Desarrollo de tolerancia a los opioides: ¿mito o realidad?

Artículo de revisión
Rev.
Arg. Anest
Fundación
Dolor(2001), 59, 1: 54-66
Artículo de revisión
Fundación Dolor
Desarrollo de tolerancia a los
opioides: ¿mito o realidad?
Tratamiento del dolor
Opioides
Tolerancia
Dependencia
Adicción
Palabras Clave
s
s s s s
RESUMEN: Introducción: las primeras crónicas históricas sobre el empleo humano de los alcaloides del opio concuerdan en afirmar que lo que más llamó la
atención de sus descubridores fueron sus propiedades euforizantes y narcóticas
antes que sus efectos terapéuticos. Con el tiempo, el desarrollo de nuevos derivados, los descubrimientos acerca de los mecanismos de acción del sistema
endógeno opioide y su relación con la fisiología y la fisiopatología del dolor, y la
constitución de mejores modelos experimentales para el estudio de nuevos prototipos de drogas y sus mecanismos, permitieron optimizar el empleo terapéutico de esta herramienta fundamental en el tratamiento del dolor. Sin embargo,
la posibilidad del desarrollo del fenómeno de tolerancia y el temor a provocar
en el paciente dependencia y adicción conspiran todavía contra un aprovechamiento total de este recurso terapéutico. Objetivos: los objetivos del presente
artículo son: revisar los conceptos y mecanismos involucrados en la analgesia, la
tolerancia (aguda o crónica), la dependencia y la adicción a las drogas opioideas;
poner al día los hallazgos en el terreno de la investigación clínica y básica sobre
la producción de tolerancia, analgesia, hiperalgesia y supersensibilidad, además
del descubrimiento de los principios farmacológicos que retardan o impiden la
aparición del fenómeno de tolerancia; y rever las teorías que explican dichos
fenómenos en relación a lo que acontece en la práctica clínica diaria. Discusión:
si bien la tolerancia crónica es un fenómeno que no siempre se evidencia en la
práctica clínica, especialmente en el tratamiento del dolor no oncológico, se trata
de un proceso farmacodinámicamente posible y demostrado experimentalmente tanto en animales como en seres humanos. Más aún, con los nuevos opioides
de corta vida media, administrados en infusión continua durante la anestesia,
incluso es posible la ocurrencia de tolerancia aguda. Si bien los mecanismos
involucrados en la génesis de la tolerancia están relacionados con los que pueden generar dependencia y drogadicción, sólo en casos excepcionales un paciente
con dolor tratado con opioides se convierte en un adicto. Se revisan aquí los
tipos de tolerancia posibles, las teorías sobre su desarrollo, los hallazgos experimentales que las avalan, las controversias existentes sobre algunos puntos (factores farmacocinéticos y farmacodinámicos, receptores opioides involucrados,
participación de segundos mensajeros y neurotransmisores) y la relación entre
teorías sobre la ocurrencia de dependencia psicofísica y abuso de drogas. Finalmente se comentarán los últimos descubrimientos de fármacos que, administrados antes o conjuntamente con el opioide, pueden retardar, bloquear o reducir el fenómeno de tolerancia. Conclusión: la posibilidad de desarrollar tolerancia en el tratamiento crónico con opioides es real, si bien no se produce tan
asiduamente como podría esperarse en función del mecanismo de acción de estas
drogas. La dependencia y la adicción son fenómenos asociados farmacodinámicamente, pero excepcionales en el paciente con dolor. Las claves para sortear
estos inconvenientes son conocer el perfil psicológico, fisiológico y patológico
del paciente a tratar, la farmacología del opioide empleado y vigilar constantemente el tratamiento instaurado.
Dra. * Diana M. Finkel
* Médica Anestesióloga Universitaria – Unidad Docente-Asistencial de la Fundación Dolor, Htal. Gral. de Agudos “Dr. J.M. Ramos Mejía” – GCBA. Secretaria
Científica de la FAAAAR.
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Desarrollo de tolerancia a los opioides:
¿mito o realidad?
Opioid tolerance development: myth or reality?
Pain management
Opioids
Tolerance
Dependence
Addiction
Key Words
s
s s s s
SUMMARY: Introduction: Surprisingly, first chronicles about opium
consumption by ancient greeks, romans and another civilizations, have
documented the nonmedicinal use, as euphoric and narcotic drug, before the
medicinal applications, for pain relief and dysentery. Subsequently, opioid new
derivates were developed; mechanisms, opioid endogenous system and its
relation with physiology and pathophysiology of pain have been discovered, and
new experimental models of pain and analgesia were performed. Together, all
those aspects contribute to improve opiate treatments. However, fear to
tolerance, dependence and addiction, can to affect the real make use of opioid
therapeutics. Objectives: The aims of this article are: to review the concepts and
mechanisms of analgesia, acute or chronic tolerance, dependence and addiction
to opioids; to up to date new information in clinical and basic investigation about
analgesia, tolerance, hyperalgesia, supersensibility, and drugs wich block or reduce tolerance development and to review last theories that explain these
phenomena and its relation with clinical practice. Discussion: chronic tolerance
is not evident in all clinical cases, but is a process wich has been demostrated in
animals, as well as in humans. Indeed, acute tolerance is possible with the short
half- life new drugs, administered by continuous infusions. Although tolerance,
dependence, and addiction mechanisms are relationed, the addictive behavior
in a painful patient is very exceptional. We are going to review the tolerance types,
the theories about its development, experimental data, some controversies about
different topics, relationship with dependence and abuse, and the new drugs
that could reduce or block the tolerance development. Conclusion: tolerance
development is possible; however, is not so frequent in the clinical practice.
Dependence and addiction are relationed, but are unusual in the painful patient.
The keys to avoid these phenomena are to comprehend the patient’s psychology,
physiology and pathology, to know the opioid pharmacology, and to control
treatment evolution, constantly.
Desenvolvimento de tolerância aos opióides: mito ou realidade?
RESUMO: Introdução: de acordo com as primeiras crônicas históricas, o ser
humano começou a usar alcalóides de ópio por suas propriedades euforizantes
e narcóticas do que por suas vantagens terapêuticas. Com o tempo, o
desenvolvimento de novos derivados, os descobrimentos de seus mecanismos
de ação, do sistema endógeno opióide e de sua relação com a fisiologia e
fisiopatologia da dor, e a constituição de melhores modelos experimentais para
o estudo de novos protótipos de drogas e seus mecanismos, permitiram atingir
um ótimo desempenho no uso terapêutico desta ferramenta fundamental para
o tratamento da dor. Porém, a possibilidade do desenvolvimento do fenômeno
de tolerância e o temor à dependência, são ainda um obstáculo para o
aproveitamento total deste recurso terapêutico. Objetivos: os objetivos do presente trabalho são: revisar os conceitos e mecanismos envolvidos na analgesia,
a tolerância (aguda ou crônica) e a dependência de drogas opióides; atualizar
os achados no terreno da investigação clínica e básica sobre o desenvolvimento
de tolerância, analgesia, hiperalgesia, supersensibilidade, além do descobrimento
dos princípios farmacológicos que retardam ou impedem o aparecimento do
fenômeno de tolerância; e rever as teorias que explicam estes fenômenos, em
relação ao que acontece na prática clínica diária. Discussão: embora a tolerância
crônica é um fenômeno nem sempre evidente na prática clínica, especialmente
no tratamento da dor não oncológica, trata-se de um processo farmacodinamicamente possível, demonstrado experimentalmente, tanto em animais
como em seres humanos. Além disso, pode ocorrer tolerância aguda com os
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Las primeras crónicas de griegos, árabes, persas, romanos y otros pueblos de la antigüedad sobre el empleo del
opio, muestran sorpresivamente que el descubrimiento de
sus propiedades narcóticas y euforizantes fue anterior al de
sus efectos terapéuticos sobre el dolor y la disentería. Con
el transcurso de los siglos, la introducción del láudano y de
los extractos facilitó su administración terapéutica. Significó un gran avance en el conocimiento de los opioides el aislamiento de los alcaloides naturales del opio (el primero, la
morfina, por Sertürner, en 1806). Desde fines del siglo XIX
y en el curso del siglo XX, la obtención de alcaloides
semisintéticos y la síntesis de laboratorio de nuevos principios opioides contribuyó a ampliar su espectro terapéutico1.
A partir de la década del 70, con el descubrimiento de los
ligandos endógenos y de los receptores opioides centrales
y periféricos, además de la observación de la variable activación de dichos receptores por péptidos endógenos o
exógenos, comenzó a clarificarse la farmacodinamia de este
grupo de drogas. De esta manera, y en función de su eficacia o actividad intrínseca, se clasificaron en opioides
agonistas puros, agonistas parciales, agonistas-antagonistas y antagonistas puros. La expectativa creada por el descubrimiento de diferentes ligandos y receptores endógenos
fue tal, que cada nuevo efecto se explicó por el hallazgo de
un nuevo tipo de receptor: así se postuló la existencia de los
receptores mu, kappa, delta, sigma, épsilon, lambda, iota,
theta, omega, omicrón, etc., con sus respectivos subtipos13
.
En los años 90, gracias a la biología molecular y a las técnicas de caracterización y clonación, se llegó a la conclusión
de que sólo deben considerarse verdaderos receptores
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Palavras Chaves
s s s s
Introducción
Tratamento da dor
Opióides
Tolerância
Dependência
Consumo de drogas
s
novos opióides de meia-vida curta administrados em infusão contínua durante
a anestesia. Embora os mecanismos envolvidos na gênese da tolerância possam
estar relacionados com a dependência e o consumo de drogas, é raro que um
paciente com dor tratado com opióides passe a consumir drogas. Neste artigo
são revisados os tipos de tolerância possíveis, as teorias sobre seus
desenvolvimentos, os achados experimentais que as sustentam, as controvérsias
existentes sobre alguns pontos (fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos,
receptores opióides associados, participação de segundos mensageiros e
neuroutransmissores), a relação e teorias sobre a ocorrência de dependência
psicofísica e abuso de drogas e os últimos descobrimentos de fármacos que, administrados antes ou conjuntamente com o opióide, podem retardar, bloquear
ou reduzir o fenômeno de tolerância. Conclusão: devido ao mecanismo de ação
destas drogas, é possível, mas pouco freqüente, desenvolver tolerância durante
o tratamento crônico com opióides. A dependência e o consumo habitual são
fenômenos associados farmacodinamicamente, mas muito raros no paciente com
dor. Para evitar estes inconvenientes é importante conhecer o perfil psicológico,
fisiológico e patológico do paciente a tratar, a farmacologia do opióide utilizado e avaliar constantemente o tratamento administrado.
opioides a aquéllos pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a la Proteína G, subgrupo Gi/Go (acción
inhibitoria). Recibieron entonces la siguiente nomenclatura: DOR (el clásico receptor delta, cuyos ligandos endógenos
principales son las encefalinas), KOR (o receptor kappa, con
sus ligandos, las dinorfinas) y MOR (receptor mu, con la
beta-endorfina y las recientemente aisladas endomorfinas
1 y 2, como ligandos principales) 1, 4-6.
En 1996, el Subcomité sobre Receptores Opioides de la
International Union of Pharmacology recomendó cambiar
la nomenclatura por receptores OP 1, OP 2 y OP 3, respectivamente. Hacia la misma época se aislaba y caracterizaba un
nuevo tipo de receptor (con un 50% de homología con los
principales) considerado “receptor tipo-opioide”: se lo denominó ORL 1 (correspondiente al clásico omicrón), XOR u OP
4, según los diferentes sistemas; su ligando endógeno recibió la denominación de orfanina FQ/ nociceptina o xenorfina,
en correspondencia con la denominación XOR1,7-8.
Últimamente cobró mayor interés el papel del receptor OP
1 (delta), aparentemente involucrado en la fisiopatología del
dolor y en el desarrollo de tolerancia y fenómenos asociados9.
La búsqueda de modelos animales experimentales más
adecuados para extrapolar resultados a la farmacología y a
la fisiología humanas se vio recompensada con la obtención
de los roedores transgénicos, animales genéticamente manipulados10-12.
En conjunto, estos avances abren nuevas perspectivas en
la comprensión de la farmacología, la fisiología y la
fisiopatología del sistema opioide y ayudan a desentrañar
los intrincados mecanismos que desencadenan la ocurrencia de la tolerancia, la dependencia, el síndrome de abstinencia y la adicción a estos fármacos.
Desarrollo de tolerancia a los opioides:
¿mito o realidad?
Particularmente, la tolerancia es un fenómeno controvertido y poco comprendido que puede generar, junto con el
temor al desarrollo de dependencia y adicción, no pocas
dificultades en el tratamiento analgésico, a través de falsos
paradigmas acerca del manejo del cuadro doloroso13-15.
Definiciones y conceptos sobre tolerancia
Se denomina tolerancia al fenómeno de atenuación de la
potencia de una droga, ya como consecuencia de su administración crónica o repetitiva, ya como producto de su
administración aguda, generalmente en altas dosis en infusión, con variable latencia de aparición1,16. También se la
ha caracterizado como una disminución de la intensidad y/
o duración de la respuesta a una droga, siempre y cuando
la concentración de la misma en plasma o biofase se mantenga constante17. En este contexto la tolerancia puede ser
definida operacionalmente como el desplazamiento de la
curva dosis-respuesta hacia la derecha, es decir, una disminución en su potencia18-19. Como consecuencia de estos
fenómenos, para mantener la utilidad terapéutica de un
fármaco opioide (siempre que se trate de un agonista puro,
sin efecto techo para la analgesia) sería necesario administrarlo en dosis crecientes, en el caso de un tratamiento
crónico. Sin embargo, como veremos más adelante, esto no
siempre es así en la práctica clínica.
Tipos de tolerancia
En principio, la tolerancia puede ser innata (falta o disminución de la sensibilidad a una droga, genéticamente determinada, que se observa desde su primera administración)
o adquirida. La tolerancia adquirida, a su vez, puede ser de
tres tipos1,15,20,21:
- Farmacocinética: por absorción deficiente o rápida excreción (llamadas también “pseudotolerancia”), o por alteraciones en la distribución o por rápida biotransformación
(tolerancia farmacocinética verdadera).
- Farmacodinámica: producida por cambios adaptativos
dentro de los sistemas afectados por la droga a nivel celular de los tejidos blanco (por ejemplo, hiporregulación de
receptores).
- Aprendida: es la reducción del efecto de una droga como
resultado de mecanismos compensatorios que son aprendidos. Un tipo especial es la tolerancia conductual: es la que
se desarrolla como destreza a través de la continua repetición de intentos por lograr una función, en estados de leve
a moderada intoxicación (el ejemplo típico es el aprendizaje a caminar por una línea estrecha, a pesar de la ataxia
consecuente con una intoxicación alcohólica). A su vez,
dentro de la tolerancia conductual, hay un tipo particular:
la tolerancia condicionada o situación- específica, que consiste en el mecanismo aprendido que se desarrolla cuando
una situación ambiental “pie”se repite constantemente jun-
to a la administración de una droga. Si esta droga altera el
balance homeostático (por ejemplo, por producción de sedación), se generan mecanismos de adaptación para restaurar el estado de equilibrio. Si la administración de la droga
es siempre precedida por el mismo “pie situacional”, dicha
respuesta adaptativa será aprendida para prevenir la manifestación completa de los efectos de la droga (y se presentará tolerancia). Si, en cambio, la droga es administrada en
una circunstancia ambiental distinta, se reduce el fenómeno de tolerancia, y el efecto del fármaco se acentúa.
Según la forma de presentación, la tolerancia también
puede ser aguda o crónica.
Tolerancia aguda
Los hallazgos sobre el desarrollo de tolerancia aguda a
los opioides siguen siendo controvertidos. El fenómeno se
asocia generalmente con la administración intravenosa o
intratecal en infusión continua de opioides de corta duración, a altas dosis, durante períodos más o menos prolongados (infusiones de tres o más horas)22. Sin embargo, parece no estar asociado a la potencia de la droga23.
Frecuentemente se vincula con la hiperalgesia tardía,
caracterizada por la ocurrencia de sensibilización central, con
reducción del umbral al dolor y expansión de los campos
perceptivos. Clínicamente se expresa por una necesidad de
aumentar el rango de infusión intraoperatoria en aquellas
administraciones continuas de más de tres o cuatro horas
de duración, y por un aumento de la respuesta al estímulo
doloroso, con mayores scores en las escalas de evaluación
del dolor postoperatorias y mayor requerimiento de
analgésicos postoperatorios24-25. Otro aspecto clínico de la
tolerancia aguda es que puede prolongarse en el tiempo más
allá de la duración de la administración del opioide, ocurriendo una suerte de “opioide- resistencia” durante el
postoperatorio. Curiosamente, esta tolerancia no siempre
va acompañada por tolerancia a los efectos secundarios,
como la depresión respiratoria, los efectos psicomiméticos
y la inhibición del tránsito gastrointestinal 26-27.
Los mecanismos más frecuentemente involucrados en el
desarrollo de la tolerancia aguda son la mayor activación de
la Proteinkinasa C (PKC) y consecuente activación del sistema NMDA- Óxido Nítrico (NO). Ello queda demostrado por
el incremento de la liberación de glutamato en los terminales presinápticos del asta posterior de la médula espinal ante
la exposición aguda a altas dosis de opioides28 (véase más
adelante, en “Teorías sobre el desarrollo de la tolerancia a
los opioides”).
Varios investigadores reportaron la ocurrencia de tolerancia aguda en el período postoperatorio, con la administración de fentanilo 29-30, morfina 31, remifentanilo 22,32 y
alfentanilo33 en infusión continua, tanto por vía intravenosa
como por vías peridural e intratecal. Vinik y Kissin22 hallaron tolerancia aguda luego de la infusión intravenosa constante de remifentanilo a 0,1 mg/ kg/ min, durante cuatro
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horas, con declinación del efecto analgésico a partir de los
noventa minutos, ante estímulos térmicos y mecánicos en
trece pacientes voluntarios. Guinard y colaboradores demostraron el desarrollo del mismo fenómeno con dos regímenes distintos de administración de remifentanilo, asociado
a desfluorano. La manifestación clínica fue el requerimiento de analgésicos postoperatorios más precozmente, a
mayores dosis y durante más tiempo, en el grupo que recibió la infusión mayor del opioide32. Respecto del alfentanilo,
Kissin y colaboradores reportaron la producción de tolerancia aguda por medio de la infusión intravenosa continua
durante cuatro horas en ratas, y la reducción del fenómeno
mediante la administración previa de tres distintos antagonistas del receptor de la Colecistokinina B (CCK B):
proglumide, CI- 988 y L- 365.260 (cabe recordar que la CCK
es considerada un anti-opioide endógeno34); y de inhibidores
de la cascada NMDA- NO: dizocilpina y L- NAME. Sin embargo, estas drogas sólo redujeron la magnitud de la tolerancia en un 30 a 70 %, y más intensamente durante las
primeras dos horas de infusión del opioide33. Otras líneas
de trabajo desarrolladas en modelos experimentales de ratas, demostraron la aparición del fenómeno: ya por infusión
peridural de morfina35, ya por infusión intravenosa del mismo opioide36, o bien por la administración continua intratecal de butorfanol37.
Por el contrario, otros investigadores descartaron la ocurrencia de tolerancia aguda en sus ensayos clínicos. Inturrisi,
en un estudio farmacocinético y farmacodinámico con
metadona administrada en infusión intravenosa por breves períodos en pacientes, no obtuvo la histéresis dextrógira
esperable como consecuencia de la tolerancia38. Schraag, en
un ensayo clínico con infusiones intravenosas de alfentanilo
y remifentanilo administrados en el postoperatorio, también
descartó la presencia de tolerancia aguda39. En contraste,
Chapman y Hill, en dos regímenes de administración de
morfina en infusión intravenosa a pacientes con mucositis,
hallaron desarrollo de tolerancia aguda en aquéllos que
recibían la infusión continua controlada por el staff médico, pero no en otro grupo que recibía la infusión por
autoadministración40-41.
Aún existe controversia sobre el origen farmacodinámico
o farmacocinético de la tolerancia aguda de los opioides. Si
bien la mayoría de los reportes coinciden en su carácter
farmacodinámico, no deja de llamar la atención que sea un
fenómeno más frecuentemente relacionado con la administración de opioides de corta vida media y absolutamente
“dosis- dependiente”33.
Tolerancia crónica
La tolerancia opioidea crónica es farmacodinámica, tiempo y dosis-dependiente y receptor-específica42. Sin embargo, en algunos pacientes, la tolerancia no es un factor
limitante en el tratamiento analgésico. Foley, analizando
datos de diversa procedencia sobre el desarrollo de toleran-
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cia a los opioides en el tratamiento crónico, describe tres
patrones de empleo, tanto en pacientes oncológicos como
no oncológicos, terminales o no, ambulatorios o internados:
- escalada rápida de la dosis, asociada a aumento del
dolor, de la ansiedad o ambos;
- dosificación estable con opioides por semanas o meses,
sin grandes variaciones de la dosis;
- discontinuación de la droga opioide con efectiva terapia analgésica por coadyuvancia con bloqueos neurolíticos,
procedimientos neuroquirúrgicos u otras técnicas43-44.
Plummer, por su parte, describe la escasa correlación
entre la escalada de la dosis de morfina administrada por
vía peridural entre una serie de pacientes oncológicos y no
oncológicos: los primeros necesitan cada vez mayores dosis, mientras que los segundos reciben dosis estables. Esto
sugiere que el aumento del estímulo nociceptivo (avance
de la enfermedad oncológica) puede jugar un rol preponderante en el aumento de la dosificación45. De hecho, otros
investigadores coinciden en que en el dolor no oncológico
y el desarrollo de tolerancia con el empleo crónico no constituyen un problema20,46. Portenoy describe el diagnóstico
diferencial posible para la disminución de la analgesia en el
empleo clínico de opioides:
1) Aumento de la actividad de las vías nociceptivas:
- aumento de la actividad de nociceptores periféricos por
factores mecánicos (crecimiento tumoral), bioquímicos
(inflamación) o procesos neuropáticos periféricos (formación de neuromas).
- aumento de la activación de las vías nociceptivas centrales por procesos neuropáticos centrales (ampliación
de los campos perceptivos, cambios modulatorios, sensibilización).
2) Fenómenos psicológicos:
- distrés psicológico (ansiedad, depresión)
- cambios del estado cognitivo que alteran la percepción
o el reporte del dolor (delirio)
- conductas dolorosas condicionadas, independientes de
la droga
3) Tolerancia verdadera47-49.
Como se verá más adelante, existen pruebas irrefutables,
basadas tanto en la investigación clínica como en la investigación básica, de que la tolerancia opioidea existe, si bien
clínicamente no se evidencia en todos los pacientes.
Tolerancia cruzada
Se denomina así a la extensión de la tolerancia de una
droga a otras, química y farmacodinámicamente relacionadas. En animales, varios reportes demostraron este fenómeno entre morfina y levorfanol, morfina y metadona,
morfina y leucina-encefalina21 y morfina y codeína50. En seres humanos, la aparición de tolerancia cruzada es impredecible y aparentemente incompleta51,52. Por ejemplo, la
Desarrollo de tolerancia a los opioides:
¿mito o realidad?
metadona, si bien puede producir menos y más tardía tolerancia que la morfina, puede también producir tolerancia
cruzada incompleta53. Últimamente se ha relacionado el
fenómeno de tolerancia cruzada incompleta con la existencia de distintos mecanismos de analgesia en un mismo tipo
de receptor m ( OP 3 o MOR). Por ejemplo, un ratón tolerante a la morfina puede presentar tolerancia cruzada con
codeína, pero no con el metabolito activo de la morfina, el
M6G54, ni con otros agonistas OP 3, como fentanilo, heroína o etonitazina50,55.
Tolerancia selectiva
Puede desarrollarse tolerancia a determinados efectos
terapéuticos y/o adversos de las drogas, y no a otros. Respecto de los opioides, el desarrollo de tolerancia es más
rápido para la sedación, las náuseas y los vómitos, la euforia y la depresión respiratoria, que para la miosis; en tanto
que no se presenta para la constipación21,48.
Análogamente, se ha observado tolerancia selectiva en la
presentación aguda del fenómeno26-27.
Diferencias conceptuales entre tolerancia,
dependencia y adicción
Se entiende por dependencia el estado de neuroadaptación ocasionado por la administración crónica y repetitiva
de una droga. El individuo necesita perpetuar el empleo de
la misma para evitar la aparición de sintomatología de abstinencia: en definitiva, esta neuroadaptación conlleva a
mantener un nuevo estado de equilibrio u homeostasis56.
Esta dependencia puede ser de carácter físico, psíquico o
mixto; particularmente la dependencia a los opioides es
psicofísica57.
Se trata de un fenómeno biológico relacionado –pero no
necesariamente consecutivo– con los mecanismos que generan la tolerancia. Tiene un claro correlato anatómico, situado en el Locus Coeruleus y en el Sistema Mesolímbico
Dopaminérgico1,58,59.
La relación entre tolerancia y dependencia evidencia que,
si bien pueden presentarse concomitantemente, también
puede ocurrir una en ausencia de la otra. Ambas involucran
mecanismos celulares comunes que pueden ser reproducidos en cultivos celulares y tejidos aislados60.
El síndrome de abstinencia es el conjunto de síntomas y
signos, físicos y psíquicos, que experimenta un individuo
que, aunque tolerante y dependiente de una droga, sufre
alguna de estas situaciones: deprivación brusca de la droga
o administración de un antagonista, agonista parcial o
agonista- antagonista. El síndrome de abstinencia de los
opioides puede durar alrededor de cinco o seis meses, y está
caracterizado por dos períodos claramente definidos: síntomas precoces (primeras 10 horas), con ansiedad, irritabilidad, sudor, taquipnea, rinorrea y midriasis; los síntomas
tardíos (desde las 10 primeras horas a 10 días) son el
lagrimeo y rinorrea intensos, hipertensión, taquicardia, temblores, piloerección, hipertermia, dolor abdominal y vómitos1,56,58,61.
Si bien los opioides tienen efectos inhibitorios y
excitatorios, la tolerancia se establece hacia los primeros.
Como consecuencia de una deprivación brusca, aquella
homeostasis del SNC se rompe y se liberan una serie de
mecanismos “dormidos” (crónicamente inhibidos por la
administración del opioide), con la aparición de síntomas
excitatorios típicos de la abstinencia 56, 61.
La adicción es definida como la patente conductual del
empleo de una droga, caracterizada por la compulsión, la
garantización de su abastecimiento y la alta tendencia a
recaer en el consumo compulsivo luego de variables períodos de abstinencia1,16. Es el grado máximo y grave de la
drogadependencia, determinada por un conjunto de conductas estereotipadas que tiene por propósito asegurar el
abastecimiento del fármaco, a pesar del conocimiento del
daño ocasionado a la salud y a la seguridad propia y de
terceros, con pérdida absoluta del control de la situación1,13,14,16,18,56-63.
El temor al desarrollo de la adicción a los opioides ha sido
durante siglos un impedimento para el adecuado tratamiento de los pacientes con dolor, hasta que finalmente sus
mecanismos fueron conocidos (ver más adelante). Para el
desarrollo de una conducta adictiva es imprescindible la
existencia de una tríada: droga potencialmente adictiva;
personalidad previa susceptible; y situación personal, social,
cultural o afectiva predisponente13,14,19.
Modelos experimentales y teorías sobre la
tolerancia opioide
Si bien la tolerancia opioide es explicada en el terreno de
la farmacología clásica como un desplazamiento hacia la
derecha de la curva dosis-respuesta, ya se mencionó que no
siempre existe un correlato coherente en los hallazgos clínicos.
En el ámbito de la farmacología conductual son necesarios requerimientos adicionales, como que estos cambios
ocurran mucho después de la administración de una droga; o que se hayan demostrado dentro de los miembros de
un mismo grupo de animales, en oposición a distintos grupos de sujetos1,21.
Modelos experimentales animales
Son modelos de inflamación, hiperalgesia y dolor, donde se prueban drogas analgésicas, hiperalgésicas, agonistas
y antagonistas, observando conductas relacionadas con la
analgesia, el dolor, el potencial abusivo, el desarrollo de
tolerancia, cambios en los receptores y/o canales iónicos,
etc.
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a) Ratas Sprague- Dowley, con las cuales se emplean los
tests de la Formalina64 (administración subcutánea plantar y posterior administración de un antagonista de las
neurokininas o de un opioide), del Aceite de Mostaza65 (administración en la articulación témporo- mandibular, con
posterior administración de un antagonista de las neurokininas u opioides), del Modelo Inflamatorio de los Tres
Indices 66 (administración intraplantar de carragenina y/o
capsaicina, observación de los tres índices: hiperalgesia térmica, edema y extravasación plasmática, y posterior tratamiento con agonistas cannabinoides y/o opioides intraplantares o intraperitoneales) y del Paradigma del Lugar
Preferencial1,67.
El Test del Lugar Preferencial es el típico modelo
homeostático de neuroadaptación con creación de reacciones conductuales adquiridas. Este aprendizaje de las conductas puede ser asociativo, y, a su vez, de condicionamiento
clásico, como el típico reflejo pavloviano, o de condicionamiento instrumental, donde el proceso de aprendizaje asocia una determinada conducta con un cambio ambiental: si
éste es favorable, el animal repite la conducta. Existen cuatro
tipos de condicionamientos instrumentales: refuerzo positivo (presentación de un estímulo placentero), castigo positivo (presentación de un estímulo aversivo), castigo negativo
(remoción del estímulo placentero) y refuerzo negativo (remoción del estímulo aversivo). En el Test del Lugar Preferencial, los animales se distribuyen en una serie de cajas con
distintos niveles divididos en cámaras, según la presencia de
diversos estímulos: pisos lisos y con astillas y administración
de sustancias algógenas y proinflamatorias (coadyuvante de
Freund) o de sustancias antinociceptivas (antagonistas
bradikinínicos u opioides). Se establece entonces, un score de
elección del “lugar preferencial” para el refuerzo positivo
(potencial de abuso de una droga) y la aversión (potencial de
producción de efectos adversos), comparados con el refuerzo negativo (potencial analgésico).
b) Ratas Holtzman- Sprague- Dowley: en este modelo se
emplean, entre otros ensayos, la infusión continua y bolos
intratecales de morfina y e inhibidores de la PKC (queleritrina
y GF 109.203X), para demostrar el bloqueo del desarrollo
de tolerancia por estos principios68.
c) Ratas Wistar, las que son sometidas al Test de la
Turpentina Intravesical para el desarrollo de un modelo de
dolor visceral persistente y analgesia mediante opioides y
antagonistas bradikinínicos69. Otro modelo es el del Test
Algesimétrico para los algógenos sarafotoxina, carragenina
y lipopolisacáridos de E. Coli administrados intraarticularmente, con posterior tratamiento con analgésicos opioides
y antagonistas endotelínicos70.
d) Ratas Wistar macho albinas: uno de los experimentos
a los que son sometidas es la infusión continua subcutánea
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de solución salina, sufentanilo y nimodipina (bloqueante
cálcico de los canales tipo L, que bloquearía el desarrollo de
tolerancia), por una semana, con el Test analgésico del latigazo de la cola71. Luego, los roedores son sacrificados y se
determina por autorradiografía la densidad de canales cálcicos tipo L en cerebro y médula espinal.
e) Ratones machos Swiss CD- 1: fueron empleados en un
modelo inflamatorio intestinal (por administración
intragástrica de un agente irritante, el aceite de algodón),
con la subsiguiente determinación de la inhibición del tránsito gastrointestinal y de la aparición de tolerancia a los efectos opioides, luego de la administración de pellas subcutáneas en la nuca de placebo, morfina y/ o clonidina72, para
comprobar el grado de sinergismo entre el opioide y el agente adrenérgico.
f) Roedores transgénicos: ya se comentó más arriba cómo
la manipulación genética de los roedores de experimentación tiende a lograr variaciones en los patrones fisiológicos
y fisiopatológicos más próximos a los modelos humanos. Los
roedores pueden ser de dos tipos: “noqueados”, aquellos
que son artificialmente deficientes en un tipo particular de
gen que codifica un determinado péptido o receptor; y
aquellos otros en los cuales un nuevo gen fue insertado (inyectado en su genoma, dentro del oocito) o sobreexpresado,
por medio de elementos promotores. De este modo, pueden ser estudiados selectivamente receptores o ligandos en
los animales transgénicos10-12.
Gracias al estudio de estos modelos, se halló una fuerte
evidencia de la injerencia de los receptores OP 1 ( d o DOR),
OP 3 (m o MOR) y OP 2 (k o KOR) en los mecanismos de la
tolerancia opioide10.
Teorías sobre el desarrollo de tolerancia a los
opioides
Teoría farmacodinámica clásica
Esta teoría, basada en el estudio de los mecanismos celulares y moleculares íntimos de acción de los opioides, supone que la administración crónica de estas drogas conduciría a una hiporregulación (down regulation) de receptores opioides, con disminución de su cantidad y actividad; a
una subsecuente alteración del acople del receptor a la Proteína G, llevando a un 30 % de los receptores con bajo grado de afinidad; a una alteración de la actividad de la
adenilciclasa, con disminución del adenosín monofosfato
cíclico (AMPc), segundo mensajero; a cambios de la
conductancia al potasio; y, finalmente, a una modificación
en la translocación de la Proteinkinasa C. La desensitización
inicial llevaría, mediante la sucesión de eventos enumerados, a una disminución del efecto antinociceptivo del
opioide, con la consiguiente activación del sistema NMDA-
Desarrollo de tolerancia a los opioides:
¿mito o realidad?
Óxido Nítrico, causante de la hiperalgesia e injuria celular73. En relación con la teoría clásica, recientemente se postuló la hiperregulación de neuropéptidos antiopioides
endógenos (CCK y Neuropéptido FF) como mecanismo
sinérgico para la producción de la hiperalgesia34,75.
74
Papel de la actividad fosforilativa de la proteinkinasa C (PKC)
Entiende a la tolerancia como el resultado del incremento de la actividad de fosforilación de la PKC, con la consecuente mayor expresión de la proteína PKC a/ g y facilitación
funcional del ionósforo NMDA. Esta teoría emplea como
modelo experimental el de la coinfusión espinal continua de
morfina, queleritrina o GF 109.203 X, ya aludido68.
Rol de los canales de calcio tipo L, sensibles a la
dihidropiridina, en la hiporregulación de los receptores
OP 3
La acción inhibitoria de las drogas opioideas sobre el SNC,
y la subsecuente reducción de la excitabilidad neuronal y
liberación de neurotransmisores, serían fundamentalmente mediadas por la inhibición de los canales de calcio sensibles al voltaje, junto a un incremento de la conductancia
al potasio. De este modo, la analgesia opioide sería potenciada por bloqueantes cálcicos. Con la administración crónica de opioides, existiría un incremento compensatorio de
la actividad del sistema AMPc; ello conlleva cambios funcionales de los canales cálcicos sensibles al voltaje. Hay evidencias electrofisiológicas y de estudios por imágenes que
demuestran el ensamble de los receptores opioides a los
canales cálcicos tipo L. Estudios radiométricos han demostrado, durante la exposición crónica a los opioides, el aumento significativo de sitios de unión a la Dihidropiridina
(DHP) en el cerebro de rata. Ensayos subsiguientes confirmaron que la tolerancia crónica opioidea va acompañada
de hiperregulación de sitios de unión a la DHP (aumento de
actividad de canales cálcicos tipo L, con aumento del influjo del calcio) e hiporregulación de receptores OP 3 en las
membranas de la corteza cerebral y de la médula espinal de
ratas. De ahí, nuevos estudios que emplearon infusiones
prolongadas de opioides solos o acompañados por
bloqueantes cálcicos, demostraron que éstos, coinfundidos
crónicamente con opioides, no solo bloquean el desarrollo
de tolerancia, sino que llevan a un estado de supersensibilidad de los receptores OP 371.
Teoría del paradigma discriminativo
En el experimento típico de la discriminación de una dosis
administrada, los animales son entrenados para discriminar
la inyección de una dosis particular de una droga (dosis de
entrenamiento, o “D”) de una inyección de solución salina
(“S”). A través de una rutina de estímulos, las ratas son
deprivadas del alimento, y así, son entrenadas en presionar
teclas para pedirlo, durante sesiones diarias. Al mismo tiempo, reciben la dosis “D” o “S”, debiendo presionar una tecla “D” o “S”, según el caso; de lo contrario, no reciben su
alimento. En el empleo de este test para probar la teoría del
paradigma discriminativo para los opioides, se les administra progresivamente dosis decrecientes de un opioide
agonista puro “D”, con el resultado de un gradiente de
generalización de estímulo con corrimiento a la izquierda.
Contrariamente a lo que se esperaría con el desarrollo crónico de tolerancia, las ratas logran discriminar cada vez mejor
con menores dosis, y seguir presionando correctamente la
tecla “D”. En el caso de utilizar agonistas parciales, solo se
observa una generalización parcial de estímulos, en tanto
que, con agonistas-antagonistas, se evidencia que el efecto agonista máximo decrece mientras el efecto antagonista
máximo aumenta en función de la dosis de entrenamiento.
Con esta teoría, Colpaert intentó explicar el hallazgo clínico
de falta de desarrollo de tolerancia en tantos pacientes bajo
tratamiento crónico con opioides76.
Teoría de los Sistemas
Publicada un año más tarde por el mismo Colpaert, esta
teoría intenta explicar de manera abstracta, mediante un
modelo matemático, un fenómeno que intuitivamente puede observarse en la práctica clínica. Dicho de manera muy
simplificada, la tolerancia no sería una propiedad
farmacológica de las drogas, sino que los sistemas fisiológicos que controlan el dolor serían capaces de detectar el
estímulo nociceptivo y permitir a los opioides ejercer su efecto analgésico77.
Cooperación entre los receptores opioides
Las ratas transgénicas portadoras de receptores OP 1
clonados han sido estudiadas, en relación con la mayor o
menor ocurrencia de hiporregulación (tolerancia) en presencia de agonistas puros, comparada a la desarrollada frente
a los agonistas parciales70: el desarrollo de tolerancia fue
menor frente a los agonistas parciales. A su vez, el desarrollo de hiporregulación fue menor aún, si se comparaba con
agonistas y receptores clonados OP 378-79. Estos hallazgos
sugieren que los agonistas parciales de los receptores OP 1
podrían inducir menor tolerancia que los agonistas puros
OP 1 y/o OP 3 conjuntamente, en tratamientos crónicos. Por
ello, los trabajos diseñados sobre los receptores DOR podrían
facilitar el análisis farmacodinámico de nuevos prototipos
sintéticos de opioides con mayor selectividad y eficacia por
este receptor, y con menor toxicidad y potencial abusivo en
su empleo terapéutico, en comparación con los clásicos
agonistas OP 379. Además, un ensayo en ratones deficientes en proencefalina (agonista endógeno del receptor OP 1),
halló que éstos no desarrollaban tolerancia a la morfina, pero
sí a agonistas específicos OP 2, con un comportamiento
similar a los ratones noqueados en receptores OP 1. Ello hace
Revista Argentina de Anestesiología 2001 |
61
Artículo de revisión
Fundación Dolor
suponer que el sistema proencefalina-OP 1 sería un requisito para la activación de la vía que permite el desarrollo de
la tolerancia a los agonistas OP 380.
Teorías sobre el desarrollo de dependencia y
adicción a los opioides
Teoría del Proceso Oponente
Si bien esta teoría, íntimamente relacionada con los hallazgos experimentales del Test del Lugar Preferencial, explica la
neuroadaptación que conlleva el desarrollo de dependencia
y posible compulsión al empleo de drogas, también ayuda a
comprender la secuencia de los mecanismos iniciados por el
desarrollo de tolerancia. Postula que existen varios
“reforzadores” (entre ellos, drogas, como los opioides) que
producen procesos afectivos positivos (procesos “A”), opuestos a procesos afectivos negativos (procesos “B”), como consecuencia del intento del organismo por mantener un equilibrio. Los procesos “A” son de corta duración, mientras que
los “B” son duraderos. De ahí la necesidad de utilizar dosis
crecientes de la droga, administrada crónicamente81.
Teoría estimulante psicomotora
La presente teoría intenta explicar los mecanismos
neurobiológicos de la dependencia y la adicción a ciertas
drogas. Según ella, los efectos de refuerzo positivo de la
droga (es decir, la presentación de estímulos placenteros,
que representan el potencial de abuso) son los factores
primariamente motivadores del inicio del consumo; la dependencia y la neuroadaptación serían secundarias.
Por otra parte, el alivio de los síntomas del síndrome de
abstinencia no son necesarios ni suficientes para explicar la
iniciación del empleo de una droga (si el consumo está en
la etapa inicial, aún no hay abstinencia). Además, si bien los
opioides presentan efectos inhibitorios y excitatorios, la
tolerancia se manifiesta en relación con los primeros; como
consecuencia de una deprivación brusca (abstinencia), aquella homeostasis del SNC se rompe y se liberan una serie de
mecanismos latentes (crónicamente inhibidos por el opioide)
con síntomas típicamente excitatorios82. Esta teoría, si bien
explica la posible iniciación de una adicción, no resuelve la
génesis de la perpetuación de la compulsión. Un aspecto
importante de esta teoría es que diferencia el mecanismo
de la tolerancia, iniciado a partir de la administración del
opioide para suministrar analgesia (de por sí, un caso de
refuerzo negativo), de los fenómenos de adicción y abuso,
a través de la ocurrencia de un refuerzo positivo.
Teoría de la modulación bimodal
Esta hipótesis evalúa la probable modulación bimodal
sobre las neuronas del ganglio de la raíz dorsal por los
62 |
Volumen 59 / Número 1
opioides según su concentración molar: a baja concentración, prolongan el componente calcio- dependiente del
potencial de acción por acoplamiento de los receptores al
sistema de la Proteína G (supersensibilidad a los efectos
excitatorios); y a altas concentraciones acortan el potencial
de acción, activando receptores acoplados a sistemas de
segundos mensajeros distintos del AMPc (tolerancia a los
efectos inhibitorios). Ello explica cómo las neuronas necesitarían, con el tratamiento crónico, concentraciones opioides
cada vez mayores para que los efectos inhibitorios contrarresten los efectos excitatorios. Es importante aclarar que no
existe evidencia bioquímica de la existencia de subtipos de
receptores excitatorios e inhibitorios: se usan estos términos en base a una concepción funcional de los resultantes
del análisis electrofisiológico de la modulación bimodal. Más
aún, un mismo receptor podría tener zonas de modulación
excitatoria o inhibitoria, según el sitio de acoplamiento con
la Proteína G u otros sistemas, de manera alterna58,83.
Teoría homeostática de segundos mensajeros
Una hipótesis sobre la dependencia física sostiene que la
exposición crónica de la neurona al opioide resulta en un
mecanismo compensatorio para contrarrestar la inhibición
sostenida sobre la adenilciclasa1-2. Los síntomas de abstinencia serían producidos por el “desenmascaramiento” de estos procesos: de ahí que la administración de naloxona
conduce a una activación dramática de la adenilciclasa y,
consecutivamente, a un aumento del AMPc. Como se observará, esta visión neurofisiológica parte de la teoría clásica, la cual explica el desarrollo de tolerancia72-73 y la participación de la hiperregulación de neuropéptidos antiopioides
endógenos (como la CCK), siendo un mecanismo sinérgico
de producción de hiperalgesia y explicando parte de la
signosintomatología del síndrome de abstinencia34,74,75.
Hallazgos experimentales sobre la reversión de la
tolerancia opioidea
En concordancia con los mecanismos de tolerancia explicados, se probó experimentalmente cómo los antagonistas
NMDA competitivos (LY 274614) o no competitivos (MK
801) disminuyen la aparición de tolerancia, la previenen o,
al menos, retardan su aparición, administrados o no conjuntamente con morfina84.
Otra línea de investigación reportó la prevención de
tolerancia a agonistas OP 3 y OP 2, subtipo1, pero no a
agonistas OP 2, subtipo3, con el antagonista NMDA competitivo NPC 1774285. Mientras que los antagonistas no
competitivos (como la ketamina) tienen efectos conductuales semejantes a la fenciclidina en modelos animales, los
competitivos han demostrado poseer menores o nulos efectos, por lo cual podrían ser de mayor aplicabilidad clínica86.
Entre los antagonistas NMDA, el dextrometorfán ha demos-
Desarrollo de tolerancia a los opioides:
¿mito o realidad?
trado recientemente su utilidad clínica87-88. En ensayos clínicos controlados doble ciego, la combinación dextrometorfán-morfina 1:1 por vía oral o subcutánea (MorphiDex
NR
), proveyó excelente analgesia con mucha menor dosis
diaria de morfina, en comparación con la administración de
morfina sola, en pacientes portadores de dolor crónico
oncológico y no oncológico88.
Por otra parte, los inhibidores de la óxido-nítrico-sintetasa
(N-G- Nitro- L- Arginina, L- NAME) han probado atenuar el
desarrollo de tolerancia a la morfina mediada sobre receptores OP 3, pero no OP 2, en ratones89.
También las catecolaminas han evidenciado afectar la
tolerancia a los opioides, actuando sobre el Locus Coeruleus.
El agonista alfa2 adrenérgico clonidina bloqueó los síntomas
de abstinencia y suprimió la actividad de este núcleo en ratas,
mientras que la inyección de antagonistas OP 3 precipitó
dichos síntomas90.
En otro ensayo pudo demostrarse, mediante curvas dosis-respuesta e isobologramas, que la asociación morfinaclonidina, en equipotencia 1:1, presenta sinergismo en el
ratón tolerante a los opioides, en tanto que, en un modelo
inflamatorio intestinal, dicho sinergismo se transforma en
antagonismo. Este hecho aparentemente paradojal puede
explicarse así: si bien los mecanismos de producción de
analgesia de ambas drogas son diferentes, compartirían la
vía intracelular común de señales de transducción, convirtiéndose en competitivas entre sí72.
De cualquier modo, ya es rutinario el empleo clínico de la
clonidina para la prevención del síndrome de abstinencia.
Paradójicamente, la coadministración de un antagonista
alfa2 adrenérgico, la yohimbrina, evitó y retrasó también el
desarrollo de tolerancia morfínica en ratas91.
Otro sistema de neurotransmisores, el de la serotonina,
fue involucrado en el desarrollo de tolerancia a ciertos
agonistas OP 2 (U- 50488- H). La administración de
agonistas serotoninérgicos indirectos (fenfluramina,
fluoxetina, sertralina) atenuó los síntomas de abstinencia,
aparentemente por acción sobre neuronas del Locus Coeruleus92.
Otro hallazgo fue que la hormona Arginina- Vasopresina
(AVP), en forma dosis-dependiente e inyectada junto a
morfina por vía intracerebroventricular en ratones, suprimió
significativamente el desarrollo de tolerancia por acción
sobre receptores AVP-V193.
En cuanto a los inhibidores de la translocación de la
Proteinkinasa C, como el gangliósido GM1, su administración intratecal con morfina en ratas adictas, disminuyó
críticamente el desarrollo de tolerancia y dependencia94. Esta
estrategia coincide con otra similar de Granados- Soto y
colaboradores, quienes, mediante la coinfusión intratecal de
morfina y queleritrina o GF 109.203 X (inhibidores de la PKC)
en ratas, lograron el bloqueo completo de la tolerancia
opioidea68.
Dentro de una línea de trabajo diferente, se reportó que
la coinfusión intratecal de sulfato de magnesio y morfina
en ratas generó una significativa potenciación de la analgesia, un duradero efecto antinociceptivo y un retardo en
la aparición de tolerancia a la morfina 95.
No debe descartarse, por otra parte, la futura utilidad del
empleo de bloqueantes cálcicos, como la nimodipina; Díaz
y colaboradores, coinfundiendo nimodipina con sufentanilo
subcutáneamente durante siete días, potenciaron a tal punto
la analgesia del opioide, que generaron una suerte de
“supersensibilidad” de los receptores OP 3, como ya se
mencionó71.
Conclusiones
No cabe duda de que el desarrollo de tolerancia es uno
de los problemas potenciales a resolver durante el tratamiento crónico con opioides. Si bien desde un punto de vista
farmacodinámico, apoyado por una serie de evidencias experimentales irrefutables, la aparición de tolerancia sería
inevitable, ésta no es la situación observada de rutina en la
práctica clínica, particularmente en el tratamiento del dolor crónico no oncológico. Y aún cuando la tolerancia se
presente, tratándose de una terapéutica basada en un
agonista puro, no debería existir óbice alguno en seguir
aumentando la dosis progresivamente. Mientras tanto,
nuevos fármacos capaces de revertir o retardar la aparición
de la tolerancia se están desarrollando. Por otra parte, si bien
los mecanismos de tolerancia, dependencia y adicción están neurofisiológicamente relacionados, no existe evidencia alguna de que toda tolerancia desencadene inexorablemente alguno de los otros dos fenómenos.
Un correcto monitoreo del tratamiento, la elección del
perfil farmacológico más adecuado de la droga para el caso
clínico, el conocimiento de la fisiología, del estado patológico y de la personalidad del paciente, y un básico reconocimiento de los mecanismos que podrían estar involucrados
en los fenómenos de la tolerancia, la dependencia y la
adicción, redundarán así en un exitoso tratamiento analgésico y en una optimización de esa herramienta fundamental que es el empleo de los opioides.
Fundación Dolor
Presidente del Consejo de Administración:
Dr. Eugenio C. Silberman
Comité de Redacción:
Dres. Patricia Aiello, Emilio Capmourteres, Silvia Dreos,
Miguel A. Fernández Vigil, Diana Finkel, Juan Carlos
Flores, Alejandro Haidbauer y Ema Padin.
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Volumen 59 / Número 1