Dianas de tóxicos-2011

Interacción tóxico-diana
Interacción tóxico-diana
Mecanismos de toxicidad
Dianas biológicas
!  Interacción específica o inespecífica
Se puede clasificar según las fuerza de enlace
implicada
FUERZAS DÉBILES (reversibles)
Interacción electrostática
Puentes de hidrógeno
Fenómenos provocados por los tóxicos
Fuerzas de Van der Waals
Mediadores inespecíficos de toxicidad
Interacción hidrofóbica
ENLACE COVALENTE
Se comparten dos electrones, que forman un enlace químico altamente
estable localizado espacialmente.
Generalmente son de naturaleza irreversible = el daño persiste después de
la exposición.
Susceptibles de provocar mutagénesis, carcinogénesis, teratogénesis,
sensibilización alérgica, alteración de funciones celulares, etc…,
dependiendo de la diana
No son interacciones muy específicas.
Interacción tóxico-diana
Mecanismos de toxicidad
Dianas biológicas
Fenómenos provocados por los tóxicos
El daño es proporcional a la dosis acumulada
El paracetamol (a altas concentraciones) es
transformado en un metabolito que reacciona con
proteínas hepáticas
Mediadores inespecíficos de toxicidad
Mecanismos de toxicidad
Destrucción total de la célula
Acción sobre la
estructura celular
Acción sobre la
función celular
Interacción tóxico-diana
Alteración de la membrana celular
Alteración de las órganos intracelulares
Modificación de la permeabilidad de la membrana
Estereoisórmeros
Modificación de la
Inhibición
Tiolprivos (Hg, Pb…)
actividad enzimática
Metalprivos
Activación
Reacción química
Inducción
Modificación de la
reproducción celular
Mecanismos de toxicidad
Dianas biológicas
Fenómenos provocados por los tóxicos
Mediadores inespecíficos de toxicidad
Mutagénesis
Carcinogénesis
Teratogénesis
Lugares de acción de los tóxicos
Dianas biológicas
!  Canales iónicos
!  Receptores
!  Proteínas transportadoras
!  Enzimas
!  Proteínas estructurales
!  Lípidos
!  Ácidos Nucleícos
!  Carbohidratos
Proteínas
Canales iónicos
Proteínas especializadas en el control de las concentraciones iónicas
intracelulares, vitales para el buen funcionamiento de la célula
Receptores
Macromoléculas proteicas usualmente embebidas en membranas que
interaccionan con mediadores o mensajeros y convierten esta interacción en
un efecto fisiológico en la célula o de la organela
!  Canales iónicos dependientes de voltaje
Canales de Calcio
Canales de Sodio
Canales de Potasio
!  Canales iónicos dependientes de ligando (Receptores ionotrópicos)
El Cd tapona los canales de calcio. Según la intensidad de la toxicidad puede
provocar vomitos, diarreas, disfunciones renales, hipertensión y muerte
!  Receptores acoplados a proteínas G
!  Receptores ionótropicos
!  Receptores ligados a proteínas kinasas
!  Receptores reguladores de
la transcripción génica
Glutamato (E621)
Cólera
Enzimas
Son los catalizadores del organismo, moléculas capaces de acelerar una
reacción sin consumirse ni gastarse. Proveen una plantilla para la reacción
química y un entorno óptimo, acercan los reactivos y los posicionan
correctamente para favorecer la reacción
Muchos tóxicos pueden alterar la acción de enzimas, con acciones que pueden incluso
afectar la carcinogenia de fármacos o del mismo tóxico
!  Inhibición enzimática
!  Activación enzimática
La seta Amanita phalloides presenta una toxina
conocida como Amatoxina que se une a la enzima
ARNpolII inhibiendo la síntesis de ARNm. Daña
epitelio intestinal, riñon, higado…
Inhibición enzimática
Esteroisomeros y metalprivos. Son inhibidores competitivos
Tiolprivos y otros. Son inhibidores no competitivos
Acciones reversibles o irreversibles (electrófilos o radicales libres)
La enzima acetilcolinesterasa es una diana clásica
de tóxicos, reversibles o irreversibles (solanina,
fisostigmina, gas sarin)
Lípidos
Tienen como principal función la estructural y el almacenamiento de
energía. Los lípidos estructurales permiten a la célula mantener un entorno
biológico y electroquímico diferente al medio externo por medio de una
doble barrera anfifílica.
La actuación toxicológica se debe principalmente
a la alteración de la membrana bilipídica,
afectando al gradiente electroquímico
!  Radicales libres
!  Compuestos anfifílicos
!  Compuestos lipófilos
Radical triclorocarbono, especies reactivas de
oxigeno
Aminas cuaternarias se pueden disolver en la
membrana biológica
La sobredosis por alcohol ejerce una acción
estabilizante de la membrana inhibiendo su
despolarización
Inducción enzimática
Es el aumento del número de moléculas de enzima que se sintetizan, por
tanto es una acción sobre la expresión génica.
El tóxico se une a un gen regulador de la expresión de la enzima. Al
quedar este libre se sintetiza más ARNm de la enzima.
4 grandes grupos de inductores: barbitúricos, hidrocarburos policíclicos,
esteroides y otros como los PCB
Contaminantes ambientales, insecticidas, aditivos alimentarios, plaguicidas,
hidrocarburos policíclicos inducen a enzimas metabolizantes, pudiendo
biotransformar xenobióticos.
Ácidos nucleicos
Almacenan la información genética del individuo, también como moneda de
intercambio energético (ATP).
!  Mutagénesis
!  Carcinogénesis
alquilantes: electrófilos (etilenimina), aromáticos (benzopireno)
inductores enzimáticos: fenobarbital
Mutagénesis
!  Cambio en el genotipo de una célula producido durante la división celular.
!  Metabolitos reactivos de tóxicos pueden unirse covalentemente a bases como
la guanina, alterándose la codificación. Si esa mutación se produce en células
germinativas, estas alteraciones se transmiten a la descendencia.
!  Cuando la mutación en la secuencia de ADN implicada codifica para una
proteína reguladora del crecimiento.
!  Se clasifican en genotóxicos (primarios y secundarios) y epigenéticos
(promotores, cocarcinógenos y hormonas)
Mediadores de toxicidad
No mediados
por receptores
Formación de quelatos
Acción
específica
Reemplazo o sustitución
Suplantación de metabolitos
Acción
inespecífica
Alteración de la permeabilidad de la membrana
Almacenamiento
Causticación
Radicales libres
Unión a electrófilos
Alteración de la homeostasia del Ca2+
Hipersensibilidad
Procesos
inmunitarios
Mecanismos de toxicidad
Dianas biológicas
Carcinogénesis
Mediados
por receptores
Interacción tóxico-diana
Inmunomodulación
Fenómenos de autoinmunidad
Fenómenos provocados por los tóxicos
Mediadores inespecíficos de toxicidad
Alteración de la permeabilidad de la membrana
celular
Interacciones por fuerzas débiles
Agentes muy lipófilos o anfifílicos pueden introducirse en la
membrana lipídica desestabilizándola (disolventes orgánicos,
aminas cuaternarias) o modificando su fluidez
Acción estabilizante de membrana
Los barbitúricas, antidepresivos o una
sobredosis de alcohol inhiben la
despolarización de células excitables.
INTERACCIÓN POR RADICALES LIBRES
Sustancias químicas muy reactivas caracterizadas por tener parcialmente
desocupado el orbital molecular (un electrón desapareado).
Se forman por metabolización de tóxicos.
!  Daños en lípidos de membrana
!  Envejecimiento prematuro
!  Necrosis celular
Unión a electrófilos
Alteración de la homeostasia del calcio
Forman enlaces covalentes con grupos funcionales susceptibles.
Papel fisiológico:
-  Plasticidad neuronal
-  Neuroprotección
-  Activación de la sinapsis
-  Diferenciación celular
-  Inducción de la apoptosis
Los radicales libres como Cl3C! o las ROS se unen a los dobles enlaces de
fosfolípidos
Epóxidos, carbocationes, carbenos (CO) y grupos tioles liberados.
Bomba de Ca2+
ATPasa
CCVD
Canales iónicos
operados por
receptor
Mit
N
Responsable de fenómenos como la peroxidación lipídica, la inhibición
enzimática irreversible, la mutagénesis y la carcinogénesis.
Intercamb.
Na+/Ca2+
[Ca2+]
Si la
i se altera:
-  Depleción de energía
-  Disfunción mitocondrial
-  Activación de nucleasas
-  Activación de proteasas
-  Activación de fosfolipasa
-  Alteración del citoesqueleto
RE
Prot
Homeostasia del
Ca2+
en neuronas
Procesos inmunitarios
Hipersensibilidad: el tóxico actúa como antígeno, desencadenando lo que
se conoce como alergia. De varios tipos:
I) Inmediato o anafilácticos
II) Citotóxicos
III) Complejo inmunitario
IV) Hipersensibilidad retardada
Inmunomodulación: El órgano diana es el sistema inmunitario.
Fenómenos de autoinmunidad: El tóxico lesiona un órgano que libera
moléculas que actúan como antígenos
Sattler y Tymianski (2000). J Mol Med 78:3-13
Cortesía de Mercedes Villarroya (ITH/UAM)