Interpretación de resultados
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06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 1 Interpretación de resultados Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández Médico de familia . ABS Raval-Sud. Barcelona. España. Puntos clave • La causa más frecuente de hepatitis en el ser humano es la infección por los virus hepatotropos. • Sólo se conocen 5 virus hepatotropos: virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D y virus de la hepatitis E. • Los marcadores y tests serológicos virales permiten establecer el diagnóstico etiológico de las hepatitis y ayudan a valorar el estadio evolutivo de las hepatitis virales crónicas, y también a predecir y valorar la repuesta a la terapia antiviral. • Para una correcta valoración de los pacientes con hepatitis virales es preciso disponer de, además de las pruebas de función hepática y marcadores serológicos habituales, la determinación del ARN-VHC y ADN-VHB cualitativos y del genotipo del VHC. ¿Cuáles son los marcadores serológicos del virus de la hepatitis E (VHE)? Anti-VHE IgM e IgG: anticuerpos tipo IgM e IgG contra el VHE Se sospecha que aparecen durante la incubación y persiste durante la fase de hepatitis. Durante la convalecencia desaparecerían los anti-VHE IgM, mientras que los de tipo IgG persistirían definidamente proporcionando inmunidad. No obstante, en la práctica estos marcadores no están disponibles. ¿Cuáles son los marcadores serológicos del virus de la hepatitis B (VHB)? (Figs. 2-6) HBsAg: antígeno de superficie del VHB Aparece al final del período de incubación y desaparece antes de los 3 meses. Su detección aislada no permite asegurar que el VHB sea la causa de la hepatitis aguda, y podría tratarse de una hepatitis de otro origen en un portador HBsAg. En general su negatividad excluye la infección actual por el VHB excepto en 3 situaciones: muestra de sangre extraída unas semanas después del inicio de la hepatitis, una vez que el antígeno ha sido depurado; antigenemia muy baja, no detectable con Figura 1. Infección por el virus de la hepatitis A (VHA). ¿Cuáles son los marcadores serológicos del virus de la hepatitis A (VHA)? (Fig. 1) Incubación Anti-VHA IgM: anticuerpo tipo IgM contra el VHA Infección ALT IgC Respuesta Aparece en el suero al final del período de incubación y permanece durante la enfermedad y las primeras semanas de convalecencia. Indica infección actual o reciente. Es el marcador de elección para catalogar una hepatitis aguda como A. Inmunizado Síntomas IgM Viremia VHA en heces Anti-VHA IgG: anticuerpo tipo IgG contra el VHA Aparece antes de los primeros síntomas y persiste indefinidamente una vez superada la infección. En ausencia de IgM, indica infección pasada e inmunidad. Normal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Semanas JANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 9 . 10 11 12 13 www.doyma.es/jano 57 06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 2 Interpretación de resultados Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández métodos convencionales, y eliminación rápida del HBsAg antes del comienzo de los síntomas. La cronificación se sospechará cuando el HBsAg persista detectable a los 6 meses de iniciada la hepatitis. Será positivo durante años, incluso toda la vida. En la hepatitis crónica B el HBsAg es detectable aunque se haya producido la seroconversión del HBeAg, y también cuando la seroconversión conduce a la situación de portador crónico asintomático. Figura 2. Hepatitis aguda B típica (ALT y ADN VHB). 1.000 HBsAg ALT y VHB DNA U/l y millón copias/ml 900 HBeAg 800 700 ALT 600 Síntomas 500 Anti-HBs: anticuerpo contra el antígeno de superficie del VHB 400 ADN VHB 300 200 100 Normal 0 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 Meses después de la exposición 48 60 Figura 3. Infección aguda por el virus de la hepatitis B (VHB) con curación. Curso serológico típico. Aparece semanas más tarde después de la fase de enfermedad activa con la desaparición del HBsAg, de modo que existe un período tras la resolución de la hepatitis B llamado período ventana durante el cual no se detecta ninguno de estos 2 marcadores. Persiste durante años. Indica inmunidad frente al VHB. Puede ser secundaria a una hepatitis B previa, en cuyo Figura 5. Hepatitis crónica B. Transición a mutante HBeAg negativo. HBsAg HBeAg anti-HBe Incubación Síntomas HBeAg Inmunizado 400 0 4 anti-HBs IgM anti-HBc 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas después de la exposición ALT y VHB ADN U/l y millón copias/ml Título Total anti-HBc HBsAg Anti-HBe 450 ALT 350 300 250 ADN VHB 200 150 100 50 100 0 Valores ALT normales 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Meses 30 33 36 Figura 4. Progresión a la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). Curso serológico típico. Figura 6. Hepatitis crónica B. Transición a portador HBsAg. Aguda (6 meses) Crónica (años) Fase replicativa HBeAg 800 Fase no replicativa anti-HBe HBsAg 700 HBeAg ALT y VHB ADN U/l y millón copias/ml HBsAg Título Total anti-HBc IgM anti-HBc 600 500 400 ADN VHB 300 200 ALT 100 Normal 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas después de la exposición 58 JANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 . Años www.doyma.es/jano Anti-HBe 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 72 80 Meses después de la exposición 06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 3 Interpretación de resultados Tabla I. Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández Interpretación de los marcadores serológicos de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Negativo Negativo Negativo Susceptible HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Negativo Positivo Positivo Inmune por infección natural HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Negativo Negativo Positivo Inmune por vacunación HBsAg Anti-HBc IgM anti-HBc Anti-HBs Positivo Positivo Positivo Negativo Infección aguda HBsAg Anti-HBc IgM anti-HBc Anti-HBs Positivo Positivo Negativo Negativo Infección crónica HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Negativo Positivo Negativo Tabla II. Diagnóstico serológico de la hepatitis viral crónica (sistema antigénico E y valores de ADN-VHB) El 5% de las hepatitis agudas B se cronifican. En la historia natural de la hepatitis crónica se pueden distinguir 3 fases y un estado de portador crónico inactivo: 1.a fase replicativa (fig. 4) Corresponde a la hepatitis crónica B HBeAg+. Se detecta actividad replicativa viral. Puede durar años. Caracterizada por: HBeAg+, ALT elevadas, ADN-VHB en suero (107-1011 copias por ml), hepatitis crónica en la biopsia hepática, valores de replicación relativamente constantes, la mayoría son infecciones por VHB original (cepa salvaje) 2.a fase de seroconversión Infección pasada (es lo más frecuente) (o por período de ventana de la infección aguda) caso se detecta junto con anti-HBc, o ser secundaria a la vacunación, la cual contiene únicamente el HBsAg, en cuyo caso se detecta como el único marcador serológico. La aparición del anti-HBs en suero es transitoria en caso de neonatos de madres en que es positivo y en la administración de gammaglobulina específica. En algunos pacientes que curan después de pasada una hepatitis B no se detectan anti-HBs. Del sistema antigénico E: desaparición del antígeno E y positivación del anticuerpo (anti-HBe+). Clínicamente simula una hepatitis aguda. Diversos episodios ocurren antes de conseguir una seroconversión eficaz. La seroconversión espontánea es del 4 al 12% anual. Puede durar semanas o meses 3.a fase no replicativa (fig. 5) Corresponde a la hepatitis crónica B HBeAg–. En la seroconversión del sistema antigénico en el 1-5% de los casos persiste una hepatitis crónica. En el área mediterránea la mutante HBe– es la responsable de la mayoría de estas hepatitis crónicas. Caracterizada por: anti-HBe+, ALT elevadas, ADNVHB en suero (104-108 copias por ml), hepatitis crónica en biopsia, presencia de mutante HBe– Estado de portador inactivo (fig. 6) La mayoría de los casos de seroconversión conduce al estado de portador inactivo. Caracterizado por: HBsAg+, anti-HBe+, ALT normales, no ADN-VHB en suero (101-104 copias por ml), mínimos cambios no especííficos en la biopsia hepática HBcAg: antígeno del core del VHB Anti-HBe: anticuerpo contra el antígeno e del VHB No se realiza su detección en suero, ya que no se secreta al suero. Anti-HBc: anticuerpo contra el antígeno del core del VHB Anti-HBc IgM: de tipo IgM Aparece antes que los primeros síntomas, persiste durante la fase aguda y desaparece entre 6 y 12 meses después de la normalización de las transaminasas. Aparece incluso en ausencia de HBsAg. Indica infección actual o reciente. Es de elección para calificar como B una hepatitis aguda. En los portadores del HBsAg, su negatividad permite excluir que el VHB sea el responsable de la hepatitis aguda. Anti-HBc IgG: de tipo IgG Aparece de forma simultánea con el IgM pero, a diferencia de él, persiste durante toda la vida. Indica inmunidad natural asociado, con el anti-HBs. En la hepatitis crónica se detecta junto con el HBsAg (tabla I). La seroconversión a anti-HBe en la hepatitis aguda aparece precozmente, antes de la negativización del HBsAg, pasando a valores de replicación viral bajos o nulos. Indica baja infecciosidad y evolución favorable, tanto en la infección aguda como en la crónica. Es la situación de los portadores crónicos asintomáticos del VHB. Sin embargo, muchos pacientes con seroconversión a anti-HBe presentan hepatitis crónica por VHB, con transaminasas elevadas y replicación viral alta, y pueden progresar a cirrosis, por lo que debe sospecharse la existencia del mutante HBe–. En caso de replicación viral indetectable y ante transaminasas elevadas tras la seroconversión a anti-HBe puede descartarse el VHB como agente causal y pensar en una hepatitis de otra etiología sobre un portador HBsAg. ADN-VHB: ADN del VHB Aparece en las primeras etapas de la hepatitis. Se mantiene detectable en las hepatitis agudas que evolucionan a la cronicidad. Es el marcador más fiable de replicación viral. Útil para el diagnóstico de la presencia del mutante HBe– (tabla II). HBeAg: antígeno e del VHB En la hepatitis aguda aparece desde el final del período de incubación hasta 2 meses después, y desaparece antes que el HBsAg. Si evoluciona a la cronicidad persiste detectable en la fase replicativa de la infección crónica. Indica replicación viral activa, ya sea por infección actual aguda o crónica. Su desaparición (seroconversión del HBeAg) suele acompañarse de la aparición de anti-HBe, con disminución de la replicación viral. ¿Cuáles son los marcadores serológicos del virus de la hepatitis D (VHD)? Anti-VHD total: anticuerpo total contra el VHD La coinfección y la sobreinfección por el VHD resultan en una hepatitis aguda. En el caso de coinfección simultánea la curaJANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 . www.doyma.es/jano 59 06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 4 Interpretación de resultados Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández Tabla III. Test ARN-VHC Tabla IV. Marcadores serológicos de la infección por el VHC. Interpretación de los resultados Test de detección de la viremia Anti-VHC positivo y ARN-VHC negativo Útil para confirmación de la infección activa por VHC 1. Por lo general indica una infección antigua y resuelta Técnicas de biología molecular Indicaciones de test ARN-VHC Período de ventana: 1 semana 2. Anti-VHC es un falso positivo en: Hepatología autoinmune, con hipergammaglobulinemia 1. Anti-VHC positivos con transaminasas normales Positivos la mayoría de los anti-VHC+ (70 y 55% de los pacientes con valores de ALT alterados y normales, respectivamente) 2. Confirmación EIA a título bajo o indeterminado Tests caros 3. Hepatitis agudas seronegativas Problemas de estandarización (dificultades en la comparación entre ellos) 5. Hepatitis autoinmune tipo 2 (anticuerpos anti-LKM positivos) Más sensibles, de elección para el diagnóstico Valor de viremia bajo o intermitente Eliminación viral: 4. Recién nacidos de madres anti-VHC positivas Técnicas cualitativas Valores débiles de EIA y transaminasas normales 3. ARN-VHC es falso negativo en: Técnicas cuantitativas Menor sensibilidad. Útil para cuantificar la carga viral (determinar la presencia de respuesta virológica precoz [RVP] necesaria en decisiones terapéuticas y predicción de la respuesta virológica sostenida) Se acepta delante de: anti-VHC positivo y dos o más test ARN-VHC seguidos negativos, separados por 6 meses La eliminación viral debería indicar inmunida es decir infección pasada y curada, pero esto no es así porque se sabe que pequeñas cantidades de ARN-VHC persisten en el interior de células mononucleares de sangre periférica y en menor medida en el suero incluso de quienes presentan test ARN-VHC negativo. No existe por tanto ningún marcador serológico de inmunidad para la infección por VHC Anti-VHC negativo 1. En general indica la no existencia de infección 2. Anti-VHC es falso negativo en: Estados de inmunosupresión por VIH o por hemodiálisis crónica, también con crioglobulinemia Figura 7. Infección aguda por el virus de la hepatitis C (VHC). Patrón serológico con curación. La infección aguda reciente, puesto que se precisan unas 8 semanas para su positividad En estas situaciones la realización de un test ARN-VHC ayuda a esclarecer el diagnóstico de la existencia de infección aguda por el VHC anti-VHC 3. Infección oculta por el VHC: anti-VHC negativo y ARN-VHC negativo Síntomas +/– Título ARN-VHC ALT Normal 0 1 2 3 4 5 Tiempo tras la exposición 6 1 2 3 Años 4 Figura 8. Infección aguda por el virus de la hepatitis C (VHC). Patrón serológico con progresión a infección crónica. ción es habitual, mientras que en la sobreinfección por VHD de un portador crónico del VHB el resultado es una infeccion crónica B y D con rápida progresión a la cirrosis. Se puede detectar el anti-VHD total e IgM e IgG del mismo. Su coexistencia con marcadores de infección aguda por el VHB indica coinfección, y con marcadores de infección crónica indica sobreinfección. ¿Cuáles son los marcadores serológicos del virus de la hepatitis C (VHC)? (Figs. 7-10) Anti-VHC: anticuerpo contra el VHC anti-VHC Síntomas +/– Título ARN-VHC ALT Normal 0 60 1 2 3 4 5 6 1 2 3 Meses Años Tiempo tras la exposición JANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 . www.doyma.es/jano 4 De primera elección en el cribado y en el diagnóstico de sospecha de la infección por el VHC. Los enzimoinmunoanálisis (EIA) de tercera generación son de alta sensibilidad y especificidad (> 99%). Existe un período ventana de 4-8 semanas que hace a esta prueba poco útil para el diagnóstico de infección aguda por el VHC. Posteriormente, todos los pacientes positivizan los anti-VHC, aunque en caso de inmunodeficiencia los valores pueden ser indetectables. Con los años, en un porcentaje de casos llega a desaparecer. La mayoría de antiVHC+ presentan replicación viral y, por tanto, deben considerarse potenciales transmisores mientras no presenten determinaciones repetidamente negativas de replicación viral. Este anticuerpo (anti-VHC) carece de poder neutralizante, por lo que su presencia no implica inmunidad. No diferencia 06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 5 Interpretación de resultados Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández entre infección actual de infección pasada, ni aguda de crónica, ya que en todos los casos es positivo. cuando los anti-VHC aún no han positivizado; b) verificar el diagnóstico de infección vertical; c) confirmar la existencia de una hepatitis crónica C; d) confirmar la infección en inmunodeprimidos que no expresan el anti-VHC, y d) valorar la respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral. – Cuantitativo: útil para monitorizar la respuesta precoz al tratamiento antiviral. Hay varias pruebas, difíciles de comparar ya que utilizan medidas distintas (tablas III y IV). ARN-VHC: ARN del VHC Indicador más fiable de replicación viral: – Cualitativo: implica infección activa y, por ello, contagiosidad. Su negatividad en suero no excluye infección, ya que el VHC puede encontrarse en los hepatocitos o en los linfocitos. Su determinación es útil para: a) evidenciar la infección aguda La tabla V es de ayuda en la selección de los marcadores serológicos en función de la situación clínica y del posible virus, Algoritmo del diagnóstico etiológico de la hepatitis aguda viral. Figura 9. HBsAg/anti-HBcIgM Anti-VHC + – Falso negativo por período de ventana para anti-VHC ARN-VHC Anti-VHAIgM –/– +/+ –/+ +/– Hepatitis No B No C Hepatitis aguda B Hepatitis aguda B período de ventana para HBsAg Hepatitis Rectivación aguda de otra de una etiología hepatitis B en portador crónica HBsAg + + – Valorar contexto epidemiológico Anti-VHE IgM Hepatitis aguda C Solicitar ARN-VHC + Anti-VHD IgM Anti-VHD IgG Hepatitis aguda A – Hepatitis aguda de otra etilogía en portador anti-VHC Coinfección hepatitis virus delta Hepatitis aguda E Sobreinfección hepatitis virus delta Algoritmo del diagnóstico etiológico de la hepatitis crónica viral. Figura 10. HBsAg/anti-VHC +/– +/+ –/+ HBeAg/Anti-HBe ARN-HC +/– –/+ ADN-VHB + – Hepatitis crónica B Mutante HBe – Hepatitis no B, no C en portador del HBsag –/– Hepatitis no B, no C + – Hepatitis crónica C Portador anti-VHC Hepatitis crónica B Fase replicativa Anti-VHD IgG + Sobreinfección por virus delta Hepatitis crónica D y B JANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 . www.doyma.es/jano 61 06 Int resu 6764 marcadores 23/11/06 08:44 Página 6 Interpretación de resultados Marcadores serológicos de las hepatitis virales. ¿Nos aclaramos? M. Álvarez Fernández Tabla V. Selección de los marcadores serológicos en función de la situación clínica y del posible virus Problema o pregunta VHA Marcador VHB Marcador VHC ¿Algún contacto con el virus? Anti-VHC Anti-HBc total Anti-VHC ¿Inmune o susceptible? Anti-VHAIgG Anti-HBcIgG No hay ¿Causa de hepatitis aguda? Anti-VHA IgM Anti-HBcIgM ¿Causa de hepatitis crónica? No es causa HBsAg y ADN Anti-VHC ¿Es contagioso? VHA heces HBsAg y ADN Anti-VHC • Olvidar el período de ventana de anti-VHC y, por tanto, no solicitar ARN-VHC cualitativo para el diagnóstico de una hepatitis aguda. • Olvidar el período de ventana del HBsAg y, por tanto, ¿Inmunizado tras vacuna? Anti-VHA Anti-HBs ARN-VHC No hay vacuna no solicitar también el anti-HBc IgM para el diagnóstico de una hepatitis aguda. • Considerar como inmunidad la positividad del antiVHC. Este anticuerpo carece de poder neutralizante y su presencia no implica inmunidad. • No solicitar ARN-VHC en pacientes con anti-VHC+ con o sin transaminasas normales. La mayoría de los anti-VHC+ presentan replicación viral. y las figuras 9 y 10 en el diagnóstico etiológico de las hepatitis virales aguda y crónica, respectivamente. J Bibliografía recomendada Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2001;34: 1225-41. Errores habituales • Olvidar el contexto epidemiológico y la solicitud de anti-VHE frente a una hepatitis aguda con anti-VHA IgM negativo. Montoro M. Principios básicos de gastroenterología para médicos de familia. Barcelona: Almirall Prodesfarma; 2002. p. 527-37. Rodés J, Chantar C. Actualidades en Gastroenterología y Hepatología. Vol. 11. Hepatitis vírica. Barcelona: J.R. Prous Editores; 1992. Strader DB, Wright TDL, Seeff LB. AASLD Practice Guideline. Diagnosis, Managament, and Treatment of Hepatitis C. Hepatology. 2004;39:1147-71. J 62 ACCEDA A LOS CONTENIDOS DE MEDICINA DE JANO En www.doyma.es/jano encontrará todos los contenidos de nuestra sección de Medicina a texto completo. El acceso es abierto y gratuito para los contenidos publicados hasta septiembre de 2003. Los documentos más recientes están disponibles gratuitamente para nuestros suscriptores. Si todavía no es suscriptor de Jano puede acceder a nuestros exclusivos contenidos editoriales mediante el sistema de pago por visión o bien activar la suscripción completa que le reportará importantes ventajas. JANO 1-7 DICIEMBRE 2006. N.º 1.631 . www.doyma.es/jano
