de nitrógeno se prepara una disolución de 3.5 g (16.6 mmol) de [22] en
30 mL de THF destilado seco sobre sodio y posteriormente sobre LiAlH4. También en
atmósfera inerte se añaden cuidadosamente 7.6 mL de una disolución comercial 2.5 M de nbutillitio en hexanos. Se deja agitando durante 4 horas y se observa un cambio de la solución
de incolora a rojo. Pasado este tiempo se añaden 1.68 g (8.3 mmol) de cloruro de ácido
isoftálico disueltos en 50 mL de THF destilado y se observa la formación de un precipitado
blanco de LiCl. La mezcla de reacción se refluye en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas.
Pasado este tiempo se enfría la mezcla de reacción en un baño de agua-hielo y, mediante una
fuerte agitación para mezclar las fases, se añaden 50 mL de agua y HCl 35 % gota a gota
hasta pH=1. Así de deja en agitación durante una hora a 60 ºC y seguidamente se neutraliza
con una solución saturada de NaHCO3. Se elimina el THF en el rotavapor y se extrae el
dihidroxiéster [23] con éter etílico (3x15 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4
anhidro, se filtra y se elimina el disolvente en el rotavapor. El producto se recristaliza,
disolviéndolo en acetato de etilo y precipitándolo con hexano. Se obtienen así 2.8 g de un
sólido blanco con un rendimiento del 82 %.
1
H–RMN: 250MHz,CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
3.03 (s,2H,OH); 4.42, 4.50 (2dd, 4H,
3
3
JCH2CH= 3.0,
3
JCH2’CH= 8.1,
2
JCHCH’= 11.4,
3
OH(Ph)CHCH2O); 5.09 (dd, 2H, JCH2CH= 3.0, JCH2’CH = 8.1, OH(Ph)CHCH2O); 7.24-7.38
(m, 10H, Ph); 7.48 (t, 1H, 3JHaromt5-Haromt4= 7.6, Harom.5); 8.19 (dd, 1H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.6,
4
JHarom.4-Harom.3= 1.5, Harom.4); 8.68 (d, 1H, 4JHarom.4-Harom.3= 1.5, Harom.3).
12
J. Chistoffers, U. Roβler, Tetrahedrom Asymetry, 1998, 9, 2349.
162
5-Experimental
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
70.4 (OH(Ph)CHCH2O); 72.7 (OH(Ph)CHCH2O); 126.5 (Carom.9); 128.7 (Carom.5); 129.0
(Carom.10); 129.1 (Carom.11); 130.6 (Carom.3); 131.3 (Carom.6); 134.5 (Carom.4); 140.1
(Carom.8); 166.1 (CO).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
70.4 (OH(Ph)CHCH2O); 72.7 (OH(Ph)CHCH2O); 126.5 (Carom.9); 128.7 (Carom.5); 129.0
(Carom.10); 129.1 (Carom.11); 130.6 (Carom.3); 134.5 (Carom.4).
Análisis elemental: Experimental: C, 70.9 %; H, 5.32 %; calculado: C, 70.9 %; H, 5.42 %.
5.4.4.4 -Síntesis de (S)-Ph2ftabinfos [24] y (R)-Ph2ftabinfos [25]
La síntesis de [24] y [25] se ha realizado partiendo de 1.47 g (4.2mmol) de de cloruro
de 2,2-(S)-binaftilfosfito [15] o bien de cloruro de 2,2-(R)-binaftilfosfito [16] y haciéndolo
reaccionar con 0.90 g (3.2 mmol) del dihidroxiester [23] disueltos en 15 mL de THF. El
procedimiento de síntesis es el mismo que para la síntesis del difosfito [5] y [6] pero partiendo
del dihidroxiester [23]. Las otras cantidades de reactivos son: 1.60 mL (11.36 mmol) de NEt3
y 20 mL de THF recientemente destilado, para cada difosfito. Se obtiene así un sólido blanco
con un rendimiento del 90 % en ambos casos.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
141.8 para [24] y 146.9 [25].
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [24].
4.45 (d, 4H,
3
JCH2CH= 5.9, CH2CH(Ph)O);
5.56 (td, 2H,
3
JCH2CH= 5.9,
3
JPH= 3.4,
CH2CH(Ph)O); 6.94- 7.91 (m, 34H, H fragmento binaftoxi y 2Ph); 7.62 (t, 1H, 3JHarom.5Harom.4=
7.7, Harom.5); 8.35 (dd, 2H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.7, 4JHarom.4-Harom.3= 1.1, Harom.4);
8.95 (d,1H, 4JHarom.3-Harom.4= 1.1, Harom.3).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [25].
4.49 (d, 4H, 3JCH2CH = 6.2, CH2CH(Ph)O);
5.67 (td, 2H, 3JCH2CH= 6.2, 3JPH= 3.6,
CH2CH(Ph)O); 6.89- 7.86 (m, 34H, H fragmento binaftoxi y 2Ph); 7.63 (t, 1H, 3JHarom.5-Harom.4
= 7.8, Harom.5); 8.37 (dd, 2H, 3JHarom.5-Harom.4= 7.8, 4JHarom.4-Harom.3= 1.6, Harom.4); 8.91
(d,1H, 4JHarom.3-Harom.4= 1.6, Harom.3).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [24].
69.2 (CH2CH(Ph)O); 75.3 (CH2CH(Ph)O, 2JPC= 68.6); 121.9-137.6 (C fragmento binaftoxi y
Ph); 126.5 (Carom.9); 128.6 (Carom.5); 128.6 (Carom.10); 130.1 (Carom.11); 130.6
(Carom.3); 132.8 (Carom.6); 134.6 (Carom.4); 137.5 (Carom.8); 147.6 (Carom.12); 148.4
(Carom.12’); 165.6 (CO).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz) para [25].
163
5-Experimental
68.1 (CH2CH(Ph)O); 68.9 (C’H2CH(Ph)O); 75.2 (CH2CH(Ph)O); 75.6 (CH2C’H(Ph)O);
121.7-137.1 (C fragmento binaftoxi y Ph); 126.9 (Carom.9); 128.7 (Carom.5); 128.9
(Carom.10); 129.0 (Carom.11); 129.7 (Carom.3); 132.7 (Carom.6); 134.5 (Carom.4); 137.2
(Carom.8); 147.4 (Carom.12); 147.9 (Carom.12’); 165.3 (CO ).
Análisis elemental para [24]: Experimental: C, 74.5 %; H, 4.47 %; calculado: C, 74.4 %; H,
4.31 %.
Análisis elemental para [25]: Experimental: C, 74.5 %; H, 4.50%; calculado: C,74.3 %; H,
4.38 %.
5.4.5- Intento de síntesis de (R)-Me2ftabinfosil [30]
5.4.5.1 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-1,1-dinaftil [26]
La síntesis de [26] se ha realizado según la bibliografía.13 Una suspensión de (R)-1,1bi-2-naftol (5.1 g, 17.81 mmol) se calienta en acetona hasta obtener una solución homogénea.
A esta solución de añaden (8.3g, 60 mmol) de carbonato de potasio y (9.94 g, 70 mmol) de
ioduro de metilo y se refluye la mezcla durante 24 horas. Seguidamente se añaden (4.26 g, 30
mmol) de ioduro de metilo adicionales y se refluye 12 horas más. El solvente se evapora hasta
30 mL y se añaden a temperatura ambiente 100 mL de agua, se agita la mezcla durante 8
horas y el sólido blanco resultante se filtra y se lava con agua obteniéndose así 5.47 g con un
rendimiento del 98 %.
La caracterización del compuesto se ha mejorado respecto a la bibliografía.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
3.77 (s, 6H, OCH3); 7.10 (m, 2H, 3J Harom.4-Harom.5 = 8.5, 4J Harom.4-Harom.6 = 1.4, 4J Harom.4-Harom.3 =
0.5, 5J Harom.4-Harom.7 = 0.7, Harom.4); 7.21 (m, 2H, 3JHarom.6-Harom.5 = 6.6, 3JHarom.6-Harom.7 = 8.1,
Harom.6); 7.31 (m, 2H, 3JHarom.5-Harom.6= 6.6, 3JHarom.5-Harom.4= 8.5, Harom.5); 7.46 (d, 2H,
3
JHarom.2-Harom.3= 9, Harom.2);
7.86 (dd, 2H, 3JHarom.7-Harom.6= 8.1, 3JHarom.7-Harom.5= 1.4,
Harom.7 );7.98 (d, 2H, 3JHarom.3-Harom.2= 9, Harom.3);
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
57.3 (OCH3); 114.6 (Carom.2); 119.9 (Carom.10); 123.8 (Carom.5); 125.6 (Carom.6); 126.6
(Carom.4); 128.3 (Carom.7); 129.6 (Carom.8); 129.7 (Carom.3); 134.4 (Carom.9); 155.3
(Carom.11).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
57.3 (OCH3); 114.6 (Carom.2); 123.8 (Carom.5); 125.6 (Carom.6); 126.6 (Carom.4); 128.3
(Carom.7); 129.7 (Carom.3).
Análisis elemental: Experimental: C, 84.2 %; H, 5.68 %; calculado: C, 84.1 %; H, 5.71 %.
164
5-Experimental
5.4.5.2 -Síntesis de (R)-2,2-dimetoxi-3,3-ditrimetilsilil-1,1-dinaftilo [27]
La litiación y posterior sililación del compuesto [26] se ha realizado según la
bibliografía.13 A una solución de TMEDA (2.5mL, 16.58 mmol) previamente destilado en
KOH y disuelto posteriormente en 30mL de éter destilado sobre Na, se le añade BuLi 2.5 M
en hexanos (10 mL, 25 mmol) y se deja 1 hora en agitación a temperatura ambiente.
Seguidamente se añade el diol protegido [26] 1.82 g (5.79 mmol) destilado previamente en
tolueno y se deja reaccionar durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución marronosa
resultante se enfría en un baño criogénico a –78 ºC (acetato de etilo/N2(l)), se le añade
ClMeSi3 (2 mL, 15.3 mmol) y se deja nuevamente en agitación durante 24 horas a
temperatura ambiente. De la solución amarilla resultante se realizan extracciones (3x20 mL)
con agua y la solución etérea se seca con MgSO4 anhidro y se evapora obteniéndose un sólido
amarillento que se purifica mediante cromatografía preparativa en columna de sílica de 2.5
cm de diámetro y 10 cm de longitud, utilizando como eluyente acetato de etilo/hexano (1:9) .
Así se obtienen 1.6 g del producto [26] puro con un rendimiento del 60 % y que se eluye con
un Rf= 0.78.
La reacción ha sido seguida mediante cromatografía de gases, utilizando el
cromatógrafo descrito anteriormente en la parte experimental 5.1, mediante un método de dos
rampas y una isoterma (1ª: 150ºC 3 min, 40 ºC/min; 2ª: 250 ºC 5min, 50 ºC/min; 3ª 280 ºC
5min, Tdetector= 280 ºC y Tinyector= 220 ºC) obteniéndose un tR= 16.7 min para [27] y un
tR= 12.5 min para [26].
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
0.44 (s, 18H, Si(CH3)3); 3.24 (s, 6H, OCH3); 7.33 (m, 6H, Harom.4-5-6 ),7.91 (d, 2H,
3
JHarom.7-Harom.6= 8.05, Harom.7); 8.08 (s, 2H, Harom.3)
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
0.1 (Si(CH3)3); 60.2 (OCH3); 121.5 (Carom.10); 124.5 (Carom.5); 126.1 (Carom.6); 126.9
(Carom.4); 128.4 (Carom.7); 130.4 (Carom.12); 134.5 (Carom.8); 136.2 (Carom.9); 136.8
(Carom.3); 161.5 (Carom.11).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
0.1 (Si(CH3)3); 60.2 (OCH3); 124.5 (Carom.5); 126.1 (Carom.6); 126.9 (Carom.4); 128.4
(Carom.7); 136.8 (Carom.3).
Análisis elemental: Experimental: C, 73.1 %; H, 7.91 %; calculado: C,72.9 %; H, 7.82 %.
13
P. Wipf, Jae-Kyu Jung, J. Org. Chem., 2000, 65, 6319.
165
5-Experimental
5.4.6-Síntesis de (R)-ftabibufos [34]
5.4.6.1-Síntesis de 6,6-di-tert-butil-4,4’dimetoxi-2,2’bisfenol [31]
La síntesis de [31] se ha realizado mediante un procedimiento descrito para la síntesis
del binaftol con alguna modificación.14 En un balón schlenk se introducen 18.02g (100 mmol)
de 3-tert-butil-4-hidroxianisol, 0.672 g (5 mmol) de CuCl2, 1.51 mL (10 mmol) de TMEDA y
se disuelven en CH2Cl2 destilado sobre CaH2. Se deja reaccionar durante una hora en
agitación y burbujeando oxígeno. La solución pasa de color negro a azul turquesa y puede
seguirse mediante cromatografía de gases utilizando el cromatógrafo descrito anteriormente
en la parte experimental 5.1, mediante una isoterma a 150 ºC durante 3 min y dos rampas (1ª
hasta 250 ºC, 40ºC/min y 250 ºC 5 min; 2ª hasta 280 ºC, 50 ºC/min y 280 ºC 5 min, T
detector= 280ºC y T injector = 220 ºC). Así se obtienen tR= 4.6 min para 3-tert-butil-4hidroxianisol y tR= 10.45 min para [31]. Seguidamente se hacen 3 lavados de 10ml con agua
ácida para eliminar el exceso de TMEDA, de CuCl2 y tener el producto deseado protonado. Se
filtra el sólido blanco lavándolo con agua y secándolo al vacío, obteniéndose así 16 g de [31],
con un rendimiento del 89 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.43 (s, 18H, C(CH3)3); 3.77 (s, 6H, OCH3); 5.05 (s, 2H, OH); 6.62 (d, 2H, 4JCHCH= 2.8,
C(CH3)3CHOCH3); 6.96 (d, 2H, 4JCHCH= 2.8, OCH3CH).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
29.8 (C(CH3)3); 35.5 (C(CH3)3); 56.1 (OCH3); 112.1 (OCH3CH); 115.6 (C(CH3)3CHOCH3);
123.6 (Carom.9); 139.3 (CC(CH3)3); 146.3 (COCH3); 153.6 (COH).
RMN-dept: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
29.8 (C(CH3)3); 56.1 (OCH3); 112.1 (OCH3CH); 115.6 (C(CH3)3CHOCH3).
Análisis elemental: Experimental: C, 73.8 %; H, 8.38 %; calculado: C, 73.7 %; H, 8.43 %.
5.4.6.2-Síntesis de 6,6-di-tert-butil-4,4’dimetoxi-2,2’bisfenilclorofosfito [32]
La síntesis del clorofosfito [32], se ha realizado igual que la síntesis del producto [15].
Utilizando los disolventes destilados, en un balón de 3 bocas se prepara en atmósfera inerte
una disolución de 9 mL (101.2 mmol) de PCl3 y 3.3 mL (23.4 mmol) de NEt3 en 20 mL de
THF. Se enfría la mezcla de reacción a –40ºC, mediante un baño criogénico de CH3CN/N2(l)
y se añade una disolución que contiene 3.6 g (10 mmol) de [31] en 10 mL de THF. Se retira la
mezcla frigorífica y se deja agitar durante 4 horas observándose la precipitación de la sal de
amonio que se elimina por filtración al vacío mediante un filtro Schlenk que contenga celita
secada en la estufa a 150 ºC. Evaporando el disolvente en la línea de vacío se obtienen 4.10 g
166
5-Experimental
de un sólido blanco con un rendimiento del 96 %. Es muy importante guardar este producto
en atmósfera inerte y no más de un día puesto que se hidroliza muy fácilmente. La pureza del
producto se controla mediante su espectro de RMN de
31
P donde se puede observar el
1
producto de hidrólisis a 7.06 ppm y en el espectro de H se puede observar una señal de
hidrólisis centrada a 7.26 ppm, JP-H= 725Hz.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
168.8
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.49 (s, 18H, C(CH3)3); 3.84 (s, 6H, OCH3); 6.76 (d, 2H, 4JCHCH= 2.9, C(CH3)3CHOCH3);
7.04 (d, 2H, 4JCHCH= 2.9, OCH3CH).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
31.8 (C(CH3)3); 35.9 (C(CH3)3); 56.0 (OCH3); 113.5 (OCH3CH); 115.2 (C(CH3)3CHOCH3);
134.1 (Carom.9); 141.8 (CC(CH3)3); 143.4 (COCH3); 156.8 (COPCl).
5.4.6.3-Síntesis de ftabibufos [34]
La síntesis de [34] se ha realizado del mismo modo que para la síntesis de los
difosfitos [5] y [6] pero con el hidroxiester [10]. Partiendo de 0.5g (1.18mmol) de clorofosfito
[32], y haciéndolo reaccionar con 0.17 g (0.59 mmol) de [10] disueltos en 15 mL. Las otras
cantidades de reactivos son: 0.45 mL (3.25 mmol) de NEt3 y 20 mL de THF recientemente
destilado. Se obtienen así 0.62 g de un sólido blanco con un rendimiento del 81 %.
31
P{1H}-RMN: 101,3MHz, CDCl3 , δ(ppm).
145.8
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.27 (d, 6H, 3JCHCH3= 6.3, CHCH3); 1.32 (s, 18H, C(CH3)3); 1.36 (s, 18H, C(CH’3)3); 3.71 (s,
6H, OCH3); 3.72 (s, 6H, OCH’3); 4.35 (dd, 4H, 3JCH2CH= 5.5, 4JCH2CH3= 1.3, CH2CHCH3);
4.81 (m, 2H, 3JCH2CH= 5.5, 3JCP-H=12 , 3JCHCH3= 6.3 , CH2CHCH3); 6.62 (d, 4H, 4JCHCH= 3.1,
C(CH3)3CHOCH3); 6.88 (dd, 4H, 4JCHCH= 3.1, 5JCHOCH3= 1.1, OCH3CH); 7.41 (t, 1H,
3
JHarom.10-Harom.9= 7.3, Harom.10); 8.15 (dd, 1H, 3JHarom.9-Harom.10= 7.3, 3JHarom.9-Harom.8= 1.8,
Harom.9); 8.62 (d, 1H, 3JHarom.8-Harom.9= 1.8, Harom.8).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
31.3 (CHCH3); 31.4 (C(CH3)3); 35.8 (C(CH3)3); 56.0 (OCH3); 68.8 (CH2CHCH3); 60.1
(CH2CHCH3); 113.5 (OCH3CH); 115.2 (C(CH3)3CHOCH3);
134.1 (Carom.17); 128.6
(Carom.14); 129.4 (Carom.16); 130.8 (Carom.8); 134.3 (Carom.9); 138.3 (Carom.10); 142.8
(Carom.11); 156.1 (Carom.13); 165.7 (CO).
14
M.Nakajima, I. Miyoshi, K.Kanayama, S.Hashimoto, J.Org.Chem., 1999, 64, 2264- 2271.
167
5-Experimental
5.4.7- Síntesis de chiraphite [33]
La síntesis de [33] se ha realizado siguiendo el proceso general para la síntesis de los
difosfitos [5] y [6] pero partiendo de 0.38 g (3.64 mmol) de 2S,4S-pentanediol disueltos en
10mL de THF y haciéndolo reaccionar con 3.03 g (7.16 mmol) de [32]. Esta síntesis difiere
minimamente de la bibliografía.15 Las otras cantidades de reactivos son: 2.78 mL (19.77
mmol) de NEt3 y 20 mL de THF recientemente destilado. Se obtienen así 2.55 g de un sólido
blanco con un rendimiento del 82 %. Si se produce hidrólisis en el espectro de 31P aparece una
señal a 11.8 ppm.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
147.0
1
H–RMN: 250MHz,CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.16 (d, 6H, 3JCH3CH= 6.3, CHCH3); 1.36 (s, 36H, C(CH3)3); 1.78 (t, 2H, 3JCH2CH= 6.6,
CHCH2CH); 3.72 (s, 6H, OCH3); 4.44 (m, 2H, 3JCHCH2= 6.6, 3JCHCH3= 6.3, CHCH3); 6.60 (d,
2H, 4JCHCH= 3.1, C(CH3)3CHOCH3); 6.62 (d, 2H, 4JCHCH= 3.1, C(CH3)3CH’OCH3); 6.83 (d,
2H, 4JCHCH= 3.1, OCH3CH); 6.88 (d, 2H, 4JCHCH= 3.1, OCH3CH’).
5.4.8- Síntesis de (R)-tartbinfos [41]
5.4.8.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-succinato de dietilo [37]
La síntesis de este compuesto se ha realizado mediante los procedimientos descritos en
la literatura16 y ligeramente modificado en la tesis de L. Flores,17 dirigido por Erika Martín.
Se prepara una suspensión de 11.79 g (60 % en aceite mineral, 7.07 g, 294.9 mmol) de NaH
lavados con 4x15 mL de hexano seco, y posteriormente disueltos en 300 mL de THF seco.
Esta suspensión se lleva a 0ºC y lentamente se adiciona mediante un embudo de presión
compensada, una mezcla de 25 mL (30.125 g, 146 mmol) de (S,S)-tartrato de dietilo [36] y
28.9 mL (38.30 g, 303.6 mmol) de Me2SO4. Durante la adición se observa un burbujeo de
hidrógeno y la formación muy lenta de un precipitado blanco de Na2SO4. La suspensión se
agita a 0ºC durante 3 horas y posteriormente se deja 48 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtra, se lava con THF, se evapora el disolvente y el residuo se purifica
mediante destilación a presión reducida (0.2 mmHg, 90ºC) para obtener 27.52 g de un líquido
incolo, con un rendimiento del 80 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
15
J.E. Babin, G.T. Whiteker, PCT Int. Appl., Union Carbide, WO 93/03839, 1993, US92/06808.
a) D. Seebach, H.O. Kalinowski, B. Bastani, G. Grass, H. Daum, H. Dörr, N.P DuPreez., V. Ehring, W.
Langer, C. Nüssler, H.A. Oei, M. Schmidt, Helv. Chim.Acta, 1997, 60, 301. b) K. Mori, Tetrahedron, 1974, 30,
4223.
16
168
5-Experimental
1.29 (t, 6H, 3JCH3CH= 7.2, 3JCH3CH’= 7.1, OCHH’CH3); 3.44 (s, 6H, OCH3); 4.20 (s, 2H, CH);
4.29-4.22 (m, 4H, 2JCHHCH’= 10.7, 3JCH3CH= 7.2, 3JCH3CH’= 7.1, OCHH’CH3)
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
14. 0 (OCH2CH3); 59.4 (OCH3); 61.1 (OCH2CH3); 80.9 (CH); 168.9 (CO).
5.4.8.2-Síntesis de (2S,3S)-2,3-dimetoxi-1,4-butanodiol [39]
Para la síntesis de [39] se siguieron los procedimientos descritos en la literatura,16
modificados según se describe en la tesis de L. Flores antes mencionada.17 Una disolución de
27.52 g (117.5 mmol) de [37] en 200 mL de THF seco se adiciona muy lentamente por goteo
a 0ºC y bajo nitrógeno a una suspensión de 12.20 g (305.5 mmol) de LiAlH4 en 300 mL de
THF. Finalizada la adición se lleva a temperatura de reflujo y se agita durante 4.5 horas,
posteriormente se deja a temperatura ambiente y agitando durante 18 horas. Al terminar la
agitación se enfría nuevamente la suspensión a 0 ºC y se gotean
sucesivamente con
precaución 12 mL de agua, 12 mL de una disolución acuosa de NaOH al 15% (4 M) y
finalmente 37 mL de agua. La mezcla se agita durante 4 horas observándose la formación de
hidróxidos de litio y aluminio insolubles. Se filtra y se lava la solución con acetona, se seca el
filtrado con MgSO4 y se evapora el disolvente. El producto obtenido debe ser destilado a
presión reducida (0.1 mmHg, 90ºC), obteniéndose un aceite viscoso que se deja cristalizar
durante aproximadamente 20 horas en la nevera y se obtienen 12.91 g del producto deseado
con un rendimiento del 73 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
3.02 (s, 2H, OH); 3.41-3.45 (m, 2H,
3
JCHCH2= 4.2,
3
JCH’CH2= 4.3,
2
JCHCH’= 5.03,
CH2CHCH’CH2); 3.46 (s, 6H, OCH3); 3.62-3.82 (m, 4H, 3JCH2CH= 4.2, 3JCH2CH’= 4.3,
2
JCH’HCHH’= 12.0, CH2CHCH’CH2)
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
58.2 (OCH3); 60.2 (CH2); 81.0 (CH)
5.4.8.3- Síntesis de (R)-tartbinfos [41]
La síntesis del difosfito [41] se llevó a cabo de igual modo que los otros difosfitos
descritos en esta tesis. Las cantidades son 0.214 g (1.423 mmol) de [39] en 5 mL de THF
seco, 1g (2.845 mmol) del clorofosfito [16], 2.14 mL (15.39 mmol) de NEt3 en 20 mL de
THF. Así se obtienen 0.881 g de un sólido blanco con un rendimiento del 79 %. El producto
de hidrólisis aparece en el espectro de 31P a 11.2 ppm.
17
a) L. Flores, Tesis de doctorado, Universidad Nacional Autónoma de México, 2002. b) P.X. Garcia, Tesis de
Licenciatura, Universidad Nacional Autónoma de México, 2002.
169
5-Experimental
31
P{1H}-RMN: 101,3MHz, CDCl3, δ(ppm).
142.9
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
3.24 (s, 6H, OCH3); 3.39-3.58 (m, 2H, CHOCH3); 3.81-4.08 (m, 4H, CH2OP); 3.95-7.49,
7.71-7.98 (m, 24H, H binaftoxi).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
60.1 (OCH3); 62.1 (OCH3CHCHOCH3); 79.7 (CHCH2OP); 118.7, 118.2 (Carom.2 y 2’);
124.7, 124.4 (Carom.1 y 1’); 125.5, 125.4 (Carom.8 y 8’); 126.9, 126.7 (Carom.6 y 6’);
127.8, 127.4 (Carom.7 y 7’); 129.0, 128.8 (Carom.5 y 5’); 130.1, 131.4 (Carom.4 y 4’);
131.8, 131.4 (Carom.3 y 3’); 133.9, 133.6 (Carom.9 y 9’); 153.2, 152.2 (Carom.10 y 10’).
5.4.9- Síntesis de (R)-diopbinfos [42]
5.4.9.1-Síntesis de (2S,3S)-2,3-O-isopropilidén-tartrato de dietilo [38]
La formación de este producto se realizó empleando un procedimiento descrito en la
bibliografía,18 modificado según el procedimiento descrito en la tesis de licenciatura de P.X.
Garcia. Se disuelven 35 mL (42.14 g, 204.3 mmol) de (S,S)-tartrato de dietilo [36] en 100 mL
de acetona, se adicionan 40 mg (0.23 mmol) de ácido p-toluénsulfónico y 70 mL (62.3 g,
420.3 mmol) de ortoformiato de trietilo. Se deja refluir durante 24 horas. Seguidamente, se
añaden 15 mL (13.35 g, 90.06 mmol) de ortoformiato de trietilo y se deja nuevamente durante
24 horas a reflujo y agitación. Se observa como la disolución pasa de amarilla a color oscuro.
Finalmente, se evapora la acetona y el exceso de ortoformiato de trietilo y el residuo se
disuelve en 135 mL de CH2Cl2 y se neutraliza el ácido p-toluensulfónico mediante lavados
con 4x200 mL de una disolución acuosa saturada de NaHCO3, obteniéndose una disolución
roja clara. Se seca con MgSO4 y se evapora el disolvente, el producto se purifica mediante
una destilación a presión reducida (P=0.04 mmHg, 85-96 ºC) obteniéndose así 48.29 g del
producto deseado, con un rendimiento del 96 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.24 (t, 6H, 3JCH3CH2= 7.2, CH3CH2O); 1.42 (s, 6H, C(CH3)2); 4.21 (c, 4H, 3JCH2CH3= 7.2,
CH3CH2O); 4.69 (s, 2H, CH)
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
13.9 (CH3CH2O); 26.2 (C(CH3)2); 61.7 (CH3CH2O); 77.0 (CH); 113.6 (C(CH3)2); 169.5
(CO)
18
a) M.E. Da Silva, Tesis de doctorado Universidad de Coimbra, 1997. b) W.P.Feit, J.Med.Chem, 1964, 7, 14.
170
5-Experimental
5.4.9.2-Síntesis de (2S,3S)-2,3-O-isopropilidén-1,4-butanodiol [40]
Para la preparación del [40] se emplea un procedimiento descrito en la bibliografía.18
En un schlenk bajo nitrógeno se trituran 17.23 g (431.4 mmol) de LiAlH4 en 285 mL de éter
seco y se coloca la suspensión en un baño de hielo. A esta disolución se adiciona otra
preparada con 48.29 g (196 mmol) de [38] disueltos en 243 mL de éter seco. Esta mezcla se
deja a reflujo durante 4 horas y posteriormente 18 horas en agitación a temperatura ambiente.
Al finalizar este tiempo, la mezcla se enfría a 0 ºC y con agitación y lentamente se adicionan
por goteo lento 23 mL de acetato de etilo, 17 mL de agua, 17 mL de una disolución acuosa de
NaOH al 15 % (4M) y finalmente 53 mL de agua. La mezcla se agita durante 8 horas y se
filtra, lavando el sólido con acetona y éter. La solución se seca con MgSO4 y se evapora el
disolvente para obtener un líquido amarillo que debe ser purificado mediante presión reducida
(0.1 mmHg, 80 ºC), obteniéndose un aceite viscoso que se precipita con hexano para obtener
21.35 g de un sólido blanco con un rendimiento del 61 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.43 (s, 6H, CH3); 2.17 (s, 2H, OH); 3.66-3.84 (m, 4H, 2JCHH’= 11.7, CHH’CHCH’CHH’);
3.97-4.04
(m, 2H, 3JCHH’CH’=
3
JCHH’CH= 4.2, 3JCHH’CH’=
3
JCHH’CH= 4.1, 2JCHCH’= 8.6,
CHH’CHCH’CHH’).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
26.9 (C(CH3)2); 62.1 (CH2); 78.2 (CH); 109.2 (C(CH3)2).
5.4.9.3- Síntesis de (R)-diopbinfos [42]
El difosfito [42] fue preparado de igual modo que los otros difosfitos descritos en esta
tesis. Las cantidades son 0.231 g (1.422 mmol) de [41] en 5 mL de THF seco, 1g (2.845
mmol) del clorofosfito [16], 2.13 ml (15.36 mmol) de NEt3 en 20 mL de THF. Así se obtienen
0.78 g de un sólido blanco con un rendimiento del 68 %. El producto de hidrólisis aparece en
el espectro de 31P a 10.3 ppm.
31
P{1H}-RMN: 101.3MHz, CDCl3, δ(ppm).
139.5
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.33 (s, 6H, CH3); 3.80-3.65 (m, 4H, CH2); 4.07-3.80 (m, 2H, CH); 7.10-7.56, 7.72-8.01 (m,
24H, H binaftoxi).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
27.4 (CH3); 64.1 (CH2); 78.7 (CH); 110.6 (C(CH3)2); 121.9, 122.3 (Carom.2 y 2’); 122.8,
123.1 (Carom.10 y 10’); 125.4, 125.6 (Carom.8 y 8’); 126.6, 126.8 (Carom.6 y 6’); 127.1,
171
5-Experimental
127.4 (Carom.7 y 7’); 128.7, 128.8 (Carom.5 y 5’); 130.7, 130.9 (Carom.4 y 4’); 131.1, 131.5
(Carom.3 y 3’); 133.0, 133.0 (Carom.9 y 9’); 147.3, 147.3 (Carom.1 y 1’).
5.5-SÍNTESIS DE LOS COMPLEJOS DE RODIO(I)
5.5.1-Síntesis de bis[(1,5-ciclooctadieno)(µ-cloro)rodio(I)], [Rh2(µ-Cl)2(cod)2]
Este producto se ha sintetizado según el procedimiento descrito en la bibliografía19
Se refluye durante 10 horas una disolución de 500 mg (1.9 mmol) de RhCl3 xH2O y 1 mL de
ciclooctadieno (cod), previamente purificado pasado por una columna de alúmina. Como
disolvente se utiliza una mezcla H2O-EtOH (1/5) previamente desgasada. Se observa la
formación de un sólido cristalino de coloración anaranjada y la pérdida de color de la
disolución, que inicialmente era roja. Una vez finalizado el reflujo, se elimina la mitad del
disolvente mediante la línea de vacío. Se añaden 10 mL de agua y se deja 30 min a 0 0C. Así
cristaliza un producto naranja brillante que se filtra, se lava con hexano y después 5 veces con
una mezcla fría de H2O-MeOH (5/1). Se obtienen 459 mg del producto (rendimiento 98 %).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.55 (m, 8H, H alílicos); 2.40 (m, 8H, H alílicos); 3.46 (m, 8H, H vinílicos).
Análisis elemental: Experimental: C, 39.8 %; H, 4.80 %; calculado: C,39.0 %; H, 4.83 %.
5.5.2-Síntesis de bis[(1,5-ciclooctadieno)(µ-metoxi)rodio(I)], [Rh2(µ-OMe)2(cod)2]
Este producto se ha sintetizado modificando el método descrito en la bibliografía.19
En un balón Schlenk, en atmósfera de nitrógeno, se prepara una solución de 500 mg (1mmol)
de [Rh2(µ-Cl)2(cod)2] en 15 mL de CH2Cl2 seco y desgasado. Se añaden 10 mL de una
disolución 0.20 M de NaOH en MeOH. Se observa como la disolución, inicialmente de color
anaranjado, se vuelve de color amarillo y aparece un precipitado de NaCl. Después de 30
min, se evapora el disolvente en la línea de vacío. Se adicionan 15 mL de CH2Cl2 y la
suspensión se filtra con celita en atmósfera de nitrógeno, para eliminar el NaCl formado. Se
concentra la solución a 5-6 mL y se precipita adicionando MeOH, en un baño de hielo. Se
filtra el precipitado amarillo formado, obteniéndose 554 mg del producto (rendimiento 99 %).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.63 (m, 8H, H alílicos); 2.47 (m, 8H, H alílicos); 2.67 (s, 6H, OCH3); 3.55 (m, 8H, H
vinílicos).
Análisis elemental: Experimental: C, 44.9 %; H, 6.20 %; calculado: C, 44.6 %; H, 6.24 %.
19
R. Usón, L. A. Oro, J. Cabeza, Inorg.Synth., 1985, 23, 126.
172
5-Experimental
5.5.3-Síntesis de carbonilhidrogenotris(trifenilfosfina) rodio(I), [RhH(CO)(PPh3)3]
Este producto se sintetizó según el método descrito en la bibliografía.20 En un balón de
250 mL, se disuelven 1.32 g (5 mmol) de trifenilfosfina en 50 mL de EtOH, la disolución se
calienta hasta ebullición y se añaden 0.13 g (0.5 mmol) de RhCl3 xH2O previamente disueltos
en 10 mL de EtOH. Quince segundos después, se añaden 6.65 mL de una disolución acuosa al
30 % de H2CO (6.6 mmol) y 0.4 g (7 mmol) de KOH en 10 mL de EtOH caliente. La mezcla
de reacción se deja a reflujo durante 10 min y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se
obtiene un sólido amarillo cristalino, que se filtra y se lava con EtOH/H2O, EtOH y hexano;
finalmente se seca al vacío. Se obtienen 0.41 g del producto (rendimiento 91 %).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
-4.9 (s, 1H, hidruro); 7.52 (m, aromáticos).
31
P–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
41.5 (d, PPh3)
Análisis elemental: Experimental: C, 71.9 %; H, 5.05 %; P, 10.1 %; calculado: C, 72.1 %;
H, 5.17 %; P, 9.8 %.
5.6 - SÍNTESIS DE LOS COMPLEJOS DE PLATINO (II)
5.6.1-Síntesis de dicloro(η4-1,5-ciclooctadieno)platino (II), [PtCl2(cod)]
La síntesis se ha realizado como está descrito en la bibliografía.21 Se añaden en un
balón 0.5 g (841 mmol) de ácido hexacloroplatínico hidratado (H2PtCl6 * 6H2O) y se disuelve
en 1.5 mL de ácido acético glacial. La solución se calienta hasta 75 ºC, se añaden 0.6 mL de
1,5-ciclooctadieno pasado previamente por una columna de sílica y se agita suavemente. Se
enfría a temperatura ambiente y se diluye con 5 mL de agua. La solución de color negro se
mantiene una hora a temperatura ambiente. Posteriormente se filtra con un embudo Büchner
y se lava con 5 mL de agua y 10 mL de éter dietílico. El sólido se suspende en 40 mL de
CH2Cl2 y se calienta la mezcla hasta el punto de ebullición, se mantiene a esta temperatura
durante 5 min. Seguidamente se enfría la solución, se le añaden 0.5 g de sílica gel y se deja
depositar; el líquido sobrenadante no debe tener color, si lo tuviera sería necesario añadir
porciones de 0.1 g de sílica hasta que la solución sobrenadante quede incolora. Se filtra la
mezcla y el residuo se lava con 2 porciones de 5 mL de CH2Cl2. La solución se evapora hasta
que el producto empieza a cristalizar (aprox. 7.5 mL). La solución caliente se añade a 20 mL
de hexano frío y así se obtiene un precipitado blanco finamente dividido. Se filtra el
20
21
G. W. Parshall, Inorg. Synth., 1974, 15, 59.
D. Drew, J. Rdoyle, Inorg. Synth., 1972, 13, 47.
173
5-Experimental
precipitado mediante un filtro de placa porosa y se lava con 2 o 3 mL de hexano. Se obtienen
0.25 g del producto deseado (rendimiento 80 %).
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
5.61 (d, 8H, JPt-H= 65, H olefínicos); 7.29 (H, metilenicos).
Análisis elemental: Experimental: C, 25.7 %; H, 3.41 %; calculado: C, 25.7 %; H, 3.23 %.
5.6.2-Síntesis de los complejos de platino (II) con los ligandos [5], [6], [13] y [14]
La síntesis de estos complejos se ha realizado de acuerdo con un procedimiento
descrito en la bibliografía,22 ligeramente modificado. Se adicionan en atmósfera inerte 0.036 g
(0.1 mmol) de [PtCl2(cod)] en un balón Schlenck y se añaden 10 mL de CH2Cl2 previamente
destilado sobre CaH2. Por otro lado se prepara en otro balón Schlenck y bajo las mismas
condiciones de atmósfera inerte, una solución con 0.11 mmol del difosfito y se le añaden 5
mL de CH2Cl2. Seguidamente se añade con cánula la segunda solución preparada, sobre la
primera, y se deja en agitación durante 30 min. Finalmente se evapora el disolvente de la
solución incolora y se obtiene un sólido blanco que se lava con 2 x 5mL de eter dietílico seco.
Los productos se obtienen como sólidos microcristalinos blancos, pero no fue posible obtener
cristales de calidad suficiente para difracción de rayos X de monocristal.
Los datos espectroscópicos han sido discutidos en el apartado de la discusión de resultados.
5.7 - SÍNTESIS DE LOS COMPLEJOS DE RUTENIO (0) CON LOS LIGANDOS [5],
[6], [13] y [14]
Se introducen en un balón Schlenck en atmósfera inerte, 0.1 g (0.16 mmol) de
Ru3(CO)12 y 4.7 mmol del difosfito correspondiente. Se añaden 5 mL de tolueno seco. La
solución en este punto es de color naranja debido al Ru3(CO)12. Se deja refluir durante 24
horas hasta obtener un cambio de coloración de anaranjada a amarillo. Llegado a este punto se
deja enfriar la solución y se filtra el precipitado. No fue posible obtener cristales de estos
productos.
Los datos espectroscópicos han sido discutidos en el apartado de la discusión de resultados.
5.8 - SÍNTESIS DE LOS COMPLEJOS DE IRIDIO (I)
5.8.1-Síntesis de [Ir2(µ-Cl)2(cod)2]
Para la síntesis de este complejo se ha seguido la bibliografía23 pero con alguna
modificación. Se refluye durante 9 horas una mezcla formada por 4 mL de H2O, 10 mL (0.171
22
23
S. Naili, I. Suisse, A. Mortreux, F. Agbossou-Niedercorn, G. Nowogrocki, J .Org. Chem., 2001, 628, 114 .
G. Winkhaus, H. Siger, Chem. Ber., 1966, 99, 3610.
174
5-Experimental
mol) de etanol (ambos previamente desgasados), 1 mL (8.13 mmol) de 1,5-C8H12, una punta
de espátula de hidroquinona y 1 g (2.26 mmol) IrCl3 en un balón schlenk de 100 mL. Se
forma así un precipitado anaranjado o rojizo, se enfría la mezcla 0 ºC, se filtra bajo nitrógeno
y se lava con metanol, agua y acetona también a 0 ºC. Así se obtienen 0.8 g del complejo
deseado con un rendimiento del 75 %.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.52 (m, 8H, CHH’, endo); 2.24 (m, 8H, CHH’, exo); 4.23 (s, 8H, CH).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
31.8 (CH2); 62.2 (CH).
5.8.2-Síntesis de [Ir2(µ-OMe)2(cod)2]
La síntesis de este complejo se ha realizado siguiendo la bibliografía24 pero con alguna
modificación. A una solución de 200 mg (0.298 mmol) de [Ir2(µ-Cl)2(cod)2] en 10 mL de
metanol se le añaden 3.12 mL (0.596 mmol) de una solución 0,191 M de NaOH en metanol.
Inmediatamente empieza a precipitar un sólido amarillo, pero se deja la mezcla en agitación
durante 30 min. Seguidamente se evapora el disolvente y se lava tres veces con 5 mL de H2O
y se deja secar al vacío. Se obtienen 177 mg del complejo deseado con un rendimiento del 91
%.
1
H–RMN: 250MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
1.60 (m, 8H, CHH’, endo); 2.31 (m, 8H, CHH’, exo); 3.10 (s, 6H, OCH3); 4.28 (s, 8H, CH).
13
C–RMN: 63MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz).
31.8 (CH2); 63.1 (CH).
5.8.3-Síntesis de
comlejos de iridio (I) con los ligandos (S)-Me4ftabinfos [5] y (R)-
Ftabinfos [6]
Se ha introducido en un reactor de alta presión, 12 mg de [Ir2(µ-OMe)2(cod)2] y 43.44
mg del ligando [6] o bien 44.9 mg del ligando [5], (relación 1:1.25) disueltos en 5mL de
tolueno seco y desgasado. Se deja reaccionar durante dos horas a 60 ºC y 30 bar de presión de
CO/H2 en relación 1:1. Posteriormente se vacía la solución en un schlenck con un septum
incorporado, que deja pasar parte del la mezcla de gas, se sella y se deja en el congelador a –
30 ºC, así se obtiene un sólido amarillo que se analiza mediante RMN.
Los datos espectroscópicos han sido discutidos en el apartado de la discusión de resultados.
24
R. Usón, L.A. Oro, J.A. Cabeza, Inorg. Synth., 1985, 23, 126.
175
5-Experimental
176
ANNEXO
Índice anexo
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [2].........................................................................177
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [2]........................................................................177
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [3].........................................................................178
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [3]........................................................................178
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [4].........................................................................179
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [4]........................................................................179
- Espectro de RMN de dept del compuesto [4].......................................................................180
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [5].........................................................................180
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [5]..........................................................................181
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [5]........................................................................181
- Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [5] ...............................182
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [6].........................................................................182
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [6]..........................................................................183
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [6]........................................................................183
- Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [6] ...............................184
- Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8]...............184
- Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8]..............185
- Espectro de RMN dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8].................185
- Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [9]...............186
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [10]........................................................................186
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [10]......................................................................187
- Espectro de RMN dept del compuesto [10]..........................................................................187
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [11]........................................................................188
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [11]......................................................................188
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [12]........................................................................189
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [12]......................................................................189
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [13].......................................................................190
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [13]........................................................................190
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [13]......................................................................191
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [14].......................................................................191
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [14]........................................................................192
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [14]......................................................................192
Índice anexo
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [15] y [16]............................................................193
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [15] y [16].............................................................193
- Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [21].............194
- Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [21]............194
- Espectro de RMN dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [21]...............195
- Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22].............195
- Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22]............196
- Espectro de RMN dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22]...............196
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [23]........................................................................197
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [23]......................................................................197
- Espectro de RMN dept del compuesto [23]..........................................................................198
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [24].......................................................................198
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [24]........................................................................199
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [24]......................................................................199
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [25].......................................................................200
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [25]........................................................................200
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [25]......................................................................201
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [26].......................................................................201
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [26]......................................................................202
- Espectro de RMN dept del compuesto [26]..........................................................................202
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [27].......................................................................203
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [27]......................................................................203
- Espectro de RMN dept del compuesto [27]..........................................................................204
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [31].......................................................................204
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [31]......................................................................205
- Espectro de RMN dept del compuesto [31]..........................................................................205
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [32].......................................................................206
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [32]........................................................................206
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [32]......................................................................207
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [33].......................................................................207
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [33]........................................................................208
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [34].......................................................................208
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [34]........................................................................209
Índice anexo
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [34]......................................................................209
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [41].......................................................................210
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [41]........................................................................210
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [41]......................................................................211
- Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [41] .............................211
- Espectro de RMN de 31P del compuesto [42].......................................................................212
- Espectro de RMN de 1H del compuesto [42]........................................................................212
- Espectro de RMN de 13C del compuesto [42]......................................................................213
- Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [42] .............................213
- Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico...........................214
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico.........................214
- Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico....................................215
- Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico...........................215
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico.........................216
- Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico....................................216
- Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico...........................217
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico.........................217
- Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico....................................218
- Espectro RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico..........................................218
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico.....................................219
- Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico................................................219
- Espectro RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico..........................................220
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico.....................................220
- Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico................................................221
- Espectro RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico..........................................221
- Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico.....................................222
- Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico................................................222
Índice anexo
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [2]
6
2
3
4
3’
O
O
1
O
5
6
O
3 3’
2
1
4
5
4.4
4.8
4.0
3.6
3.2
2.8
(ppm)
2.4
2.0
1.6
1.2
Espectro de RMN de 13C del compuesto [2]
2
3
4
3’
8
1
O
O
O
5
7
O
6
3 3’ 2
CDCl3
7
5
4
1
6
8
170
150
130
110
90
(ppm)
177
70
50
30
10
Anexo
Espectro de RMN de1H del compuesto [3]
1,3,3’
2
3
4
3’
OH
O
1
O
5
6
7
2
6, 4
3.5
5
3.4
3.3
1.3
3.2
1.2
1.1
7
4.8
4.4
4.0
3.6
3.2
2.8
(ppm)
2.4
2.0
1.6
1.2
Espectro de RMN de13C del compuesto [3]
2
4
3
3’
OH
O
1
5
7
6
2
6
5
O
4
3,3’
1
CDCl3
7
95
85
75
65
55
45
(ppm)
178
35
25
15
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [4]
6
1
5
5
O
O
4
O
O
3
3
1
1
1
OH
HO
2
2
1
5
4
6
3
8.8
8.4
8.0
7.6
2
8.5
7.5
6.5
5.5
(ppm)
3.5
4.5
2.5
1.5
Espectro de RMN de 13C del compuesto [4]
6
5
5
1
O
O
7
9
4
7
9
O
O
3
3
1
8
8
OH
1
HO
CDCl3
1
1
8
5
3
7
4
9
6
160
140
120
100
80
(ppm)
179
60
40
Anexo
Espectro de RMN dept del compuesto [4]
1
6
5
5
O
O
7
9
7
4
9
O
O
3
3
1
1
5
1
8
8
OH
HO
1
4
6
3
130
120
110
100
90
80
(ppm)
70
60
50
40
30
Espectro de RMN de 31P del compuesto [5]
O
O
O
O
O
O
O
P
P
O
150
130
110
90
70
(ppm)
180
O
O
50
30
10
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [5]
6
H binaftílicos
1,2
5
5
O
O
4
O
O
3
3
3
2
2
O
1
6
O
P
O
1
P
O
O
O
5
4
4.6
8.5
7.5
4.4
6.5
4.2
5.5
(ppm)
4.5
3.5
2.5
1.5
Espectro de RMN de 13C del compuesto [5]
6
5
7
9
O
O
5
7
4
O
9
O
3
3
2
8
O
1
O
2
8
O
P
1
P
O
O
CDCl3
O
10
10’
10,10’
4,5,6,7 y
C binaftílicos
8
9
160
140
120
100
80
(ppm)
181
1,2
3
60
40
Anexo
Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [5]
6
5
7
9
O
O
5
7
O
9
4
O
3
3
2
8
O
1
O
P
O
2
8
1
P
O
11 12
13 14
10
15
19
10’ 19’ 18
18’ 17 16
11’
17,17’
17’
12’
13’
16,16’
16’
14’ 15’
O
O
15,15’
7
11,11’
14,14’
5
135
12,12’
18,18’
13,13’
4
133
6
129
(ppm)
31
Espectro de RMN de P del compuesto [6]
131
127
125
O
O
130
110
90
70
182
123
O
O
O
O
O
P
P
O
150
19,19’
(ppm)
O
O
50
30
10
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [6]
6
Hbinaftílicos
5
5
O
O
4
O
O
3
3
2
2
1
O
O
1
O
P
P
O
O
O
1
CDCl3
6
3
5
4
2
8.5
7.5
6.5
5.5
(ppm)
4.5
3.5
2.5
1.5
Espectro de RMN de 13C del compuesto [6]
6
11
7
5
7
O
8
O
8
4
O
3
3
2
1
O
O
P
O
CDCl3
O
2
1
O
P
O
9
O
9’
2 3
4,5,6,7 y
C binaftílicos
8
1
9.9’
160
140
120
100 (ppm) 80
183
60
40
Anexo
Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [6]
6
5
7
5
7
O
8
O
8
4
O
O
3
3
2
2
1
O
P
P
O
1
O
O
9
O
10 11
12 13
18
O
17
17’ 16 15
10
16’
11’12’
15’
13’ 14’
9’
12,12’
13,13’
5
18,18’
15,15’
14,14’
6
11,11’
10,10’
4
17,17’
134
14 16,16’
7
132
130
128
(p p m )
126
124
122
Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8]
1,2,3,8
2
3
4
1
O
5
8
O
O
7
6
O
6,7
4
5, 5’
4.6
4.2
3.8
3.4
3.0
2.6
(ppm)
184
2.2
1.8
1.4
1.0
Anexo
Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8]
2
1
3
4
1
9
O
5
O
7
8
O
6
O
2, 2’
7, 7’
5, 5’
3, 3’
4, 4’
8
6
9, 9’
180
CDCl3
160
140
120
100
80
(ppm)
60
40
20
Espectro de RMN dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [8]
2
4
9
5
O
1
1
3
O
7
8
O
6
O
2, 2’
3, 3’
7, 7’
5, 5’
8
4,4’
100
90
80
70
6
60
50
(ppm)
185
40
30
20
10
Anexo
Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [9]
1,3
2
3
2
4
OH
O
1
5
O
7
6
8
4,6,7
5, 5’
8
4.8
4.4
4.0
3.6
3.2
2.8
(ppm)
2.4
2.0
1.6
1.2
Espectro de RMN de 1H del compuesto [10]
6
1
5
5
O
O
4
3
O
O
2
1
OH
HO
7
7
3
2
1
3
2
5
4
6
CDCl3
7
8.5
7.5
6.5
5.5
(ppm)
186
4.5
3.5
2.5
1.5
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [10]
6
O
4
8
2
OH
1
5
3
O
O
O
3
CDCl3
5
7
5
7
HO
3
2
1
1
2
4
7
6
8
160
140
120
100 (ppm) 80
60
40
20
Espectro de RMN dept del compuesto [10]
5
1
2
4
6
6
O
3
5
7
5
7
8
8
4
O
O
O
2
1
135
125
OH
115
HO
105
3
2
3
1
95
85
75
(ppm)
187
65
55
45
35
25
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [11]
1,2
2
2
1
2
7.4
7.0
2
4 4
3
3
3
HO
6.6
4
1
3
3
OH
6.2
5.8
5.4
5.0
4.6
4.2
(ppm)
Espectro de RMN de 13C del compuesto [11]
2
2
2
3
1
2
2
4 4
3
1
3
3
HO
CDCl3
3
OH
1
4
5
140
130
120
110
188
(ppm)
100
90
80
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [12]
5
Haromáticos
4
4
O
O
3
O
O
Ph
2
9.0
8.6
HO
Ph
1
1
2
4
3
OH
1
Ph
Ph
2
5
8.2
7.8
7.4
7.0
6.6
(ppm)
6.2
5.8
5.4
5.0
Espectro de RMN de 13C del compuesto [12]
C aromáticos
5
4
7
O
6
8
3
O
Ph
1
Ph
2
2
8
8
O
O
Ph
4
7
6
8
OH
HO
1
Ph
CDCl3
7 8
4
5
2
1
3
6
165
155
145
135
125
115
(ppm)
189
105
95
85
75
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [13]
O
O
Ph
O
O
Ph
O
O
P
P
O
O
150
130
110
90
(ppm)
Ph
Ph
O
O
70
50
30
10
Espectro de RMN de 1H del compuesto [13]
5
4
4
O
O
O
Ph
3
O
Ph
O
O
Ph
2
1
2
1
H fenílicos y binaftílicos
Ph
O
P
P
O
O
O
5
2
4
3
1
9.2
8.8
8.4
8.0
7.6
7.2
(ppm)
190
6.8
6.4
6.0
5.6
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [13]
5
C fenílicos y binaftílicos
O
7
3
O
O
Ph
O
P
P
8’
Ph
2
1
O
O
7
7
2
1
Ph
6
4
6
O
Ph
5
4
6
O
O
8
O
8
3
8’
4
1
8
165
155
2
145
135
125
115
(ppm)
105
95
85
Espectro de RMN de 1P del compuesto [14]
O
O
Ph
O
O
Ph
O
O
O
P
130
110
90
(ppm)
191
70
Ph
P
O
150
Ph
O
O
50
30
10
75
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [14]
5
4
4
O
Ph
O
2
H fenílicos y binaftílicos
3
O
O
1
Ph
1
O
Ph
O
P
O
Ph
2
P
O
O
O
5
2
4
1
3
9.2
8.8
8.4
8.0
7.6
7.2
6.8
6.4
6.0
(ppm)
Espectro de RMN de 13C del compuesto [14]
5
C fenílicos y binaftílicos
4
6
7
O
Ph
O
2
4
6
3
O
7
O
1
Ph
1
O
P
O
6
O
8
3
Ph
O
P
O
8
Ph
2
O
8
8
7
8
1
5
2
4
165
155
145
135
125
115
(ppm)
192
105
95
85
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [15] y [16]
Cl
Cl
P
P
O
180
160
140
120
O
100
O
80
O
60
40
20
(ppm)
Espectro de RMN de 1H del compuesto [15] y [16]
Cl
Cl
P
P
O
9.2
8.8
8.4
8.0
7.6
7.2
(ppm)
193
6.8
O
O
6.4
6.0
O
5.6
Anexo
Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereisómeros del compuesto [21]
2
Ph
4
O
1
5
7
O
3
O
6
O
2
7 , 1, 1’
5, 5’
Ph
3, 3’
5.0
6
4.8
4
5, 5’
7.5
5.5
6.5
1.4
4.5
(ppm)
1.2
2.5
3.5
1.5
Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [21]
12
11,11’
10,10’
4
O
1
11
11
2
10
5
10
9
8
3
O
7
O
6
O
6
12,12’
8,8’
170
5,5’
3,3’
1,1’
7,7’
4,4’
2,2’
9,9’
160
150
140
130
120
110
100
90
80
(ppm)
194
70
60
50
40
30
20
Anexo
Espectro dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [21]
12
11,11’
10,10’
4
5
O
1
12,12’
11
11
2
10
O
10
9
8
7
O
3
6
O
3,3’
5,5’
1,1’
7,7’
2,2’
4,4’
6
130
120
110
100
90
80
(ppm)
70
50
60
40
30
20
Espectro de RMN de 1H de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22]
2
Ph
4
7
OH
O
1
5
O
3
2 2’
6
1’
H fenílicos
1
5
5’
4 4’
3.3
3.2
3.1
5 5’
4.9
4.7
3, 6
4.5
4 4’
7
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
(ppm)
195
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo
Espectro de RMN de 13C de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22]
10
9,9’
9
9
8,8’
2
4
8
8
7
OH
O
1
10,10’
3,3’
5,5’
5
3
O
6
6,6’
4,4’
1,1’
2,2’
7,7’
CDCl3
140
130
120
110
100
90
80
70
(ppm)
60
50
40
30
20
Espectro dept de una mezcla de diastereoisómeros del compuesto [22]
9,9’
8,8’
10
9
9
10,10’
2
3,3’
5,5’
4
8
8
7
OH
O
1
5
O
3
6
2,2’
1,1’
130
120
110
100
90
6,6’
4,4’
80
70
(ppm)
60
196
50
40
30
20
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [23]
5
H fenílicos
4
4
O
O
3
O
O
2
2
1
1
OH
Ph
Ph
HO
6
6
2
4
3
1
5
6
8.4
7.6
6.8
6.0 (ppm) 5.2
4.4
3.6
2.8
Espectro de RMN de 13C del compuesto [23]
5
4
4
7
O
10
6
3
O
O
O
9
7
6
2
2
1
9 8
10
11
1
OH
8
9
10
HO
9
9
11
10
10
1 2
5
4
11
8
7
165
155
145
6 3
135
125
115
(ppm)
197
105
95
85
75
65
Anexo
Espectro dept del compuesto [23]
9
10 9
5
4
4
7
O
6
7
3
O
6
O
O
2
2
11
4
5
10
1
1
9 8
OH
8
HO
9
9
11
9
10
11
1
10
10
3
2
135
130
125
120
115
110
105
100
(ppm)
95
90
85
80
75
70
Espectro de RMN de 31P del compuesto [24]
O
Ph
O
O
O
O
O
O
P
P
O
140
130
120
110
100
90
80
Ph
O
O
70
60
(ppm)
198
50
40
30
20
10
0
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [24]
5
4
4
H fenílicos y
binaftílicos
O
O
3
O
O
2
2
1
1
Ph
O
P
O
Ph
O
P
O
O
O
2
5
4
3
1
8.8
8.4
8.0
7.6
7.2
6.8
6.4
(ppm)
6.0
5.6
5.2
4.8
4.4
Espectro de RMN de 13C del compuesto [24]
5
4
4
C fenílicos y
binaftílicos
6
O
7
O
3
O
7
O
2
2
1
8
Ph
9
5
1
O
P
O
8
Ph
O
P
O
O
9’
9
O
9’
6
3
4
7
9’
2
8
1
9
160
150
140
130
120
110
(ppm)
199
100
90
80
70
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [25]
O
O
Ph
O
O
O
O
P
O
P
O
140 130 120 110 100
90
80
Ph
O
O
70 60
(ppm)
50
40
30
20
10
0
Espectro de RMN de 1H del compuesto [25]
5
H fenílicos y
binaftílicos
4
4
O
O
3
O
O
2
2
1
1
Ph
O
O
Ph
O
P
P
O
O
O
2
4
5
3
9.0
8.6
8.2
7.8
1
7.4
7.0
6.6
(ppm)
200
6.2
5.8
5.4
5.0
4.6
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [25]
5
H fenílicos y
binaftílicos
4
4
6
O
7
6
7
3
O
O
O
2
2
1
1
8
Ph
9
O
P
O
Ph
P
O
4
9’
7
8
O
9
O
9’
3
8
O
9’
5
2
6
1
9
160
150
140
130
110
120
(ppm)
90
100
80
70
Espectro de RMN de 1H del compuesto [26]
1
MeO
OMe
2
7
6
6
5
4
1
OMe
3
OMe
41
52
3
2
CDCl3
3
5
7
8.0
7.8
7.4
7.0
6.6
7.9
7.8
6.2
7.7
7.6 7.5 7.4
(ppm)
5.8
(ppm)
201
5.4
7.3
5.0
6
4
7.2
7.1
4.6
4.2
3.8
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [26]
1
MeO
7
11 2
6
10
7 9
9
7
5
8
6
CDCl3
10 8 OMe
4
11 1
4
5
OMe
3
6
4
3
OMe
52
3
2
1
8
9
11
155
10
145
135
125
115
105
95
(ppm)
85
75
65
55
Espectro de RMN dept del compuesto [26]
1
MeO
7
3 4 5
6
OMe
11 2
10
9
7
2
3
8
6
4
5
1
155
145
135
125
115
105
(ppm)
202
95
85
75
65
55
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [27]
1
Me3 Si
MeO
2
OMe
SiMe3
2
3
7
4
6
5
1
3
7
4,5,6
8.0
7.0
6.0
5.0
(ppm)
4.0
3.0
2.0
1.0
Espectro de RMN de 13C del compuesto [27]
1
Me3 Si
MeO
OMe
10
9
7
2
2
SiMe3
11 12
3
8
4
6 5
CDCl3
3 7,4,6,5
9
12
8
11
160
140
1
10
120
100
(ppm)
80
203
60
40
20
0
Anexo
Espectro de RMN dept del compuesto [27]
1
Me3 Si
OMe
MeO
10
9
7
2
SiMe3
11 12
3
8
4
6 5
2
7
6
5
3
4
1
150
130
110
90
(ppm)
70
50
30
10
-10
Espectro de RMN de 1H del compuesto [31]
H
(CH 3)3C
HO
OH
C(CH 3)3
1
2
CH 3O
4
OCH3
3
3
4
7.0
2
OH
6.0
5.0
(ppm)
204
4.0
3.0
2.0
Anexo
Espectro de RMN de 13C compuesto [31]
5
OH
HO
(CH 3)3C
C(CH 3)3
8 7
1
9
2
4 6
CH 3O
1
OCH3
3
CDCl3
8
3
4 2
6
5
9
7
160
140
120
100
(ppm)
80
60
40
20
Espectro de RMN dept del compuesto [31]
(CH 3)3C
HO
5
OH
9
1
2
4 6
CH 3O
1
C(CH 3)3
8 7
OCH3
3
2
4
3
125
115
105
95
85
75
65
(ppm)
205
55
45
35
25
15
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [32]
Cl
P
t
Bu
O
t
Bu
O
MeO
170
150
130
OMe
90
(ppm)
110
70
50
30
10
Espectro de RMN de 1H del compuesto [32]
Cl
1
P
(CH 3)3C
O
1
O
C(CH 3)3
2
4
CH 3O
OCH3
3
3
4
7.0
2
6.0
5.0
(ppm)
206
4.0
3.0
2.0
1.0
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [32]
Cl
1
P
(CH 3)3C
O
5 1
O
C(CH 3)3
8 7
9
2
6
4
CH 3O
OCH3
3
3
4
5
2
CDCl3
8
6
7
150
9
130
110
90
(ppm)
50
70
30
Espectro de RMN de 31P del compuesto [33]
tBu
O
O
MeO
P
P
O
110
90
OMe
tBu
OMe
130
O
O
tBu
150
tBu
O
OMe
70
(ppm)
207
50
30
10
0
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [33]
5
5
7
C(CH 3)3
O
CH 3O
1
6
1
7
O
C(CH 3)3
O
P
P
O
2
O
OCH 3
O
3
4
C(CH 3 )3
(CH 3)3C
4
1
2
OCH 3
OCH 3
3
3
CDCl3
5
4
7.0
2
6.5
6
7
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
(ppm)
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
Espectro de RMN de 31P del compuesto [34]
O
O
tBu
MeO
O
O
O
O
P
P
O
O
OMe
120
100
80
(ppm)
208
O
OMe
O
tBu
140
tBu
tBu
OMe
60
40
20
0
Anexo
Espectro de RMN de 1H del compuesto [34]
10
9
9
O
O
8
O
O
7
7
6
5
C(CH3)3
1
O
5
O
C(CH3)3
2
P
P
O
CH 3 O
6
O
O
O CH3
O
3
4
C(CH3)3
(CH3)3C
1’
4
3,3’
2
O CH3
5
O CH 3
3’
CDCl3
4 2
8
9
10
8.5
6
7.5
6.5
7
5.5 (ppm) 4.5
3.5
1.5
2.5
Espectro de RMN de 13C del compuesto [34]
10
9
9
O
12
12
11
O
8
O
7
C(CH3)3
O
CH 3 O
7
6
5
O
11
6
O
O
O
C(CH3)3
5
P
P
CDCl3
15 1
O
14
13
O
13 17 17 4
(CH3)3C 14
4
1’ 15
2
16
2
16
1
O CH3
3
C(CH3)3
O CH3
14
3’
13
160
11 10 9
140
15
2
17
12
3
O CH 3
16
4
8
120
6
100
209 (ppm)
80
7
60
40
5
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [41]
O
MeO
OMe
O
O
P
P
O
120
100
O
O
80
(ppm)
60
40
20
0
Espectro de RMN de 1H del compuesto [41]
13
MeO
OMe
12
O
O
P
O
P
O
O
O
H binaftílicos
13
12
11
8.0
7.2
6.4
5.6
4.8
(ppm)
210
4.0
3.2
Anexo
Espectro de RMN de 13C del compuesto [41]
13
MeO
12
3
5
2
4
O
1
O
CDCl3
OMe
11
O
P
P
O
10
6
9 10’ 1’
9’
2’
7 8 8’
7’
4’ 3’
6’ 5’
O
O
C de binaftol
(2-10)
13
12
11
1, 1’
150
140
130
120
110
100
(ppm)
90
80
70
60
Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [41]
13
MeO
OMe
12
3
5
5,5’
3,3’
9,9’
136
134
6,6’
7,7’
130
4
O
1
O
O
P
P
O
10
6
9 10’ 1’
9’
2’
7 8 8’
7’
4’ 3’
6’ 5’
8,8’
4,4’
132
2
11
O
O
2, 2’
10,10’
128
126
124
(ppm)
211
122
120
118
116
114
Anexo
Espectro de RMN de 31P del compuesto [42]
O
O
O
O
P
O
P
O
140
120
100
80
O
O
(ppm)
60
40
20
0
Espectro de RMN de 1H del compuesto [42]
13
O
11
O
12
O
O
O
P
P
O
13
O
O
11
12
7.5
6.5
5.5
(ppm)
212
4.5
3.5
2.5
1.5
Anexo
Espectro de RMN de 13C compuesto [42]
13
O
12
11
5
6
3
4
2
O
O
1
O
P
O
P
O
10
10’ 1’
9
2’
9’
7 8 8’
7’
4’ 3’
O
O
6’ 5’
C de binaftol
(2-10)
12
11
13
1,1’
145
135
125
115
105
95
85
(ppm)
75
65
55
45
35
Ampliación de la zona aromática de RMN de 13C del compuesto [42]
13
O
11
5
6
6,6’
3
4
2
O
12
O
1
P
O
O
10
10’ 1’
9
2’
9’
7 8 8’
7’
4’ 3’
O
P
O
O
6’ 5’
7,7’
5,5’
9,9’
134
3,3’
132
2, 2’
8,8’
4,4’
10,10’
130
128
(ppm)
213
126
124
122
120
Anexo
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
COOH
1
7
O
CH3
H3
5
O
6
4
H
H
5
2
2’
2’
2
6
7
1
2.0
4
1.8
1.6
3
2’ 2
8.5
7.5
6.5
5.5
4.5
3.5
(ppm)
2.5
0.5
1.5
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
4
COOH
O
10 7 11
5
O
9 8
3
7,8
1
CH3
2
6
6
1
5
2
3
11
9,10
CDCl3
4
170
150
130
110
(ppm)
90
214
70
50
30
10
Anexo
Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-2-butanoico
Abundance
163
160000
150000
140000
130000
120000
110000
100000
90000
80000
208
70000
135
60000
105
50000
40000
179
30000
77
20000
10000
39
28
15
m/z-->
40
20
149
93
65
51
121
60
80
120
100
140
160
180
200
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
3’ 3
H H
5
O
7
2,3
1
CH3
5
O
2
H
6
3’
COOH
4
3.0
2.8
2.6
1
6,7,4
3’
6.5
5.5
4.5
2,3
3.5 (ppm) 2.5
215
1.5
0.5
Anexo
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
O
10
O
9
7
3
11
5
6
8
2
1
CH3
COOH
4
CDCl3
5
6
7,8
1
3
2
11
9,10
4
200
180
160
140
120
100
(ppm)
80
60
40
20
Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-3-butanoico
Abundance
135
130000
120000
110000
100000
90000
80000
70000
60000
50000
40000
30000
20000
77
10000
15
m/z-->
20
39
27
40
51
60
209
137
105
63
89
80
100
216
121
120
151
140
160
162
180
180
194
200
208
220
Anexo
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
7
O
1
3
COOH
2
5
6
O
4
1
5
3
2
2.6
2.4
2.2
2.0
1
7,4
3
2
6
6.5
5.5
4.5
3.5
(ppm)
2.5
1.5
0.5
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
O
10
7
11
1
3
2
5
O
9
COOH
8
5
6
6
4
4,7
2
3
1
11
CDCl3
9,10
8
190
170
150
130
110
90
(ppm)
217
70
50
30
10
Anexo
Espectro de masas del ácido 1-(3,4-metilendioxifenil)-4-butanoico
Abundance
135
1600000
1500000
1400000
1300000
1200000
1100000
1000000
148
900000
800000
700000
600000
500000
400000
208
300000
77
200000
27
14
m/z-->
20
91
63
39
40
149
105
51
100000
60
80
122
100
161
120
140
160
200
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
COOH
1
7
8
5
CH3
H3
6
O
4
H
2’
5
H
2
2’
2
1
2.1
1.9
1.7
6,7 4,8
3
2’ 2
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
(ppm)
218
3.0
2.0
209
191
180
180
1.0
220
Anexo
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
9
COOH
7
8
5
O
10
11
3
4,8
6,7
1
CH3
2
6
4
1
2
5
3
10
11
CDCl3
9
170
150
130
110
90
(ppm)
70
50
30
10
Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-2-butanoico
Abundance
149
800000
700000
600000
500000
121
400000
300000
194
165
200000
91
100000
65
27
15
m/z-->
20
39
40
77
137
134
109
51
60
80
100
219
120
140
195
160
180
200
Anexo
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
3’ 3 2
H H
H
7
8
5
2,3
5
3’
COOH
6
O
1
CH3
4
3.0
2.8
2.6
1
4,8 6,7
3’
6.5
5.5
4.5
2,3
3.5 (ppm) 2.5
1.5
0.5
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
7
8
11
5
O
10
6
4
3
2
1
CH3
6,7
4,8
COOH
9
1
5
3
2
10
11
CDCl3
9
170
150
130
110
90
(ppm)
220
70
50
30
10
Anexo
Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-3-butanoico
Abundance
121
2800000
2600000
2400000
2200000
2000000
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000
800000
600000
400000
194
200000
18
m/z-->
20
65
51
27
40
60
91
77
105
80
100
149
133
120
140
182
165
160
180
200
220
240
260
Espectro de RMN de 1H del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
7
1
3
8
5
COOH
2
O
1
5
6
3
4
2
2.4
2.8
2.0
CDCl3
7,6
4,8
1
3
6.5
5.5
4.5
(ppm)
221
3.5
2.5
2
1.5
0.5
280
Anexo
Espectro de RMN de 13C del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
7
8
5
1
10 3
2
O
9
CDCl3
COOH
11
6
4
4,8
7,6
3
5
2
9
11
180
1
10
160
140
120
(ppm)
100
80
60
40
20
Espectro de masas del ácido 1-(3-metoxifenil)-4-butanoico
Abundance
121
2000000
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000
134
800000
600000
400000
194
200000
77
27
15
m/z-->
20
39
40
91
65
51
60
136
103
80
100
222
120
147
140
163
160
177
180
195
200