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DETERIORO COGNITIVO LIGERO Y USO DE MARCADORES BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Autor: Irene Panizo Echauri Director TFG : Mario Riverol MD, PhD Obje%vos: U"lidad de los biomarcadores en estadios precoces de la enfermedad de Alzheimer. Introducción: L a e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r ( E A ) e s l a d e m e n c i a neurodegenera"va más frecuente. Su prevalencia actual es de 36.5 millones de enfermos en todo el mundo. Hoy se conoce que el proceso fisiopatológico causante de la EA comienza varios años antes del desarrollo de la demencia, y que esta se instaura de manera progresiva, pasando por una fase de deterioro cogni"vo más o menos marcado. Se ha incorporado el uso de biomarcadores para el diagnós"co y, eventualmente, se han hecho intentos de emplearlos en la detección de los sujetos en estadios preclínicos y prodrómicos con mayor riesgo de desarrollar demencia. Material y métodos: Búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Cochrane. Términos de búsqueda: “amyloid pet” “mild cogni"ve impairment” “Alzheimer´s desease” “PiB” y “Alzheimer´s biomarkers” y combinaciones. Tipo de arfculos incluídos: arfculos de revisión, transversales, observacionales analí"cos, metaanálisis y de guías procedentes de grupos de trabajo del NINCDS–ADRDA y la AIT. Resultados: En 2011 nuevas definiciones para la EA, el DCL y la fase preclínica de la EA. Criterios para uso clínico y criterios para inves"gación. Se incorpora el uso de biomarcadores. Se introducen los conceptos de EA-­‐P y EA-­‐C. Deterioro cogni%vo ligero(DCL): Prevalencia 3-­‐19% en personas de edad avanzada. Incidencia 5-­‐58/1000 habitantes/año. La incidencia de enfermedad de Alzheimer entre los sujetos con deterioro cogni"vo ligero es superior a la de la población general de edad avanzada. Típicamente puntuaciones en test neuropsicológicos -­‐ 1-­‐1.5 DS respecto a sujetos sanos de su misma edad y nivel educa"vo. Una o varias funciones cogni"vas alteradas. Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer: Aβ en LCR 42
PET amiloide (18F-­‐Florbetapir y 11C-­‐PIB) Proteína tau (t-­‐tau y p-­‐tau181) en LCR 18FDG-­‐PET RMI estructural Depósito de Aβ Neurodegeneración En la EA hay bajos niveles de Aβ42, en relación inversa a su retención en las placas seniles. Predice conversión a demencia con una sensibilidad de 60-­‐80% y una especificidad de 65-­‐100%. Niveles aumentados de tau total (t-­‐tau) y tau fosforilada (p-­‐tau) en el LCR, que correlacionan bien con la carga de ovillos neurofibrilares en estudios autópsicos, y se asocian al deterioro cogni"vo y la atrofia cerebral. Sensibilidad del 95% y especificidad del 87% para la conversión a demencia al combinar t-­‐tau y Aβ42/p-­‐tau181. Patrón de hipometabolismo en corteza posteromedial parietal (precuneus), cíngulo posterior, lóbulo parietal inferior y el lóbulo temporal medial, en estadios más avanzados afecta a las áreas de asociación frontal. Atrofia cerebral progresiva, comenzando en corteza entorrinal, y posteriormente en el hipocampo, la amígdala, y el parahipocampo. Estructuras del sistema límbico como el cíngulo posterior se afectan también tempranamente. En formas más avanzadas se observa también atrofia de la corteza temporal y de áreas de asociación. Iden"fica a los sujetos con DCL que evolucionarán a EA con una sensibilidad del 73% y una especificidad del 81%. Permite valorar carga de amiloide cerebral. En medidas seriadas permite calcular tasas de acumulación. Se ha observado que aquellos sujetos con una mayor carga basal de β-­‐amiloide y los que presentan mayores tasas de acumulación "enen un mayor riesgo de progresar a demencia en un corto período de "empo. Predice progresión a demencia en sujetos con DCL con una sensibilidad entre 83-­‐100% y una especificidad de 46-­‐88%. Ventajas Inconvenientes Depósito in vivo, buena Sólo formas fibrilares, no correlación con Aβ en LCR y oligómeros estudios autópsicos Localización anatómica No patognomónico(Demencia por cuerpos de Lewy) Cambios en el patrón de Falta de un punto de corte depósito a lo largo del validado "empo En los estudios, se emplean en estadios tempranos (DCL) o población sana de edad avanzada, para valorar su relación con: -­‐Empeoramiento cogni"vo (Escalas ADAS-­‐cog y test funciones específicas) -­‐Conversión a demencia "po Alzheimer En 2010, Jack CR et al. proponen un modelo dinámico de biomarcadores, que es revisado en 2013: Funciones ejecu"vas Memoria Memoria episódica Habilidades visuoespaciales Lenguaje Atención y concentración DCL atribuíble a enfermedad de Alzheimer 1) Preocupación por el deterioro en alguna función cogni"va respecto al nivel previo 2) El deterioro es obje"vable y es mayor al esperado para la edad y nivel educa"vo del sujeto 3) Habilidades funcionales conservadas 4)No demente Exclusión de otras posibles causas primarias Incorporar Xs. de riesgo gené"cos: APOE4, PPA, PS1 y PS2 Añadir biomarcadores → criterios DCL en la inves"gación Los diferentes biomarcadores reflejan procesos fisiopatológicos específicos. Los marcadores se van alterando de manera ordenada temporalmente. Existe una variabilidad interindividual en la expresión clínica. Factores moduladores. Discusión y conclusiones: •  Lo ideal es emplear una combinación de marcadores para apoyar el diagnós"co de EA y DCL. Perspec"vas del PET de amiloide: •  Falta de un punto de corte validado . Variabilidad en los criterios de clasificación posi"vo/nega"vo entre estudios. •  Poca u"lidad como biomarcador único para asesorar sobre el pronós"co individual. •  La evidencia actual es insuficiente para promover extender su uso en la prác"ca clínica habitual. •  Decisión empírica de instaurar tratamiento temprano en sujetos con DCL→ no hay suficiente evidencia a favor o en contra, opinión de expertos. •  Uso como criterio de inclusión/exclusión en ensayos clínicos de terapias farmacológicas. •  Caracterizar mejor al grupo de DCL. •  Posible uso como medida in vivo de la efec"vidad de terapias an"-­‐amiloide.