Fibrosis quística en la edad adulta: nuevas formas clínicas

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Fibrosis quística en la edad adulta:
nuevas formas clínicas
51.364
Gonzalo Cabrera Rocaa, Miguel Fernández-Burriel Tercerob
y Pedro Cabrera Navarroc
a
Servicio de Respiratorio Infantil. Hospital Universitario Materno-Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.
Servicio de Genética Molecular. Hospital Universitario Materno-Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.
b
c
La fibrosis quística ha dejado de ser una enfermedad exclusivamente pediátrica y, cada vez con mayor frecuencia, los
médicos de adultos tienen que atender a este tipo de enfermos. Esta situación deriva de dos condicionantes: mayor
supervivencia de los enfermos con fibrosis quística clásica y
aparición de nuevas formas clínicas.
En la población caucasiana, la fibrosis quística es la enfermedad hereditaria más frecuente entre las potencialmente
mortales. En España tiene una frecuencia de uno entre
2.810 recién nacidos1, resultando por tanto que una de
cada 27 personas es portadora asintomática de la enfermedad. Todavía tiene un pronóstico grave; pese a los grandes
avances realizados, la supervivencia media está alrededor
de los 30 años2. Esto significa que, desde hace varios años,
la fibrosis quística se ha convertido también en una enfermedad de adultos3. La mayor supervivencia ha permitido reconocer manifestaciones de la fibrosis quística prevalentes
en el adulto, como pueden ser la diabetes mellitus4,5 y la osteoporosis6,7, así como un incremento de neoplasias gastrointestinales8. Por otra parte, cada vez son más frecuentes
los enfermos con trasplante de pulmón o los embarazos de
enfermas con fibrosis quística9.
También se han producido cambios en el conocimiento de
nuevas formas clínicas que se apartan del estereotipo convencional y nuevas perspectivas en las técnicas diagnósticas. Por un lado, se ha comprobado que el espectro fenotípico de la fibrosis quística se extiende más allá de las
formas clásicas, al descubrirse desde enfermos que no reúnen todos los criterios diagnósticos10 hasta formas tan peculiares como fibrosis quística en una mujer de 70 años que
estuvo asintomática hasta los 63 años11. Por otro, han aparecido dos nuevos tests para el diagnóstico: el estudio genético y el estudio del potencial de membrana nasal. Con ellos
se han podido describir nuevas formas clínicas y se ha
puesto en evidencia que no sólo existen formas atípicas de
fibrosis quística (ya sea por fenotipo parcial o por tests diagnósticos negativos o dudosos), sino también formas monosintomáticas, muchas de estas últimas, de presentación en
la edad adulta.
La presente revisión se centra en aspectos que relacionan la
fibrosis quística con la edad adulta.
Genética
La herencia de la fibrosis quística es autosómica recesiva y
se produce por una alteración en el gen que codifica la proteína reguladora de la conducción transmembrana de la fi-
Correspondencia: P. Cabrera Navarro.
Servicio de Neumología. Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín.
Barranco de la Ballena, s/n. 35020 Las Palmas de Gran Canaria. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 20-11-2002; aceptado para su publicación el 15-1-2003.
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brosis quística (CFTR), una proteína de 1.480 aminoácidos.
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 7, en la
banda q31. Esta proteína se comporta como un canal de
cloro –mediado por AMPc– situado en la superficie apical de
las células epiteliales, y su ausencia o la disminución en su
funcionalidad da lugar a la aparición de la enfermedad. Ésta
se produce al existir en los enfermos dos mutaciones productoras de enfermedad que residen en alelos separados.
A escala mundial, la mutación más frecuente es la ∆F508,
la deleción de fenilalanina en la posición 508, que se presenta en más del 70% de los alelos; otras tres mutaciones
son responsables del 6% de los alelos restantes, y el 24%
restante se reparte entre aproximadamente 846 mutaciones
distintas12.
En los estudios genéticos, el 10% de los casos no presenta
ninguna mutación, ya que ésta puede localizarse en zonas
intrónicas (regiones de ADN no codificante intercalado entre
las regiones codificantes) que normalmente no se incluyen
en el protocolo de rastreo de mutaciones. Así, en la población española con fibrosis quística, 75 mutaciones son la
causa del 90,2% de los alelos, lo que indica una gran heterogeneidad genética; las dos mutaciones más frecuentes
son la ∆F508 (53,2%) y la G542X (8,43%), mientras que
otras 8 mutaciones son responsables de un 12,6% de los
alelos mutados13.
En la mayoría de los enfermos el diagnóstico de fibrosis
quística es sencillo, al presentar síntomas pulmonares y
gastrointestinales con insuficiencia pancreática junto a un
test del sudor positivo, pero a la luz de los últimos hallazgos,
y por las dificultades presentadas por algunos enfermos, se
ha considerado necesario el uso de unos criterios diagnósticos precisos.
Criterios diagnósticos de la fibrosis quística
Se basa en los criterios establecidos por el panel de Consenso de la Fundación para el estudio de la fibrosis
quística14, e incluye:
1. Uno o más de los rasgos fenotípicos característicos expuestos en la tabla 1 o: a) fibrosis quística en al menos un
hermano, o b) un test de cribado neonatal positivo.
2. Además de un test de sudor positivo en dos ocasiones o
más, por iontoforesis con pilocarpina, o bien: a) identificación de dos mutaciones en el gen CFTR, o b) demostración
de un transporte de iones anormal en el epitelio nasal.
Puede ocurrir, en presencia de clínica indicativa, que el test
del sudor sea negativo. Esta situación se entiende observando la tabla 215. Como están muy cercanos los porcentajes
de proteína CFTR residuales para la aparición de un test de
sudor positivo o la presencia de síntomas pulmonares, puede haber enfermos con síntomas pulmonares y test del sudor normal o casi normal, y a la inversa. En estos enfermos
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CABRERA ROCA G, ET AL. FIBROSIS QUÍSTICA EN LA EDAD ADULTA: NUEVAS FORMAS CLÍNICAS
TABLA 1
Características fenotípicas compatibles con el diagnóstico
de fibrosis quística (FQ)
Enfermedad crónica sinopulmonar con
Colonización persistente por patógenos típicos de la FQ,
como Staphylococcus aureus, Haemophylus influenzae,
Pseudomonas sp.
Tos y expectoración crónicas
Anomalías persistentes en la radiografía de tórax (bronquiectasias,
atelectasias)
Obstrucción de la vía aérea con jadeo y atrapamiento de aire
Poliposis nasal, anomalías de los senos paranasales detectadas por
radiografía o tomografía computarizada
Acropaquias
Anomalías gastrointestinales
Intestinales: íleo meconial, síndrome de obstrucción distal intestinal,
prolapso rectal
Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente
Hepáticas: hepatitis crónica con evidencia histológica de cirrosis biliar
focal o multilobular
Nutricionales: retraso pondoestatural, hipoproteinemia y edema,
déficit de vitaminas liposolubles
Síndromes pierde-sal: pérdida salina aguda, alcalosis metabólica crónica
Anomalías urogenitales en varones, productoras de azoospermia
obstructiva (ACBVD)
ACBVD: ausencia congénita bilateral de vasos deferentes.
TABLA 2
Correlación entre el porcentaje de expresión de ARNm
de CFTR y manifestaciones clínicas
Porcentaje de ARNm de CFTR
<1
< 4,5*
< 5*
< 10
10-49
50-100
Manifestaciones clínicas
Insuficiencia pancreática
Enfermedad respiratoria progresiva
Test del sudor anormal
Ausencia congénita de deferentes
Ninguna anomalía conocida
Sin anomalías (sujetos normales
y heterocigotos)
*Límites muy próximos, por lo que puede haber sujetos con clínica respiratoria y test del
sudor normal, y viceversa. CFTR: proteína reguladora de la conducción transmembrana
de la fibrosis quística.
puede llegarse al diagnóstico ya sea por el estudio genético
en busca de dos mutaciones en el gen CFTR o por anomalía del potencial de membrana nasal, con el consiguiente
trastorno en el movimiento del cloro a través de la membrana celular. Pero, de modo inverso, dada la complejidad de
la relación fenotipo-genotipo12, es preciso observar que, según dichos criterios, no basta con un estudio genético positivo en ausencia de otros datos para diagnosticar fibrosis
quística16. Para ilustrar más estas dificultades de la relación
genotipo-fenotipo conviene recordar que, en sujetos con
dos mutaciones ∆F508, el test del sudor es normal si se
presenta una tercera mutación, la R553Q17.
También se recomienda en el consenso referido hacer un
estudio exhaustivo, en los casos dudosos, buscando datos
muy indicativos de fibrosis quística, como puede ser una tomografía computarizada (TC) para valoración de bronquiectasias, cultivo de esputo en busca de Pseudomonas aeruginosa, etcétera.
Con la mejora de los métodos diagnósticos, y en concreto
del estudio genético y del potencial de membrana nasal, se
van delimitando dos nuevos grupos diagnósticos, que no
coinciden con la fibrosis quística típica de diagnóstico pediátrico. Además se ha detectado una serie de trastornos relacionados con la fibrosis quística. Estos grupos de enfermos, que frecuentemente se diagnostican en la edad
adulta, se agrupan como se detalla a continuación:
– Grupo I: casos con clínica típica pero con tests diagnósticos
normales o casi normales (en concreto, test del sudor normal).
– Grupo II: casos con clínica atípica, casi siempre monosintomáticos, con tests diagnósticos positivos, y que incluyen
casos con pancreatitis recidivante y con azoospermia por
ausencia congénita bilateral de vasos deferentes (ACBVD).
Estos casos pueden ser confirmados con los tests diagnósticos disponibles (test del sudor, estudio de mutaciones y potencial de membrana nasal). Además, en la actualidad se
investigan nuevas relaciones de las mutaciones del gen
CFTR con distintos procesos, como las bronquiectasias diseminadas y la aspergilosis broncopulmonar alérgica.
A continuación se revisan las características de los dos grupos referidos.
Grupo I: casos con clínica típica pero con tests diagnósticos
normales
Inicialmente el diagnóstico de fibrosis quística dependía de
la autopsia. Curiosamente, durante un período con temperaturas anormalmente elevadas en Nueva York se comprobó que los enfermos perdían gran cantidad de sal por el sudor18; a partir de esta observación se les introducía en
habitaciones con alta temperatura para confirmar el diagnóstico. El advenimiento posterior del test del sudor por iontoforesis con pilocarpina, desarrollado en 1959 por Gibson y
Cooke, convirtió a esta prueba en la referencia diagnóstica19,
de forma que un test del sudor positivo confirmaba la fibrosis quística, mientras que su negatividad excluía la enfermedad. En realidad, esto es correcto para la gran mayoría de
los enfermos con fibrosis quística, y así el 98% de ellos presenta valores de cloro superiores a 60 mEq/l, pero ¿y el 2%
restante? Hoy sabemos que en este grupo existe una mínima funcionalidad de la proteína CFTR en los conductos sudoríparos que permite que el test del sudor sea normal, o
esté en el límite de la normalidad, en presencia de enfermedad (tabla 2)15. Para la confirmación diagnóstica de ese 2%
de enfermos se utilizan tanto el estudio genético como el estudio del potencial nasal para demostrar alteraciones de la
proteína CFTR, cumpliendo así los criterios diagnósticos del
consenso14.
Es importante familiarizarse con este grupo de enfermos,
pues es muy probable que cuando se lo conozca mejor supere ese 2% actual15.
Grupo II: casos con clínica atípica y tests diagnósticos
positivos
El espectro de la fibrosis quística se ha ampliado para incluir en adultos, y también en niños, fenotipos con escasa
afectación, habitualmente monosintomáticos, como son
anomalías de electrólitos20, pancreatitis recurrente21-24, sinusitis25 e infertilidad masculina por ACBVD26-28.
Ausencia congénita bilateral de conductos deferentes. La
ACBVD produce aproximadamente un 6% de los casos de
azoospermia obstructiva y es la causa del 1 al 2% de los casos de infertilidad en el varón26-28.
En cuanto a las relaciones con la fibrosis quística, la ACBVD
se presenta en el 95% de los enfermos con fibrosis quística
clásica. Sin embargo, existe un subgrupo de enfermos con
ACBVD que manifiesta síntomas leves de fibrosis quística
en otros órganos, incluyendo los pulmones.
Se sabe que la ACBVD se manifiesta cuando la actividad residual de la proteína CFTR es menor del 10% (tabla 2). Globalmente parece que el tracto reproductor masculino es el
sistema más sensible de todos los tejidos, de modo que se
afecta por defectos incluso menores de la función de la proteína CTFR12. Existen enfermos con ACBVD aislada que reúMed Clin (Barc) 2003;120(15):584-8
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CABRERA ROCA G, ET AL. FIBROSIS QUÍSTICA EN LA EDAD ADULTA: NUEVAS FORMAS CLÍNICAS
nen datos de alteración de la CFTR, como pueden ser dos
mutaciones en el estudio genético o alteraciones en el test
del sudor o el potencial nasal. Pueden por tanto, ajustándose al consenso, ser diagnosticados como enfermos de fibrosis quística con esa única manifestación fenotípica. Es conveniente que los propios enfermos o sus familiares reciban
asesoramiento genético para que puedan utilizar, si lo desean,
procedimientos de inseminación artificial para tener descendencia.
Sin embargo, sólo un 19% de los enfermos29 con ACBVD
tiene dos mutaciones del gen CFTR. Se ha demostrado, en
la mayoría de ellos, la presencia de mutaciones en un solo
alelo, que pueden ser mutaciones CFTR o mutaciones asociadas al polimorfismo 5T del intrón 828. Tales mutaciones
producirían títulos bajos de proteína CFTR, capaces de producir obstrucción de vasos deferentes pero suficientes para
impedir otras manifestaciones de la enfermedad. Finalmente, en un tercio de los pacientes no se detecta ninguna mutación (puede ser que otros genes distintos del CFTR sean
responsables de la ACBVD). Estos dos grupos de enfermos
con ACBVD no reúnen criterios para el diagnóstico de fibrosis quística. Algunos autores30 hablan de trastornos relacionados con esta enfermedad para los pacientes con al menos una mutación.
Por otro lado, si varones con dos mutaciones en el gen
CFTR sólo tienen ACBVD, es posible inferir que haya mujeres
con genotipo similar que sean normales fenotípicamente31.
Resumiendo el espectro de asociación de la ACBVD con la
fibrosis quística, se pueden considerar los siguientes grupos28,29:
1. Pacientes con fibrosis quística típica, el 95% de ellos
con ACBVD.
2. Enfermos con ACVBD: a) enfermos sin otras manifestaciones clínicas de fibrosis quística, con dos mutaciones leves o una mutación leve y otra grave, pero con predominio
de la leve, lo que impide la aparición de manifestaciones clínicas de fibrosis quística, salvo la afección del tracto reproductor masculino. Comprenden el 19% de los casos; b) enfermos con una mutación conocida del CFTR y el alelo 5T
en trans (33%); en este grupo se incluyen asimismo enfermos con dos alelos 5T en trans (polimorfismo que no justifica considerar equivalentes dos mutaciones), y c) enfermos
con una mutación conocida del CFTR o sólo el alelo 5T
(27%). Los individuos de los dos subgrupos anteriores no
reúnen criterios para el diagnóstico de fibrosis quística, y se
pueden considerar afectados de un proceso relacionado
con la fibrosis quística.
3. Finalmente hay un tercio de los casos de ACBVD sin relación con la fibrosis quística, probablemente debido a otras
causas o a la influencia de otros genes (21%).
Pancreatitis idiopática. En una serie de enfermos adultos
con pancreatitis idiopática, la frecuencia de una mutación
simple del gen CFTR fue 11 veces superior a la prevista y
la frecuencia de dos alelos mutantes, 80 veces superior a
la esperada24. La mayoría de los enfermos descritos en esta
serie eran adultos, sin evidencia de enfermedad sinusal o
pulmonar y con test del sudor no diagnóstico. En algunos
de ellos el potencial nasal era anómalo, signo evidente de
alteración del gen CFTR. Probablemente los pacientes con
insuficiencia pancreática y clínica típica de fibrosis quística
tienen dos mutaciones asociadas con anomalías graves,
mientras que los enfermos con función pancreática normal
tienen una mutación asociada con enfermedad leve en al
menos un alelo que parece predominar sobre el alelo más
grave, de forma que la mutación leve permitiría la síntesis
de suficiente proteína CFTR funcional23. En cualquier caso,
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conviene recordar que con una proteína CFTR con una
funcionalidad residual del 10% no se producen síntomas
respiratorios, insuficiencia pancreática ni test del sudor positivo, aunque sí suele estar alterada la prueba de potencial
nasal (tabla 2). Un déficit de semejante cuantía sólo se
asocia con ausencia de conductos deferentes. Si la reducción de la funcionalidad de la proteína CTFR baja hasta el
5%, se producen alteraciones pulmonares, test del sudor
anómalo y ausencia congénita de vasos deferentes, pero
no insuficiencia pancreática. Si la funcionalidad se reduce
hasta el 1-2%, se produce fibrosis quística típica, acompañada de insuficiencia pancreática si es menor del 1%
(tabla 2).
Otras situaciones clínicas asociadas a mutaciones
en el gen CFTR
En la tabla 3 se recogen algunas enfermedades que se han
encontrado asociadas a mutaciones en el gen CFTR15.
Se ha demostrado, mediante análisis completo del gen
CFTR, que enfermos con bronquiectasias generalizadas
presentan un aumento de mutaciones en un solo alelo, incluyendo muchos polimorfismos no habituales en la población sana32. No está claro de qué manera estas variantes
del gen CFTR contribuyen a la enfermedad, o si el estado
de portador actúa como un factor predisponente unido a
otros factores genéticos o ambientales12. Recientemente,
han suscitado un interés especial la relación entre el asma y
las mutaciones en el gen CFTR33 y el hallazgo en asmáticos
de un incremento de la mutación ∆F508 en al menos un
alelo34, pero aún se requiere de estudios ulteriores para
confirmar estos datos.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una entidad relacionada con el asma, está presente también en el
2% de los enfermos con fibrosis quística35 y, además, se ha
descrito una presencia anormalmente alta de mutaciones
en al menos uno de los alelos del gen CFTR en enfermos
con ABPA (tabla 3).
La mayoría de estos casos con sólo una mutación CFTR
identificada corresponde a trastornos relacionados con la fibrosis quística36 o se interpreta como síndrome de fibrosis
quística12, pues no cumplen los datos del consenso para el
diagnóstico de fibrosis quística.
Nuevas categorías diagnósticas
Los criterios diagnósticos del consenso suscitan algunas
controversias. El propio documento reconoce que no resuelve todos los dilemas. Veamos dos ejemplos. Se ha publicado que no basta con un estudio genético positivo en ausencia de síntomas clínicos para diagnosticar la fibrosis
TABLA 3
Cuadros clínicos asociados con mutaciones en el gen CFTR
Cuadros clínicos
ACBVD
ACUVD
Bronquiectasias generalizadas
Bronquiectasias con cloro elevado en sudor
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Bronquitis crónica colonizada por Pseudomonas spp.
Hipersecreción bronquial crónica
Poliposis nasal
Hipertripsinemia transitoria neonatal
Porcentaje
de enfermos con al
menos una mutación
en el gen CFTR
73-75
43
12,5-60
31
54
20
9,2
6,2
6
ACBVD: ausencia congénita bilateral de vasos deferentes; ACUVD: ausencia congénita
unilateral de vasos deferentes.
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CABRERA ROCA G, ET AL. FIBROSIS QUÍSTICA EN LA EDAD ADULTA: NUEVAS FORMAS CLÍNICAS
quística16. ¿Cómo se etiqueta a un enfermo descrito con dos
mutaciones de la fibrosis quística pero sin síntomas clínicos
ni otras pruebas diagnósticas de la enfermedad15? Es seguro
que a este paciente, como mínimo, hay que vigilarlo y darle
asesoramiento genético. Si el enfermo descrito tuviese un
hermano con fibrosis quística, aunque estuviese asintomático, se le diagnosticaría como enfermo afectado de fibrosis
quística según los datos del consenso. Pero con los mismos
datos, si no tiene ese hermano, aunque la situación del enfermo sea la misma, no se le diagnostica como afectado de
fibrosis quística.
Se ha diagnosticado fibrosis quística a una mujer de 63
años11, pero ¿cómo describiríamos la situación de esa enferma antes de presentar síntomas?
Por ello, algunos autores han recomendado definir otras dos
categorías diagnósticas: prefibrosis quística y fibrosis quística subclínica36,37 (fig. 1).
En lo referente a los enfermos con prefibrosis quística, algunos sólo tienen marcadores genéticos (dos mutaciones en el
gen CFTR confirmadas), por lo que sería una prefibrosis quística genética. Otros presentan trastornos eléctricos (potencial
nasal alterado) o bioquímicos (electrólitos en sudor) compatibles con fibrosis quística pero sin datos de enfermedad; en
este caso se trataría de una prefibrosis quística bioquímica o
eléctrica36,37. Globalmente, este grupo puede que nunca llegue a manifestar la enfermedad, pero debe ser controlado
para poder realizar un tratamiento adecuado si fuera preciso.
En cuanto a los casos clasificados como fibrosis quística
subclínica, se trata de enfermos con datos de alteración en
el CFTR (estudio genético con dos mutaciones, test del sudor positivo, potencial nasal alterado), pero sin manifestaciones clínicas aparentes, en los que, con técnicas diagnósticas a veces muy sofisticadas, se detectan sutiles pero
definitivas evidencias de disfunción de algún órgano (p. ej.,
anomalías mínimas en la radiología torácica y sinusal).
Como indican algunos autores36,37, la fibrosis quística no es
una enfermedad de «todo o nada». Además la distinción
tanto entre prefibrosis quística y fibrosis quística subclínica
como entre fibrosis quística subclínica y enfermedad clínica
puede ser muy sutil.
Espectro de alteraciones
del gen CFTR
Nueva clasificación
de la FQ
Mutaciones genéticas
Pre-FQ genética
Pueden producir
Fenotipo molecular
Puede desencadenar
Efectos biológicos*
Puede dar lugar a
Enfermedad clínica*
Puede dar lugar a
Pre-FQ eléctrica o química
Puede producir
FFQ subclínica
Puede resultar en
FQ
Fig. 1. Nuevo esquema propuesto para el diagnóstico de fibrosis quística
(FQ). (Modificado de Bush y Wallis 36.) *Pueden estar confinados a un solo
órgano.
porque se trata de sujetos con síntomas clínicos evidentes
pero sin confirmación con las pruebas diagnósticas disponibles, bien porque son enfermos con pruebas diagnósticas
positivas pero con síntomas mínimos o inexistentes. Todos
estos casos constituyen un reto para los profesionales que
se dedican a la medicina del adulto.
En otras palabras, como dice Durie23: «La fibrosis quística no
se debe considerar más como una enfermedad autosómica
recesiva normalmente identificada en los primeros años de
la vida. En su lugar, debe reconocerse que manifestaciones
clínicas atribuibles a mutaciones en el gen CFTR pueden
aparecer a cualquier edad».
Conclusiones
Los grandes avances que ha experimentado el tratamiento
de las enfermedades respiratorias y la insuficiencia pancreática, junto con el cuidado especializado y multidisciplinario
de estos enfermos, han hecho que, en las últimas décadas,
un número importante de niños con fibrosis quística llegue
a la edad adulta. Es más, cada año es mayor el número de
enfermos diagnosticados en la edad adulta. En una publicación reciente, el 45% de los diagnósticos iniciales se hicieron
en enfermos que ya habían superado la edad pediátrica38.
Este desplazamiento etario de la población afectada de fibrosis quística ha comportado la aparición de nuevas formas clínicas de la enfermedad, a lo que ha contribuido la
irrupción de los estudios genéticos en la práctica clínica.
Dos grupos importantes son los enfermos procedentes de
consultas de esterilidad con ACBVD y aquellos con síntomas digestivos y diagnóstico previo de pancreatitis idiopática.
Por otra parte, la amplia disponibilidad actual de las técnicas diagnósticas ha suscitado el interés de muchos investigadores por la relación que pueda tener la fibrosis quística
con entidades clínicas similares, como la ABPA, los síndromes de expectoración crónica sin causa evidente o la infección crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa.
Además, la irrupción de la enfermedad en adultos está poniendo en evidencia subgrupos de difícil clasificación, bien
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