nuevas composiciones farmaceuticas que contienen simeticona

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
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kInt. Cl. : A61K 9/24
11 Número de publicación:
2 112 387
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51
ESPAÑA
A61K 9/20
A61K 31/80
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 93303949.7
kFecha de presentación : 20.05.93
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 571 217
kFecha de publicación de la solicitud: 24.11.93
T3
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k
54 Tı́tulo: Composiciones farmacéuticas que contienen simeticona para el tratamiento de problemas
gastrointestinales.
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30 Prioridad: 21.05.92 US 887207
29.03.93 US 38397
k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.04.98
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45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 112 387 T3
01.04.98
Aviso:
k
73 Titular/es: McNeil-PPC, Inc.
Van Liew Avenue
Milltown New Jersey 08850, US
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72 Inventor/es: Stevens, Charles A.;
Hoy, Michael R. y
Roche, Edward J.
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74 Agente: Ungrı́a López, Javier
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 112 387 T3
DESCRIPCION
Esta invención se refiere a una forma sólida
de dosificación oral, de una composición farmacéutica para tratar el dolor grastointestinal,
que consta de una cantidad eficaz terapéuticamente de simeticona y una cantidad eficaz terapéuticamente de un antidiarreico, un antiperistáltico y/o un bloqueante de H2 . Esta invención
también se refiere a métodos para fabricar la mencionada forma sólida de dosificación oral.
Antecedentes de la invención
La simeticona se ha utilizado en diversas formas lı́quidas y sólidas terapéuticas de dosificación. La mayor parte de las formulaciones normales de dosificación de simeticona son combinaciones de simeticona con diversos antiácidos separados. En esta formulación de dosificación, es
necesario separar la simeticona del antiácido para
evitar la inactivación de la simeticona. Se han sugerido otras formulaciones de simeticona en la literatura tales como simeticona y dextrometorfán,
y simeticona, tranquilizante y un antiácido.
Se puede combinar ventajosamente la simeticona con un antiácido, antidiarreico o antiperistáltico para proporcionar un alivio intensificado del dolor gastrointestinal. Ver por ejemplo,
EP-A-0428296 y EP-A-0014253. Sin embargo, al
formular la simeticona con estos antidiarreicos,
antiperistálticos y bloqueantes de H2 , descubrimos que sin tomar precauciones especiales, la velocidad de disolución de los antidiarreicos, antiperistálticos y bloqueantes de H2 se llevó a cabo
adversamente.
Sumario de la invención
Según la invención presente, hemos descubierto una forma sólida de dosificación oral para el
tratamiento de desordenes gastrointestinales que
consta de una cantidad eficaz terapéuticamente
de un producto farmacéutico apropiado para
el tratamiento de desordenes gástricos, seleccionado del grupo que se compone de cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales admisibles farmacéuticamente de los mismos y combinaciones de los mismos; y una cantidad eficaz terapéuticamente de simeticona, en donde la forma
de dosificación oral tiene una primera porción que
contiene la simeticona, y una segunda porción que
contiene el producto farmacéutico apropiado para
el tratamiento de desordenes gástricos, en donde
la primera y segunda porciones están en contacto
con, y separadas por, una barrera que es esencialmente impermeable a la simeticona.
En otra forma de realización de la invención
presente, hemos descubierto, además, una forma
sólida de dosificación oral para el tratamiento
de desordenes gastrointestinales que consta de
una cantidad eficaz terapéuticamente de un producto farmacéutico apropiado para el tratamiento
de desordenes gástricos, seleccionado del grupo
que se compone de cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-Nóxido, sales admisibles farmacéuticamente de los
mismos y combinaciones de los mismos, en donde
el producto farmacéutico apropiado para el tratamiento de desordenes gástricos está suministrado
en forma de gránulos recubiertos, los cuales están
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recubiertos con un recubrimiento no entérico impermeable a la simeticona; una cantidad eficaz
terapéuticamente de simeticona; y excipientes admisibles farmacéuticamente.
En una forma de realización adicional de la
invención, hemos descubierto un método para fabricar la forma sólida multicapa de dosificación
que tiene una capa que contiene la simeticona y
otra capa que contiene un producto farmacéutico
apropiado para tratar desordenes gástricos, con
una barrera intercalada entre las dos capas, que
comprende la compresión de una de las dos granulaciones, conteniendo dentro cada una excipientes
admisibles farmacéuticamente con una cantidad
terapéutica de simeticona o con una cantidad terapéutica de un producto farmacéutico apropiado
para el tratamiento de un desorden gástrico, para
formar una primera capa con una superficie expuesta; recubriendo luego la superficie expuesta
con un material, que es esencialmente impermeable a la simeticona, para formar una capa cubierta
con una superficie recubierta; poniendo en contacto la superficie recubierta con la granulación
que queda; comprimiendo luego la granulación y
la capa recubierta para formar una forma sólida
multicapa de dosificación oral, en donde la simeticona y el producto farmacéutico están separados
por el material esencialmente impermeable a la
simeticona.
Otros aspectos, objetos y ventajas diversas de
esta invención serán evidentes de la especificación
y reivindicaciones anteriores.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una vista en perspectiva de una
tableta farmacéutica según una forma de realización de la invención presente.
La Fig. 2 es una vista de la sección de una
forma de realización de la invención presente.
La Fig. 3 es una vista de la sección de otra
forma de realización de la invención presente.
La Fig. 4 es una vista de la sección de una
tercera forma de realización de la invención presente.
La Fig. 5 proporciona un perfil de disolución
para loperamida no recubierta presente con simeticona, suministradas en formas sólidas de dosificación oral separadas. Mas adelante, todos los
perfiles fueron realizados según el procedimiento
expuesto en la U.S. Pharmacopeia XXII según se
modifica en el Suplemento 1. La forma sólida de
dosificación de loperamida fue suministrada por
una tableta antidiarreica de marca Imodium AD.
La simeticona de esta prueba fue suministrada
por una tableta antiflatulencia de marca Mylicon.
La Fig. 6 proporciona perfiles de disolución
para tres formulaciones de loperamida no recubierta presente con simeticona, suministradas en
una forma sólida oral sencilla mezclada. La lı́nea
contı́nua indica el perfil de disolución de loperamida de una forma sólida de dosificación que
consta de Simeticona GS-J (40% de simeticona
adsorbida en un diluyente) y gránulos no recubiertos que contienen loperamida. La lı́nea de trazos
indica el perfil de disolución de loperamida de una
segunda forma sólida de dosificación que contiene
gránulos de Simeticona GS-J (40% de simeticona
adsorbida en un diluyente) y gránulos no recubiertos que contienen loperamida. La lı́nea de puntos
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indica el perfil de disolución de loperamida de una
tercera forma sólida de dosificación que contiene
gránulos de Simeticona GS-J (40% de simeticona
adsorbida en un diluyente) y gránulos no recubiertos que contienen loperamida. Las formulaciones
de estas formas sólidas de dosificación están contenidas en el Ejemplo I.
La Fig. 7 proporciona un perfil de disolución
de una tableta que contiene gránulos de loperamida HCl recubiertos, mezclados con gránulos de
simeticona. La formulación de esta tableta está
contenida en el Ejemplo II.
La Fig. 8 proporciona perfiles de disolución
de tabletas que contienen gránulos de loperamida
HCl recubiertos, mezclados con gránulos de simeticona. La lı́nea contı́nua indica el perfil de
disolución de la tableta preparada con un lı́quido
granulador acuoso. La lı́nea de trazos indica el
perfil de disolución de la tableta preparada con
un lı́quido granulador solvente (agua/propanol).
Las formulaciones de estas tabletas están contenidas en el Ejemplo III.
Descripción detallada
Refiriéndonos a las Figs. 1 y 2, indicada generalmente como 9, es una tableta construida según
una de las formas de realización de la invención.
La tableta 9 consta de una primera porción o
capa 10 que contiene simeticona, y una segunda
porción o capa 11 que contiene un producto farmacéutico apropiado para el tratamiento de desordenes gástricos, estando separadas y distintas
cada una de las capas 10 y 11 de la otra capa.
Intercalada entre las capas 10 y 11 está una barrera 12 que puede ser una pelı́cula o diafragma
o membrana compuesta por material plástico. La
barrera 12 mantiene a la simeticona de la primera capa 10 fuera del contacto con el producto
farmacéutico, apropiado para el tratamiento de
desordenes gástricos, en la segunda capa 11, y
evita la migración de la simeticona de la capa 10
a la capa 11, evitando también la migración del
producto farmacéutico, para el tratamiento de desordenes gástricos, de la capa 11 a la capa 10.
Refiriéndonos a la Fig. 3, en esta forma de
realización 19, la primera porción que contiene la
simeticona está en forma de un núcleo interno 20,
y la segunda porción, que contiene el producto
farmacéutico apropiado para el tratamiento de
desordenes gástricos, está en forma de una capa
externa 21 que rodea al núcleo interno 20. La
barrera 22 está dispuesta entre el núcleo interno
20 y la capa externa 21, y rodea al núcleo interno 20. La capa externa 21 rodea a la barrera
22. La barrera 22 puede estar en forma de una
pelı́cula o lámina plástica fina que rodea y encierra al núcleo interno 20, o la barrera 22 puede estar en forma de una pelı́cula plástica fina aplicada
como un recubrimiento en la superficie externa 24
del núcleo interno 20 antes de que se forme la capa
externa 21.
En las formas de realización de las Figs. 2 y
3, las porciones 10 y 20, que contienen la simeticona, son, cada una, una mezcla de ingredientes
que se compone de simeticona y un rellenante o
soporte sólido inerte u otro material adsorbente
de simeticona.
Refiriéndonos a la Fig. 4, en esta forma de
realización 29, la primera porción, que consta
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de simeticona, está en forma de un núcleo interno 30 que puede consistir totalmente de simeticona en su estado natural lı́quido viscoso. El
núcleo externo 31, que consta del producto farmacéutico apropiado para el tratamiento de desordenes gástricos, puede ser similar al núcleo externo 21 de la forma de realización de la Fig. 3.
El núcleo interno de simeticona está rodeado por
y contenido dentro de una barrera 32 que puede
estar en forma de un recipiente para la simeticona
lı́quida, por ejemplo, un caparazón de cápsula de
gelatina blanda masticable. Como una alternativa a suministrar la simeticona dentro de un recipiente 21 en su estado natural lı́quido viscoso,
se puede suministrar la simeticona como parte de
una mezcla sólida, como es el caso de la capa 10
conteniendo la simeticona en la forma de realización 9 de la Fig. 2 y el núcleo interno 20 conteniendo la simeticona en la forma de realización
10 de la Fig. 3.
En todas las formas de realización descritas
anteriormente, la simeticona está separada de la
matriz formada por el producto farmacéutico,
apropiado para el tratamiento de desordenes
gástricos, en su porción respectiva (11, 21 ó 31), y
la simeticona permanece esencialmente separada
de la matriz durante un tiempo de durabilidad
prolongado porque la barrera (12, 22, 32) evita
que la simeticona migre hacia el producto farmacéutico apropiado para el tratamiento de desordenes gástricos. Se considerará que la simeticona está esencialmente separada del producto
farmacéutico si la barrera evita que la simeticona
reduzca la velocidad de disolución del producto
farmacéutico mas del 10%, comparada con la velocidad de disolución de una forma sólida de dosificación formulada idénticamente, no conteniendo
simeticona durante por lo menos 3 meses a temperatura y humedad ambiente. Preferentemente, la
velocidad de disolución no será afectada durante
por lo menos 6 meses.
La barrera 12 ó 22 es un material admisible farmacéuticamente y puede estar compuesto
de un polı́mero admisible farmacéuticamente que
forma una pelı́cula, el cual es inerte fisiológicamente y evita el contacto de los ingredientes terapéuticos en las porciones separadas de la forma
sólida de dosificación. Polı́meros adecuados admisibles farmacéuticamente pueden ser seleccionados del grupo que se compone de derivados
de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinı́lico, acetato de polivinilo, polietilenglicoles, copolı́meros de estireno y acrilato, copolı́meros de
ácido acrı́lico y ácido metacrı́lico, copolı́meros de
ácido metacrı́lico y etilacrilato, copolı́meros de
metacrilato de metilo y metacrilato, copolı́meros
de ácido acrı́lico y metacrilato de aminoalquilo
terciario, copolı́meros de metacrilato y metacrilato de aminoalquilo terciario, copolı́meros de
etilacrilato-metacrilato de metilo y metacrilato
de aminoalquilo cuaternario, y combinaciones de
dos o mas de los mismos. Derivados de celulosa incluye derivados de celulosa admisibles farmacéuticamente seleccionados del grupo que se
compone de metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, fta3
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lato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de dos o mas de los mismos. Los copolı́meros de ácido acrı́lico y ácido metacrı́lico listados anteriormente también incluye copolı́meros
de sales de sodio y potasio de los mismos. Un
copolı́mero adecuado de éster de metacrı́lico y
metacrilato de aminoalquilo terciario es metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato. Un copolı́mero adecuado de etilacrilato-metacrilato de
metilo y metacrilato de aminoalquilo cuaternario es el cloruro de (etilacrilato-metacrilato de
metilo)-metacrilato de trietilaminoetilo. La simeticona utilizada en la invención presente puede
ser Simeticona USP o una granulación preparada
comercialmente tal como Simeticona GS (30% de
Simeticona USP adsorbida en maltodextrinas disponibles por Union Carbide) o Simeticona GS-J
(40% de Simeticona adsorbida en maltodextrinas
disponibles por Union Carbide). La cantidad de
simeticona contenida en la forma sólida de dosificación deberı́a ser suficiente para proporcionar
una dosis terapéutica a un paciente que padece
de gases o diarrea y sus sı́ntomas asociados. EL
intervalo de dosificación preferido para la simeticona está en el intervalo de 20 mg a 125 mg
por unidad de dosificación, generalmente no exceder de 500 mg/dı́a. Los intervalos de dosificación
pueden variar por la edad y peso de un paciente
también como por la gravedad de los sı́ntomas.
La frase “adecuado farmacéuticamente para
el tratamiento de desordenes gastrointestinales”
es descriptiva de un grupo de productos farmacéuticos que se ha encontrado que son adecuados para tratar desordenes gastrointestinales
incluyendo, pero no limitado a, úlceras y diarrea. Productos farmacéuticos apropiados para
tratar desordenes gástricos incluyen productos
farmacéuticos seleccionados del grupo que se compone de cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales
admisibles farmacéuticamente de los mismos y
combinaciones de los mismos. Un subconjunto de
este grupo de productos farmacéuticos son compuestos afines quı́micamente que aparecen para
actuar realizando la actividad peristáltica de los
músculos circulares y longitudinales de la pared
intestinal. Este subconjunto contiene compuestos antidiarreicos o antiperistálticos que incluyen
compuestos seleccionados del grupo que se compone de difenoxilato, loperamida, loperamida-Nóxido, sales admisibles farmacéuticamente de los
mismos, y combinaciones de los mismos. La
frase “combinaciones de los mismos” significa la
utilización de dos o mas de los productos farmacéuticos enumerados para el tratamiento de un
desorden gástrico.
La cantidad de producto farmacéutico, adecuado para el tratamiento de un desorden gástrico, combinado con la simeticona deberı́a ser suficiente para proporcionar una dosis terapéutica
a un paciente que padece de úlcera, diarrea, gases y sı́ntomas asociados. La cantidad eficaz de
producto farmacéutico combinada con cantidades
eficaces de simeticona varı́a con el producto farmacéutico concreto seleccionado. Los productos
farmacéuticos y sus intervalos de dosificación preferidos, como un componente de forma sólida de
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dosificación que contiene simeticona, son como sigue: cimetidina con un intervalo de dosificación
diaria de unos 150 mg a 800 mg; ranitidina con
un intervalo de dosificación diaria de unos 50 mg
a 300 mg; famotidina con un intervalo de dosificación diaria de unos 5 mg a 40 mg; loperamida
con un intervalo de dosificación diaria de unos
0’5 mg a 8’0 mg; loperamida-N-óxido con un intervalo de dosificación diaria de unos 0’25 mg a
4’0 mg; y difenoxilato HCl con un intervalo de
dosificación diaria preferido de unos 0’7 mg a 10
mg. Se pueden también incluir, en la forma sólida
de dosificación de la invención, mezclas compatibles de estos compuestos y sus sales admisibles
farmacéuticamente.
La loperamida es el producto farmacéutico
mas preferido para su uso en la invención presente. La loperamida, como un componente de
la invención presente, incluye sales de loperamida
admisibles farmacéuticamente. Los intervalos de
dosificación elegidos para el componente loperamida de la composición de la invención presente
dependen de la edad y peso del paciente. Una dosis preferida para adulto dada inicialmente, para
el tratamiento de dolor gastrointestinal, es de 4
mg seguido por 2 mg después de cada deposición
informe hasta que se controle la diarrea. Una proporción preferida de simeticona a loperamida está
en el intervalo de 100 a 1 a 10 a 1.
Excipientes adecuados para su uso en cualquier bicapa incluyen rellenantes, aglomerantes,
edulcorantes, edulcorantes artificiales, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, colorantes, adsorbentes, agentes acidificantes y agentes saborizantes. La elección del excipiente dependerá de
la forma sólida de dosificación oral deseada (esto
es, tabletas, pı́ldoras o cápsulas) y si la dosis se
mastica o se traga entera. La siguiente lista, no
restrictiva, de excipientes ilustra excipientes que
se podrı́an utilizar en una forma sólida oral masticable:
a) una cantidad eficaz de un edulcorante seleccionado del grupo que se compone de manitol, dextrosa, fructosa, sorbitol, sacarosa y
lactosa;
b) una cantidad eficaz de un aglomerante seleccionado del grupo que se compone de microcelulosa cristalina, ácido algı́nico, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa;
c) una cantidad eficaz de un edulcorante artificial seleccionado del grupo que se compone
de aspartamo, sucralasa y sacarina;
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d) una cantidad eficaz de un lubricante seleccionado del grupo que se compone de estearato de magnesio, talco, ácido esteárico,
estearato cálcico, estearato de zinc, aceite
vegetal hidrogenado, leucina, glicéridos, y
estearil fumarato sódico; y
e) una cantidad eficaz de un agente acidificante seleccionado del grupo que se compone de ácido cı́trico y ácido málico;
f) una cantidad eficaz de agente saborizante
seleccionado del grupo que se compone de
aromas artificiales y naturales; y
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g) una cantidad eficaz de un rellenante seleccionado del grupo que se compone de fosfato
cálcico dibásico dihidrato y fosfato cálcico
monobásico monohidrato.
Se pueden encontrar otros excipientes apropiados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association que se incorpora aquı́ por referencia. La formulación siguiente proporciona porcentajes en peso (basados en el porcentaje en peso
total de la tableta, siendo el 100) de los diversos
componentes de una tableta multicapa masticable:
Capa de Simeticona
Simeticona Granulada
4% al 25%
Excipientes
Rellenante
0% al 45%
Aglomerantes
0% al 10%
Edulcorante
8% al 50%
Edulcorante Artificial 6% al 8%
Lubricante
0’25% al 5’0%
Agente Saborizante
0’01% al 0’03%
Capa de Producto farmacéutico
Gránulos de Antidiarreico
o Antiperistáltico recubiertos 1% al 20%
Excipiente
Rellenante
0% al 70%
Aglomerante
0% al 10%
Edulcorante
10% al 80%
Edulcorante Artificial
0’5% al 3%
Lubricante
0’25% al 5%
Agente Saborizante
0’01% al 0’03%
Barrera
10% al 20%
Se conocen en la materia métodos apropiados
para fabricar formas sólidas multicapa de dosificación. Dos fuentes para estas técnicas son Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a
¯ Edición,
publicado por Mack Publishing Company y la
serie de tres volúmenes Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets, Volúmenes 1-3, 2a
¯ edición, editada por Herbert A. Lieberman, Leon Lachman
y Joseph B. Schwartz, publicado por Marcel Dekker, que se incorporan aquı́ por referencia.
El método para fabricar la forma sólida multicapa de dosificación, que tiene una capa que contiene simeticona y una capa que contiene un producto farmacéutico apropiado para tratar desordenes gástricos, con una barrera intercalada entre las dos capas, consta de la compresión de una
de las dos granulaciones, conteniendo dentro cada
una excipientes admisibles farmacéuticamente,
con una cantidad terapéutica de simeticona o
con una cantidad terapéutica de un producto farmacéutico adecuado para el tratamiento de un
desorden gástrico, para formar una primera capa
con una superficie expuesta, recubriendo luego
la superficie expuesta con un material que esencialmente impermeable a la simeticona para formar una capa cubierta con una superficie recubierta, poniendo luego en contacto la superficie
recubierta con la granulación que queda, y comprimiendo luego la granulación y capa recubierta
para formar una forma sólida multicapa de dosificación oral, en donde la simeticona y el pro-
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ducto farmacéutico están separados por el material esencialmente impermeable a la simeticona.
La primera capa formada en este proceso es generalmente una capa blanda para permitir que
la barrera se introduzca y proporcione una apariencia uniforme a la interfaz entre las capas. Se
puede aplicar la barrera como una granulación
para ser comprimida en una capa, o pulverizar
la cubierta en la superficie de la primera capa.
Las cubiertas apropiadas para recubrir por pulverización gránulos de productos farmacéuticos,
como se proporcionan en el futuro, son también
apropiadas para su utilización como una pulverización en la capa de barrera.
En una forma alternativa de realización de
la invención presente, el producto farmacéutico,
adecuado para el tratamiento de desordenes gástricos, puede ser suministrado en forma de un gránulo recubierto. Se pueden formar estos gránulos
granulando el producto farmacéutico con excipientes de granulación apropiados en un procedimiento de granulación convencional tal como
una granulación húmeda o rotogranulación. Los
gránulos producidos por estos procedimientos son
preferiblemente de forma esférica con un tamaño
de partı́cula de unas 150 micras a 500 micras para
formas sólidas de dosificación tragables, y un intervalo de partı́cula de unas 150 micras a 300 micras para masticables (para evitar una textura
arenosa).
Después de la granulación, se recubrirán los
gránulos mediante un procedimiento convencional de recubrimiento tal como roto-recubrimiento, recubrimiento Wurster o recubrimiento de
partı́culas en lecho fluido. El material de recubrimientos, para los gránulos del producto farmacéutico apropiado para tratar desordenes gástricos, deberı́a estar compuesto de un polı́mero
admisible farmacéuticamente, formando una pelı́cula, el cual es inerte fisiológicamente, evita que
la simeticona penetre o recubra el gránulo recubierto y proporciona un recubrimiento que se
rompe fácilmente en el estómago (recubrimientos no entéricos). En esta forma de realización,
la simeticona está generalmente libre del recubrimiento no entérico, esto es, no recubierta, para
que se disperse rápidamente en el estómago para
proporcionar un efecto antiespumante. Materiales adecuados de recubrimiento son polı́meros no
entéricos admisibles farmacéuticamente, que forman una pelı́cula, y combinaciones de los mismos. Recubrimientos no entéricos apropiados
están proporcionados por la Tabla siguiente:
Sistema Polı́mero
Acetato de Celulosa/PVP
Acetato Butirato
de Celulosa/PVP
Acetato de Celulosa/HPC
Acetato Butirato
de Celulosa/HPC
Nivel de
recubrimiento
Proporción
polimérica
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8-18%
90/10 a 60/40
8-18%
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90/10 a 50/50
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Sistema Polı́mero
Nivel de
recubrimiento
Proporción
polimérica
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Acetato de Celulosa/Eudragit E 100
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Todas las
proporciones
Acetato Butirato
de Celulosa/Eudragit E 100
8-18%
Todas las
proporciones
90/10 a 60/40
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Etilcelulosa/PVP
Etilcelulosa/HPC
Etilcelulosa/Eudragit E100
8-18%
8-18%
HPC
HEC
Eudragit E 100
HPMC
HEC/HPMC
10-20%
10-20%
10-20%
10-20%
10-20%
HPC/HPMC
10-20%
HEC/HPC
10-20%
Copolı́mero de
2-vinilpiridina y
estireno
CA/2-vps
10-20%
8-18%
CAB/2-vps
8-18%
Etilcelulosa/2-vps
8-18%
Triacetato de Celulosa/PVP
Triacetato de Celulosa/HPC
Triacetato de Celulosa/Eudragit E 100
8-18%
Todas las
proporciones
NA
NA
NA
NA
Todas las
proporciones
Todas las
proporciones
Todas las
proporciones
NA
Todas las
proporciones
Todas las
proporciones
Todas las
proporciones
8-18%
90/10 a 60/40
8-18%
90/10 a 50/50
8-18%
Todas las
proporciones
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PVP - polivinilpirrolidona
HPC - Hidroxipropilcelulosa
HEC - Hidroxietilcelulosa
HPMC - Hidroxipropilmetilcelulosa
CA - Acetato de Celulosa
CAB - Acetato Butirato de Celulosa
2-VPS - 2-Vinil piridina estireno
Los recubrimientos preferidos son acetato de
celulosa, triacetato de celulosa y acetato butirato de celulosa con polivinilpirrolidona, metilaminoetil-metacrilato y ésteres de ácido metacrı́lico neutros (Eudragit E-100), copolı́meros de 2vinilpiridina y estireno, e hidroxipropilcelulosa.
Calidades preferidas concretas de polı́meros son
6
15
50
55
60
65
10
el acetato de celulosa 320-S, 398-10, 437-75S; acetato butirato de celulosa 171, 381 y 500 (el acetato de celulosa y el acetato butirato de celulosa
están disponibles por FMC, y descritos completamente en Cellulose Esters: Polymers for Drug
Delivery, publicado en 1986); Povidona K29/32
y K90 (la cual está completamente descrita en la
USP); Klucel EF, LF, y JF (HPC que tiene un
peso molecular promedio de 60.000 a 125.000);
Methocel E5 y E15; Natrosol 250L; y Ethocel
N10. La cantidad de recubrimiento aplicado como
porcentaje en peso del peso de gránulo recubierto
variará con el procedimiento de recubrimiento,
granulación y gránulos del recubrimiento utilizados. La cantidad adecuada de recubrimiento
puede ser decidida determinando la disolución del
producto farmacéutico activo, adecuado para el
tratamiento de desordenes gástricos, con varios
espesores de recubrimiento siguiendo las pruebas
de disolución expuestas en la United States Pharmacopeia XXII. Como norma general, la cantidad de recubrimiento variará del 8% al 20%, basado en el peso del gránulo recubierto. En una
forma de realización preferida de la invención presente, gránulos de loperamida HCl o loperamidaN-óxido formados mediante un proceso de rotogranulación húmeda, se roto-recubren con un 8%
a un 18% de porcentaje en peso de una mezcla
polı́mera de acetato de celulosa y metilaminoetilmetacrilato y éster de ácido metacrı́lico neutro.
Un procedimiento preferido de granulación de
loperamida es granular loperamida con un excipiente de granulación seleccionado del grupo
que se compone de azúcares (tales como lactosa,
azúcar de reposterı́a o manitol), celulosa microcristalina, y celulosa.
Los porcentajes en peso de los componentes
de este procedimiento de granulación son como
sigue:
Loperamida HCl USP
Excipiente de Granulación
Recubrimiento
2% - 3’5%
76’5% - 90%
8% - 20%
En una forma preferida de realización de la
invención presente, la forma sólida de dosificación oral contendrá una cantidad eficaz de simeticona y una cantidad eficaz de un producto
farmacéutico, apropiado para tratar desordenes
gástricos, y por lo menos un excipiente, en donde
el producto farmacéutico se suministra en forma
de gránulos recubiertos que están recubiertos con
un recubrimiento no entérico impermeable a la
simeticona. Esta forma de dosificación puede ser
una tableta, pı́ldora, o cápsula, pero preferentemente se suministrará una tableta masticable. El
recubrimiento de los gránulos del producto farmacéutico y los excipientes son los mismos discutidos anteriormente. La formulación siguiente
proporciona intervalos de porcentaje en peso (basados en el porcentaje total en peso equivalente al
100 del porcentaje en peso) de los diversos componentes de una tableta masticable.
11
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Simeticona Granulada
4% al 35%
Gránulos de Loperamida recubiertos 2% al 8%
Excipientes
Rellenante
0% al 55%
Aglomerantes
0% al 20%
Edulcorante
0% al 75%
Edulcorante Artificial
0% al 10%
Lubricante
0’25% al 6’0%
Agente Saborizante
0’25% al 2’0%
Métodos apropiados para fabricar formas sólidas de dosificación oral son bien conocidas en la
materia, tales como están descritas en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, por Lieberman
et al. Un método apropiado es granular en húmedo los componentes y comprimir las tabletas en
una máquina de comprimir rotativa.
En una forma de realización adicional de la
invención presente, los gránulos del producto farmacéutico recubiertos se pueden utilizar en la
forma sólida multicapa de dosificación descrita
anteriormente.
Se proporcionan los ejemplos siguientes para
ilustrar adicionalmente la invención presente.
Ejemplo I
Este Ejemplo proporciona una comparación
del perfil de disolución de loperamida cuando está
mezclada en una forma sólida de dosificación oral
con simeticona, comparado al perfil de disolución
de loperamida añadida a una forma sólida de dosificación oral separada de la simeticona. Las
formas sólidas de dosificación oral de loperamida
y simeticona añadidas separadamente estuvieron
disponibles comercialmente en tabletas masticaR
R
y Mylicon
, las
bles, vendidas como Imodium
cuales proporcionaban dosis equivalentes de loperamida y simeticona. La disolución de loperamida
se ensayó utilizando el protocolo expuesto en la
United States Pharmacopeia, (1990) según se modificada por el Suplemento 1. Los resultados de
estas pruebas fueron luego trazados en porcentaje
en peso de la cantidad reivindicada de loperamida
recubierta frente al tiempo.
La primera forma sólida experimental de dosificación oral conteniendo loperamida y simeticona
se formó utilizando los ingredientes siguientes:
Ingrediente
Simeticona GS-J
Loperamida HCl, USP
Rellenante de Fosfato Cálcico Dibásico
Glicolato Sódico Almidón
Dióxido de Silicio Coloidal, NF
Croscarmelosa Sódica, NF
Total
Mg/tableta
328’0
2’0
875’1
114’6
57’3
57’3
1.434’3
La primera tableta experimental se fabricó de
la siguiente manera:
1. Mezclar la loperamida HCl y 6’1 g de fosfato
cálcico dibásico en un mezclador planetario
(mezclador Hobart).
2. Añadir la simeticona, el dióxido de silicio
coloidal y el resto del fosfato cálcico dibásico
12
al mezclador planetario (velocidad 1) y mezclar durante dos (2) minutos.
5
10
15
20
25
30
35
3. Añadir la mezcla de loperamida HCl/fosfato cálcico dibásico del mezclador planetario
y mezclar durante un (1) minuto.
4. Añadir los desintegrantes (glicolato sódico
almidón, croscarmelosa sódica) al mezclador planetario y mezclar durante unos tres
(3) minutos adicionales.
5. Comprimir la mezcla en una máquina de
comprimir Stokes, utilizando un único punzón. Se deberı́a pasar la mezcla a través de
un tamiz de malla 24 para intentar deshacer
los pequeños agregados de dióxido de silicio
coloidal.
Se formó una segunda tableta experimental a
partir de los ingredientes siguientes:
Ingrediente
Simeticona GS-J
Loperamida HCl, USP
Fosfato Cálcico Dibásico, USP
Glicolato Sódico Almidón, NF
Dióxido de Silicio Coloidal, NF
Croscarmelosa Sódica, NF
Total
Mg/tableta
328’0
2’0
875’1
114’6
57’3
57’3
1.434’3
Instrucciones:
Seguir las instrucciones de fabricación para la
primera tableta experimental, como se expone anteriormente, excepto:
1. En la Etapa 2, tamizar el dióxido de silicio
coloidal con algo de fosfato cálcico dibásico
(a través de un tamiz de malla 25).
40
2. Luego, comprimir como se describe en la
Etapa 5.
45
50
55
60
65
Se formó una tercera tableta experimental con
los ingredientes siguientes
Ingrediente
Simeticona, USP
Fosfato Cálcico Dibásico, USP
Celulosa Microcristalina, NF
Dióxido de Silicio Coloidal, NF
Glicolato Sódico Almidón, NF
Croscarmelosa Sódica, NF
Loperamida HCl, USP
Total
Mg/tableta
125’0
370’0
265’5
31’5
72’0
36’0
2’0
902’0
Instrucciones:
La tercera tableta experimental se fabricó de
la siguiente manera:
1. Mezclar la loperamida HCl, el fosfato cálcico dibásico y la celulosa microcristalina
en un mezclador planetario (mezclador Hobart) durante 30 segundos.
2. Granular por adición de la simeticona en la
Etapa 1 durante 1 minuto.
7
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13
Mezcla Lubricante
3. Mientras se mezcla, añadir el dióxido de silicio coloidal a la Etapa 2, durante 2’5 minutos.
4. Añadir el glicolato sódico almidón y la croscarmelosa sódica y mezclar durante 1 minuto.
5. Comprimir las tabletas como se expone anteriormente para la primera tableta experimental.
La Fig. 5 muestra el perfil de disolución de
la simeticona y loperamida cuando se proporcionaron en una forma sólida de dosificación oral
separada. Como se muestra en la Fig. 6, el
perfil de disolución de la loperamida en tabletas que contienen loperamida y simeticona en una
única forma sólida de dosificación oral se redujo
al punto de que casi no se detectó loperamida.
Las lı́neas contı́nua, de trazos y de puntos en la
Fig. 6 representan los perfiles de disolución de la
primera, segunda y tercera tabletas experimentales, respectivamente. Estos resultados demostraron la necesidad de una nueva forma sólida de
dosificación oral conteniendo una combinación de
simeticona y un producto farmacéutico adecuado
para el tratamiento de desordenes gástricos.
Ejemplo II
Este Ejemplo proporciona una formulación
para fabricar una tableta que contiene gránulos de
loperamida recubiertos, mezclados con gránulos
de simeticona e integrados en una forma sólida
de dosificación oral. Los pesos suministrados de
aquı́ en adelante están basados en un peso de tableta unitaria de 1.290 mg por tableta.
Los gránulos de loperamida recubiertos se prepararon mediante un proceso rotativo de granulación húmeda empleando 2’0 mg de loperamida
HCl USP, 52 mg de azúcar de reposterı́a NF, 5’8
mg de celulosa microcristalina y agua purificada
USP. Los gránulos producidos por la granulación
húmeda fueron luego roto-recubiertos con una
mezcla de 4’57 mg de acetato de celulosa (FMC
389-10) y 6’86 mg de metilaminoetil-metacrilato
y éster de ácido metacrı́lico neutro (vendido comercialmente bajo el nombre de Eudragit E-100),
suministrada en una solución de 82’30 mg de acetona y 20’58 mg de metanol.
Las tabletas fueron fabricadas utilizando los
ingredientes siguientes:
Mezcla de Simeticona
Simeticona (GS-J, Granular,
Union Carbide)
Sorbitol NF (Instant Pharma)
328’0 mg
328’0 mg
5
8
71’4
466’9
9’8
15’0
mg
mg
mg
mg
0’04 mg
0’01 mg
Ácido Esteárico NF
Fosfato Cálcico Tribásico NF
Peso de la Tableta
6’4 mg
64’5 mg
1.290 mg
Instrucciones de fabricación
Mezcla de Simeticona
10
1. Poner la simeticona y el sorbitol en un Mezclador de Armazón Doble P-K de 16 cuartos
de galón. Mezclar durante 2 minutos.
Mezcla de Loperamida
15
20
25
1. Tamizar D & C Amarillo N◦ 10 Al. Laca y
FD & C Azul N◦ 1 Al. Laca a través de un
tamiz de malla 60.
2. Añadir la loperamida HCl rotogranulada/
recubierta, dextratos, aroma de vainilla
menta, aspartamo NF, D & C Amarillo N◦
10 Al. Laca, y FD & C Azul N◦ 1 Al. Laca
al Mezclador P-K. Mezclar durante 5 minutos.
Mezcla Lubricante
1. Tamizar el ácido esteárico a través de un
tamiz de malla 60.
30
35
40
45
50
55
Mezcla de Loperamida
Loperamida HCl (Rotogranulada/
cubierta: para liberar 2 mg de activo)
Dextratos NF
Aroma de Vainilla Menta
Aspartamo NF
D & C Amarillo N◦ 10 Al.
Laca (17% Certificado)
FD & C Azul N◦ 1 Al.
Laca (31% Certificado)
14
60
2. Añadir el ácido esteárico y el fosfato cálcico
tribásico NF al Mezclador P-K. Mezclar durante 3 minutos.
Descargar el contenido del mezclador en
una bolsa de tamaño adecuado y etiquetada. Si fuera necesario, tamizar a través
de un tamiz de malla 12. Reconciliar el rendimiento del mezclado.
Compresión de la Tableta
1. Comprimir la mezcla en tabletas con las siguientes especificaciones, en una máquina
de comprimir rotativa Beta equipada con
las herramientas especificadas:
Punzones: 5/8 de pulgada x 0’018 pulgadas, 0’002 pulgadas de suelo amalgamado,
biselados de cara plana
Matrices: redondas de 5/8 de pulgada
Peso del Grupo (10 tabletas): Objetivo 12’9 g (Rango: 12’64 - 13’16 g)
Espesor: Objetivo 5’0 mm (Rango 4’9 a
5’15)
Dureza: Objetivo 4’0 kp (Rango 2’9 a 4’9)
Friabilidad (%): 100 caı́das NMT (no mas
de) 5’0%
Tiempo de desespumado: LT (menos de) 45
segundos
2. Recoger las tabletas comprimidas en un recipiente etiquetado adecuadamente.
65
El perfil de disolución, determinado por el procedimiento expuesto en el Ejemplo I, se muestra
en la Fig. 7. La velocidad de disolución de la
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15
tableta que contenı́a gránulos de loperamida recubiertos mejoró sustancialmente sobre la velocidad mostrada en la Fig. 6 para la tableta que
contenı́a gránulos de loperamida no recubiertos.
Ejemplo III
Este Ejemplo proporciona una formulación
para fabricar una tableta que contiene gránulos de
loperamida recubiertos, mezclados con un lı́quido
granulador de simeticona e integrados en una
forma sólida de dosificación oral. Los lı́quidos granuladores de simeticona se prepararon con agua
o agua/propanol, y se designan como granulación
húmeda acuosa y solvente, respectı́vamente.
Los gránulos de loperamida se prepararon mediante el proceso rotativo descrito en el Ejemplo
II.
Las tabletas fueron fabricadas utilizando los
ingredientes siguientes:
Granulación húmeda
cona mezclando agua estéril, povidona y simeticona en un recipiente de acero inoxidable con un mezclador.
5
10
B. Loperamida
Loperamida HCl, USP
(Rotogranulada/recubierta:
para liberar 2 mg de activo)
Manitol, USP
Lactosa, NF (Fast-Flo)
Celulosa Microcristalina,
NF (PH-101)
Peso Total de la Tableta
1
125’0
87’51
—–
25’0
125’0
62’01
25’51
25’0
72’0
72’0
540’0
538’2
540’0
538’2
30’0
1.330’2
30’0
1.330’2
volatilizado en el proceso
Instrucciones de fabricación
Granulación Húmeda Acuosa:
1. Preparar el lı́quido granulador de simeti-
2. Mezclar el manitol, la celulosa microcristalina, la loperamida rotogranulada/recubierta y la lactosa en un mezclador planetario
(mezclador Hobart) durante 3’5 minutos.
3. Granular por adición del lı́quido granulador
de la Etapa 1 en el mezclador Hobart. Mezclarlo durante 7’5 minutos.
4. Tamizar la granulación de simeticona y loperamida a través de un tamiz de malla 10.
15
5. Secar la granulación en un horno durante
una hora y cincuenta y cinco minutos a
60◦ C.
20
Acuosa Solvente
(mg/tab) (mg/tab)
A. Simeticona
Simeticona, USP
Agua estéril, USP
2-Propanol, USP (anhidro)
Povidona, USP
16
25
30
35
40
6. Comprimir las tabletas en una máquina de
comprimir.
Granulación Húmeda Solvente
Seguir las intrucciones de fabricación de la
Granulación Húmeda Acuosa, expuesta anteriormente, excepto:
1. Preparar el lı́quido granulador de simeticona mezclando agua estéril, 2-propanol
(anhidro), povidona y simeticona en un recipiente de acero inoxidable con un mezclador adecuado.
Los perfiles de disolución determinados mediante el procedimiento expuesto en el Ejemplo
I, se muestran en la Fig. 8. Las lı́neas contı́nua
y de trazos representan los perfiles de disolución
de las tabletas granuladas acuosas y solventes,
respectivamente. Las velocidades de disolución
de las tabletas granuladas acuosas y solventes,
conteniendo gránulos de loperamida recubiertos,
mejoraron la estabilidad sobre la velocidad mostrada en la Fig. 6 para las tabletas que contenı́an
gránulos de loperamida no recubiertos.
45
50
55
60
65
9
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REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida de dosificación oral para
el tratamiento de dolores gastrointestinales que
consta de una cantidad eficaz de un producto
farmacéutico, para el tratamiento de desordenes gástricos, seleccionado del grupo que se compone de cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales
admisibles farmacéuticamente de los mismos; y
combinaciones de los mismos; y
una cantidad eficaz terapéuticamente de simeticona, en donde la forma de dosificación oral
tiene una primera porción que conntiene el producto farmacéutico y una segunda porción que
contiene simeticona, y la primera y segunda porciones están separadas por una barrera admisible
farmacéuticamente que es esencialmente impermeable a la simeticona.
2. La forma sólida de dosificación oral de la
reivindicación 1, en donde la barrera consta de
un polı́mero, admisible farmacéuticamente, que
forma una pelı́cula.
3. Una forma sólida de dosificación oral para
el tratamiento de dolores gastrointestinales, que
consta de una cantidad eficaz terapéuticamente
de un producto farmacéutico, para el tratamiento
de desordenes gástricos, seleccionado del grupo
que se compone de cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida y loperamidaN-óxido, sales admisibles farmacéuticamente de
los mismos, y combinaciones de los mismos; en
donde el producto farmacéutico se suministar en
la forma de gránulos recubiertos que están recubiertos con un recubrimiento no entérico impermeable a la simeticona; una cantidad eficaz terapéuticamente de simeticona libre de dicho recubrimiento no entérico; y excipientes admisibles
farmacéuticamente.
4. La forma sólida de dosificación oral de la
reivindicación 3, en donde el recubrimiento no entérico consta de acetato de celulosa, metilaminoetil-metacrilato y éster de ácido metacrı́lico neutro.
5. La forma sólida de dosificación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
18
el producto farmacéutico está seleccionado del
grupo que se compone de famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales admisibles farmacéuticamente de los mismos y combinaciones de los mismos.
6. La forma sólida de dosificación oral de
la reivindicación 5, en donde el producto farmacéutico consta de loperamida HCl.
7. Un método para fabricar una forma sólida
multicapa de dosificación oral, que tiene una
capa que contiene simeticona y una capa que
contiene un producto farmacéutico para tratar
desordenes gastricos, con una barrera intercalada entre las dos capas, comprendiendo la compresión de una de las dos granulaciones, conteniendo dentro cada una excipientes admisibles
farmacéuticamente, con una cantidad terapéutica
de simeticona o una cantidad terapéutica de un
producto farmacéutico para el tratamiento de un
desorden gástrico, para formar una primera capa
con una superficie expuesta; recubriendo luego la
superficie expuesta con un material admisible farmacéuticamente que es esencialmente impermeable a la simeticona, para formar una capa cubierta
con la superficie recubierta; poniendo en contacto
la superficie recubierta con el resto de la granulación; comprimiendo luego la granulación y la
capa cubierta para formar una forma sólida multicapa de dosificación oral, en donde la simeticona
y el producto farmacéutico están separados por el
material esencialmente impermeable a la simeticona.
8. El método de la reivindicación 7, en donde
el producto farmacéutico está seleccionado del
grupo que se compone de famotidina, difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales admisibles farmacéuticamente de los mismos y combinaciones de los mismos.
9. El método de la reivindicación 8, en donde
el producto farmacéutico consta de loperamida
HCl.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la barrera consta de un
polı́mero admisible farmacéuticamente que forma
una pelı́cula.
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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