Temblor esencial. Prof. José A. Bueri 95 Neurología Argentina 2009; 2: 95-100 REVISIÓN TEMBLOR ESENCIAL PROF. JOSÉ A. BUERI Hospital Universitario Austral El temblor es una oscilación rítmica de una parte del cuerpo. Puede clasificarse según el tipo: p. ej., de reposo, postural, cinético y de tarea específica. Además, puede clasificarse según su etiología, frecuencia o parte del cuerpo a la que afecta. Desde el punto de vista etiológico, existen numerosas causas de temblor y patologías asociadas al mismo. En esta revisión, nos ocuparemos del Temblor Esencial (TE). Este es uno de los problemas neurológicos más comunes y la causa más frecuente de temblor patológico1-6. El TE siempre fue visto como un trastorno benigno. No obstante, en una baja proporción de casos puede ser severo e incapacitante. El término TE comenzó a ganar popularidad entre los neurólogos a fines del siglo XIX7. En 1874, Pietro Burresi, Profesor de Medicina de la Universidad de Siena, Italia, fue el primero en utilizar la denominación TE.8 Burresi describió a un joven de 18 años con temblor de acción de ambos miembros superiores. El temblor también estaba presente con la marcha, pero ausente durante el sueño. Había temblor cefálico. No había historia familiar de un trastorno similar. Burresi descartó intoxicación con plomo o mercurio, como diagnósticos diferenciales, así como a la Esclerosis Múltiple, dado que no había otros trastornos motores ni sensitivos. También descartó a la Parálisis Agitante por la ausencia de festinación y de otras anormalidades de la marcha. Propuso el término tremore semplice essenziale (temblor esencial simple). C. Dana, en 1887, también describió un temblor similar9. Anton Nagy trabajó en la Clínica de Enfermedades Neurológicas y Mentales en Graz, Austria. En 1890, describió el caso de una mujer de 26 años con temblor severo de miembros superiores desde su infancia10. Había otros 19 familiares con temblor en seis generaciones de su familia. La ingesta de una cantidad pequeña de alcohol mejoraba el temblor. Fulgence Raymond, en el Hospital Salpetrière, en Paris, reportó una forma particular de temblor que denominó tremblement essentiel héréditaire.11 Con posterioridad, muchos otros autores comenzaron a utilizar el término TE en forma consistente. Recibido: 28/03/2009 Aceptado: 03/04/2009 El concepto de TE evolucionó en los últimos años: Por un lado, el término describe al clásico síndrome de temblor definido por temblor de manos y, a veces cefálico, mayoritariamente hereditario. A éste se lo denomina TE clásico, y es el trastorno del movimiento más frecuente. Por otro lado, hay temblores idiopáticos con características clínicas distintivas que los separan del TE clásico, pero que también han sido denominados esenciales. Esta categoría recibe el nombre de Temblor Indeterminado. Los estudios de prevalencia del TE han mostrado resultados variables. Las cifras oscilan entre 0,4 a 3,9% en evaluaciones basadas en poblaciones1. Un estudio reciente, realizado en Manhattan, New York, mostró una prevalencia de 5,5% en individuos de más de 66 años de edad. Pero al considerar a los mayores de 95 la prevalencia creció al 21,7%, indicando un incremento del riesgo a mayor edad12. En este mismo estudio, la población hispana resultó tener más alta prevalencia de TE que la blanca. Anteriormente, otro estudio había mostrado mayor prevalencia en blancos que en negros, también en Manhattan13. Un trabajo reciente sobre incidencia de la enfermedad en España mostró una cifra de 616 casos por año/100.000 en individuos mayores de 65 años demostrando que el TE es tres o cuatro veces más común que la Enfermedad de Parkinson14. Factores de riesgo asociados a TE son la edad e historia familiar del trastorno14-17. Estudios en gemelos sugieren una herencia mayor al 90% y penetrancia casi completa luego de los 60 años de edad16, 18. La etiología del TE es genética en la mayoría de casos. No obstante, si bien aún no se han identificado genes causales, se han encontrado tres sitios específicos de susceptibilidad: 3q13, 2p22 y 6p19-21. Hay evidencia también de que mutaciones en el gen del receptor dopaminérgico D3, en el locus 3q13, tendrían algún rol.22 Recientemente, una variante en el gen LINGO1 se asoció a TE23. Este gen tiene influencia en la sobrevida neuronal, regeneración axonal y maduración de oligodendrocitos. Además de factores genéticos, también han sido postuladas influencias ambientales en la génesis del TE. Se halló elevación en niveles sanguíneos de plomo y de alcaloides de BetaCarbolina, en comparación con controles24, 25. Estas sus- 96 tancias se encuentran normalmente en el organismo, aunque se sospecha que podrían ser tremorogénicas. Es posible, entonces, que el TE resulte de una combinación de factores genéticos y ambientales. Los estudios de anatomía patológica en casos de TE no habían revelado cambios particulares hasta hace algún tiempo. La mayoría de las publicaciones eran antiguas y, en general, se pensaba que no había alteraciones macro o microscópicas en esta enfermedad. En el año 2003, se estableció un Repositorio Central de Cerebros de Temblor Esencial en la Universidad de Columbia, New York, con el objeto de recolectar y estudiar cerebros de pacientes con esta enfermedad. Las publicaciones iniciales, así como las subsiguientes, mostraron cambios patológicos en cerebelo y tronco cerebral26-28. Los hallazgos en cerebros de casos de TE y controles sanos mostraron que ocho (24.2%) de los 33 cerebros de TE tenían Cuerpos de Lewy en el tronco cerebral, principalmente en el locus ceruleus. Sin embargo, en la mayoría de cerebros de pacientes (25/33, 75.8%) no había Cuerpos de Lewy, sino alteraciones patológicas en el cerebelo. El número promedio de células de Purkinje por campo de 100x estaba reducido (6.6 ± 2.4 versus 9.6 ± 3.4, P < 0.01). Asimismo, había siete veces más torpedos de células de Purkinje por sección (12.6 ± 7.9 versus 1.7 ± 1.4, P < 0.001) al comparar con controles. Dos casos de TE sin cuerpos de Lewy también tenían degeneración del núcleo dentado. Otros hallazgos en TE fueron heterotopias de células de Purkinje y edema dendrítico. Los casos de TE sin cuerpos de Lewy tendían a tener menor edad de inicio del temblor y mayor proporción de trastorno de la marcha, así como historia familiar de TE. En conclusión, los cambios anátomo-patologicos en el TE parecen ser heterogéneos y dege-nerativos en naturaleza. En la mayoría de casos las alteraciones afectan al cerebelo, sin presencia de Cuerpos de Lewy. Desde el punto de vista fisiopatológico, hay estudios recientes que apuntan a anormalidades en la función del cerebelo. Se han visto trastornos en movimientos de miembros superiores compatibles con cerebelopatía.29 Se hallaron alteraciones cerebelosas anatómicas y funcionales en pacientes con TE30-33. En animales hay evidencias experimentales de mecanismos que implican oscilaciones en circuitos olivocerebelosos34. Evidencia clínica ha mostrado que lesiones en el cerebelo35, protuberancia36, 37 o tálamo38, sitios que son parte del circuito cerebro-cerebelo-cerebral, hacen desaparecer el TE. La marcha de muchos pacientes con TE tiene similitudes con las cerebelopatías39. Por otro lado, está aceptado que el TE es un temblor de tipo central. Esto se demostró con análisis espectral de acelerometría y electromiografía. Al igual que en todos los temblores centrales, la frecuencia pico del EMG no se modifica cuando se coloca un peso en la extremidad con temblor40, 41. Hallazgos de este tipo Neurología Argentina - Volumen 1 - Nº 2, 2009 hacen pensar que en el TE hay alteraciones en circuitos que involucran al cerebelo. El TE puede comenzar a cualquier edad. Parece haber una distribución bimodal de incidencia en la segunda y tercera décadas de la vida42. Típicamente, se ve un temblor postural y cinético asimétrico afectando los miembros superiores. El temblor postural se hace notorio cuando se le pide al paciente que mantenga extendido un miembro superior en contra de la gravedad. La frecuencia de este temblor es de 4-12 Hz. El temblor cefálico es de frecuencia menor, 2-8 Hz. A mayor edad, habrá menor frecuencia del temblor. El temblor cinético, la característica principal del TE, aparece durante el movimiento voluntario, como p. ej. al alcanzar un vaso, al escribir o al hacer la prueba índice-nariz. Con frecuencia, el temblor cinético se hace más amplio cuando el paciente está por alcanzar el objetivo, lo cual apoya una participación cerebelosa en su origen. El TE afecta más comúnmente los miembros superiores (95% de casos), pero también involucra la cabeza (34%), voz (12%), cara (5%) y miembros inferiores (20%)43. El TE progresa lentamente a lo largo de las décadas y es común que se extienda afectando otros miembros. Si bien la frecuencia del temblor disminuye con la edad, la amplitud del mismo se incrementa. Esto hace que el paciente tenga dificultad con la alimentación, escritura, higiene personal y varias otras actividades de la vida diaria y laborales. En el examen, puede haber signo de rueda dentada leve como expresión del temblor, pero no habrá rigidez ni bradicinesia. Tampoco hay ataxia ni afección piramidal. Es común que el examen muestre dificultades leves en la marcha en tandem, más notorias en los casos de TE avanzado. Este trastorno es evidencia clínica de afección cerebelosa. Es de notar que el etanol puede mejorar el temblor de miembros en pacientes con TE44, así como el trastorno del equilibrio en algunos de ellos45. Un estudio mostró que uno de cada cinco individuos con TE tienen temblor de reposo.46,47 Esos pacientes suelen tener mayor duración y severidad de la enfermedad. Esto puede causar confusión con la Enfermedad de Parkinson (EP). No obstante, no debe haber bradicinesia ni rigidez en el examen para que podamos excluir a esta última enfermedad. Adicionalmente, se han descripto anormalidades sutiles de otras funciones, como leve disminución de olfación48 e hipoacusia49, 50. También se han encontrado leves deficits neuropsicológicos en atención y funciones ejecutivas51, 52. Entre el 30-50% de pacientes con TE reciben diagnósticos erróneos de EP o de otras patologías53. También hay que recordar que la mayoría de individuos con TE probablemente nunca vengan a la consulta14, debido a una forma leve de su enfermedad. Muchas veces, el TE es un hallazgo del examen. Si bien el diagnóstico de TE puede parecer sencillo, no hay que confundirlo con temblor fisiológico exagera- Temblor esencial. Prof. José A. Bueri do. Causas de exacerbación del temblor fisiológico son tabaquismo, exceso de consumo de cafeina e hipertiroidismo. Hay fármacos que pueden exagerar el temblor fisiológico: litio, antidepresivos, broncodilatadores, neurolépticos, amiodarona, ciclosporina, corticoides, valproato, flunarizina/cinarizina y efedrina, entre otros. El temblor fisiológico exagerado es más rápido, de 8-12 Hz, y afecta a miembros superiores, inferiores o voz. Raramente es un temblor de gran amplitud. En la EP puede haber temblores postural y cinético, pero son de menor amplitud que el de reposo. Contrariamente, como señalamos antes, también se puede observar temblor de reposo en algunos pacientes con TE avanzado y severo, aunque sin las otras características de la EP. Pacientes con Distonía muchas veces sufren de temblor similar al TE. La presencia de movimientos distónicos permite hacer el diagnóstico de temblor asociado a distonía en estos casos54 . El estudio complementario de un paciente con temblor aislado siempre debe incluir pruebas de laboratorio para descartar hipertiroidismo. Si el individuo es menor de 40 años, también conviene excluir a la Enfermedad de Wilson. Si existen dudas con respecto al diagnóstico diferencial con la EP, se puede hacer una Tomografía Computada de Emisión de Positrones Simple (SPECT) con ligandos para el transportador de dopamina (DAT scan). Este estudio brinda información sobre degeneración neuronal presináptica y es útil para diferenciar EP y TE55. Hasta el presente, este estudio no se puede hacer en nuestro pais debido a falta del ligando. En 1998, la Movement Disorder Society publicó los criterios diagnósticos clínicos de TE, con el objeto de minimizar errores56 (Tabla 1). 97 Tabla 1.– Criterios Diagnósticos Clínicos para Temblor Esencial definido (Movement Disorder Society. 1998) Temblor Esencial Clásico Criterios de Inclusión: 1. Temblor postural o cinético simétrico, bilateral, afectando manos y antebrazos, visible y persistente. 2. Puede haber temblor cefálico adicional o aislado, pero en ausencia de postura anormal de la cabeza. Criterios de Exclusión: 1. Otros signos neurológicos anormales, en especial distonía. 2. Presencia de causas conocidas de temblor fisiológico exagerado, como exposición actual o reciente a fármacos tremorogénicos o estado de abstinencia de drogas. 3. Evidencia histórica o clínica de temblor psicógeno. 4. Evidencia clara de comienzo súbito o de deterioro escalonado. 5. Temblor Ortostático primario. 6. Temblor aislado de la voz. 7. Temblor de posición o tarea específico, como temblores ocupacionales o temblor primario del escribiente. 8. Temblor de lengua o mentón aislados 9. Temblor de pierna aislado. Síndrome de Temblor Indeterminado Los pacientes de esta categoría satisfacen los criterios para TE clásico, pero tienen otros signos neurológicos de significado incierto y que no son suficientes como para hacer un diagnóstico de una patología reconocible (p. ej. signos extrapiramidales leves tales como hipomimia, disminución de balanceo de un miembro superior o bradicinesia leve). Tratamiento Aún no existe cura para el TE. El tratamiento es sintomático y debemos individualizarlo según la necesidad del paciente, funcionalidad y comorbilidades. Hay muchas personas con temblor que consultan preocupadas por la posibilidad de padecer de EP y que, una vez que toman conocimiento del diagnóstico de TE manifiestan que no desean recibir tratamiento. El autor siempre les recuerda que, de progresar el temblor en el futuro, pueden comenzar terapia farmacológica entonces. Esta, en general, se indica cuando el temblor interfiere con la capacidad del paciente de realizar sus actividades de la vida diaria o cuando le molesta socialmente. Todos los fármacos se introducen en dosis bajas, aumentándose ésta lentamente hasta obtener un efecto óptimo o hasta la aparición de efectos adversos. Si no se logra mejoría suficiente con una droga, puede agregarse una segunda. Fármacos que no brindan beneficio deben suspenderse. No hay que olvidar que muchos de estos pacientes son ancianos y, con frecuencia, son susceptibles a reacciones adversas a medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso. Existen múltiples opciones terapéuticas hoy en día. Tanto Propranolol como Primidona son claramente los fármacos de primera elección. Ambos han sido bien estudiados al respecto 57. Recientemente, la American Academy of Neurology publicó guías prácticas para el tratamiento del TE58. Propranolol comenzó a utilizarse en 1971 para el tratamiento del TE59. Actúa principalmente sobre el mecanismo reflejo periférico del temblor. Es un antagonista no selectivo de receptores β. Propranolol suele ser efectivo en dosis mayores a 60 mg diarios en el TE. Es poco eficaz para controlar el temblor cefálico y de la voz. Está contraindicado en asma, depresión, insuficiencia cardíaca y diabetes. Una dosis baja de propanolol (10-40 mg) media hora antes de una ocasión es útil para individuos que no necesitan de tratamiento continuo, pero sí lo requieren en forma intermitente para situaciones Neurología Argentina - Volumen 1 - Nº 2, 2009 98 Tabla 2.– Tratamiento del Temblor Esencial Droga Propranolol Primidona Gabapentin Topiramato Clonazepam Toxina Botulínica Cirugía Dosis diaria Observaciones 30-300 mg 50-500 mg 1800-2400 mg Hasta 400 mg 0,75-6 mg Ver contraindicaciones Precaución con tolerancia Ver contraindicaciones Precaución con debilidad muscular Estimulación del VIM especiales. Primidona es eficiente para el TE también60. No obstante, puede tener efectos adversos como náusea, mareos, sedación y cefalea. Otras drogas como Gabapentin y Topiramato pueden ser efectivas 61,62. Topiramato no está indicado si hay historia de litiasis renal o enfermedad psiquiátrica importante. Otros antiepilépticos como Levetiracetam y Zonisamide parecen promisorios63, 64. Clonazepam puede ser útil en algunos pacientes65. En casos refractarios se puede hacer infiltración con toxina botulínica en músculos involucrados en la producción del temblor en el miembro afectado. El principal efecto no deseado de este tratamiento es debilidad temporaria en el miembro infiltrado66. Otra opción para pacientes con temblor severo, discapacitante y refractario es cirugía. Estimulación cerebral profunda del tálamo, en el núcleo Ventral Intermedio, es efectiva en estos casos67, 68. La tabla 2 nos muestra los tratamientos utilizados para el TE. Variantes del temblor esencial Estas entidades están separadas del TE debido a sus características clínicas. Su base fisiopatológica aún no está muy bien definida. a) Temblores de Tarea Específica: Hay varias condiciones incluidas bajo esta denominación. La más común es el Temblor del Escribiente, el cual aparece cuando el individuo escribe y no en otra situación. No es muy clara aún la separación entre esta entidad y la distonía del escribiente69, 70. Otras formas de temblor de tarea específica son el temblor de músicos al tocar un determinado instrumento (piano, guitarra, etc.), golfistas o el de otra actividad (usar destornillador). El tratamiento de estos temblores puede ser un desafío. Se usan las mismas drogas que con el TE clásico y también infiltraciones con toxina botulínica. b) Temblor de Voz: Este es un temblor limitado a la voz. Se han descripto dos tipos: uno asociado a distonía laríngea y otro puro.71,72 Se ha utilizado Propranolol y Primidona. Infiltraciones con toxina botulínica en cuerdas vocales demostraron eficacia para esta forma de temblor.73 c) Temblor Mentoniano Aislado: Es un temblor hereditario, autosómico dominante, poco común, que afecta los músculos mentonianos. Puede tratarse, si es molesto, con infiltración de esos músculos con toxina botulínica. d) Temblor Ortostático: La expresión clínica de este temblor es pérdida del equilibrio en la estación de pié. Es una causa de trastorno del equilibrio en personas mayores. En el examen, este tipo de temblor puede no ser visible. Es más común que se lo detecte al palpar el músculo cuadriceps en el paciente en posición de pié. Es un temblor de alta frecuencia (1418 Hz). El electromiograma del cuadriceps y músculos del tronco, con el paciente en posición de pié, puede hacer el diagnóstico. Este temblor desaparece en la posición sentada o en decúbito. No se conoce bien aún la fisiopatología del Temblor Ortostático. Clonazepam es el fármaco más utilizado en estos casos. Gapapentin también ha demostrado eficacia.74 Referencias 1. Louis ED, Ottman R, Hauser WA. How common is the most common adult movement disorder? Estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world. 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