Quimioterapia Adyuvante - Centro Oncológico Buenos Aires

Avances en el tratamiento del cáncer de mama
Quimioterapia Adyuvante
Daniel Lewi* y Oscar De Cristófaro**
Advances in Breast Cancer
ABSTRACT
: Cyclophosphamide, met hotrexate and fluorouracil (CMF) che motherapy has been in use for over 30 El régimen ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo (CMF o régimen de
years. Analysis of evidence from the Ox -Bonadonna) fue de los primeros regímenes que mostró beneficios en la sobreford overviews suggests that for women vida libre de enfermedad (DFS) y en la sobrevida global (OS) como tratamienwith poor prognosis, this regimen may be to adyuvante en el cáncerde mama temprano y ha sido sometido a ensayos clísuboptimal compared with regimens con -nicos durante 30 años. Sólo el régimen clásico probó su eficacia, ya que CMF
taining anthracycline. Nevertheless, in administrado cada 3 semanas con ciclofosfamida IV fue inferiory administrado en los días 1 y 8, cada 4 semanas, con ciclofosfamida IV nunca fue compawomen with low risk ofecrurence or
rado con el régimen clásico.
with high risk of car
diotoxicit,yit is the
best studied alternative to anthracyclinecontaining regimens. Controversy exists
as to if four cycles of doxorubicin and cy clophosphamide (4AC) is the optimal
anthracycline regimen, given that it de monstrated equivalence with six cycles of
CMF in the National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project (NSABP) B15 trial, whereas more dose-intense anth - La revisión de Oxford 2000 confirma La combinación AC sin taxanos
racycline regimens have proven superior los datos de 1995 en los que la poli- No exis te eviden cia par a ap oyar
to CMF in randomized trials. A pr
omi quimioterapia con antraciclinas ofre- el ag regad o de t axanos a AC en
sing adjuvant role for taxanes after anth - ce una mejor sobrevida comparada
la enfer med ad sin ad eno patí as,
racyclines emerged with early results of the
con regímenes conteniendo CMF. i n d e p e nd i e n te m e n te d e o t ro s
Cancer and Leukemia Group B 9344
También es mejor tolerada por los f a c t o res ta nto d el tu mo r c omo
trial, not confirmed by the smaller M.D.
efectos colaterales a corto plazo, se- de l a paci ent e.
Anderson trial or the early results of the
gún uno de los trabajos , pero tiene El agrega do d e p aclit axel (T) al
NSABP B-28 trial. Molecular markers
secuelas a largo plazo como toxicidad tr ata mient o ady uva nte en l a e nmay predict the response to cytotoxic the rapy. Our growing understanding of such cardiaca y leucemia secundaria. La f e r me d a d c o n a d e n o pat í as se
markers will enable more specific tailo - pregunta es si estos beneficios se con- a p ro bó en EE UU pero n o en
siguen con el régimen de 4 ciclos de E u ropa, en ba se a lo s re s u l t a d o s
ring of adjuvant regimens in the futur
e.
doxorrubicina y ciclofosfamida (4AC) a 20 y 30 mes es d el ens ayo 9344
con dosis acumulativa total de sólo del grupo Can ce r and L euk e240 mg/m2 de doxor rubicina (A)
mia Gro up B (C ALG B) (4A C vs
Cuando
existe
patología
cardiaca,
el
4A
C seg uido d e cuat ro ciclo s de
* Médico del Servicio de Onrégimen
CMF
es
la
alternativa
mejor
T
175
mg/m 2 [4 T], AC /T) , que
cología del Hospital Fernández
estudiada. No hay resistencia cruzada dem ostr ó mej or DF S y OS en el
Buenos Aires, Argentina
entre CMF y antraciclinas, por lo que régi me n con ten ien do T. El va** Docente Adscripto de Mepueden usarse en forma complemen- lor d e P para est os r esu lt ados es
dicina Interna (UBA)
taria como lo hacen muchos centros m e n o r d e l n e c e sa ri o y d e b e
Médico del Servicio de Oncoeuropeos. No se han realizado sufi- c o n f i rma rs e aún es te ben efi cio.
logía Clínica del Instituto Ancientes estudios en mujeres mayores La s c rí t i c a s s o b re e l e s tu d i o
gel H. Roffo (UBA)
de 65-70 años y se espera el resultado CALGB in clu yen que el trataBuenos Aires, Argentina
mie nt o de l brazo c on T era m ás
de futuras investigaciones.
1/MEDICO INTERAMERICANO 2004
p r olongado, lo cual pudo influir
en los resultados. También han
queadado dudas acerca del valor de los T en la enfer m e d a d
con adenopatías, los re s u l t a d o s
nega tivos de los ensayos del
MD Anderson y del National
S u rgical Adjuvant Breast and
Bowel Project (NSABP) B-28 y
los resultados parciales del análisis del CALGB 9344 que encontró un beneficio para el brazo ACT sólo en mujeres con tum o res negativos para los re c e p t o res estrogénicos (ER-)
Finalmente, dado que los taxanos han sido y serán administrados a 24.000 mujeres apro x i madamente, se plantea la cuestión de una generalización prematura de sus beneficios en base a un ensayo que incluye una
minoría de pacientes.
E n f r entamos el dilema de decidir entre ACT, tan eficaz o más
que AC, antes de haber confirmado su superioridad en otr o s
estudios. Dado que la oport u n idad de curar el cáncer de mama
reside en el tratamiento adyuvante, el agregado de taxanos
en la enfermedad de alto riesgo, par t i c u l a rm ente tumor e s
ER-, no puede omitirse porq u e
es al menos equivalente al 4AC.
Las pacientes, sin embargo, deben ser advertidas sobre los beneficios adicionales no confirm ad os y el aum ento d e los
efectos colaterales a corto plazo. A pesar del entusiasmo inicial, no hay evidencias concluyentes sobre la superioridad del
ACT secuencial respecto a regímenes adecuados basados en
antraciclinas.
El estado HER2 puede influir
la elección óptima de QT, como
se verá.
¿Es suficiente el régimen 4AC
si no se emplean los taxanos?
Los resultados de un estudio
amplio randomizado y contr o l ado del NSABP (ensayo B-15)
i n d i c a r on una equivalencia en
DFS y OS para 4AC y 6CMF.
Si n embargo, com paraci ones
realizadas al azar demostrar o n
un a s i g ni f i c a t i v a v e n ta j a e n
DFS y O S pa ra do si s m ás a ltas
de an t r a c i cl i n a s c o m p a r a d a s
con CMF y par a reg íme nes con
antraci clin as má s l argo s comp arados co n l os r e gím e ne s m á s
c o rtos. En E uro pa , m ucho s m édicos p re f i e r en admi nist ra r u na
dosis a cu mul ati va m ás al ta de
antraci clina s o b ien, a dm in istrar vari os ciclos de un ré gim en
sin resi st en ci a c ru za da , c om o
CMF- lue go d e 4AC.
Las revi si one s de O xfor d (1 995
y 2000) sug ieren con cl arid ad
la sup erior ida d del tra tam ien to
c on a nt r ac i c l i n a s c o m p a r a d o
con CMF; s in em bargo, con ti enen un gr up o heter ogén eo de
regím e ne s c o n a n t r a c i c l i n a s ,
haciendo d if ícil la det er m i n ac ión d el im p ac t o r e l at iv o d e
4AC . A l g un o s o pi n an q ue e l
4AC no tie ne su fi c ien te dox orrubici na. O tros regím en es estándar c omo el CEF canad iense, el F EC fr ancés y o tr os , ti enen do si s má s al tas de an tra ci clinas : dosis m ás alta s p or ci clo,
más cicl os o am bos . No h ay es tudios con tr ola dos r an do mi z ados pub licad os co mpar ando es tos regí men es con 4 AC, s i bi en
un consen so re ciente d el Na ti onal In st it ut e of He alth (N IH)
de EE U U recon oció la ne cesi dad de ta l in ves ti gac ión .
Si el 4AC p ue de s er s ub óp tim o,
entonces su e mpl eo pu ede l imi tarse a l cáncer de m ama con b ajo ries go, tal c o mo en ferm e d a d
sin aden opatías o enfer m e d a d
con aden opat ías con pocos ga nglios c om pr ome tid os y otras caracterís tic as del t umo r de baja
a g r esivid ad (r e c e p t o res ho rm onales +, bajo grado, t amañ o p equeño, pa ciente d e má s e dad y
HER2 neg a tiv o). En estas si tuacion es 4AC y 6CMF p ueden
o f rece r u n b ene fic i o similar.
En pacie ntes con alto ri es go,
son pr ef eri ble s re gím enes con
altas do si s de ant racicl in as, es pecialm ente c uando hay m ás de
3 gangli os co mpr om eti dos aun que es ne cesario t en er en cuen ta la toxici dad.
Los a umen to s de do si s de an traciclinas (ensayo 9344 de
CA LGB ) o de cicl ofo sf ami da
( e ns a y o s d e N SA BP y B- 2 5 )
más al lá de la s d osis “c onven cion ales”, no han pr obad o su per iorid ad en gra nd es e st ud ios
r a n d o m iz ad o s
co n t ro l a d o s .
Ta mp oco las d osi s q ue re q u i e re n t ra sp lante a utól ogo de mé dula ós ea han sido supe rio re s
comp arad as c on l os re g í m e n e s
c onv enci onale s e n el tra ta mien to ad yu vante par a la en fer m eda d c on a lto ri esgo.
M a rc a d o re s pre dict ivo s par a la
re sp uest a a los ci totóxi cos
Exist en va rio s fa ctores asoci a dos c on mal p ronós ti co, út iles
par a gu iar l a s re c o m e n d a c i o n e s
del t rat amient o si stém ico, que
no d eb en c onfu nd irse con los
f a c t o re s p redic tivos qu e ayud an
a de ter minar la p ro ba bi lid ad de
re spuest a a una dr oga en pa rt i c ul ar o a un a clas e d e dr ogas .
Aunque la apl icación sis tem áti c a d e los fact ores p re d i c t i v o s
par a el egir el trat am ie nto sis té mi co ó pt imo re p res en ta el mo do m ás pr ome ted or p ara mejo rar l os ni vele s actua les d e re c u rr enci a y m ort alid ad de la enf e rmed ad, no exi ste n e vid en c ias d e u n niv el clín ico 1 pa ra
sosten er el pap el pred icti vo de fi nit ivo de ni ngu na car act er ís tica tum ora l o de r espue st a al tr atam ien to cit ot óxico en el p acien te.
E l es tad o HER2 es pro m i s o r i o .
Hay anál isis que su gier en qu e
los t umor es qu e sob re e x p re s a n
HER2 pueden ser e sp ecialm en te sens ib les a las an tr aci clin as y
a la i nt ensid ad de do sis de an tr acicli nas y t ene r u na r e s p u e sta men or a CMF (pe ro los estu di os so n inade cuado s por fal ta
de dat os, de uni fo rm idad y b ajo
n ú m e ro) . Hay po ca du da d e que
la may or exp re si ón d e H ER2 se
a socia c on un peor pr onós tico y
un cu rso clín ico má s agre s i v o .
Si n emb argo, el val or pr e d i c t i v o
del re cept or tir osin a-kinas a es
a ú n e sp e cu l a t i v o y re q u i e r e
c o n f i rm a c i ó n .
MEDICO INTERAMERICANO 2004/
Teniendo en cuenta estas limitaciones:
—en mujeres con tumores que
no sobr e e x p resan HER2, puede
optarse por antraciclinas o por
C M F.
—en mujeres con tumores que
s o b re e x p resan HER2, las evidencias se dividen respecto de
los beneficios de CMF: en tre s
estudios CMF no reduce la recaída, ni el riesgo de muert e ,
comparado con ausencia de QT;
en un estudio sí lo hace .
Dada la toxicidad cardiaca de
antraciclinas + trastuzumab en
los estudios para enfer m e d a d
met astática, s erá impor t a n t e
definir propectivamente el impacto de CMF en los tumore s
que sobre e x p r esan HER2.
Las evidencias concluyentes de
los beneficios parecen sugerir
el uso adyuvante de CMF +
trastuzumab, que no tiene el
potencial riesgo cardíaco de antraciclinas + trastuzumab. Esta
última asociación podría re c o n ciliarse con el posible papel de
los taxanos actualmente en estudio, así como la posible sinergia entre trastuzumab y algunas
d rogas citotóxicas (como platino y docetaxel) y antagonista
con otras (especialmente fluoro u r a c i l o ) .
La sobr e e x p resión de HE R2
puede predecir mayor sensibilidad a las antraciclinas y al aumento de dosis de antraciclinas
(estudios re t rospectivos) . Así,
sería prudente tratar a las muj e r es con tumores que sobre exp resan HER2 con regímenes dif e rentes del 4AC, pero que contienen antraciclinas.
Los siguient es son estudi os
p rospectivos que exploran re g í men es adyuvantes con y s in
trastuzumab, en tumores que
s o b re expresan HER2.
— B reast Cancer Intern a t i o n a l
R e s e a r ch Group compara carboplatino + docetaxel + trastuzumab con AC, luego docetaxel
con o sin trastuzumab (estudio
de tres brazos).
— B r east I nt ernation al Gr o u p
3/MEDICO INTERAMERICANO 2004
H e rcep in, Adyuva nt ( HE RA) ,
a parti r de med iad os d e 20 01,
plante a s i 1 o 2 a ños de tr as tu zumab es mejo r q ue no ad mi nistrar tras tuzum ab en c ánce r
de mama H ER2 3+, in de pen dient e m e nt e d e l r é g i m e n d e
QT adyu vante ad min is trado .
En estu dio s re t ros pect ivos , se
han relaci onad o los alt os n ive les del ac tivad or del plas minó geno ur oki nas a y del inh ib ido r
del act iva dor t isul ar del p lasmi nógeno -1 con ma l p ron óstico e n
e n f e rmed ad s in aden opat ía s. Al
menos un gru po est udia pr o spec tiv a m e n t e e s t e m a r c a d o r ;
p e ro el imp ac to ne gati vo e n el
p ronóstico a ún de be ser confir mado.
El gen p 53 re p re se nt a ot ro fac tor pred icti vo p ote ncial: algu nos dat os pr eclín icos y clín icos
s u g i e ren q ue lo s tu mo res co n
mutaci ones a ni vel d e p53 pue den se r e s pec ia l me n t e se n si bles a l os taxan os y re l a t i v a mente re si stentes a las ant raci clinas. Est a h ipó tes is es tá s iendo est udi a da pr o s p e c t i v a m e n t e
por el e ns ayo del Eu rop ean Organizat i o n f o r R e s e a r c h a n d
Treatment of Ca nc er/ Breas t I n t e rnat ion al Gr oup : en m uje re s
c on e n f e r me d a d l o c a l m e n t e
avanzad a y cán cer d e mama p ri mitivo gran de (r and omiz ación a
3 ciclo s de doce taxel y lue go 3
ciclos d e ep ir ub ic ina + d ocet axel o p o l i q u i m i o t e r ap i a c o n
e p i rubic ina s in t axa nos ).
El en s ayo pr os pec tivo de p53
p e r m it e e x p l o ra r m a r c a d o re s
p r edic ti vo s pot e n c ia l es , es tu diando la mu ta ció n, d e lesió n o
estado amp lif icado d e mil es de
genes y su rela ció n c on la s en si bilidad o res istenc ia a di versas
d ro g a s .
O t ros fac tor es p red ictivos put ativos:
- Gen d e la topoi somer asa II
ampli f ic ad o , fr e c u e n t e m e n t e
o b s e rv a do c o n s obre e x p re s i ó n
de HER 2 , po si ble exp licació n
de la sen sibi lida d de H ER2 a
las antraci c lin as.
- Los n ivel es de ti mi dil ato sin -
tet i z ad o y d e d ih i d ro p i r i d i n a
d e s h i d rogen asa puede n pre d ecir l a resp uest a a las flu or o p i r imid i na s, c o rr e l aci ón re a l i z a d a
en cán cer colo-re c t a l .
- S obr e e x p res i ón del ge n de la
res ist enc i a a múlt iples dro g a s
M D R - 1 , ( g e n c uy o p r o d u c t o
p ro t e i co ac tú a c o mo b o m ba
tr ansme mbr ana bom bea ndo num e ros as d ro gas f uera de l a c é lula mali gna ), y las p ro teí nas r e l acion ad as con el MDR-1 pu eden
p redeci r la r esisten cia a es ta s
d rogas .
- Los niv eles de la prot eína asociada c on l a m icr otu bu lin a p ueden pr edeci r la s ensi bi lid ad a
los t axanos.
- Los camb ios en Ki67, marc ador de pr oli fer ación , pu ede corr elacio narse c o n la r e s p u e s t a
pat ológi ca a l a Q T neoa dyu vante y a l a h orm on ote rapi a e n la
e n f e rm eda d l oc alme nt e avanzada.
- La s al tera cion es e n la expresi ón de p27, un gen s upre s o r
inv olu cr ado e n el con tr ol d e la
tr ansició n de la fase G1 a S de l
cic lo c el ular, p arece cor re l a c i o nar se c on m al p ronós ti co en e l
cáncer d e mama si n adenopat ías
y tamb ién pr ede ci r la r e s p u e s t a
a la QT (res ult ado s p re l i m i n are s ) .
E n re s um e n , to d av í a ex i s te n
n u m e ros as cont rov ers ias e n e l
tr atam ien to ady uvan te del cá ncer de ma ma.
B ib l io g r a f í a c o n su l ta d a
A me r i ca n S o c i e t y o f C l i n i c a l
O n c o l o g y, 2 0 0 1 E du ca ti o n a l
Bo o k , 3 7 t h A nn u a l Me e t i n g ,
Sp ring 20 01
A me r i ca n S o c i e ty o f C l i n i c a l
O n c o l o g y,
Pr o g r a m / P ro c e edin gs, Vol um e 20, Par t1 of 2
and par t 2 of 2, 37th A nnu al
Meet ing, M ay 12 -15, 2 001, S an
Franci sco , CA, U SA.