Los astrocitos «huyen» de las placas amiloideas

AVANCES
Neurología
Los astrocitos «huyen»
de las placas amiloideas
Descubren en ratones con alzhéimer que los astrocitos no suprimen
las proteínas amiloide beta, como se pensaba hasta ahora
Elena Galea y Will Morrison
MENTE Y CEREBRO
matemáticos para investigar el fenómeno. Sin duda, la
colaboración entre neurocientíficos y matemáticos
desempeña hoy más que nunca un papel esencial, ya
que las nuevas tecnologías están generando una enorme
cantidad de datos cerebrales que requieren unos análisis complejos.
CORTESÍA DE ELENA GALEA Y WILL MORRISON
L
os astrocitos conforman la mitad de las células
nerviosas que se alojan en el cerebro. Si bien se sabe
que llevan a cabo tareas esenciales para el buen
funcionamiento de las neuronas, se desconoce cómo se
comportan en la enfermedad de Alzheimer. Con el fin
de averiguarlo, analizamos las imágenes tridimensionales del cerebro de ratones transgénicos con alzhéimer
mediante funciones matemáticas basadas en la física y
que suelen emplearse para estudiar galaxias o partículas
elementales. Según comprobamos, los astrocitos se repelían entre sí, y a su vez, eran repelidos por las placas de
amiloide beta, unos depósitos tóxicos típicos de la dolencia. Al parecer, el equilibrio de esas fuerzas de repulsión determinaba la posición final de los astrocitos en el
cerebro.
Como sucede en muchos descubrimientos científicos,
el hallazgo fue casual. Un día, mientras examinábamos
bajo un microscopio de dos fotones los astrocitos de un
cerebro de ratón con alzhéimer en busca de alguna
atrofia, nos llamó la atención un detalle: estas células
presentaban una disposición sorprendentemente ordenada; también parecían inmunes a la presencia de las
placas de amiloide beta. La imagen chocaba con la idea
vigente de que los astrocitos migran hasta las placas
para «comérselas», es decir, para cumplir con su misión
de eliminar las sustancias tóxicas del cerebro. Dicho
supuesto se encuentra tan arraigado, que incluso existen
proyectos de investigación destinados a desarrollar
terapias que potencien la capacidad «limpiadora» de los
astrocitos.
Descubrimos esta curiosidad en colaboración con
los grupos de Bradley Hyman, del Hospital General de
Massachusetts en Boston, y de Eugene H. Stanley, de la
Universidad de Boston. En los últimos veinte años,
Hyman y Stanley han desarrollado varios proyectos
basados en el análisis matemático de los síntomas del
alzhéimer. Por ello, cuando detectamos dicho patrón
espacial en los astrocitos, no tardamos en acudir a los
Esta imagen tridimensional obtenida mediante un microscopio de dos fotones muestra las placas de amiloide
beta (azul), los vasos (rojo) y los cuerpos de los astrocitos (verde) del cerebro de un ratón transgénico con
­alzhéimer. Aunque a simple vista solo se aprecia que los
astrocitos y las placas amiloideas se distribuyen con regularidad en el espacio que dejan libre los vasos, los
análisis matemáticos revelan que existe una repulsión
entre astrocitos y entre astrocitos y placas.
49
N.O 77 - 2016
L O S AU TO R E S
Elena Galea es miembro de la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados y del Instituto de Neurociencias
de la Universidad Autónoma de Barcelona.
Will Morrison pertenece al departamento de física de la
­Universidad de Boston. Actualmente trabaja en la compañía
multinacional Ab Initio Software, en Massachusetts.
Análisis factorial
Para el estudio practicamos ventanas craneales (orificios que se abren mediante cirugía en el cráneo, de
manera que se accede a la superficie cerebral) en los
roedores transgénicos previamente anestesiados. Marcamos los astrocitos, las placas de amiloide beta y los
vasos sanguíneos con sondas fluorescentes, de manera que podían detectarse mediante la microscopía de
dos fotones.
Una vez teníamos las imágenes del cerebro de los ratones a tiempo real y con alta resolución celular, las sometimos a dos análisis matemáticos: la función de
correlación de pares (también llamada función radial
(g(r)) y la longitud característica de las células de Voronoi
(Lc). La idea que subyace a estas fórmulas matemáticas
es la siguiente: si en un conjunto de partículas (en este
caso, astrocitos y placas de amiloide beta) organizadas
en una estructura determinada se obtiene información
de una de ellas, se consigue información de las que se
relacionan con ella.
La función g(r) indica si existe un orden y, en ese caso,
de qué tipo se trata. Para ello se computa la distancia
entre partículas y se efectúa una comparación probabilística con un sistema de referencia, en el que las partículas se hallan dispuestas al azar. En nuestra investigación,
la función g(r) reveló que la probabilidad de encontrar
un astrocito en el espacio de otro era muy baja. Es decir,
los astrocitos detectaban la presencia de otras células
iguales y las evitaban, hasta el punto de que se formaba
un «cinturón» alrededor de cada astrocito que otro no
podía traspasar.
La función Lc constituye un método efectivo para
detectar los movimientos minúsculos de las partículas,
los cuales se miden en micrones (la milésima parte de
un milímetro). En concreto, la Lc usa el llamado volumen
Voronoi. Este volumen consiste en una esfera que se
calcula alrededor de una partícula (en este caso, un astrocito). Tal esfera define el espacio matemático asociado
al astrocito. Si el astrocito se mueve, la Lc computa los
cambios del número infinito de puntos contenidos en el
volumen Voronoi en vez de computar la distancia entre
las posiciones inicial y final del astrocito. En nuestro
estudio, la función Lc reveló que el volumen Voronoi de
los astrocitos alrededor de la placa amiloide beta del
ratón con alzhéimer se había agrandado. Ello quería
decir que los astrocitos se habían separado de la placa
MENTE Y CEREBRO
amiloidea de tal modo que el espacio libre que habían
dejado atrás se computaba como un aumento de su volumen matemático. Si los astrocitos se hubieran acercado
a la placa, su volumen asociado se hubiera comprimido.
Esas interacciones negativas entre placas de amiloide beta
y astrocitos podrían causar tensiones espaciales en pacientes que presentan numerosos de estos agregados
proteicos, al estar los astrocitos confinados y no poderse
«escapar». En jerga matemática, los astrocitos se comportarían como partículas en expansión en un volumen
constante.
Implicaciones del hallazgo
Hasta ahora, la investigación en torno al tratamiento
neurológico de la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en las placas de amiloide beta desde dos enfoques:
disminuir la producción de estos agregados proteicos o
aumentar su eliminación. En este último caso, podría
pensarse en los astrocitos y en la microglía [véase «Microglía: células con licencia para matar», por U.-K. Hanisch
y H. Kettenmann; Mente y cerebro n.o49, 2011]. Sin
embargo, nuestro estudio sugiere que los astrocitos no
suprimen las placas, por lo que resultaría más indicado
aumentar la capacidad de la microglía o de células de la
sangre con ese fin. Por otro lado, la existencia de un espacio de exclusión alrededor de los astrocitos podría
arrojar luz sobre el modo en que se forman los astrocitos
durante el desarrollo del cerebro y cómo actúan en la vida
adulta.
Uno de los próximos retos consiste en descubrir la
sustancia o sustancias que permiten la territorialidad de
los astrocitos y conocer de qué modo afecta la tensión
espacial entre astrocitos y placas de amiloide beta al
deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Las
matemáticas han aportado un primer y esencial grano
de arena en este complejo campo, puesto que han facilitado la creación de nuevas hipótesis que se pueden
comprobar experimentalmente.
H
PA R A S A B E R M Á S
A survey of galaxy redshifts. V-The two-point position and
velocity correlations. M. Davies y P. J. B. Peebles en The Astrophysical Journal, vol. 267, págs. 465-482, 1983.
50
Adult mouse astrocytes degrade amyloid beta in vitro and
in situ. Tony Wyss-Coray et al. en Nature Medicine, vol. 9,
págs. 453-457, 2003.
Topological analyses in APP/PS1 mice reveal that astrocytes
do not migrate to amyloid-beta plaques. Elena Galea et al.
en Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 112,
págs. 15.556-15.561, 2015.
EN NUESTRO ARCHIVO
Astrocitos y alzhéimer. Ana M. Fernández e Ignacio Torres
Alemán en MyC n.o 56, 2012.
N.O 77 - 2016