EL MEDICAMENT GENERIC LA IMPORTANCIA DE LA

o
EL MEDICAMENT GENERIC
LA IMPORTANCIADE LA TECNOLOGIA
FARMACTUTTCI
Discurscn l'acteclcrecepciócle
l' Acaclüniic
clcNtirnerrr
Nlolt ll'lustre Prof. Dr. .Iose¡rNI. Suñé i Negre
celebratel cli¡ 2 cl'octLrbre
cle20(X)
B¡rcelonit
2000
l , ' A c t t t l i t t t i L t n t t e t . f ú s t t l i t l i t t ' i t tt l c
!t'.s opittitttt\ qtte \ c-\'l)otl(tI t'tt Lt's
prtblictttittrts rle lc's que é's res¡trntsuble
I ttttÍt¡r.
SenyorPresident
Ercel'lentíssim
i il'lustríssims
Senloresi Senyors
Ercel.lentíssims
Acadbmics
r\utoritats
Digníssimes
i Senyors
Sen¡,ores
i Amics
Amigues
i Compan¡s
ConrpanJ'es
Ésdedret,pt'ittteramcnt.
a-ut'lir
a J'asserrblea
cl'acuddnlics
i acadürniques
tlcnúmcro
tl'aquesta
doctacorporaciti
lr confianga
quehandipositat
en la nlevapersont
a I'hortdetcr-mel'honorcle
volerqueenfitrlniparttambt<
coma acaddmic
denúnrero.
Cclnec
proubé.perrnotius
familars
i per
harervisctttel larann)de la ReialAcadimiaal Ilargdelsnouan\sen qLrehe cstatacacl¿mic
corrcsponent
dt Il ntateixa.
Iarcsponsabilitut
queel letcl'dsser
lcadéntic
tlcnúnlcro
crlrepresenta.
Tansolsdesitio
poderclesenl
oluparunatasca
profitosa
quecontribueixi
alprestigi
i reconcixenrent
d'unaInstitLrció
tanimportant
pclm(indela Farmlcia.
delaCLrltura
i delaCic\ncia
ilclnostre
país.
perlantodernització
treballant
delesseves
t'structLrres.ja
conrengada
urnbl'apror
lcirid'unsrenuvats
E\tatuts.
i perter-lapresent
enaquells
llirrarnents
propisdel'ántbittarmacdutic
entotcslcsseves
crpresions
comunaeinaef'ectiva
peldesenvolupamcnt
delaprot'essiri.
deladocéncia.
delacióncia
larrnlcüutiques
i de la cultura
en-general.
-falnbé
esclejusticiaaglairmoltsincerarrent
alstresacadimics
denúmero
quer')rentenira bé
proptrsar
la ntevacandiclatura
a l'elecció.
El Prof'essor
p Cemelii Pons.
Jose
quehaestatpe¡a mí un
nlcstre
I tlnanllc.queemvaacceptar
aJseucostal.ja
perlerlatcsina
dellicenciatura
i. po\terionnenl.
late\¡doctoral.
queemvaguiurdinsel canrp
delaTecnologia
FarrnacéLrtica
Inclustrial
quehaestat
la basedc la mevatascacientífica
i docenta la Facultat
deFarmicia.
El Prof'essor
ClaLrcli
Faulíi
Trillo.conipan-vdelqueheapr'és
un muntdecoses
iquerri'haf'etcostat
enmoltes
ocasiolls.
cntre
lesqulllscalclestucar
Iasetu preséncia
enel tribunal
d'oposiciorrs
quevalenila béfer-nrc
Protessor.
Titulard'Universitat.
El Prolessor
RamtinSalazar
i Macián.
company
quecliaa clianoplanyesfirrEos
enensenyar
unaftrrmadetrcballar
i det'erquehedereconéixer
quesempro
elnrecolza
i animaen
la rneva
tasca
diariadocent
i inrestir¡adora.
D i p i r s i tl c g a l : B . . + 0 . 7 3 42 ( X X )
R ( ) \ 4 A R (i R A l . .S A J r ' \ i i l l i l l 5 5 - t - ' l l o s p i t a l cdte I - l
Cal.peró,fer palésel nteureconeixerncnt
a trrtsaquells
gransprofessionals.
professors
i
(alguns
colnpanys
tl'ellsquchanestataiulnnes
meus)quern'hanajudaten ntoltsmonteltts
clela
ntct'avidaprofcssional
itlelsquetanlbé
heapr'és
moltes
coscs.
N,lolt
sónil.lustres
cl'ells
lcaclémics
ilenúmero
d'aqtlesta
Corporació.
queno rclaciono
perporcletenirun impeltlonable
oblitclclque
I n c ' nD c n e d etroí rl l l u r i d a
és quelconlque dec al meu pare.
Ara bé. si tl'algunl luanerasricaquí com a l'armacdutic.
al scLrdcsplrtxde catedrática la
Bncararecorcloquan.de trcn petit.cln portavaalgúndissatrte
d'aquellaoloreta
enlpapant
i. ntentfeell treballava.jonr'unaYu
Facultatde Farnliciar.leGr.anada
clel'Hospital
l'arnlic'ia
la
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poilovrl
quan
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clct()teslcs FlctrltatsclcFarmicia.O tarrbé
característica
Barcelona
i Veia
cle
Vall
cl'Hcbriin
la
de
ClíniccleGranacia
Io tinclríil9 o I 0 anys)o. posteriorment.
va
que
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dir
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i
distribuciti
la
dispensació
¿rnivcll magistrali coln cs f'eia
fer.meclicaments
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Viure
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la farmircia
f'erviure(erainevitable)
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s e r u n c l o c e n t v o c a c i otnaanlt.é s a i x í . q t l e v a i g d c i x a r e l
Galdnica
Farrnircia
de
coniplct
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cl'aiudant
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Dr. Antlreu pcf collcursilr
clcLaboratctris
clocenteln va trrlir i Vaigf'erel pas a la vida
La Vocaci<i
clel¡ Facultatde Far.nricracleBrrrcelona.
il lusiódol primcrdia.Potsercal petlr;rtque
la
anlb
quc'nr
rnuntinc
cn la
unirersitiLria.
acaclémica
clela fanlílil. doncsla
inherenta la senéticrl
quelcotn
és
pcr la docinciiL
llavorvocaciorurl
xquesta
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que
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d'escola
ntcstfil
mova)r,ianlatel.natalubévu üssür
INDEX
vocacional.
de donarclasscs(lesfitxesque sempreli hatía
Del rneuparehe aplÚst¡natbrmaclctreballar,
el seumestre.profcssorDel PozoOjeda.f'eia
que
alhora
i
vist l'erservirper impartir'les classes
que.
sensdubte.han ajudata formarel f'arniacéutic
actituts
unes
servir.tambéles vaig adoptar.jo).
cosesque no "ha lugar"rellectiraquí.vull
més
per
moltes
i
aixó
i la personaque aras(tc.Pertot
quevull fer extensiui contpartirantbntamare.doncstambéamb
donar-lilesgr)cies.Un agrainlent
i. en definitiva.arnbel
continu.arnbelsseusenscnyalnents
antbel seurecolzament
la se'a actitucl.
nt.
i
hunllna
ser,
de
manera
mcva
la
de
titnar¡cnt
¡rKr1'essionalrrie
scu amol ¿e mirre.ha estatel
Vaserma mare
perunadona.Si printerarncnt
Diucnquc la viclacl'unhuntesentprevé ln¿rrcada
ser
clsadaanlb
fet
de
el
nlare
llla
¡lnb
que
compalteir
muller.
meva
qui me la \a ttlilfcltl.arltes llt
sempreha
aquests.
Malgrat
represenlit.
que
aixo
inconvenients
els
antbtots
un cloccntvocacional.
i difícils.
flcils
nlonients
els
r'n
cost¡t
que
f'et
nr'ha
i
anirnat.
recolzat
que nt'ha
estatla colnpanya
t que
tnotncnt
cn
tot
quc
nl'rrjuda
i
cicntífica,
docent
cleclicaciri
de
que suportaels meushol'lris
fer
quc
també
vull
fllls.
rncus
als
l'amor
és
ideals
d'aquests
ideal.
Un
c.mparteixambnríun mateix
persones.
bones
de
tot.
per
sobre
que
siguin.
de
espectant
pr0sents
aquíi delsquercsto
és incvitablerecordara totsaquellsquehantbrmatpartdel meutaranni'
moments.
E,naquests
per
qtretambéem várendonarsuport.en moltslllomentsdeterminots'
cntreellsels meusgermans.
Finalment.
humanes.
fites
que
a
I'ensems
prof'essional.
ide
assolirles nlevesfites d'estutliant
persones
tambévoldríaesnlentarals nteusconlpiinysde f'eina(passadai present)i a totesirquelies
slntt
coneircments.
ttns
ensenval
he
intentat
sols
no
tan
c¡ue
rls
meus/r'es.
c¡uehanestatalumnes/as
tlrrnliicia
la
i
estimar
d'entendre
lanlbéunaactitudi unirlot'nta
en aquestacte.vull conlpartirlajoia queper
físicament
i no presents
Amb totsi totes.presents
pel discursde recepciócorna Académic
preparat
text
del
extracte
el t'ctde llegir un
a rní representa
de
Catalunya.
Farmácia
de
de Núrnerociela ReialAcadémia
INTRODUCCIO.................
1
A S P E C T E SL E G A L S
9
D E S E N V O L U P A M E NDT' U N M E D I C A M E N TC E N É R I C
Estuciigalénicdel rneclic¿rnrent
de ref'eréncia
lt
t2
i tctiu
C a r a c t e r i t z a cdi óc l p l i n c i ¡ r¿
i e s t u d i sd e p r e l b r n t u l a c i.í.r. . . . . . . . . . . . . . . . . . t 1
Selecciódel proveidordel f)Lnnac.
Anirlisidel DMF
tl
E s lt t t l i sr l t ' I i r n u tItt r ei o i t . ' u ni u uJ ' c l r r h o l a c i t i
20
Transposiciti
u esc¿rl¿r
inclustrial:
f abricacitiindustliiil
22
E s t u d ic l ' c q u i v a l é n cdi ae l a c i n é t i c ac l ed i s s o l u c i t i
E s t u d i sd ' e s t a b i l i t actl ep r o d u c t ea c a b a t . . . . . . . . . . .
BIBLIOGRAFIA
1, -)
25
29
3l
EL MEDICAMENT GENERIC
o LA rMPoRTAncmDELA TECNoLocTA
FARMACEUUCN.
rNTRoDUccró
En el nieu disculs d'ingrt<scorn Acacli'rrricColresponentd'ac¡uestaReial Acirclérlria
dc.Farrnaciaclc Catalunya. f'eten l'acte dc reccpci(rclcl dia 27 cle.juny de 199l. quan
l ' A c a c l i m i a e n c ¿ r r ¿s ct ' n d e i a " d e B a r c e l o n a " .v a i g v o l e r f ' e r p a l e s a l a i n r p o r t i n c i a i
t l a s c e n c l c \ l r cci ¡l c. 1l a T e c n o l o - g i aF l n n a c é u t i c a ( e n a q u e s tc a s l n i l u s t l i a l) n l t d o c ü l t c i a
dc la Carrera de Farmicia i. idhuc. a la leccrca clel rnedicament.La conf'ecciticl'aquell
treball enl va pennetre ¡rocler¡rroposar un¿l clel'iniciri clel conceptc de Tccnologia
Fan'utcéutica Industrial: "Cclnjr-rntde coneixcr¡enls de les o¡relaciot.rsntaterialsf'etes
cn seric per a I'obtencici. tlansfirnnacit'r.prepalaciri. cornbinaciri. conclicionanrent.
enrniag¡.rtzer.natge.
ctrntlol i tlansport cledivelsos plotluctesplimalis pel a la crlnsecuciír
cl'trnnredicanlent,nornlalrrcnt conl a espccialitatfurmacéutica"( I ). D'aqLrcstadefinició
pot entendre's l)cilrncnt c¡r-rc
la recerca cn Tecnologia F¿rrntacér.rtica
que s'en dcriva
gaLrdcixtl'un dels trets característicsde la recerca en Ia IndúrstliaFarmacéutica: ser
una rccerca científica aplicada (2).
Ltigicartrent,per a poder assolirtot medic¿unent,
cal una reccrcagalinica que penlretl
dr¡nar al plincipi ¿tctiu una fil'ma farmacéutica rlue cn f¿rcideI rlateix un auténtic
lttcdicarnentsegur'.elicaq. estable i de c¡ualitat.En aquest cas. cal tenir cn contpte el
collccpte més arnpli de la -calénica.ben exposat per Faulí cluan afirnta que "es un¿l
c i é r t c i a a p l i c a d a a m b d i v e r s e s ¿ L f i n i t a t so p r e d o r n i n i s . u n s c o p s t e c n o l i r q i c s
(litrmacotécnia)i cl'altresbioldgics (biofarm)cia)" (3). En ef-ecte,no es p()t deslligar la
vesant tectrolt)gicade la vesant biof armaciutica, per quant la primera cundiciona la
segt)lta:la tccerca de quina lblma I'arrracDuticac's la nrés aclient.dc c¡uinsr'xei¡rierrts
cal utilitzar, de quina tecnokr-giadc fablicació cal emprar. clonar¿i
lloc a un medicarnent
a t n b u n e s c a r a c t e r ' í s t i q u c sb i o l ' a r m a c é u t i c ¡ u epsr o p i e s c ¡ u e c o n c l i c i o n ¡ L r ¿ \l a
n scva
b i o d i s p o n i b i l i t a t .I - a i m p o r t i r n c i ad ' a s s o l i r u n a f i r r r n u l a c i óa d i e n t q u e l c h i c u l i t z i l a
subst)ncia medicamentosaper a lcr posible la sevl adrninistracióen una dosi deterrni-
t o t c o n s e g u i n tl ' t ) p t i n l a b i o c l i s p o n i b i l i t a t '
n a d a i p c r l a v i a c l ' a c l n r i r t i s t r a cci tlie s i t j a c l a .
l r l s r l r c t l i c i t l l l C ¡ t sg e n é r ' i c s t ' t t ' . t l t t ' t ' i L t l i t t t t s
l r r r e s t l r : r ' i r r g ¡ (t t l t : c e t t c l e t t tp c l c 1 t - t fca
t"s'
lirrn trrt'irrt i t1ttt s,quti ri q Lr
Eltlt'sel)\,()lL||)alllc|lttl.ltelttest:tucdicltttlcllts.tlel.ccctltaccel-ltaciriiirttrrldttccitia
fct tlc qtle scllsc ullll coffectil t'eccfcltgalÜnicancl
l'Eslat E,spanyol.tofna a tcr palés el
ctr c¡uccs fa
r.rnlron Il.letlicalrtcnt.Ies altitr aqLlesttiptls clc tlledicanlents
¡tttt otrtcrtir'-sc
l'arlllirciil
lrl
dc
-qaléllica'clitccs la
larlllacorücllic¿I
lDcscr irlcut la inrportincia cle lil ¡lart
a un altrc cle
bioeqltivalcnt
Ineclicalncnt
un
t,-,cn,rlogiallrrnrrcdutica: pel pocler'l'er
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cltlrant
uq¡est¿ibioclisponibilitatpot variar
t¿n¡.r¿rtcix.
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c¡uc alhora p,,, r.I. clil'erenten lirnciti clc la firrrrrtrlaci(r
tecn.lirgica firrlnacÜuticaha
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I iarnpc,ccal .blicla' pas el l'etcle
luplicacles.
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la ctlt'respollcllt aplicaciíl
¿rnlb
c¡ualitat.
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\c'n f ¡gui;t obtcnir lots intlustriulsrcpetitil.l\
Fabricaciti (NCF BPF o
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cle lcs Norntes cle Correcta Fabricació o Btlnes
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G M P . s i s ' e l n p l e a e l t c r t r e a n g l é s ) .E n e f ' e c t c .
l'ilplicació
itu¡'rt'cscintlible
es
c¡ue
sino
ntésaiiienr.
cl'el¿rbi.,ració
f.r.mulació i clela técnic¿r
fabrlcat
Inediclnlent
clel
la
clualitat
garantiI
clc tots acFrcllsslstelnes cltle pcl'llletill
Fab|ic¿iciír
clc'Correcta
lcs
Nortlles
cle
nt. la clualct,st irnplica l'acorrrplilrent
inctustl.irrlnte
lcs característiclucsdel
tal i colll Sltlazar rnunif'esla('l). corucnqa per cotlsidct'ar
c¡r-re.
jirr.ny clc la planta de fnbricació. tot se'tlint anlb els sistct.nespef glrantir la clualitat
" e l s e r c i p i e r l t sp o d c n i n r l e I c s p n m e r - c sn t a t c f l e s( p r i n c i p i a c t i t r i e r c i p i e t r t s . c l o t t c s
plocés de fabricaciti' la
clel
el
contt'ill
fluir enorntententcn la.lualit"t clel prtlrlucte").
lloflnitlitz¿ls de
pt'tlceclilnents
corres¡ronents
til.rnaciir clel per.sonal.l'cstablinlent clels
llrctlicltlllent
d'ttlr
l'tlbtenci(l
posible
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rr.cbtll (PNT) i. en clctillitiva. t()t illl(i c¡tre
tan
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clc qualit^t l. cn aqLrestcas. qre si-utiibi.ecluil¿rlent
I'acin'
se'tl
rurirnet'lotfablicat. sintl ctt tcltsels lots c¡rtc
cleI.nedicarnents
Cc.leli estatrleixque "l'ob.jectiuprioritari en l'claboraciti indtrstrial
lcs
clLracterístic¡tres
cltte
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l¿r
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e: la c¡ualitat cortclctada ganériarrt't-t"nt
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son
cl'activitatclet()tesles unitats f'abricacles
genéric' cal
medicatnent
clcl
(-5).
c¿rs
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En
en l'estucli bisic cle 11 seya cgncepci(r"
trl
bioec¡uiValellt
llccessitl'ialllcnt'
afegi¡ ttrtacal'ltcterísticaIlclva:Cl fet tll'tenir clLlL'ser,
el
que
ctlmponen
caractcrístiques
les
innovaclor o cle ref'erbncia.Airó fa qtle entrc
caldrir
clue
bioecltrivaléncia.
la
per.l'ilcle clualitat clcl ¡teclicalncnt gen¿ric s'at'cgeixi
amb la "valiclaciridc nléttldes.slstelnes
garantir.a ntésa rnésclel'esntelltlt ¡rntel'iOrmcr.lt.
i t e c n o l o g i e s .c ¡ u ei n t c r v c n c nc n e l p r o c é sd c l ' a b r i c a c i ói c o n t r o l " ( - 5 ) .
Querla clar. doncs. clueI'obtenció d'un nlcdicarncntgenéric no es quelcorn senzill.
r k r n c s¡ r r e s s u p o s laa r c c c r c i i i d c s c - n v o l u p u m e ndt ' u n ¿ i f i r r n u l a c i t i q u e d o n i l l o c a l ¿ t
b i o d i s p o n i b i l i t u tc l e s i t j a c l aa. I a p o s t a a p u n t d ' u n i l t é c n i c ad ' e l a b o r a c i ói t d i e n t .d ' u n a
t l a s p o s i c i t id ' c s c a l a p c l i n d u s t l i a l i t z a re l m e d i c a r n c n tc l i s s e n y a td. " u n s e s t u d i s
r l ' e s t a b i l i t ¿ iLl tc r . l r t e n n i n i i a l l a r g t e l r n i n i . c l ' r . r nes s t u c l i sd e h i o c q r - r i v a l d n c i ca l.' u r t e s
per la scva liLbricaciírindustrial.de l'acornplinrentdc normcs....Tot aquest
instal.l¿rcions
quc ha de servir pcl a
rc-suitzell de punts firrmcn part cle la Tecnologia Farnracc\t-ttica
s u c d e s e n r o l u p i n l l s c v ¿ lt a s c a q u e . e n d e f i n i t i r a . n ( ) e s
l ' ¡ b t e n c i r i c l en t e d i c ¿ u r e n tq
altra cosa qLlecre¿lrel que en paraulesdel Dr. Ylla-Catalir es "Qualitat de vida" (ó).
ASPECTES I,EGALS
dc 1996,cl Rr¡letín)fir:iul del E.\Íu(lopublicala Let'1-l/1996.
El -ll cledesetnbre
y det OrctenStx'iul".que
Atlntini.sfrutit'rt.s
dc 30 de desernbrc.cle"Metlidu.¡Í'i,st'ttlc.s,
cle 1990.incot'prtrant
la del'inicióde l'especialitat
rntrdificrltt Lavdel L4adituntetttt¡
tirnraciuticagenéricaen cls següentsternes:
"6 bis. Especialiclacl
lal'nracc<utica
genérica:l-a especialidad
con la nrismatirrrla
f i r n l r a c é u t i ceai g u a lc o r n p o s i c i ócnu a l i t a t i v a
y eu a n t i t a t l veun s u s t a n c i ams e c l i c i nalest¡ttcotrrtcspecialiclad
dc I'et'elencia.
y segurichcl
cut'o perfil cleefic¿tci¿i
esté
sul-icienternertte
establccidapor sLrcontinuadousoclínico.La especialidad
larrnacéutica-senérica
debedemostlarla cquivalencia
terape<utica
con la espccialidacl
de
refercncinrlrediante
los colrespor.rdientes
cstudioscleecluir,alencia.
Lls ilifel'cntes
tirrnltsfhrtnacéuticas
oralesdc liberacióninntediatapodránconsiderarse
la misma
lirlm¿tfarmacéutica
siemprec¡Lre
hayandemostrado
su bioequivalencia".
(7-9):
l)c la clefinicitical dest¿rcar
. La creacitide l'cspecialitatl¿rntacüutica
de ref-eréncia.
' Q u e u n c o u t i n r u t t t i . s c l í nhi a
c g ie s t a b l e r t d e m a n e r a s u f l c i c npt e lr f i ld ' e f i c ¿ \ c i a
i segLrretat
de l'especialitat
de rel'créncia.
'Larrecessitatdedenlrstrarl.rbioet¡uit'olénciudelagenéricaambladeref'eréncia.
'[-aconsider¿tciócletttoteiut.litnrut.fhrntttr:iutit'ctperaleslbrmesoralsd'alliberació
inmediataque ha.uindentostratla bioequiraléncia.
El 6 clef'ebrercle 1997.la Din'tcirin (it'nerul dt Fartnut'iu t Prutlut'to.sSr¿nitut'itts
errretla Circttlur.l/97 subreel plocediment de tramitacióclesol.licitudsd'espccialitats
t a r m a c é u t i q u egse n é r i q u epse r t a l d ' a c l a r i ra l g u n sa s p e c t eds e l a L l e i i f a c i l i t a r l a
tralriitacióde les sol.licitudsque es presentinpcr a l'irvaluaci(1,
autoritz¿rciti
i registre.
A c l a r e i xq u eI ' c s p e c i a l i t a
d te r e l t r é n c i ah a d ' é s s edr ' i n v e s t i g a c ioór i g i n a la. u t o r i t z a d a
a Espanyaen basca un expedientccltnpletque contingLriles d¿icles
experimcntals
o r i g i n a l sp r e c l í n i q u e isc l í n i q u e s , o b t i n g r - r d e sn e l p l o c é sd ' l + D d e s c u b r i d odr e l
medicament.
Enténquetenirel perfil d'efic)ciai segurctatbenestablerti iicreditatpel
deu anys de la seva autoritzaci(i
scu continu¿rtús clínic es troba acomplert si transcorren
q
u
l
t
l i t l r te ( ) n l r i l \ l r L l ltl t t i t i a l l ' ' ' a nttr r t
l t t i : p u t l y l r . E x i g c i r h l t r e r d c t t l ' r s t r x ll ( ) \ \ e i l ' u t t l t
i ti'
I'al
idac
de
I I r rt.qMi,, rr', Fik' i el s corresponcllts llr()cessos
l 6 c l e l a t ' e t ' d e l M t ' L l i t t t t t t t ' t t tet ¡l
L ¿ L e t , l - l / 1 9 9 6 a f e - c e i xa l ' a p a r t a t I d e l ' a r t i c l c
següent ext:
est¡Lrít
..Cuarrl. se tratc tle especialiclaclfarmacéLrticagenérica. llt detrcttrlin¡rción
ptlr
la
denonlisu
def'ectcl'
o.
en
Esplrñclla
Oflcial
constituiclapot' la Denorninaci(rn
titular o fabricantc'
naci(rncomún o científica aconlpañacladel nclmbreo marca del
llcvar lir sigla EFCi
por
sciclentificarlítl
senéricas
fa¡llacéuticus
I-as especialiclaclcs
general".
en el ctivase y eticluetacltl
de presentarL,¿Circulttr j/92 estableixen LlnapartatI I la docurlentació que haurá
nacional:
proccdinlellt
pel
se per a la sol'licitucl cl'atrloritzaciti
P a r t I A : A n n e x I . S o l ' l i c i t u c ld e c o m e r c i ¿ r l i t z a c i ó '
Annex ll. Dades administratives'
Fitxatécnica
P a r tI B : l - B - 1 .
Nlaterialdecondicionalllellt'
t-B-2.
Part I C:lnfclrmes d'cxPert.
ComPosició.
Partll: II-A.
N4ütoclede prc¡raració.Cluil i métodcs de validacití'
ll-B.
Assaig de ctltttrtll dels nlaterials de ¡raltida'
Il-C.
Prova cle colttrol sobre ploductes interrneciis'
ll-D.
Assaig cle control sobre producte ¿rcabat.Guia i nlétoclcs de
Il-8.
valiclaciti.
Estabilitat.
;\ltres inltl'nlaciotls.
ll-G.
Part lV: Esrucliscle bioequivaldncia segons les normes dc la CE'
II-F.
El r¡aig cle 1997 té llgc en cl IVlinisterid'lnclústria uniL.iortladastlbre Itledicatnents
clel
genérics que tracta clcl gcnéric cont a conseqüénciacle la innovacií1.de I'actualitat
nombrostls
quc
intervenen
la
genérics
en
juríclic
dels
técnics
i clels aspectes
niarc
especialistcsen els clif'ert-ntscalnps. cntre ells dos acadénlics de nútrlero d'aquesta
l l e i a l A c ¿ L c l é n l ie¿lrs. D l s . Y l l a - C a t a l ai S a l a z u r .L c s i n t e t v e t t c i o n se s p t r b l i c a v e ne n u n
tulletó de -eairebécent pirgines ( l0).
El llt¡lrtítt O-fit'iuldal Estculoclel l3 d'agost cle 1997 prrblica Resoltrció de ló de
juliol de l'.tDiret.tiótt (latrcra! t!e h-ttrnt4t'iut' Pr<ttlut'tosSttnitttrit¡sper Ia que s'acotd¿l
la publicaci(r clc les especialitatsfarrnacéutiqucs¿rutoritzadcsen el seg(rntrinestre de
I'any; per prinrera vcgaclas'autoritzen especialitatsfarrnacéutiquesgenériqucs.EFG'
cluccorresponena cluiltfL'principisactius -alopurinol. atenokrl.captopril i naproxenoi n.u pr.esentacio.s1I I ). E,ntotes les aut'ritz¿cions s,inclou cl text: '.Estacspecialiclad
h a s i d oc a l i f i c a c lcao m o E s p e c i a l i d aFda l m a c é u t i cG
a e n é r i c a( E F G ) .e n l o s r é r m i n o s
prcristosen la L.ey2511990.
de 20 de dicicmbre.del Meclicamcnto".
I)oncs bé. a la
R e s t r l t r cd
i óe . 5d e n t a i gc l e1 9 9 7t l el a D i r e c c i tC
i e n c r aql u ep u b l i c l l e s¿ r u t o r i t z ¡ r leens
e l ¡ r t ' i t t t ct rr i r l t e s t tse' h i i r l c l o uc l u c sp r e s e n t a c i o cnlser a n i t i d i l l as e n s ei n d i c ¿ r c ci ól eq u e
s i g u i nE F G p e r cq) u e l a p r i c t i c ad e n l o s t uq u ec o m ¿ rt a l ss ' h a nc o r n e r c i a l i t z(¿1r2t ) .
E l l d e c l e s e l ' ¡ r b r e e s p u b l i c l l l R e s o l u c i < i d e 3 l d ' o c t L r.bl trleeifc' el b r e r d c1' 9l 9 8
tle
l2 de gener.¡Lrnblesespecialitats
la
;.rutofitzadcs
cl terceri cluarttrirnestrecle 1997
l c s l ) e ( t i \ i t m ctnl 2
t ) .C o n e s l l , t l t cl nu r r¡ r r i niep i a e t i ur r p u1 l t ¡ ¡ ¡ x i f Cel l t e r . c et rri m e s t r e
i v u i t ( a l p r a z o l a ma. r n o x i c i l . l i n ac. i m e t i d i n a .d i c l o f e n a c .e n a l a p r i l ,g e r n f i b r o z i l ,
nifcclipinoipropofirl)el qtrarttrirnestre.
r'irliesprescntacions
i nor,esaut6ritzacigns
cle
p l i r r iep i sl t t i t t rt l u cr e p c t e i rne.
El Ude nlai-9e'spublicala Resolucitide 23 d'abril c¡ueincorporacom a EFG un no¡
p r i n c i ¡ rai c t i ul T r a n r a d o l()l 3 ) . e l l 9 d ' a g o s R
t c s o l u c i rdi e 2 7 d ej u l i o l q u en ' i n c o r p o r a
vLrit(acicltlvir.carboplatí,cefhclor.cisplatí,clobut¿rnrina.
ntetotrexat.tobranlicin¿r.
z i d o v u d i n a i) e l l 4 d e n u r , e r n b r R
e e s o l u c i óc i e2 6 c l ' o c t u b r eq u e n ' i n c o r p o r as i s
(clotrimazol.doxolubicina.fl uoxetina,fl utamicla.
f urosemicla.
iniiaparnida).
F . ll 9 d e l é b r c r d eI 9 9 9 e s p u b l i c a R e s o l u c i r i c l e l - 5 d e g e n e r q u e n ' i n c o r p o r a l l t r e s
nou principisactittscotn EFG (acetilcistein¿r.
ambroxol.carbanrrrzepina,
ceftr.iaxcln¿r.
ciprofloxacino.gentamicina,
metroniclazol.
norfloxacinoi vancolnicina).
EI 20 de ntaigespublicaResr¡luciti
cle28 cl'abrilc¡ueincorprrra
cenrEFC ¿rltres
nou
prirlcipisactius(cefilnicid.cetirtaxima,cliltiazem.
f'anloticlina,
miclazolam.
piroxicam.
solr¿rtostatina,
ticlopidinai vincristina).Es la darreravegadaque ho fa la Dirección
Gcnt-ralde Farnlltciay ProductosSanitarios.ja
que les sevesconrpcténcies
erraquest
c a n l pp a s s e n
a I a A g e n c i aE s p a ñ o l ca l c lN 4 e d i c a l l r e n t o .
La Agenciatriga, l(rgie¡u¡ent,
en p()\ur-\e¿rlcorrenti així fins el :l clentai-eclel
2 0 0 ( ) g. L r i r e buén ¿ i n yr n é st a r d .n o e s p u b l i c ae n e l B O E R e s o l u c i rcil ' l l c l ' a b r i ld e l
President
de l'AEM arnbles especialitats
iarrnacér.rtiques
autolitzades
i enrcgistracles
en cl segírni tercertrimestresde 1999,en les que hi liguren99 presentacions
cl.EFG
per solsqllatren()usprincipisactius(arr.rikacina,
atracurio.cefuroximai nintriilipino).
DESENVOLUPAMENTD'UN MEDICAMENT GENBruC
E l c ¡ u es ' h a n o n l e n ¡ r"t m e d i c a m e n gt e n é r i c "h a d e c o r n p l i ra m b u n a s é r i ed e
característiclues
cluecondicionenla sevafbrmulaci(ri tecnologiad'elaborució.Així,
respecte
al medicamentde ref'erénci¿r
cl rnedicament
original.ha cle:
'i'Contenirel
nlateixprincipi actiu lnerJicamentíls.
':'Vehiculitzar
la rnateiraquantitatcleprincipiactiu nreclical'entós.
l0
ll
'r'Segonsel c¿rsconsiclerat'
tenir l¿tmateixafilt'rnafarmaceutlca'
'i' Serbioequiv¿rlent'
Elconlplinlentcl'aqrtestcscaracter.ístiqrrcspfo\Oc¿iclueelclcscnvolupanlentgulünie
c . l c l p r . t r d u c t c l q u e c t l r r r p r é n c l e s c l e l s e s t u c l i s c l e p r e i o r m u l sigui
a c i ó irnés
forlntrlaci(lfins
aplicilblc'li r.rivellindLrstrial)
l'estalrlintentct'un, ,..n,,t,1oiatl'elaboració
' l
g a l é n i ct l ' u l r n , u p r o d t l c t 'e E f e c t i ' n l l r e n t e
d i l ' i c u l t < iqs u e e l d c s e ' t t r l n l i p " , . , - t " n t
exacte
l'a.itrstantctlt
establertes
1i
pautes.ia
a tlnes
,..,..li.r,o"nigenéric¡ir cl'aiustar-se
ir partir
se li estableixcnunesespecit'icaciotls
producte
noLr
el
Ínentre
sol ser clifícil).
ilelscupropicor-nptlrtaftrentenfunciílclelasevirtbrmulacióielabclracitir ¡ e c l i c a m e ngt c n é r i cj a s ' i n i c i a a m b
L a c l i l - i c u l t aetn e l r - l e s e n v o l u p a m ecnl et l
i
quaiitata la de ref'erénci¿r
cle
t1'unprincipiactiumeclicamentós la lnatcixa
l'assoliment
l
e
s
a
m
b
c
a
s
)
(
i
g
u
a
l
e
l
é
s
s
i
. . - o u . i * a r n b I ' o b t e n c i ód ' u n a f o r m a f a n n a c c \ u t i c a
p¡incipi
del
absrlrció
nt
co¡seqüe
i
I'allibelacit'r
gal¿niqtles
queptlssibilitin
caracter'ístiques
clebioequivalincia
exigér.rcia
L'estnentacla
ret-eréncia.
alie
bioeqr"riralent
tirrma
cle
actiLr
cn eI sentitd'ésser
i
circumst¿rnciat'
llarg
galénicsigui
fr,ru,r.. queel desenr,.luparnent
sí' a fi iel'ecte
entre
clif'eréncies
ntínimes
clediversesfbrmulacionsamb
obli-gatt'assai-q
principiactiu'
del
d'alliberaci(r
cinéticlues
cleles
unamixima superposiciti
c1'aconseguir
llletlicunlcnt
trobala basepera l'obtenciócl'uncorrectÚ
galénicaes
En la invcstigaciít
gcnüI.ic.cltlnati¡uesel.ilirc¡uepoclrlrlferirttlr¡atlequadaforlnulacitiiestablir
del n¡edica'rcntgendrlc'
essencials
idealpcruc.nr"gui. t.i caractcrístic¡ues
l'elab.r.aciri
en la unitat cleTecnologia
De l,experiénciacluerl respectes'ha clesenvolupat
de Barcelonit'qLleés la base
LJniversitat
la
de la FacultatcleFarmiciacle
Farmacéutica
(sDM) de l¿rFacultat
Meclicamcnts
de
clelServei de Desenvolupament
clefuncion¿rment
plant¿lpilot' s'ha
n'roderna
cl'una
clotat
ile Farrniciaclela Unrversitatde Barceiona,
genérics
medicanlents
de
galénic
estlblcrtuna pautade treballen el clesenvoluparlrent
d i v i d i d ae n s i s f a s e so e t ¿ r P e s :
S ' h a d c c o n é i x e rp e r l - e c t a m eenlt r n e d i c a m e nat e n t u l a r .p e r . a l a q u a l c o s ae s
els corrcsponcnts
assaigsgalénicsen lunció dc la fbrmafalmacéutica
desenr.'oluparatt
l n i b l a q u a l v i n - t u id i s p o s a d a .
B n g e n e r a l .s ' h a u r a nd c c o n ü i x e rl es s c g i i c n t sc a r a c t e r í s t i q u em
s .i t j a n q a n tl a
necessaris
sobleun lnateixlot de producte(es
realitzacitidels assaissexperirnentals
sónrepetitir.rs
pelquela a lessevescal'actcrísticlues):
ra Lluctotselslotsindustrials
consicle
. C u r u t ' t c r í . s t i t ¡ L roer sg u r t o l ? ¡ t t i t ¡ l l zA
, ss:p e c l e .c o l r t r . < l l o r .g u s t , . . . A q u e s t e s
poden
infornraciri'u'aluosa
donar
sobreel tipuscletirlnlulacióutilitzada
caractcrístiques
j . i r í . u n c o m p r i m i tp o l r . ' e r u l e n( nl o b r i l l a n t )
i s o b r e l a s e v at é c n i c ad ' e l a b o r a c i t A
una dificultat cn la cornpt'essi(r,
pl'essupos¿i
un sabord0lq pfessuposa
la utilitzaciri
determinats
exciprents.
etc.
uns
cl'
. Cuntcferí.stit¡tra,s.fí,sique.i:
Dcs de lesdinrensions
en el casde conrprimits.fins el
sttlucions
cas
de
en
aquoses.
En funciírclelsistenxrfísico-c¡uímic.
s'a¡rlicaran
unso
¡rH
altresassaigs.essentnecessari
ef'ectuarun nomblemínim tlc cletcrrninacions
amb la
l'inalitatd' obtenir-eI comportamcntnrid ir estadístie.
' Curacferí.slit¡ues
guliniqt¿¿s:
Totesaquellesqueesderivende la fbrma l'armacéutica
a c s l l t d i a rH. a u r a l td ' a p l i c a r - steo t s a q u e l l sa s s a i g p
s r e s e n tes n f a l m a c o p e ei se l s n o
incloscls
en les mateixes.utilitzanten tot casrnetirdiques
normalitzacles.
Es important
ttbtenirunsvalctrsrttitiosamblessevescorresponcnts
(desr,iacions
dispersions
est¡ndars.
c o e f i c i e n tcsl ev a r i a c i r i )a.l n bl a l í d e c o n é i x e lrl r , a r i a b i l i t ai nr t r ¿ t - l oetx i s t e l t t .
'Curucterístit¡trc.s
quíntiqu¿:s:
Ha cl'estudiar-sc
la riquesai unititrmitatde contingut
cn principiactitticttmprovarla sevaadec¡uaciti
ja que
a lesespecilicacions
tedriques,
la sev¿r
variabilitatpot donarinfbrmaci(rsobrela sevaestabilitati la sevadif icultatper
a lirrnlular-la.A rttés,el seuconeixemenlpot ser útil per contraslarels resultatsclels
assaigsde disponibilitat.Tambéés importantdeterminarles irnpureses
del principi
actiupresents
en el producte,.ja
que infilrrnarirn
de lesque hauriad'aportarla prirrera
llr¡¡téria
a utilitzar.
dc-reteréncirt'
l.- EstucligalénicclelInedicament
2.-Car.acteritzaci(lclelprirrcipiactiuclisponibleiestuclisdeprelorrrrtrlllció.
i técnicad'el¿ib<llaciír'
3.- Estudisclcfbrrnul¿rció
;1.-Transpclsiciíl
a escalaindustrial'
' Cttracttrístique,sde dis¡tonibilitat "itt t,itrr¡". Es portarir a terme el seu estucli
quanprocedeixi.en funció de la fbrrnat¿irmacéutica
a estudiar.En el casd'una fbrrna
t¿trnracéutica
sólida,és imprescindiblel'estudide la cinéticade clissolució
"in vitro"
. 5 ' - E s t u c l i d " c q u i v a l é n c i a c l e l a c i n é t i c a c l e c l i s s o l u c i ó ( s i p r o c e d e i x . e n f u n c i ó d c l a del principi actiu. la qual cosadonari idea del seu alliberamentl partir <lela firrma
considelada)'
tirrmafarmacéLrtica
farrlacdutica.
L'a.justatge
de la futuraEFG a I'esmentada
cinéticaestablerta
és,potser,
(r.-Estudiscl'estabilitat
del producteacabat
el més problernirtici difícil d'aconseguir.
essentel par)metreque plovoca un gran
llombred'assaigsarnb fbrmulacionsque tan sols es dif'erencien
entre sí per petites
Estudi galénic tlel ntedicumentde referéncia
variacions.
intormaciti
Es la primeractitpaa realitzar,ja quc ha cleproporcignarla suficient
u
na técnica
i
s
e
g
u
i
r
c o m p e r p e r m e t r ec l i s s e n y aur n ¿ tf o r m u l a c i ó d e t e r r n i n a c l a
d' elaboracióen concret'
t)
Aquestescaracterístiques
de disponibilitat"in vitro" solendeterminar,
en granmesura,el tipusde tbrmulaciói el tipusde tecnologiaa utilitzaren la sevafabricacici.
ja
l3
que donari llclc a la cinética
o¡e la correctacombinaci(icl'ambdtisfactorsés la
ti' alliberacióclesitjada.
d'alliberació
a les nclvestirrtresfarniacéLrtiques
Especiiilatcncióha cleclonar-se
i
t
d e f o r [ n u l a c i o n s e e t t i q u c st t t t
c o n t r o l a c l aj a, q u e o b l i g a r i r na l c l e s e n v o l u p a n l e l l t
aplicacitia nivell
cl t'uonlt'ntde l¿rsev¿r
habituals.amb la .nnr"iii.n, problemlticaen
a t r l bt t t r ac i n e \ t i c a
r l g ú ne x e m p l ed ' E F Ga u t o r i t z a d a
i n d u s t r - i aEln. a q u e s t . . r . . ¡ u . ^ i r t . i a
(conlpriruitsclccliltiazeni)'
p(rlongaiclelprincipiactiunledicalnentí)s
cl'alliberar.ltent
preformulació
Coracterització itet principi actíu i estudis de
i ó d e l p l i r l ei p i a c t i u
U n l re t l t p ltrt t o l tt t t t p o t ' l l t it'l ts o ri n t p t ' ce o n s i c l e l ' l r ed sul'' o b t c n e
nt de ret'erdncia'
queel vchiculitzatpel niedicame
clualitat
arnbla nlatcix¿r
Ileclicar.nentós
el cost
i sol tenir-seen ct'rlllpte
clela primelanlatériapoclenserclivel'sos
Els ¡tr-oveiclors
exigir el lliuranrentdel DMF (Drug
e.c,no,nicclela 'tateixli.Ara bé.és irnprcscinclihlc
i c'l lliuramentd'una
MasterFile) en l¿rsevapartoberta.pel seuestudii cornprovaci(r'
i coneixement'
per la sevacaracteritzaciíl
rnostracleprtlclucte
genéric,ja s'hageneratla suficient
previsperconéixerel meclicat.nent
En cls estuclis
s'ha de
com per lntuir la qualitatde la primell matériautilitzada'Pel'tant'
iltfrtrm¿rció
la
fbrmirlació
que' si no htl és,dificillnentamb
cercorun producteclesirnilal'qualitat.ia
defcctesqtle presentila prinleriirrlatdria'
resolclre
pr.lclri\n
es
itccnologiad'elaboraciti
pe| a fer el
u n c o p e s c o l l i d al a p r i n t e r am a t i r i a , s o b r ec l l o t q u e s ' u t i l i t z l t r l
caracterització
estudisde
galénices portaa termeels corresponents
clesenvolupament
d'un notrmedicament
forrnulació
per
la
a
partida
de
punt
que
el
clar
E,s
i preforrnulació.
portari dif'erents
cloncsprobablernent
nou meclicament,
tiEpC s'ha cleconsicler¿rr
própia)el constitueixel
exciprentsa l'original i tinclráunir tecnologiac1'elaboració
clelqual el tecnólegfirrmacéutichaur) de leunir i estuprincipi actiu meclicamet)tós.
amb lespropietatsfísiques.quínliques.galéniques.
r-elacionirda
la infirrnraciri
cli¿rr.trta
(l-1)'La clrrctet'itzaciti
a i x í c q l n e l s e u c t l l r t p t l r t a m e ni et v t l l t r c i t ie n l ' t l r g t r n i s r l i e
necessi|ialler assolirles
constitueixl'etapaclc prefirrmulaciír
propiet¿rts
cl'aquestcs
estabilitat'segllretatielicacia (l-5)' En
tres qualitatsfbnanientalsclel rnedicarnent:
la matetxa
a q u e . sct a s . t a m b é i m p l i c a a s s o l i r u n m e c l i c a m e nqt u e p r e s e n t i
pot
establirla
o innovador,per la qual cosaes
biodisponibilitatque el ie ref'eréncia
:
d' estudiexperimental
següentpro-{ressiti
del prtlducte'
,;,Totsels assaigsinrjic¿tts
cle.fhnnucoparr
a la correspon
"n1¡¡¡¡¡¡rtgt'{lfiu algúrn
clelsassaigsdescrits
En el casclequeaixí sigui.
si es quees trobaen fu,'nt"copca.
nclcaldrl f'er-ios'
a continu¿rció.ia
S'ha de
,r Carur:terístique.s
tlel ¡trirci¡ti uctiu metlit'ctttttnttis'.
orgunoléptic¡ue.s
Aquestes
descriureel fármacclefinintel seu aspecte,colgr. olor, gust (si procecleix).
t-+
a comenqar
lt¿rn
tle lot ¿ lot i ajudarirn
a definirla possible
de rnantcnir-se
calacterístic¡ucs
cal
unaolor o un gustdcsagradablcs,
lirntiulaciír.E,seviclentc¡uesi el flrmac preserlta
rtrluestiL
olor o aquest
que s'haurirncl'emprarexcipicntsque enml¿r\eat'in
plantc.jar-sc
no presentaolor ni tttalgust.
qust,sobretot si el mcclic¿tt-ttent
de ref'eréncia
'i' Itlen¡i.l'icut
ití i c.sttulitle lu ¡turesutlcl ¡tnttlucta'.Per tdcniquesanalítiquescorrt
p
l ' l R o l ' R M N . o t i d c n t i f i c a r - seel p r t l d u c t ec. l e s p r ócsl el a q u a l c o s ap o t f ' c r - s el a
ir.t.tpuleses
clcsíntesi.E,s
nlctallspesants.
cleclissolvents.
cl'li-suit.r'esidus
dcterntinacici
q
u
a
l
i
l
e
s
i
m
p
u
r
e
s
e
i
s
substincies
i
q
u
a
n
t
i
t
a
t
i
v
a
c
l
e
f ¡ n a r n e n t ¿lral d e t e r ¡ n i n ¿ r c i ó
prclvinents
principi
actiLr
la sev¿r
ruta
que
pot
portar
meclicamenttis
de
el
relaciolracles
(disolvents,
per
prirncrcs
utilitzadcs
a
obtenir-lo
utillatge.
etc).
rrat¿rics
de síntesii/o
cal tenirrnoltacuraamb lcs clueapareixenen
Pelclucf ¿ra lessubstinciesrclacionades.
que
c'studiant
i no en el medicamcnt
nledicanrentcis
s'esti
de ref'eréncia:
el principi¿rctiu
prirnela
que
la
no
que el
e
I
ploveidor
de
nr¿itéria
s'estudia
és
el
m¿rteix
probablernent.
pot
propietari
dcl
al
laboratori
innovador
iaixó
conrportar
I'aplicació
que pror,'eeix
d ' u n ar l i f ' e r e nr tu t ¿dr c s ú l t e s ip, r o c é sc l ' o b t e n c i óc .l i s o l v e n ti si n t e r - n l e ddi se s í n t e s iE. l
quanes tenensLrhstiLncics
relacionades
clelflrnr¿rcno descritesa
problcnracs presenta
(estructura
quc
que
conéixe
el
irnplica
cal
r-les
nrolecular'.¡.
saberidentififarrnacopca,
rluautificar-les;
aquest
cas,
i
)dhuc
en
és
fonamental
disposar
cl'unbon DMF dc
car-les
primera
rnatiri¿r
que
al
rnlxim
descrigui
¿rquesles
substáncies
i
la
clonija la manera
Pel
tarnbé
condixer
possibles
procluctes
altra
banda.
cal
els
d'analitzar-lcs.
de degradaciír
anrhl¡ llnalit¿rt
dcl principiactiurlues'estirestudiant,
de saberdetectar-los
i quantificarl o s a n a l í t i c a n r e nt at :n r b éa q u íe s f i r n a n r c n t ael' x i g i rq u e e l D M F p o l t i e l s e s t u d i sd e
degradacitilbrgitcla.
es a dir. estabilitatcn condiciclns
fbrqatlesclellunr.temperatunr.
h L r m i t a l . c l x i c l a c i r i . e t c . , a q u e o b l i g L r e n l c s n o r n l els7l )C. cHl (o1n6c.s snio s ' a p o r t c r l
en l'esnrentrtDMF caldr) f'er-loscorlra estuclis
clepreftlrrnulaciti
exnerimentalen l¿i
plante1ir(la
rr:cerca
en el propi laboratori.
'i' E.studide lu solLtbililottlel
i, .fonumenfolntent,
¡troclucteen diferenÍsdi,s.tolvenÍ.s
c t t u i g u t tA
. n r é s l.r ad ' e s t u d i a r - sl ac s o l u b i l i t aet n f u n c i ód e l p H d e l a s o l u c i óA
. quest
pardrnctre,
quegaucleixd'irrportantsinrplicircions
tecnoldgiques
i biofarmaciutiques.
csconstitueixcoln un ¡.ralirlnetre
firnalne
nlrl perclefinirla qualitatclela ¡rrirleranr¿rtéri¿r
cstudiada:és possibletrobar dit'eréncicsde solubilitatrespectea les establertes¿r
laltnacopeai lespectea la própiadel ¡rroducte
dc rel-eréncia.
la clualcosapot provoc¿ir
t t n e sc l a r e sd i t e r é n c i e se n l e s c i n é t i q u e sd e d i s s o l u c i tqi u e e s f a c i n d e l a f o r m a
larmacéuticafbrmulada(en el cas d'éssersdlida)o bé diferdnciesen I'absorci(rdel
principiactiu,anrbel conscgüent
riscde no poderacompliramb la característica
de ser
bioecluivalent
respecte
ref-erdncia
o illnovador.
al de
'r Mrtrlttlogiut'ri,rtullinuic.ri.st?ntiude polimorfs.Cal fcr I'estuciidel tipus de
cristal.litzaci(r
i dit'erenciaciít
de polinrorfinritjangant
difracci(lclelaigsX o altratécnic¿r
(amorfclcristallí).poclenvariarlespropietats
adicnt,jaque.segonsI'estatde preserrtació
(solubilitat.punt de fusió,comportamentr)ptic.densitat,estabilitat,
de la subst¿\nci¿r
...).Es ben descritque les dif-erents
propictntsde solubilitatde les fbrmesar.nort-es
i
l5
son de ntolta import:\nciaquan l¿rvelocitatde dissoltrcióconstitueixun
cristallinu-s
Així. es té l'excrnplede la cliacetilrrlidec¿rmicina.
factorlirlitant clelprocéscl'absorció.
solubles)
cristallines(molt r.tlenys
que cal utilitrar en estatanl()rfdoncsles firn.rtes
clcpolinltlrl.s
( I-5). Pelaltrabancla.
l'cx isténcia
prcsententr¡¿rmqlt baixabi<tclis¡tonibilitat
establePer
unu sol¿rtirrrnapolirnirrl'iclsigtriternlodinittlricltlllent
fa qLre,tlofntalnlcnt,
ttnlbé diferentpunt de
i tempelatura.presentallt
ru¡csc¡¡ciicionsfixadesdc ¡rressir'r
1 ' u s i ri si e l u b i l i t a t ltd h u c c a l t e n i rp r e s e nqt u e h i h a p r i n c i p i sa c t i t l sa t l t bd u e sf t r r m e s
p o l i n t ó r f i q u c sa.s s e n t a n s o l s u n a d ' e l l e sl a t c r a p ¿ L t t i c ¿ r maecnl i1v ao d c b o n a
En aqLlest
cirs.cal tenirclar quinamorfblttgiacristallinai cluinafbrbieclisponibilitat.
ittnovadol'iquinaersla que tlf'el'eixel
nta polimofficaés I'entpraduen cl rreclicament
proveadofclela primelalnattriaqLles'est¡lestttdirtllt.
c n l c s c o r r - c - s p ( ) n e nI C
t sI H ( l ( r . l 7 ) , a t i n s ' c s p e c i f i c ¡ u e nl e s c o n c l i c i o t l sc l e l sc s t r r < l i s
d ' e s t a b i l i t a ta c L l r tt e r n l i n i ( c s t a b i l i t a ta c c c l e t ' a d ai)a l l a r g t e r r r t i n i .e r l I ' u n c i t ic l e l e s
z o n c s c l i n t i l i ( l u c s c o n s i d c l a d e si a t i n s ' h a u l i d e c t t l l t e r c i a l i t z a l ' c tl t o t l l r c d i c l t t n c l t t .
T ¿ t n m a t e i ixc ¡ r ¡ i a s ' h a e s n r e n t aut n t e r i o r n i e n tc. a l t l i s p t t s a dr e l s e s t L r c l ei sn c o n c l i c i o r r s
r L r r b i c n t a l sl i r r q a r l c s( h u r r r i t ¡ t .l l u r n . t l r i d t c i r i . s o l u c i t i i t c i c l a .s o l u c i r i a l e i r l i t t a . . . . )¡ .r c r t a l d e c o n ü i x e r l ' c s t a b i l i t ¿ rct l c l ¡ r r i n c i p i a c t i u n r c c l i c a u r c n t t iish l r t l e s l t t a t e i x e s .l e s
stesc<tltclicittlls
precaucionsd'entnragatzelliatgeide tleball atcnil cn r'tr)1ptci. si cn lrr¡tte
dona lloc.Tot aix(r
es trenca la ntol.lécula. conéixer els pfoductes cledcgraclaciriu c¡r.rc
principi
que
actiu rnL'clicamenttis
cs cxigiblc qLrees lrobi en el corlesponcnt DMF cleI
'i,E,stttttl'ltitlrutut'ió.Els l)rmacs podencristallitzarincloenten la l"edcristallinr
. E,¡tutli,¡lc contpuÍibilitut tuttb e.tci¡tiettts.Pt'r a poclcrclesenvolul-rirt'correctanrenl
la firrntr-rlaciridesitlacla.de manera clLrcs'obtingLrincls nivells cle qualitat. seguretat,
eflcircia i est¿rbilitatexigibles (qLrehaur')n cl'isscr e ls mateixos que els clel prodLrctcclc
rcf'crénciao innclvador).cal neccss)rianrcntdcscnvolupar els corresp()ncntscstuclisclc
s .r r c l c l ' L r nc s t u c l i
c o m p a t i b i l i t ¿ ret n t r e e l s c x c i p i c r r t si c l p r i n c i p i ¿ r c t i un r e d i c a n r e n t r i A
t c t ) r i c . a í r l r . j a e s l ' a l a ¡ r r i n r c r ut r i a d ' e x c i p i e l r t s .e s f a r i r l ' e s t u d i e x p c r i n - r c n t atli c
i p i c n l c D p t ' o p o l 'i eo l t s
eo r n p l r t i h i l i t l r¡tr r g p ¡ ¡ ¡ ' , rh, u r r e u c sh i n i i l ' i c :p I i r r ei p r r r et i t r - c L e
determinades que seri\r.rsotmL'scsa condicions cl'estabilitat l'orgadcs i cornprovacla
l ' a l t e r a c i t i c l e l I ' i r r r n a ca n a l í t i c a t n c n t a l l l a r g d e l t e r l p s I n i t . j a n q a n t ü c n i q u e s
c r o n r a t o g r i r f i q u e(sC C F o H P L C ) o a n i r l i s it é n l r i c ¡ Lc l i f ' e r e n c i a l .
solvatacles
fira. donantlloc a ntolécules
de solvat(H.O) ambestequiometría
r¡1¡[écules
que cs coneixencom pseudopolimorfsi podenf'ervariar les propietatsde
cl hidratacles,
coln arnpicil.lina.
clelprincipiactiu.Així, algunsf)u'macs
solubilitatltonamentalntent)
lesqualses dite¿rnhidra
i hidratadrr.
i d'altres.es flresenten
en tbrtn¿r
tetrf'il.lina
cal-eín¡1.
per la sevavelocitatcledissolLrci(r.
La r.letenrinaciti
de l'estat
lcnciensignificativament
o bé per difl'acciridc raigsX.
es pot f'erpel anirlisitérmicadif'erencial
d'hidrataciri
'1'[)etertninar:ió
de lu grtuttldriude lu purtíitrLr. És parirnetreintportantper les
s e v e sr c p c r c u s s i o nesn e l s p r o c e s s o tse c n o l ó g i c si e n l e s c a r a c t e r í s t i q u e s
grandiriade les ¡rartícules
i la distribLrciti
c¡uchi ha
La m¿tteix¿L
biofarmacüutiques.
tant pel cl"refr.ra la nritreir;rprimcru
intlueixen tot un rt'guitzellcl'aspectes
d'iicluesta.
organclléptiques.
: característiclues
ntatér'ia
conr pel que l'a trl propcrproductcacabaf
velocit¿rt
unifirrnlitltde contingut,estabilitatfísicai quírnica.propietatsreol<)giques,
cledissolucitii velocitatd'absorció.La relaciócxistententrel')rea superficialde les
paltícr-rles
st)lidesi la velocitatde dissolucióes bcn palesarritjanqantI'equacitide
N o y c s - W h i t n c(yI 8 . l 9 ) . U n e x e n r p l b
e e nc o n e g uét st r o b ae n l a g r i s e o f i r l v i nqau, cc a l
m i c r o n i t z apr e rt a l d e t e n i ru n ¿cr o r r e c t ab i o d i s p o n i b i l i t l t .
't'CuruLterísfique.s
reold-tiques
de lescaracter'ístqiues
reoló,qit¡trc,s.El
coneixenrent
problemltiques
dcl principiactiumedicament(rs
perevitarlescl)ssiques
sónfbnamentals
en la firbricaciódel medicament,
quepodensuposarunamancad'unitbrrnitatde pesen
les unitatsekrborades
de fer-les.Cal deternrinarla capacitatde
o una inrpossibilitat
fluxe i l'angletle repós.entred'altfesassaigs.anb la fí de poclerdetectarrnanc¿rnqes
que ¡rodlin scr solucionacies
bé amb la tbnlrulaciri(af'egirexcipientsque afavoreixctt
l a l e o l o g i al ' i n a l b
) é a m bl ' a p l i c a c i rcil ' u n at é c n i c ad ' e l a b o r a c ioó c 1 ' u naal t r a .E n e l c a s
de 1)trrn¿rcs
destinats¿ila fbr'¡rafarmacéuticaccrrnprimit,
c¿ilf-eresmenttambé del
coneixement
que cal tenir de la sevacapacitatde corrrpressiír.
't'Eslttcli.r
d'cstubilitat.Segonsla rutade síntesiutilitzadapot obtenir-se
un producte
d e c l i l ' e r e ndtu r a d a( l a p r e s e n c i ad e r . n e t a l lpse s a n t \o i n r p u r e s e sp.o d e na f e c t a ra
I'estabilit¡rt
del producte).
estuclis
d'estatrilitat
es trobenperf'cctarnent
clefinits
Acluests
l6
s ' e s t i t r e b a l l l n t . p c l r i l a l e a l i t a t i n d i c a q u c r n o l t p o c ¡ u e sv e - u a d ees l p r o v e i d o l c l i s p o s a
c l ' a q u e s t se s t t t c l i s .
Selecció del proveidor del Jhrmac. Andlisi del DXI F
E n f u n c i ( r c l e l ' e s n l e n t a te n l ' a p a l t a t a n t c r i o r .é s e v i d e n t c ¡ u eh a d e s c l c c c i o n a r - s c
al t'abricantclela ¡rrimcra nratür'ia¿rctiva.Per aixr). la prittteracxigdncia
adec¡uadanrent
t é c n i c a c o n s i s t e i x e n l a p e t i c i r i c cl eolr l c s p o n c n t D N , l Fp e l s e u e s t u d i a n l l i s i c l c t a l l a t .
q u e f ( ) t c e n t r a r - s ee n e l s s e g i i e n t sa p a t t a t s :
. Printilti u(tiu tn((l¡(Luttt,tttós.S'cstudiarir lu seva aclequacióa lcs ttcecssitlts
generadespel labclratorii, en concrct. a la falrnacclpeaoficial. on es lrobi Inonografia
d e l f i r r r n a c ( s i e s c ¡ u c n ' h i h r ) . p r e f e r e n t m e n t a l a R e ¿ t lF a n n a c o p c a E s p a ñ o l a .
FarmacopclLEulopca 3" Edicirin o USP 23. El fabriclnt haLrrirdc scguir una detenlili.t
nadir morroglafi¿rde fhrmrcopea (si n'hi ha d'iic¡ucll principi uctir-rrneclicanrentós).
q u a l c o s a e l l a b o l a t c l r ic o r r r p r o v a r aa r n b l ' c s t u d i d c t a l l a t c l e l s a s s a i g sc ¡ u c d c s c r i u .
especificacionsc¡ueconsiileli i nrctoclologiesd'assligs que utilitza. En cl DMF s'hauran
de cercar els assaigsque utilitza el fabricant per a desenvoluparcl control cle qualitat
dcl producte, inclicantper a cadascund'ells l'r l'1nrue()pcl ,-¡uesegueir. especificacions
i n ' d e P N T e l a b o r a ta t a l e f ' e c t e( c s p o d c n e s t u d i a re l s P N T s d i s p o n i b l c s ) .
. S í t t t t , , si liu b r i t u t ' i r i . C a l t e n i r e n c o m p l c c ¡ u cc l s p r i n c i p i s l c t i u s e r n p r a t sc n l a
fabricació de nredicarnentsgcnérics. donat que ntt estln pas prott'gits per drets de
tl
i ar.e s e n t a r
p a t e n tp, o d e ns c ro b t i n g u t sp e rd i f ¡ r e n l e sv i e sd e s í n t e sii. e n c o n s c q ü ¿ r l c p
r l i f ' e r e n tpse l f i l sd ' i r n p u r e s e cs l.i s o l v e n tr se s i d r ¡ a li sp r o p i e t r i t fsí s i c t t - q L r í n t i q ui .cpse r
i cflciciaclelrncdicanrent
Iascvaqualitat.el quepodríainfluirerrla se-guretat
tanl.al'ectar
(20).Així. uritjang'ant
la plantacle
el DMF. s'ha clecc'rndixer
genérica desenvcllupar
adequació
al conrplimentdc NCF.L'cstLrcli
tedricde l¿
i la scv¿r
del procluctc
f¿rbric¿rciti
clucaquestaés viablei coherent,essent
ruta de síntesidel firrnl¡c hauráde clcrnostrar
que intervcnenen la m¿rtcixa
a fi i et'ecte
intportantconüixcrles substincies¿ruxiliars
d e p o d e rd e t e r n r i n al 'ro r i g c nd e p o s s i b l edsi s s o l v e n trse s i d u a lcsl .i d h u c .i m p u r e s eis/
relitciclnaclcs
cprepugLrinestarpresentsen cl lrroductelinal de síntesi.
o substirncies
Tanrbéés irrportantincidiren l'cstuclidel cclntlolen el plocésestablcrtpel liibricant.
qualitatdel productei unacorrectareprodulbilitat
que assegurara
unadelcrnrinada
del
n r ¿ r t e iexn l o t s e l s l o l s q u e f a b r i q u i :a i r ó s e r i c o n r p l c t aat n r bl ' e s t u d ci l el a v a l i d a c i ó
plospectivadcl plocósclefabricaciórdjuntat.T¿rrrbis'haru'ide tenil'especial
atenciri
al crlrrectetraEament
de cadalot fabricat.
' Curucferit:ut'iridel ¡trittci¡ti
ut'tiu.L'estructurlquímicadeltiirmacestar'¿\
clarantent
per ntitjl cle la ruta de sínlesi aulcriorÍnL'ntestudiacl¿r.
er.'iclenciada
la qual cttsa
del prodnctc.El labricanthauri d'aportarestudisde
¡titssibilitaril¡ caracteritz¿iciri
químicael méscornpletspossibles,
caracterització
que puguineomprcndretécniques
d ' a n i r l i s ic o t n I ' e s p e c t r o n r e t rdi ae n r a s s e sR. N , 1 NI.R . U V . H P L C . e t c . A r n b a i r i r
s'establiran
uncsrespostes
definidesper partdel f)rmac considerat,
cluehaurandc ser
rcpetitivcsen totsels lots. La caracterització
físicadel prodr.rcte,
irnportantpel posterior clesenvolup¿tnrent
galdrricdel nlateix,cs basar¿l
en la determinacitide les sevcs
c a r a c t e r í s t i c l uoer g
s a n o l é p t i q u csso. l u b i l i t a tp. u n (d e f u s i i i .p H - p K a .p o l i f b r n t i s n ric
glanulonretria.
fbr-ranrental
ment.
' De.senvolul)omenÍ
unulític.El tabricantindicarirquins rnétodesanalíticsaplica
pcr ir l'cstuclide cad¿lot dcl principi¡ctiu fabricat,essentclesitjabie
la sevaadequiiciri
a algunafarntacopea.
Eu tot cas. serrpreque així ho requcreixil¿rtécnica¿inalítica
desenvolupad¿i.
hauri d'exigir-sela sev¿r
i completavalidació.E,sirnportant
correct¿r
cotnprovaren cl mateix l¿tboratori
la reproduibilit¿tde la ticnica analíticadescritl.
p o l ' t a nat t e n n c I ' e s t u d ei r p e r i m e n t anl e c e s s a rIi':e s r n e n t a ttlél c n i c ah a d e p o d e ls c r
reprtlduidaen el laboratoritarrn¿rcéutic
colr ¿lcc¡ntrolde la primera n-ratdriaque cs
rebrir.amb la mateixaflabilitati cficicia.
' Estutlitl'intpurese,\.
L'estudii con'ecteconeirernentde lessubstinciesrelacionacles.
lmpuresesi dissolventsresidualsque puguin acompanyarpotencialment¿ilfi)rniac
sintetitzat.
ésde vital importinciaper assegurar
unabonaqualitatde la prirnerarnatéria
que serit la bascdel nleclicarnent
genéric.El fabricanthauri d'acliuntarrelació dc
substáncies
relacionades
ilel tirmac. c¡uehaurád'haveridentificati correlacionat
alnb
tln¿lestructuraquírnicadetinida;ldgicarncnt.haurird'aportlirla técnicaanalíticade
controlde c¿rdascuna
(identificaciói, si és el cas,clu¿rntificacici).
correctanlent
validacla.Tanlbéen aquestapal'tat,
haurirnde consideral.se
elsdissolvents
utilitzatsen l¿rllta
de síntesi,quc haurande ser descritses trobin o no acompanyant
al prclclucte
final.
lti
(nortttalment
L<)gicanrent,
crotttlitogt'afia
de gasos
cl'unatücnicaan¿rlítica
cs clis¡tosari
dc traqesde dissolventen el fhrmac.
HeadSpace)pel u la idcntificaci(ri qr-rarttificació
Pcr altra bancla.cal dcstacarla possibleexisténciadc polirnorfismeen la substincia
des del punt de vista galénici. molles
activa rncdicament()sa,
clenroltairnportitncia
'n'egacles.
queeI fablicantap()rtiI'estr¡di
del fiu'nr¡c.Es inrp()rtilnl
dc la bioclisponibilit¡t
c u r n ¡ r l e td e I ' e s ¡ r en t a t p o l i m o r f i s n r eq u ¿ I na q u r ' s te x i s t e i x i .i n d i c a r . rlta t é c n i c i r
delspolinrorfsi descripcióde la metódicai especificacions.
cl'identificaciír
. Ct¡tttrt¡ldc qrrtrlituttlcl ¡tnttluctt'.fittul
de.síttle.si.
S'cstucliaran
cls assaigsdecontrol dc qualitat.observantla sevacorrecciói viabilitat.la sevaadequacióo no a la
quanprocedeixi.
i el seupossiblecstudiclevaliclaciti.
Es importantconéixer
farrracopea
i a n a l i t z ¿ r ' ebl su t l l e t i nds ' a n i l i s ic l u eo t e r e i xe l f a b r i c a ndt ec a d a s c udne l sl o t sq e n e r a t s .
confixlnatsi ajustar-se
als lequerimeutsestablefis.
cluehaurand'estarcol'l'cctanlent
Aquestcontrolde qualitathaurirde poderser reproduiten el laboratorifarmacéutic
de controlhan d'estardetallats
Es ben descritclucels procediments
senseproblernes.
de poderserreproduitsper un LaboratoriOfien el DMF. arnbl'ob.jecte
escaientnrent
de les especificacions
establertes
cial cleControl que pugui verific¿rrl'acrlnrplir.t.tcnt
per la prinrerarnatéria(20).
. Estudicl'estahilitu.Norrnalrncnt,sol ser la gran problenriticano resoltatle la
prirnelarratéria¿rctivafhrnracéu1ica.
Elr ef'ecte,és difícil trolrarestudiscJ'estabilitat
cxhaustiusi complctsdel ploductcper part del scu fnbricant.L'estudid'estabilitat
est¿rbilitat
en condicionsÍbrqades,
estabilitaten
corrplethauriad'aportartresap¿rrt¿rts:
c o n d i c i t ¡ n sa c c e l e r a d e(sc u r t t e r m i n i I C H ) i e s t a b i l i t a te n c o n d i c i o n sn o r m a l s
( lel a r g t e n ¡ i n i I C H ) ( 1 6 , 1 1 ) . E n e l q u e e s r e f - e r e i a
x I'estudi
d'emnragatzematg
d'estabilitaten condicionsfil'qades,s'hauriade considerarI'exposiciódel f)rmac en
(nonnaltnent
70 nC.
eler,¿rc1a:
fbrqades
de llurn(visiblei UV ) (21). tenrperltLu'a
condicions
1 0 0" C . e t c . ) .e n c J i s s o l u c i tric i d a( v a l i sp H s ¡ .e n t l i s s o l u c i ar il c a l i n a( v a r i sp H s ) .f i o n t
(peróxids).etc. D'aquestsestudis.es determinar)el tipus<lernaterialde
a l'oxiclaci<'r
pet preservarelproductedcls agentsexternsque l'af'ectini
condicionament
necessari
el tabricanthauria
idealspel rnateix.Pcraltrabancla.
lescilndicionsd'enrrnagatzern¿tge
aporlanttécnic¿r
c¡ueesprodueixen.
de colléixeri identillcarelsploductesde clegradaciti
a n a l í t i c ap e r l a s e v ad e t e r r n i n ¿ r ctiaón t q u a l i t a t i v i cl ( ) r r q u a n t i t a t i v aD. e l s e s t u d i s
d'estabilitat¿rcurt i llarg ternrinisegonICH, es definiri el tenrpsde caducitatde la
primerarnatéria.la qual seri tleterminontp¿r establirla que podrii tenir el posterl()r
medicamentgenér'icque es lirrmuli. Lógicament,el medicamentgenéricha de tenil'
originali. peraixd,ésbásicpoderdisposar
unaestabilitatsemblanta la del medicament
d'una primeramatériael sufit:ientment
est¿rble.
L'estudiacuratdel DMF lra de concluiren I'acceptaciílo ntt del proveidori, per
t¿int,de la primerarnatériamotiu d'estudi.Cal tenir en compteqrle,per les autorttats
per a controllr la primela Inatériu,
fbn¿rnrental
sanitiries.el DMF es el mec¿Lnisme
de la primerantatériai, en
doncsla correcciricl'aquest
documentgarantiríala c¡ualitat
de registrcfarmacéutic(22).
l'avaluacióclelsexpedients
conseqüéncia,
acceleraría
l9
Estudisde.formulació i técnica d'elaboració
t l a p a r t i n t r o c l t ¡ c t i l r ida' a c l u e sttr e b ¡ l l . a s s o l i ru n a c o r r e c t a
Cultt s'erposavla
l i r r r r t L r l a ci iu¡ in l te s c ¡ i c n t i c n i e ad ' e l a b o r a c icr jl e ln r c c l i c a l n c_nst e n d rni co e sq u e l c o m
senzill:cal clescrtr"c¡lupar
unaacuracl¿r
rccercagalénicapel assolir-la.Cal recorclar
que
l ' e s p e c i a l i t al at r r l r a c é u t i csac n ¿ r i c ah a d e d e n r c l s ( r a
I ' re q u i v a l é n c itac r a ¡ r é L r t iacnar t r
l'espccialitat
cleret'e
rénciarnitjanr;ant
elscurlesponents
estudisde bioequivalénciii.
El
l e t q u c e l s c o m p o n e n tdse l a f o r m u l ¿ r c iní lrc d i c a m e n t o s( eax c i p i e n t si )l a t e c ¡ o l g g i a
etlpraclaptl.suin
lf'cctarel conportarncnt
(llibcraciti.
dcl f)rrnacen I'organisnte
absorció.
tr¿'rnsit.
ctc.) (13).1antésclificultosala rece-rca
per iissolirla fiumulaciticlesitjada.
En
el'ecte,no es tractaclc clonarfbrnrafarrnacéutica
a un principi actiu nteclicanrelttris
inrtoladctr.
incxistcrttfitts ¿Lltnornent.que penlietunaccrtallexibilitatdonatque es el
trlateixirtvestigador
clclrneclicantent.
-{alénicel clueestableixIes especificaci0ns
sernpre
i clttanestrobindinslesespccificacions
generals
establertes
a la f'armacopea.
En aquest
cas.ja hi ha unesespecit'icacions
de particla.
sovintestric:tes,
c¡ue1ancluela formulació
hagi de clonarttnarespostapreestablerta
d'antu'u,i.
Ac¡uestf'etrepresenta
una clil'ic¡lrat
Itlegiclapcl tecndlegtirrntacir-rtie
. doncshauliide t-crunafirrnlulacirii ernprarunatécnica
cl'elabtlraciti
quefacinqueel rnedicalrentresultanttingui un conrportarnent
igualal cle
|ef'erénci¿
settsecttnéixerIti la firrrnulacióni la ticnica ti'elaboracióclclnrateix.A més
a ttrés.¡tquestasirnilituclno tan sols es ledueix als aspectcsbiotiLrntacéutics
q cie
hitldisponibilitat.
sinocluecaltcnircn comptctanrbéelsaspectcs
d'cstabilitar
i de c¡ualitat
generll clelproducteflnal. Es per aixri quc no pot pensar-se
en que la recerc¿r
clela
firrlnLrlaciri
del nlerlicarncntgenéricpugui plantc.jar-scclcfirrntaclif'erenta co¡r es firría
atnb rtt.tttou li)rtnaco un¿lrlo\A tirrnr¿rf¿rrrnacéLrtic¿r
cl'un fnrrnacja c()negut.Cal tarnbé
plantc'iar-se
¿questarecelci,t
atntrun¿ planificaciríracional.rigrlros¡isistentlticadels
assalgs
a realitz¿tr
i. cttntett tot tlesenvolupanlcnt
galénic.elsestuclis
de prefbrrrulació.
firrtnulació.optimitzaci(r.validacirii planificacióestaclística
clelsassaigsa realitzar
collstitueixen
elsstlpttrts
pcrarribarsensepérduacletempsa l'objectiuplantejat(24).1¡rl
I cc)mcsment¡.tva.ia
a I'any 1968el Prol'.Dr.Alfirnsodel PozoO.jecla
en el seurliscurs
tltltu-uttral
clelcul'sde la Rcial Acadinria de F¿rrrniciade Barcekrna.tot aixó pressuposa
planificaracuradanrent
la recerci.t.
per la qualcos¿ili¿rncl'utilitzar-se
assaigs
accelerats
i
cxperiéncics
idctrdes
cstadístic¿rlnent.
scnseconcessious
a lit lirgicatendéncia
clecercar
clreceres
o d'est¿rblir
presumpcions
sobreunii bascexper.inrental
detlcient(25).
AI'rel de l¿tcal'acteritz¿rciti
cle la prinrela maléria i del corresponentestudi cle
ja podeniniciar-seels estudisclefitrnrulaciirclelrneclicarnent
prefirrmtrlaci(r"
genéric.
Aqucstses !euen¿rtit"'orits
pel f-etde I'obligaciriclet'erpúblicala cornposici(r
c¡ualitatiya
dc tots els rnedicarnents.
la qual cos¿talnbéha clef'crel meclicameut
de ref'eréncia
cr
innov¿tdor.
Ara bé.els excipientsdcclar¿its
no
ser
els
clefinitius
per
a l¿rttrrniulació
¡loclen
ctelgenéric.ja que la prirneramat¿riautilitzacla
pot teniriniluincia en el comport¿rment
c¡uedesenvoluparir
front dcls mirteixos.
Peraltrabanda,lcs r"ariacions
quantitatives
quc podenaplicar-sesobreun r¡ateix
exeipient'¡ltlclen
f'crvariarel scucomport¿rnlent
i f unció.Esperaixilqueésaconsellable
l0
del nteclicament
clisse'nyar
un estucliel rnéscornpletpossible.en baseal coneixement
i excipientsselnbl¿rnts
als que cleclara
i
dc ref'erénci¿r.
pl.ovantel: rrrltciror c-rcipieltts
en proporcionsdif'crents
lirrnracéutic
s'hande present¿rr
serrtplcen Ia
Ac¡uests
estuclis
cledeserrr,olupument
genür'ica
furlnacéutie¿r
per
nova
es¡tecialitat
l¡
a la seva
docunrentaciri
dc-registlcde
que
s'ha
cal
demtistrar
1.et
una
reccrca
tecnológica
sanitiuir.
doncs
adient
autoritzaciti
I'obusta
i
lonnulaciti
reproduiblc.
En
l'esmcntada
lloc
documentaciri
donut
a
una
c¡ueha
Ia funció de c¡dascúndcls conrponents
clela fbrnrulació.que
hauliLd'especiflc¿rr-se
clegudarnent.justificada.
Tunrnateir
s'especifica
que.en el cascle
cl'ésser
haur¿i
rlhor¿r
g
e
n
é
r
i
c
s
.
d
e
s
e
n
v
o
l
u
p
a
r
t
t
e
n
t
e
l
s
e
s
t
u
d
i
s
d
c
1
¿
r
r
r
n
a
c é u lt i ac n d ' e s t a r
rtredic¿rrncnts
l¿r
fixmul¿rció
i del procésde
¿r
identificar
tots
els
irspectes
clc
dirigits
especialment
influóncia
l¿r
bioclisponibilitat
del
prcparatl
quc
poden
tenir
en
un cop
I'abricació
i
seleccionarin
els
métodes
firarirn
les
especificacions
es
de
es
control
iilentificats.
(20).
producte
cle
la
clualitat
tlel
flnal
que
palesa
desvi¡ció
clualsevol
titcin
adient
totcs les possiblesen funció
Quanta la técnicad'elaboraciti.haurin d'assajar.-se
clel
tncdicarncnt
de
la
til'rlulaciri
senéric.Haur')de
cn
I'estudi
resultats
obtinguts
dels
pot
t¡r
valial
radicalment
els resultats
utilitzada
c¡ue
la
tecnologia
en
compte
tenir,se
q
t
r
a
l
p
e
r
c
o
s
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l
'
e
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n
r
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i
x
¿
r
a
m
b
obtin,guts
per
elaborar
que
furnriicéutica
ernprada
el
Ia
tecnologia
Es
conegut
inr¡roltirncia.
la
intensitat
la
la
durada
i
de
resposta
pot
el
telrnini
d'apariciír.
rnoclificar
ruredicantent
i la irltensitat
delsef'ectes
fisiolirgica.influint en la posologiaprecisa.en la incicléncia
s e c u n d a r iise n l ' e s t a b i l i t atta n t c l e lp r i n c i p ia c t i u n t e d i c a m e n t <ci<sl md e l a f o r n r a
la sevaaplicabilitata escalaindusfarmacdutica
en sí (26).A rnés.ha clect¡nsiderar-se
per poderfer la labricacióa
técnica
present
nlo[lent
la
capacitat
en
tot
tenint
trial.
l ' e n g r ó s( l i p u sd e m a c l u i n ) r i lc. a p a c i t adte l a n t a l e i x ac. t c . ) .
iíi quc es iicin al llarg del
Per altra bancla.els cstLrdiscle la técnicad'elaborae
i sistelll¡
l'raurinde ¡rerrletrcde f ixar lesespecificacions
tannacüutic.
desenvoluparnent
la qiralcttsaha de garantir
deiinitiude firbricació,
de contlclldclspuritscríticsdel prrrcés
c¡ualitat
del medicarrcntclaborat(20).
i. en cletlnitva.
estabilitat
l¿ seguretut.
e-ficacia,
C a c l al s s a i g c l ef b ¡ r n u l a c i (irt d c n i c a c l ' e l a b t ¡ r a c ipór o v o c aI ' e s t u d ig a l é n i cd e l
Aixó
cleref'eréncia.
al nredicantent
producteobtinguti l'anilisi de la sel'aaclequaciti
consifitrnlaciutica
tbrrna
cle
de
Ia
control
assaigs
realitzar
els
corresponents
obligaa
similitud
a fí i et'ectecl'avaluarl¿tser'¿l
cleracla
itlel plincipi actiLlclecaclalonnul¿rciír.
de
apartat
aqut-st
elt
destac¿u
innov¿rdor.
Cal
cJe
ref'eréncia
o
respecteal medicanlent
f'armacéuttca
forlna
la
de
del
firnrac
d'eng'd
de
dissoluciír
de
la
cinética
I'estucliI'lssaig
ialitzatsscin
comel'e
quan aquestaes sdlida:clonatque lii r.najoriaclelsmedicaments
(via
pretlominant)'
d'aclrninistraci(l
olal
st)licles
d'adnlinistraciír
lbrnresfalmacéutiques
sÓlides
genéricsseranfirnncsf arntacdutic¡ues
clelsmeclicaments
ésevicientquela n.rajoria
a
tlr¡nac
del
dissoluciíl
la
cinética
de
paranrctre
I'estucli
de
b¿\sic
de les que serirun
le
e
fespecte
tlotrara
que
més
infbtrnació
parlrnetre
partirclela mateixa,doncsserirel
2l
posslbleorodisponibilitat
del producte.Assoliruna mateixacinética,amb unescurves
de quantitatsde f-drnrac
dissolten funció del tempsperl'ectanrente
superposables.
és
quclcorrconritlicat
quedepcndr)de la lbnnul¿rció
disserryacla
i de la ticnicad'elabgraci<i
aclo¡rtada.
Transposició a escala industrial: fabricació industrial
t e s c a l ap i l o t p o t v a r i a r a lf b b r i c a r a e s c a lian c l u s t r i acl a
D o n a tq u c l ' o b t i n g u a
. lfel.
els cttrresponcne
t ss t L l ( l icsl e t r a n s p o s i c i d
ó ' e s c i r l u¡. r e r l a q u a l c o s a é s i r n p o r t a n t
tlescttt'olupat'Ics
qtresi-Iuinneccsslries
en lirbricaantb la rnaquiniriaclefiniti¡rt'or"cs
v¿iiconciicionsde treballdellnitius.Acluestes
pr()veshan de f'erpossiblel'obtenció
delst.n¿tteixt'rs
bonsresultats
que s'hanobtinguta escalapilot.clemanerac¡ucla qualitat
c l c d i s s e n ) ' e s d e l i n g u ei n q u a l i t a td e c o n f b r m i t a t .A i x ( i c o m p r t r t a r iI\' a j u s t d e l s
p a | d r r e t r e si c o n c l i c i < l n cs l e f h b r i c a c i ó d
, e m a n e r aq u c e s p u - u u ci l e s e n v o l u p al ar
guia de fabricaci(rdel futur lot industrial.
corresponcnt
Un ctlpdellnita escalaindustrialel procésde firbricació
clelnoulneclicanrent
ge¡üric,
cal elabolaltresIotsa dita escalaper realitzarel corresponent
cstudicl'estabilitat
sobre
el producteacabati el corresponent
estudiclcbioequivalincil.Aqueststreslots. anlb
fbrlntrlacitii técnicatl'elabrlraciri
definitius,podenscr cl'untamanycclrresponent
a l/
lf) partde Ia quantitattotaldel que ser) el lcltinclustrial
clccomercialitzaci<i
s bé pgr ser
de I00.000unitirtsfabricades.la qual cosacs penrlesapel tal cl'evitaruna des¡resa
econt)nrica
excessiva.
Arl bé. Iralglat tot. lesAutoritatsSanitiriesaconsellen
que.per
tal "d'avala| la c<lnsisténcia
dels lots de producciír"es rcconrenable
l'elaboraciócle
lotsde tamanyigualal de cor¡ercialització
(20).Tot ple-uatimplicaque sempres'han
d e f e l t ¡ e sI o t si t n l bI a m a q u i n i r i ad e fi n i t i v ai e n l e si n s t a l . l a c i o nc sl e f i n i t i v ei s. p e r - a i x t i
mateix.lesAuttlritatsSanitiriesexigeixenen la clocunlentaciti
de registrcla presentaciri
delscorresponents
certiflcatsanalíticsdelstreskrts.denrostr¿rtius
cleIa qualitatprocluicla.
de les dadesaclnlinistratives
que permetinidentit'icarel pfoclucte.
dataclef¿rbricaciír.
lloc de producciói tamanyde lot elabortt(20).
ha cleser fabricadaper
espccialitatfarul¿tcéutica
Dr. Taxonera.es evidentque 1r)t¿l
tecnoldgicadientper garantircluela
lles indlrstries
qtteposceiritrttn ecluipament
ac¡ue
en I'estudi
i qtralitatestablertes
lptltlaritl'eficirciir.segtlretat
proclucciít
tlc leslt.l¡tclxes
(
2
7
)
.
e x p e r i r r e n r a l I l a r gc l el a ! i c l ac l el ' e s p c c i a l i t aetn e l m e r c a t
ha de perrnetre
nt dissenyltt
a esculaindustrialdcl ntcdicalne
L'cstuclicl'intplantacirj
les clistintes
tin
hi
figurin
a
clcregistreull diagrama
poclcracljuntara la clocul'tlentaciti
per a dits
especificaciclns
i
les
a control
cls puntscríticssotmes()s
ctape,clclprLrc{5.
=
(lPC
process
in
pl'océs
en
cstablirull iictlrittproglallladc control
cc,ntr,ls:cal.cloncs,
clualitat
será
Aquesta
r¡ateix.
qualitat
del
dc la
contr()l)que perrnetiel segr-rirnent
la
l'abricació
de
prospectivil
validació
portatlt a rerntela crtrresponent
ref'er.rn.¿tla
tot clonantlloc a lots
que la tnateixaserirreprodulbier
estudiqueclcmostral'i
plantejacla,
i qualitlt.
cstabilitat
ci'efic)cia.scgtlretat.
ísticlucs
arnbles mltetxcscaractef
genérid.es itrtpresFinalment.per a ga¡antirlir clualitatrepetitivadel medicament
de les quals
certifica(
Fabricació.
cinclibleI'acomplimcntclc les No|mcscleCorrecta
genérica
és un
farnlacéutica
cleregistre.L especialitat
en la cloculnentació
s'exi-Ccix
gerlnteixen
que
normes
aquelles
ttltes
i. contlr tal.s'haclelnbricarcomplint
rneclic¿rment
es n dir. cal exigir-li la rnateixa
la qualitatclelprocluita la indústriafarmacér.rtica:
dtlncsen paraulesdel Dr'
itlnovador'
qlre s'exigeixa qualseltll meclicat'nent
.1u,,1it",
de medicaments
tirblicaci(l
la
en
prescnt
"acl¡estaqrralitattarnbétracleser
yllu-C¿rtalir
fabricats
nleilicanlents
que
els
tots
manefa
genérics,quehan de contplir,clela lll¿rtcixa
terapéutica
ieñc¿jci¿r
"' el
seguletat
clequalitat.
les característiques
inclustrialntent.
que
fnbricació
la
seva
qualitat
en
cle
gcniric ha clegauclirdel mateir nivell
ntcdicar.nent
irnplantació
la
ilnplica
exigencia
(28).
Aquesta
l'exi-eitper a la l'estade ,11Ji..,r-,.ntr"
cleGarantíacleQualitatc¡uccomprén"les Nornlesde Conecslstcl'na
clelcorrespctnent
clel-aboratori(BPL o GLP) i les
(NCF o GMP). les BonesPrlctic¡ues
ta Fabric¿rció
"cl
sistcmacleGarantíade Qualitat
Clíniques(BPC o GCP)" doncs
BonesPri\ctiqucs
(29'
30)'
nts genél'ics"
pelsrneclicame
no pot serclit-ercnt
Estuditl'equivalénciade Ia cinética de dissohrció
Es cvident.per tant.que el descnvolu¡rament
farrnaciuticdel pr.rlducte
no f inalitza
a ¡ l t bl ' o b t e n c i ód ' u ¡ l af b r n r u l a c i ií rd ' u n at é c n i c at J ' e l a b o r a c isí 1
i n. oq u ec o n t i n u aa l n b
la irnplantaciti
a la plantade t¿rbricació
industrialclelmedicament.
E,sper aixt)que es
birsicen el nltlmentcleplantejar-se
el desenvolr-rparl)ent
cl'unnreclicarnent
gcnéric.tenir.
en c()tnpteels mitjanstlcnics dels qualses disposaa l)brica per a portar-losa terme
(talltsl cs tractade la plantaprt)piacom si s'ha de recr)rrer
a unaf'abricació
a tcrcers).
Per tant.hauri de pensar-se
amb nroltacura el medicamenta escollir.realitzantels
estudispt'evisnecessaris
que facin intuir el tipus cletecn<llogia
a utilitzaren la sevt
flbricaciir:en aquestsentit.no seriares cl'estranyclecidirclef-erel
clesenvgruparnent
tarrrlacéutic
cl'trnlnedicament
genéricsenseclisposar
cleI'equiparnent
necessiu.i
per a
potler'labricar-ltl
inclustrialment.
trobant-sefin¿Llment
arnbla problemdtica
cleno pocler procluir'-lo
i tenirquerecirrrera planlesde f abricacióexte¡les.Tal i cornesmenta
el
J2
sÓlider)'el
Finalrrient.es dcsenvolupari.si prtlcecleix(tirrniestarnlacétrtiques
fabricatsa
ltlts
tres
dels
ciissolució
de
estudicompar"iiu.l. lescinéliques
corresp()nent
de
I'estudi
d'ells'
un
anlb
f'er,
per
a
(elstreslots fahricatss'utilitzar¿\n
escalaincltlstrial
lclt
un
amb
acabat)
proclucte
tle
¿rmbklts tres.d'estabilitat
i elsestuclis.
bioequivalüncia
per
establertes
E,sseguiranles rr-rett)cliqucs
de referdnciao innovaclor.
clelmedicantent
adients
m¿rtemitiqLres
cinétiques
les
a
elsvalorsexperimentals
i s'ajustiiran
farmacc-rpea
en la directriude
o bé s'aplicarl la firr¡tula clel factor clesimilituclque s'estableix
c
o
n
c
l
o
u
r
is i l e s c i n é t i q u e s
e
s
l ' E M E A ( 3 1 ) : ¿ i m be l c o r r e s p o n e nets t u < lei s t a c l í s t i c .
vitro" Aixd no
"in
nlenys
al
són equivnlents.
obtingutles¿rmbels tlos lneclicaments
es
obligatde l'erpefó
en humans'
els cstuciisclebigequivaléncia
eximcix de realitz¿ir
(
3
1
)
'
h o p e r p o d e ri n i c i a rc l s m a t e i x o s
¿-)
La prirncra fase d'aquest estucli consisteix elr l'cstablinrcnt de les condicions de
l'lrsslig dc rlissoluciír.clue hr clc ser tliscritllinatir.ri tltte hlr cle pernretre iclentificar.
r l u u n t i f i c a f i I ' i x a r c s p e c i l ' i c a c i o n sp e f a q u e l l s 1 ¿ r c t o rcsl e l a f i r r l n u l a c i r ii p r o c é s c l c
l ¿ r b r i c a c i tr¡i u e p o c l c ni n t l u i r e n l ' a l l i h e l l n i e I r t c l e lp r i n c i ¡ t ia c t i r .rrr r c c l i c l t r t c r t ( rai sp a r t i r
poclerrtcnir ttn el¡ctc illlpoftaltt en la seva
tic I¿rtitrnlr lirrntaccuticui. en conscc¡i-iéncia.
(
2
0
)
.
t
r a s ea l s p e I f i l s c l er l i s s 0 l u c i óc l e l sl o t s c l u c
n
l
i
l
n
c
r
¿
r
c
.
n
D
'
¿
r
(
F
t
c
s
t
x
hioclis¡tonibilitat
ser,
bioecluivalincia
rcspecteel prttcluctcrle l'el'eréncia
la
¿r
scu
lnolltent
derlrostlarirn
cn el
o illnovuclor'.cs l'ixur'r l'espccificaciri tlc clissoluciítcluc seri utilitz¿tclacotti a crllttrol
l u t i n ¿ u ' id c c a c l a l o t f ' a b r i c ¿ rpt c f a p o d c r a c c c p t i l r l a s e r " a l l i b e r a c i ó i p o s t e r i o f
ctlurelcialitziLciti.
i . s p r o c e c l c i xa r e a l i t ¿ u r
U n c o p e s f ¿ r b l c l t cl se s c o n d i c i o n sc l el ' u s s a i cc l ec l i s s o l u c i r e
i ' e s t u c l ic o n r p a r a t i Ldl e l e s c i n é t i q u e s d e d i s s o l u c i t i . s c - g u i n le n a q u e s t c a s l e s
e s p c c i f i c a c i o n se s t a b l c r t e sc n l i Lc l i r c c t l i uc o r r c s p o n e n tc l e l ' E l \ 4 E A ( 3 1 ) . S ' c s t ¿ t b l e i x
sirnilars
r¡ucs'hir clecornprovarque els medicallrentsque cs compi-Irenson essencialnrent
i. si bé cal tér l'cstutli de lrioccluivalincia cn tiise I pcr poclcl'-hocstablir. les prcrvcscle
"in r.'itl'o"iijuden a deternrin¿rrilqucsta sirnilitucl. Hn efectc, clita clirectriu
clissolr-rciri
c l e d i s s o l u c i óp c r a r c c o l z n ' l a b i o c l i s p o n i b i l i t a t
e \ t u h l e i \ c l u ee s p o t t - r s ¿ur rn ¿ r¡ ' r t ' o v a
c l ' u n n o u n r c ' c l i c a n l e n tl .a b i o e c l u i v a l é n c i ac l ' L r np r o d u c t c e s s c n c i a l m e n ls i n t i l a r o
\ nriaci()nsclc firrnlu lacions.
C o r n . j a s ' h a e r p o s a t a l r t c r i o n r l c n t .a n r b l a t ' e c c r c ; .cIl e l u f i r l r n r - r l a c i ri it é c n i c a
cl'elaboraciírcs pfetén obtenir ull rncclicanrent-gen¿ricquc. si cs tracta d'una lorrna
ha clc preserrtare I nrateir pelf il de clissoluciric¡r.rc
llrnraccutica sirlicl¿r.
el mcclictrrnent
c l e r e f e ¡ ' i n c i ao i n n o v a d o r . U n c o p a q u e s t as i n r i l i t u c ls ' h a a s s o l i t a n i v e l l p i l o t . c a l
leprocluir-la ¿r nivell inclLrstrialies arnb arluests lots ¿rt'ir.res l'alir un seriírs estucli
conrparatiuclelspelfils cledissolLrció.Acluestesturii es fonarnentariren I'acornpliment
i l c l e s s e g i i c n t sc o n c l i c i o n s( 3 | ) :
' i ' U r t n r í n i n rc l ct l e s p L u l t sd e t c n r p s .E n
u c ¡ u e sct l t s i c l e sd c l a p r i r p i ac x p e r i ¡ n c i ¿ .e s
aeonscllablctenil Llnsdeu pr"rntso cleutenrps d'extraccirj cle nlostles. pcl tal d'a.justar
l r l n l i r r i n r l a c i n é t i c l Lq u e e r l r e s u l t i .
' r ' T c n i r d ( ) t z ev ¿ r l o r si n r l i v i d L u r l sp e r
a c a c l at c n r p s c l e p r e s ¿dl e n . r o s t r e sA. i x t i i m p l i c a r c a l i l z a r l ' a s s a i g d e d i s s o l u c i t i a m b d o t z e u n i t a t s d e d o s a t g ed e c a d a l o t q u c
s - ¿ r nI a
itzi.
'r' Nt) pot
haver'-hir-ós cl'un vakrr rnitjir cle dissoluci(r rrajor del U57 cle tirrmac
tlissolt.dc tots els tcutpsque cs crlr.tsiderin
pel a t'ere ls cilculs rnaterr¿rtics
col'respotrents;
p e r a i x < ic s l c c l n s c l l a b l ec l i s s e n v a lr' a s s a i ga m b u n m í n i r ¡ d e t l e u t c r n p sc l e p r e s ac l e
ntostf¿I.
':' La
dcsviaciti típica o est¿indarde la rnit-janadc cada tentps considcrat ha de ser
trtcllol rlel l0? des rlel scgírn terripsconsiclerlrtfins el clirrrertenlps.
ll
L a s i m i l i t u d c l e l sp c r f i l s o b t i n g u t sp o t s e r c o m p a r a d ap e r m é t o d e sn l o d e l o conl per exenrplcregressiólinealdel percentatge
independcnts
o nrodelo-tlepcndcnts.
clcternpso percor.nparació
e'stadística
delsparirrnetres
dissolten puntsespecífics
de la
t u n c i t id e W e i b u l l 3 l ) . A r a b é ,I ' e s b r ¡ r l a ncyl ec l i r c c t l i uc l el ' E M E A d o u ac o n ta o p c i r i
c a l c u l a re l l ¿ r c t odr e s i m i l i t u crl n i d a n q a nI t' a p l i c a c i ód ' u n a f b r m u l am a t e m i t i c aq u e
auoutcnafuctol clc similitud fr. cn la que té presentel nornblede punts cletentps
el pefccnt¿rtge
niitji de firrrnacdissoltdel lot dcl productede rcf'eréncia
consicler¿Lts,
o
pelcentirtgc
mitji cle iil'rnac dissoltclel lot del productcgenéric,en
innovacloricl
c¿ls.Un valor de lirctorde sirnilitudf. entre 50 i 100 suggereixque els dos
¿qLrcst
perfilsdc rlissolucitisírnsintilrtls,tot establintelue.en elscasosen que nrésclelU5?lde
principiactiurneclicamentós
cs dissolguien menysde l-5minuts,espoden acceptarels
sensctenirquef'erpascapa"'aluaciri
pelfils
dissoluciri
cor.npar¿its
cotna sinrilar's
dc
dos
(
3
1
)
.
E
l
d
e
a
d
d
i
c
:
i
o
n
a
l
t
'
e
t
c
o
n
s
i
d
e
r ¿ur rn f a c t o r d e s i m i l i t u d f . n o h a
miltcm¡tica
que
directriude Ia FDA (321ctrnsiclel-a
si
cs
té
en
conrpte
l'esborranl'cle
tl'cstriinyar
f
r
i
f
,
,
h
a
v
e
n
a
t
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t
'
E
M E A a q u e sst e g ó n .
c
l
e
s
i
m
i
l
i
t
u
d
.
d o sl ¿ r c t o r s
Esfidis d'estabilitat de producte acabat
de principisactiusr)redicamentosos
i
l-u directriueuropeucpretrírctaclcI'estabilitat
(producteacabat),
clelnedicaments
rcgulael dissenyi ¿rvaluaciri
delsesmentats
estudis
"dcterminarcóm la qualitatd'una substinciaactiva
cspeciiicant
tluc tenenpel ob.jectiu
rnedicamcntosa
o cl'unmedicalnent
variaal llargdel tempssotala intluénciade diferents
i la llum. tot permetent
f actol's¿lmhientals
com per exernplela hunritat.lir tcrnperatura
( l6).
periodede re-confroli terrninide validesir"
establircondicions
d'emma-qatzematge.
T c n i n l e n c o r r p t e l ' e s m e n t a t d ac l i r e c t r i ue u r o p e a .e s p o r t a r á na t e r m e e l s
e()rresponents
estudiscl'estabilitat
a curt termini o estabilitatacceleladai els estudis
d'estiibilitat
a llargterrnini.emprantun r¡ínim de treslotsdel producteacabatd'idéntica
fi¡nnulaciri.tlosificaciti.elaboratsanrbla mateixatécnicai maquiniriai aconclicionats
cn el seuenvis prirnariclefinitiu.L'AgénciaEspanyoladel Medicamentestableixque
l'esclrla
d c p r c l d u c c idóe l sl o t sd e r n e d i c a m c nhta d e s e rc o m a m í n i r n1 / 1 0d e l t a m a n y
clel lot industrial(20). la qual cosa no eximeix de tenir que f'er.un cop aprovatel
registredel nrediclurent
genéric,elscorresponents
estudis¿rcurtternrinii a llargtelmini
(i. per tant, de tamanyindustrial),tot
amb els tres primerslots de comercialització
seguintel mateixprotocolpresentat
en la documentació
de registre.
de variaral llargcle
Els assaigs
hande teniren compteaqucllsaspectes
susceptibles
i eUciicia
poden
qualitat,
seguretat
l'emmagatzcrnatge
producte
i
influir
sclbre
la
del
<.¡ue
es
del tnedicarnent.
pletetrdre
llistat
ni
molt
nrenys
Sensc
f'erun
exhaustiu. podelt
plantejarels scgüentsassaigsi controls:
'k Característiques
per a deteetarvariacionsexternesque farien
organoléptiques,
palesesahcracionsdels conrponents
del producte.Fa de b(t dir que l'aspectees un
¿)
mesos.9 i l2 mesosoptativarnettt.
En el casde f'er-sepalesoscanvissignificatiusen el
producteemrr¿rgatremat
en aquestcscondicions.s'especificaqLlees l'aci I'estudia
curt terrninia 30 "C + 2 "C clcternperatura
i 60% + -5%d'hunritalreliitiva,consicler¿rnt
c a n v t ss i g n i f i c a t i ucsl s s e - r i i e n t s :
t e tot
c o n t r o l q u e s ' e x i g e i x r e a l i t z a ro b l i - s a t t ) l ' i a r r t e n tt o t e s t r - r ddi ' e s t a b i l i t a d
n r c d i c a m e n( lt6 ) .
'r,Assaigs
considcrada.
en funcitide la fbrntalarntacéutica
f'ísicsi físico-c¡uírriics.
'r' Pérduacn la riquesadel princi¡ri
actiu medicanrentós
superioral -5%clelvalor
i n i c i a ld e l l o t .
'r,Assaigsfarmacotéclrics.
tantbóen funcitidc l¿tfirrrnaf)rlnacéuticacoltsiderada.
'r,Riquesa
cleltrlediciltllent
de ll clt¡sificaciti
inclicatir-r
nleclic¿unent(rs,
en principiirctiLr
t
t
l
t
m
e
d
i
c
a
l
l
lt'nl
d
e
d
'
e
s
t
a
l
r
i
l
i
t
a
t
i q u e c s c l ' o b l i g a t o cr io n l r o lc n t t X e s t u d i
'r'Illcrelllenlen la quantitat
clec¡ualsevol
proclucteclecle-sradaciri
superi6ral línlir
c:pct'il'ielrl.
'i.Continguten productescledegratlació.
provinentstlcl principi
fbnantentalment
ntatcix
ique
tambées d'obligatori
del
intiicatiude I'alteració
actiu meclicamentcis,
medicanlertt.
controlen tot estudid'cstabilitatde tot
'r'Aspecte.
propietats
físiquesi propietatsfarrnacotécniques
fbra cl'especiflcacions.
,'pH firrac1clíntits,en el c¿rsde clueac¡uest
assaigsigui intiicat.
' : , A s s a i gm i c r ' o b i o l i r g i pc c. l c a p b a i x a l c o n l e n q ' a m einatl f i n a l c l e l ' e s t u d i
c l ' c s t r bI i t a t .
':'Urssitic tle dissolució
fora delscriterisd'acceptaciti
pel a l2 unitatsde dosatge.
e n c l c ¡ s d e q u e a q u e sal s s a i gs i g u ii n c l i c a t .
, r , A s s a i cg l ' e f c c t i v i t adte c o n s e r v ¿ i n p
l tl f i n a l d e
t sc,l c a p b a i x a l c o m e n q a m e ri a
l ' e s t u d di ' e s t a b i l i t ¿ r t .
La dataclecaducitato periodede validesadel meclicanient
gen¿rics'establiráamb
Ies daclesttbtingudesde l'estudid'estabilitata llarg termini.éssentun parimetrede
c ¿ l l c uúl t i l l a d c ' t e r m i n a cdi tei l t e m p se n q u ee l l í m i t d e c o n f i a n q a l 9 5 % p e ra l a c u r v a
mitiana de degradaciódel principi actiu medicamenttisintersecciona
amb el límit
acceptableespecificat.De f'et, en lirnciti de la clegraclaciri
c¡uees proclueixi,es
deterrninala
la Iiecessitat
de fel itnaanilisi est¿idísticu
clcregrc-ssiír
lineal,la qual cosa
s c m p r ee s i r r i q u a ne s l n c i np a l e s ecsl e g r a d a c i opnrso g r e s s i v ei m
s olt imponants.
f'entús
valid¿rts.
Totsels mdtodesanalíticsde controlhauránd'estarcorrectantent
de
[¿r
técnic¿r
amb
els
avanEos
modernes
d'actlrd
més
ticniquesanalític¡ues
cl'aclr-relles
fiables.
per tal de glrantif l'obtencitide dadesexperimentals
instn-urrental,
P e l q u e f h a l e sc o n d i c i o n ds ' e m r n a g a t z e n r a tlgees,I C H ( 1 6 ) t e n e ne n c o l l l p t cl a
en
que podcnvariar-sepL'rraonssuficientment.justificades:
huntitali la ternperaturit.
t
c
r
n
l
ini
e
n
l
'
e
s
t
u
d
a
i
u
u
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q
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l
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e
l
a
t
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a
l q u e s tc ¿ i sc, a l t e n i rp r e s e n t
l'estudi
en
empracia
la
tentperatura
per
sobrc
de
l-5
ha d'estar "C
lestabilitatacceleracla).
a estudiarpot ctlndicionar
a llarg termini.Ltigicament,el tipusde filrma fbrm¿tcéutica
es posarittta baixes
i
emulsittns
suspensions
Així.
lescondicionsd'emmagatzematge.
processos
de sedirncntació.
palesos
possibles
qLr¿ul
cs
l'aran
doncses
tcnrperatures,
sc()sit¿rt.
etc.
vis de v i
i tzació.c¿rn
clist¿rl
Peraltrabanda.elsestudisa curt terminiservirirnpercstablirsi al proclucte
li calen
unescondicionsespecinls
de conservació
i emma-l¡arzemar-ge.
Els estudisd'estabilitats'han de plantejarsentpreamb un protocolacuradament
treballati hande permetre,
en d¿trrer
tenne.g¿rrantir
que la segLlret¿'rt.
efic)ciai qualitat
dcl mcclicament
estudiates tnantinch'irn
clefirnra inalteratiaal llarg clelseutel-ntiniclcv a li d e s a .
considerant
En general,l'estucJi
a llargterminies f'ariren lcs condicionsestablet'tes
l'Estat
que
pefiany
que
la
és
a
(clima
sub-tropical
i
mediten'ani).
lu zonaclintitica II
d'humitat
i
+
5%
60c/c
temperatura
2-5'C
+
2'C
de
Espanyol.i que stin les següents:
al llarg de tot el periodedc validesadel
relativa.Aquest estudies desenvoluparii
qual
rnedicament
considerati <lcla
.jaes té una inftlrmacitipréviaen el etrneirement
Les datescl'an)lisi
o innclvador.
cleref'erénci¿r
del tenrpsclecaclucitat
del rnetlicament
(
(
c
o
t
t
t
1
6
,3 3 ) .
¿
r
u
¿
\
x
i
m
)
s < i nt l s 0 . 3 . 6 , 9 , 1 2 . 1 8 ,2 - 13. 6 .4 8 i 6 0 n t e s o s
s'estableixt'er-loa -10"C + 2 "C
accelcr¿rda)
Pcra l'estudia cufi telrnini(establilitat
tle ternperaturail5(h+ 5% d'humitatrelativa.durantun periodede tempsobligatori
d e 6 l n c s o si o p t a t i v a n r c ndt e l 2 m e s o se, s s e nlte s d a t e sd ' a n ) l i s ie l s t e r t t p s0 , 3 i 6
l(r
I
27
CONCLUSIONS
al llargd'aquestaexposiciír,
genéricha de
Cclns'ha pogutconst¿rtar
el medicament
a lescaracterístiques
de scguretat,
ellcacia.esfabilitati qualitatexidonarcon.rpliment
giblesa qLriilsevol
tneclicament.
Perii.alhclr¿i.
ha d'acornplilunacaracterística
tbnanrental
ha de sel bioequivalent
intrínsecaa la sevaprdpiara<id'ésser':
respecteal medicament
de ref-eréncia
o innovador.
Aixó fa quela recercade la fbrmulaciói tdcnicad'elaboració
genéricno siguiquelcorn senzill.ans¿rlcontr¿rri:
dcl rnedicament
s'at'egeix
la dificultat
(sersimilar)a un model.sovintanrbcaracter'ístiques
dc tenil que senrblar-se
diiíciles
excipients,de dif'erentes
quantitats
de rcprocluir.
El fét que la utilitzaciódc dif'erents
cl'elaboració
delsrnateixos.
lii possibilitat
clepoderaplicarvariestdcniques
a unameteixx
arnbla mirteixirseriositati
fbrmulació,fan que la reccrcagalénicls'hagide plante.iar
rigorositatque quanes tractade la reccrcad'un rroumedicamento d'una novaforma
ja conegut.
farmacéutica
d'un principi actiumedicarnentós
Ac¡uestf'et fa palesala irnportincia de que gaudeix la recelca en tecnologia
farm¿rcüutica
d ,o n c s e s l a q u e f a p o s s i b l el a t r ¿ n s f o r m a c i rdi ' u n p r i n c i p i a c t i u
nredicarnentós
en Llnmedicarnent.
aptepera seratlministratde forma segurai eficaqi,
genéric..uaudintcle la mateixabiotlisponibilitittclueel
en el cas del rneclicament
medicarnent
de ref'eréncia
o innovador,la qual cosaha de pcrmetreI'intercanvid'un
per I'altre senseqLleaixó representicap distorsiripel pacientreceptor.Aixó seraaixí,
el
sempreic¡uanes garanteixinles concliciclns
adientsper a fabricarinclustrialment
que han de f'erque se n'obtinguinlots repetitiusi reproduibles,
medicamentgenér'ic,
q u e g a u d e i x i nd e l e s m a t e i x e sc a r a c t e r í s t i q u eqsu e e l l o t e m p r a te n l ' e s t u d i d e
bioequivaléncia
fet fiont el rneclicament
de ref'eréncia
o innovador.Pertiint,es imprescindibleI'aplicaciride lesNormesde CorrectaFabricació(NCF o GMP) i I'establiment
del corresponent
sistemade Garantiade Qualitat.Tot plegatf'aráque el medicament
genéric.com qualsevolmedicament,
esdevinguiun bé per a la societati un factorque
a.judia crear"c¡r.ralitat
de vida" (5).
i einesde
Per assoliraquestobjectiues bisica.per tant,I'aplicaciódelsconceptes
de
la TecnologiaFarni¿rcéutica.
L¿rrecercade la fbrmLrlaciri,
de la fbrma f¿irrnacéutic¿r.
29
la tdcnica d'elaboraci(r,I'aplicaciti de les Normes de Correct¿rFabricació en I'obtenció
indtrstrialitzadaclel merlicament,lblmen part de la Tecnologiir Farmacéutic¿r,
clisciplina que aplega ctrneixclttentsi t'ecercaaplicada necessirliespcl desenvolupantentcletot
medicanlent i a la que cal donar. pcr l¿int.el lloc de que es mereixedora.no tan sols dins
I a p l i r c t i c t t p r o f ' e s s i o n afl h r r n a c ü L r t i c as,i n o t a r n b é t l i n s c l c o n i L l n td e I e s C i é n c i c s
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Coordinación:
logíav culida¿l.
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33
DISCURSDE RESPOSTA
de l'Académic de Número
Molt Il.lustre Prof. Dr. Josep Cemeli i Pons
Excel.lentíssimSenyor President,
Excel'lentíssimsi Il'lustríssims Senyors,
Molt Il.lustresSenyorsAcadémics,
Senyoresi Senyors,
peraquesta
d'un nou¿rcadémic
constitueix,
ReialAcadémiade Farmicia
La recepciri
de Catalunya.un actesolemnei important,donatque la sevaexisténciaesti condicioquotidianament
nadaper una vitalilatque ha de renovar-se
amb esforq.arnbeficáciai
antbsentitde responsabilitat.
La circumst¿\ncia
d'haverestatelegitper donarla benvingudaa un nou académic
que s'of'ereixper a compartirles nostlesincluietuds.
¿rportant-nos
l'estímul del seu
esfbrqi la col'laboracióde la sevaexperiéncia,
és, per a mi, un motiu d'orgull i de
satisfacciri.
Agraeixoa I'Académiaaquesta
designació,
fon¿rmentada
en raonscordials
que m'uneixenamb el recipiendarii interpretoque aqucstés l'únic títol que
d'amist¿rt
aval¿r
la mevaparticipacióen aquestacte.
Prop de vint anysde convivbnciacom a deixebleprimer i com a col.laboradori
comp¿inyde claustredesprés,en activit¿rts
académiques
i prof'essionals
de les quals
se'nderiv¿rnn¿iarnistatsincerai familiar,em permetencongratular-me
de la incorporació
del Prof-essor
JosepM. SuñéNegrea lestasquesd'aquestadoctacorporació.donadala
sevalbrmacit'rinte-erali especialitzada
i el seu amor i dedicacióa la ciénciai a la
técnicafarrnacéutiques.
La trajectr)ria
cientítlcadel Prof'essor
SuñéNegre,avaladaper aproximadament
l5
anys d'exercici prof'essional,
ha estatestretamentlligada anrb el Departantentde
Farm)ciai TecnologiaFarmacéutica.
L'any l9t3zlobtéel títol de llicenciaten Farrláciaper la Facultatde Farmáciade la
U n i v e r s i t a t d e B a r c e l o n a ile9l8 T o p t a a lg r a u d e D o c t o r e n F a r m i r c i a , a m b l a d e f - e n s a
de la sevatesiA¡tortucitittul estudiode lus untpollasde.f(rcilruptura cleu.so.farmucéulitt¡: ensuvt¡.c¡uees qualificadad'excel.lcnt"cum l¿rude".
PoctempsdesprésésnomenatProf'essor
Ajudantde la Citedra de Farmicia Galénica
i el 1987 accedeix,desprésde concursoposició,ii una plaqade Prof'essor
Titular
cl'Universitat.
la qual ocupaactualment.
3l
cli¿r
darreradia, amb la imparticiód'assignatures
La vocaciódocent,manifestada
de tercercicle.
lroncalsi optativesclela llicenciatura
cleFarmicia,cursoslnonogririics
cursosde postgrau.etc..la sirnultaneja
a ntésde la sevapalticipacióen "rnasters".
arnb
de car¡cterbibliogrific
la direccitidc l0 TesisDoctorals.l0 Tesinesi l-30publicacions
cleles qualsalgunaha estatprerniadapcr aquestaReialAcadémiade
i experimentiLl.
Farm)ciade Catalunya.
P e l q u e f a a l e s a c t i v i t a t sp r o f e s s i o n a les x t r a u n i v e r s i t á r i ees l, P r o f e s s o rS u ñ é
N e g r e . r e c e n t I l i c e n c i a te n F a r m i c i a , d e s e n v o l u p at a s q u e st é c n i q u e se n l a
f a b r i c a c i í rd ' e s p e c i a l i t a t fsa r m a c é u t i q u ees n d o s i m p o r t a n t sl a b o r a t o r i sf.e t q u e
l i p e r m e t i n c o r p o r a rl a r e a l i t a t p r l c t i c a d ' e l a b o r a c i <d' re l m e d i c a r n e nat n i v e l l
i n d u s t r i a le n e l s s e u se n s e n y ¿ l n r e ndt es l d i a a d i a d e l a t e c n o l o g i af a r m a c é u t i c a
industrial.
Homeafable¿rnbelssguscompanysi col.laboradors,
antbdedicacióconstantenvers
els seusalulnnes.hii .uaudit,sempre,d'envejableestimaper part de totholn.
El 1991. ett reconeixement
¿rlsInéritscontretsen el camp de la tecnologiadel
medicament
se'l nomenaDirectordel "Serveiile Desenvolupament
del Medicarnent",
entitatadscritaal Departamentde Farmáciai TecnologiaFarmacéuticade l¿iFacultat
de Farmáciade la Universitalde Barcelona,la qual té un esperanqador
futur en les
relacionsentre la lndústriai la Universitat.
AbanscietancarI'exegesidel "cLrrriculuul
vitae"del recipiendari,
i d'acordanrbel
protocolestablert.
perrnetin-me
contestaralpreceptiudiscursd'ingrésarnbl'exposició
d'una série de consideracions
que corroborentot el c¡Lre
ha dit de fbrrn¿rbrillant i
actualitzada
el ProfessurSuñéNegre,en relacióa la problemáticaque comportala
fabricaciód'especialitats
farmacéutiques
genériques.
Medicament genéric: segur,estable,eficag i bioequivalent
Actualment.tot medicamentgenéricha de respondreiils condicionantsde seguretat,
estubiLitat
i eJ'icacia,
requisitsinherentsa qualsevolmedicament,
i de bbequivaléncia
en relacióal proclucte
innovador.
(Jese.quretul
El conclicionanf
és un cclncepte
lli-eata I'estabilitati eficlcia -uarantida
de fbrnrafiable per al seuús en ter¿ip¿utica,
a la dosi.posologiai fbrnla f'arrnacéutica
establertes,
així com la reduccióal rnínimdelsef-ectes
secundaris.
La segtrretaÍd'un genéric,essencialment
similar al medicamentinnovador,esti
avaladaper I'experiénciaadquiridad'aquesti per la sesuretatd'utilitzar e.rcipients
c o n e g u t sl a f u n c i ó d e l s q u a l s h a d ' e s t a rd e g u d a m e n t . j u s t i f i c aid d
ae qualitat
pref-eriblenrent
de tarmacopea.
313
Les matériesprimeres,particularmentprincipisactius,utilitzatsen I'elaboració
podenmostrardif-erents
perfilsd'impureses
genbriques,
d'especialitats
farmacéutiques
la
síntesi,
contaminació
bacterian¿i
de
i/o fingica)
(dissolvents
catalitzadors
residuals.
per
la
salut.
a
controlar-los
rnoderat
o
alt
a
obliga
i
a
lunciti
risc
establir-ne
qLteen
del
farmacéutica.
cn
la
tbrma
lírnits
Ja que,en la majoriadelscasos,el sol.licitantcleI'autoritzacióde comercialització
de Registrehaurdde
és
no el mateixqueel fabricantdel principiactiu,el Departament
qualitat
cas
del
fabricant,
la
d'una
que
d'ambdós.
En
el
substáncia
intbrrnació
recaptar
proce<s
vindri
fhbricació
intbrmada
en
un
document
d'un
de
conegut
la
consisténcia
avala
com Drug MasterFile (DMF).
farmacéuticclegenéricsidentificaranels aspectes
Els estudisde desenvoh-rpament
i métodes
de la fbrmulaciói del procésde f'abricacióambI'establimentd'especificacions
d e c o n t r o l v a l i d a t s q u e p e r m e t r a nd e t e c t a rq u a l s e v o la n o m a l i aq u e a f e c t i l e s
o sr g a n o l é p t i c ¡ u e sf í,s i q u e s ,q u í m i q u e s ,f a r m a c o t é c n i q u e is
c¿rracterístique
no tant solsen el momentde l'alliberaciódel lot sinó tambéen el
rnicrobiológiques
i al final del períoclede validesa.
transcLlrs
La seguretatno ha de circumscriure'ssols¿il'¿\reade f'abricaciói al perfil terapéutic
tlel medicamentgenéricsinó que les mesurespreventiveshaurande prendre'sen tot
amb la seleccióde materialsd'envasament,
al seu acondicionament.
alló que ¿rf'ecti
que seranavaluatsi justificadesles carac:terístiques
com
degudarrrent
documentats,
amb el contingutila seva
I'hermetisrne,
el -eraude protecciti.possiblesinteraccions
idoneÍtatper al procésc1efabricaci(rpl'oposat.
El ctrncepted'e.stubilitataplicat a medicamentsgen¿rics,es refereix a la capacitat
originalsigualsa les que predels mateixosper a rnantenirles sevescaracterístiques
en el
sentael nredicamentinnovaclor.Els assajosd'estabilitatsón indispensables
ja quepermeten
avalarquela seguretat
genérics
de nousmedicrunents
desenvoluparrent
clefornrainalteradadurantel terrninide validesa.
i eficicia es rilantenen
i controlsestiguindefinits
exigeixenquelesespecificacions
Els estudisd'estabilitat
igual per al principi actiu que per al producteacabat,elaborati condicionatper a la
pertinentss'haurande considerar,
per la c¡ualcosaen elsassajos
sevaconrercialització,
interaccions
entreel preparati el materialde condicionament.
així mateix.lespossibles
regulael dissenyi avaluaciódelsestudisd'estabilitat
La directriuCPMP/CH/3809-5
per principisactiusi medicanrents
la qual cosapermetconéixerla influénciadelsf'actors
a m b i e n t a l s( h u m i t a t ,t e m p e r a t u r al,l u m ) i e s t a b l i r a m b a i x ó l e s c o n d i c i o n s
períodede recontroli termini de validesa.
d'emmagatzematge,
de medicamentgenérics.no protegits
Els plincipisactiusutilitzatsen la f'abricació
monografiaen la Farmacopea
per dretsde patent,podentenir la sevacorrespoltent
Europea,en la d'un Estatmembreo en la d'un tercerpirís,o bé correspondre
a molécules
c o m e r c i a l i t z a d easn i b l a q u a l c o s aé s f a c t i b l ee l c o n e i x e r . u ednet l s s e u sp o s s i b l e s
productesde degrltlació.
i condicionats
cu nreclicar-l-lcnts
scnérics.elaborats
cl'estabilitat
¡ns¡si¡¡:rl
Elsestuclis
especialatenció.donatc¡treuquí i en eonrpullcióantb el procluctcinnovadorpoden
d'excipientsi
incidir f)ctors cxtrínsecsal plopi principi actiu tals com la naturalesa
(antioxidants,
regttlad(xsde pH, pl'otectorsde la llum en
cortservants,
coadjur.,ants
del tipus i naturalesa
revestirlentsde comprimits,etc.)i la tecnologiaaplicada.a n.rés
prirnari.Aquesttipusd'estudisd'estabilitathauriende
del materialde condicionament
a ternpsreal amb lots de producciír.donatque els estudisen condicions
realitzar-se
en la fórmulao en la fbrnrade dosil'icaci(r.
fbrqoscspodenportardenaturalitzacions
L'e.ficitciu,tercerdels condicionantsquc ha de cclnrplirun rredicament-qenéric
d'eficicia
suposala presénciad'un principi xetiu pro\ist d'una acció f-armacok)gica
que a la nateixa dosi i lirrma f'armacéutica
que el rnedicament
terapéutica
innovador
amb el nrateix.
ha de serbioequivalent
Donat que tot f)rmuc e\ caracteritzilpL.run comportamentfarmacocinétic,a
I'intfocluir-loen I'entrtrnde la forma farmacéutica
en la dosi establerta
s'hande determinarlescircumstlnciesdel seucornportament
ulterit¡rpel quea alliber¿ició
i absorci<i
es lef-ereix.considerantla biodisponibilitaten l'esmentadafirrrnade dosificació.A
l'hora de fbrnrulalel meclicament
genéric.el técnoleghauriide consitlerar
els f¿ictors
quc inl'lueixenen la biodisponibilitatinherentsal propi fiirmac i en funcirj de les
característiques
de la fbrma fhn¡acbutica.
E n e l p r i r n e rc a sl a p o s s i b i l i t adt' i n f l u i r e n l a v e l o c i t adt e d i s s o l u c i ó
del principi
actiuen la fbrrnalármacéuticaa basede micronitzar.utilitzaciírde polirnorf'es,
fbrntació
clecomplexes,derivatquírnic(dcicl,base,s¿rl,acetónid.etc.).són factrtrsque poderr
acceleraro retarclarl'accésdel mateix al torrent circulatori.En quant a la ttlrma
fanrtacéutica
I'elecciódelscomponents
que constituiranl'excipienti coadjuvants
i la
tecnologiaaplicadaper a l¡l consecuciti
clela forna farrnacéutica
sónfactorsertrínsecs
que podenincidir de fbrma notableen la biodisponibilitat
del principi actiu,que ha
d'ésserigual a Ia que presenta
el producteinnovador.
E l c < r n c e p tdee b i o e q t r i v u l ? n c idc e
t l ' e s p e c i a l i t ¿frat r m a c é u t i c ag e n é r i c aa m b
I'especialitat
que venimnomenantinnovadolaésel requisitprirr-rordial
que s'exigeixa
l a p r i m e r a .D o s e s p e c i a l i t a tss( i n b i o e q u i v a l e n tqsu a n l a s e v ab i o d i s p o n i b i l i t aéts
pricticamentla mateixa,interpretantcom a tal la quantitati velocitatamb la que el
fi]rmacaccedeixal tolrent circulatori.
Aquestconceptede bioequil'aldncia
és similaral condicion¿rnt
d'efic¿ieia
comenrilt
abans.Donat que la bioequivalénciapot venir rnodificadaen el temps per raons
tl'incstabilitat
del principiactiuo de la prüpialbrmat'armacéutica
seriad'inrer'üs
establir
+0
aquestabioequivaldnci¿r
o entregenéricsentresí, no
entrepreparatinnovadc'rr-gendric
tan sols en el monlentclelliberarel lot sinó talnbéal final del períodede valides¿i.
Determina(sparirnetresc<lmcaritctersorganolé¡:rtics.
duresa,telnpsde disgregació,
velocitatde dissoluciri,etc..en ctrrnprirnits,
o. el creixementclecristalls,firrmacióde
polirnorfés,etc.,en firrmesfurmacüuticlues
Iíquicles,
sónexemplesquecom nolt bé ha
cxposatel Prof.SuñéNegrcpodenInoclificarla sevabiodisponibilitirt
i per tautIa seva
b i o e q ui v a l é n c i a .
El Prot'essor
SuñéNegre,en el seudiscurs,ha exposatla importirncia
dela tecnologia
en assegurarla qualitatdel principi actiu i en el desenvolupament
t'armacéutic
que
permetla consecució
d'un bé de consumquedenominemmedicament.
S'hanconsiderat
c 1 ü e s t i o nqsu e p o d e n i n f l u i r e n l a c l u a l i t a td e l s m e d i c a m e n t se n g e n e r a li d e l s
gendricsen particulari s'hansuggeritscllucions
meclicaments
per tal de salvaguardarne la qualitat.
La int-luéncia
del tecnóleg.protagonista
de primeralínia, enquadraten un equip
pluridisciplinarde químics, larn.racdlegs,
biotarmacéutics,etc. permetri garantir
l ' a u t o r i t z a c i d<ei g e n é r i c sq u e c o m p l e i r i ne l s r e q u i s i t sc l eq u a l i t a ti b i o e q u i v a l é n c i a
duranttot el períodede validesa.
Finalment,cornplertI'encirrrecde contestarel discursd'ingr'ésdel Prof. JosepM.
SuñéNegre,em complauf-elicitar-lo
en nom de l'Acadérniaal mateixternpsqueprego
al Sr. President,un cop complertsels trirmitsreglamentaris,li imposi la Medalla
d'Acadérnicde Número,arnbla seguretat
que.en tot moment,sabrát'erhonora aquesta
distinciói a la confianqaque en ell es dipositaavui.
Hedit.
EL MEDTCAMENTOGENERICO
o LA TMPoRTÁxcnDELA TECNoLocÍe
FARMACÉurrcR
Discurso en el acto de reccpcitin
del Académico de Núlncro
NIU¡' Ilustre Prof. Dr. Josep M. Suñé i Negre
celehrado el dia 2 de octubre cle l(XX)
B¿rrcelona
2000
L'Atud?tttiu rto t,,t.fu .st¡liditriu tlc
I t ' . s o ¡ t i n i o r t , t q u ( , t ' c - t l ) ( ) t t c ne n l e , s
ptthlicttciott.s de les quc é.src.r¡ton.suble
I'tt utr¡r.
INDICE
INTRODUCCION
...........
1
ASPECTOSLEGALES
9
D E S A R R O L L OD E U N M E D I C A M E N T OG E N E R I C O
Estudiogalénicodcl ntedicamento
de rel'ercncia
C a r a c t e r i z a c i cdienl p r i n c i p i oa c t i v oy e s t u d i o d
s c p r e f b r r n u l a c i í .).n. . . . . . . .
Seleccirindel pnrveedordel líu'maco.
Análisisdel DMF
Estudiod
s efirnrulaciírn
y t ó c n i c ad c e l a b o r a c i í r.n. . . . . . . . . . . . . . . . .
Transposicirin
a escalaindustrial:fabricaci(rn
industrial
l4
l8
20
22
E s t u c l i co l ee q u i l a l e n c i d
a e l a c i n é t i c ad c d i s o l u c i r j n
1,1
Estudios de cstabilidad del producto acabado
26
29
3t
C O N C L U S I O N E S. . . . . , .
BIBLIOGRAFÍA
I ) i p ü s i tI e g a:l U . : 1 0 . 7 . 1 . 1 _ 1 0 ( X )
I { O N { A R C R A I TS. A . l o l c n r u r .
5 - 5 I _ . } J o s p i t a lcclrcL l
t2
l3
EL MEDICAMENTO GENERICO
o LA rMPoRTAxcu DELA TECNoLocTA
FARMACÉurrce
INTRODUCCION
Erl rni discursodc ingresoconroAcadérricoColrespondiente
de estaRealAcaclehecl.toen el acto clerecepciírndel dia 27 clcjunio de
mia dc Farrnaciadc C¿rtaluña.
quisc de.jarconstanciade la
It)9l. cuandola Academiase llamaba"de Barcelc¡na".
(cn estecasoIndustrial)en
importanciay trascendencia
de la TecnologíaFarrnacéutica
la docenciade la carrelacle F¿rrnracia
en la investigacirinilel
¡,. sin lugar a dud¿rs.
rnedicarnento.
La cont'ecciírn
de aqueltrabajor.nepermitióproponerunadefinici<in
del
"Conjunto de conocimientos
conceptodc TecnologíaFarmacéutica
Ir.rdustrial:
de las
preparaoperacionesmaterialeshechasen scriepara la obtención,transfirrmación.
aconcJicionamenlo.
dc divercirin.combinaciírn,
almacenanrie'ntcl,
controly tl'ansporte
sos proclt-tctos
¡rrimarit'rs
¡ralaIa obtencióncleun medicllmento.normalmenteconlo
( I ). De estadefiniciónpuedeentenderse
especialiclad
f¿rrmacéutica"
fhcilrnenteque la
quc generagozade una de lascaraclerístiinvcstigaciónen TecnologíaFarmacéutica
cas más genuinasde Ia investigaciónen la IndustliaFarrn¿rcéutica:
ser una eiencia
c i e n t í f i c aa p li c a d a( 2 ) .
paraobtenercualcluier
Lógicamente,
hacefaltt realizarunu inr estimedic¿rnrento.
gaciringalénicacluepelmitadar al principioactivouna firrmafirrmacóutica
quc haga
del mislno un auténticomedicamentoseguro,eficirz,establey de calidad.En este
caso.es necesirrio
teneren cuentael corrcr'pto
mils arnpliode la galénica,bienerpuesto por Faulí cu¿rndo
afirma qlle "es una cicncil aplicadacon rliversasafiniclades
o
p r e d o m i n i o s a. l g u n a sv e c e st c c r l o l ó g i c o s( f a f r n a c o t e c n i ay) o t r a s b i o l ó g i c o s
( b i o f a r m a c i a ) "( 3 ) . E n e f e c t c l ,n o s e p u e d e s e p ¿ r r al ra p a r t e t e c n o l ó g i c ad e l a
ya que Ia prirneracondicionala segunda:la investigaciónclequé
biofarmacéutica,
lbnna fitrnracéutica
es la másaclccit¿rda,
cxcipienteshacetalta utilizar.dc qué
de que<
puedeus¿rrsc.
tecnologíade f'abricacitin
darálugara un medicanrento
con un¿rs
cal'¿lcpropiasquecondicionarán
terísticasbiof'armacéuticas
La imporsu biodisponibilidad.
tlincilrtle ¿tlcanz¿tr
t¡naftrt'nrulacitincon'cctaqLrevehiculice la sust¿rncia
lnedic¿lnrent()srl
pant haccr posible st¡adnlinistraci(rnen una dosis detenlrinaclav pof la r,íacleaclmi.istración cl:scada.consiguicndo la óptirna biodisponibiliclacl.sr- lruestra trascenclcnte
ctuLttdo sc trata dc Ios tncclic¿unent()s-ucnér'icost't t'.s¡tecitrlidudc.s
.firrtrrrrtt;tttit,t.:
,qetr? t'it'tt.s.
E l c l c s a l r o l l or l c e s t o s l n e c l i c a n t e n t o sd. e r c ¡ c i e n t ea c e p t a c i r i nc i n t r o c l u c c i t i nc n
e l E s t a d o f : s p a ñ o l .v u e l v c a d a r l ' e c l eq u c s i n u n a c o r r e c t ¿irn v e s t i g a c i t i ng a l é n i c a n o
pttL:(lo
c b t c n e r s eu t r b u c n t n e d i c a t n e n t t )E
. s c s t e t i p o c l e r n e c l i c ¡ r r n e n t oesn l o s q u e s e
hacc míts eviclcnte la intportancia de la piirte f'armacotécnicade la farrnacia galénica.
c ¡ L rees l a t e c r t o l o g í af a r l t t a c é t ¡ t i c l :p a r a p o c l e rh ¿ r c eur n n t e d i c a l . n e n t tor i o e q u i ri i l e n t e
a o t t t t c l el c l ' e r e n c i ae i n l l o v a d o r .e n d o n d c e I p l i n c i p i o a c t i v o m e c l i c ¿ u n c n t o syo¿ ls ü
e n c t t e l t t r a¡ t r e c i e t e r m i n a d coo n l a d o s i s a c l c c u a d ah. ¿ r c cf a l t a d c s a r r o l l a ru n a f g r r n u l r i c i r i n y t t n a t é c t l i c a d e c l a b o r a c i ó n c ¡ u c h a g r p o s i b l c l a ( ) b t e n c i ( i nd e l u ¡ r i s r ¡ a
b i o d i s p o n i b i l i d a d y q u c ó s t a s c m a n t c n , s aa l o l a r g o c l c l t i c r l p o c l e n t l o c l e l m i s ¡ o
I o t c c l a b t l l ' a d o .a . s íc o l t t o c r l t r c t o c l o s] o s l o t c ' sc ¡ u c ' s cp L r c d a ni r b l ' i c ¿ r r .D i c h o d e 6 t r a
l i r r t r t a ,s c h a c e e v i d c n t e q u e c l u s o r i c u n o s c x c i p i e n t c s u o t r o s , c l e u n a t é c n i c a c l e
e l a h o r a c i ó n o d e o t r ¿ l .t e n i e n d o e n c u c n t a u n a n t i s m a f o r n u f a r r n a c é u t i c a .p u e c l e
r a r i a r l a b i o c l i s p o n i b i l i d a dd e l p r i n c i p i o a c t i v o m e d i c l r m c n t o s o .Y . c l e l a m i s l l r a
lllllner¿i. esta biodispclnibilidad puede variar durantc cl tiernpo de cacluciclacldel
ple¡ritraclo.que pLredesel dif'erente en lilncirin dc l¿ for-nlul¿rcitin cle la técnica cle
¡,
l a b r i c a c i c i l la p l i c a d a s .T a t n p o c o s e p u e d e o l v i d a r c l h e c h o d c q u e l a i n v e s t i g a c i ( r n
t e c r l o l t i g i c af a r m a c é u t i c ¿tli e n e q u e o f i e c e l ' l a p o s i b i l i d a d d c i n d L r s t l i ¿ r l i z al ar f a b r i c a c i < i nd e L r nn u e v o m e d i c a m e n t o .d e f o r . m ¿qr u e s e p u c c l a nt l b t c n c r l ( ) t e s i t r d u s t r i a _
l c s r c p e t i t i v t ) s y d e c a l i d a d . c o n l a c o r r e s p o n d i e n t ea p l i c ¿ l c i ( i nd c l a s N o r m ¿ i sc l e
Colrect¿rFabricacit'u o Buenas Pr'írcticascle Fabricación (NCF. BpF o cMp. si se
u t i l i z a e l t é r m i n o i n g l é s . t .E n e f ' e c t c l n
. o e s s u f i c i e n t e l a o b t e n c i ó n c l e u n ¿ tb u e n a
f o r n l u l ¿ r c i ó ny d e l l t ó c n i c a d e e l a b o r a c i r i nm á s a c l e c u a c l as,i n o q u e e s i m p r c s c i n c l i ble la aplicación de todos acluellos sistenrasc¡ueperrnitan garantizirr.l¿rc¿rliclacl
ilcl
l l l e c l i c a r n e n t ot ' ¿ r b r i c a t l ion d u s t r i a l r n e n t e .l o c r . r a li r n p l i c a e l c u r n p l i m i e n t o d c l a s
Nonltas cle Correcta Fabricacirin rFre,conro clecíaSalazar.(-l),entpieza pur consiclc_
r l l r l a s c a r a c t e l ' í s t i c ¿trl sc l d i s e ñ o d e l a p l a n t a c l ef a b r i c a c i ó n ,s i g u i e n d oc o n l o s s i s t e n l a s p a r a g a r ¿ l n t i z alra c a l i d a d d e l a s r n a t e r i a sp l i m a s ( p l i n c i p i o l c t i v o t , e x c i p i e n t e s ,
y a ( l L l e" l t l s c x c i p i e n t e sp u e d e n i n f l u i r e n o r r n e r . r l e n e
t en l ¿ rc a l i d a c lc l e l p r o d u c t g " ) . e l
c o n t r o l d e l p r t l c e s o d e f a b r i c a c i ó n , l a f b r m a c i t i n d e l p e r s o n a l . e l e s t a b l i m i e n t oc l e
Ios corresporidientes proceclintientosnorntalizados cle tr.aba.jo(pNTt y. en clefiniti!a. toclo ac¡uelloque ha de hacer posible la obtenci(rn de un medicamento clecalicl¿rci
y . c l l e s t ec ¿ l s o q
, u e s e a b i t t e q u i v a l e n t ea l i n n o v a d o r ,n o s o l o e l t c l p r i l ¡ e r l o t c l ' a b r i c a d o . s i n o en t o d . ) s l o s l o t e s q u e s e h a g a n .
Celneli establecec¡Lre"el objetivo prioritario en la elabor'¿tcirín
intlustri¿rlcle medicanlenloses la calidad concretadagenéricamenter
cn la scguridaclcleque las característlcas de activicladdc todas las unicJ¿ides
liibricaclasson homogéneas_vsuperponil¡lesa
las definitlas cn el cstuclittbásico clc su cclncepción" (-5).En
el caso clel meclicarnent6
ser.nccesacaritctr'rísticunueva: el hecho clc tc-nel'quL-uenérico.hace falta añadil'r-rna
riantente.bioequivalentc al innovador o de ref'erencia.Esto hace que cntre las caructerísticas cluc c()ntponen cl perfil de calidad clcl rrtedicantentogenórico se añada la
adcllráscle cori toclo kr clicho anteriorbioer¡Lrivalcncia.
c¡uc se {cnclráque gari.rrttizar'.
mente, con la "valiclacirin de rnéto(los.sistemasy tccnologías. que intervienen en el
proces()de firbricacitin y contlol" (5 ).
Q u e d a c l a n r . p u e s ,q u e l a o b t e n c i r i nc l eu n m e t l i c a m e n t o g e n é r i c on o e s s e n c i l l a ,
dado que presupone la investigación y clesallclllode una firrniirlacitin c¡uedé lLrgala
la bioclisponibilidad descacla.a l¿1pllesta ¿rpunto de una tócnica de claboraciírnque
sea aclecLlada.
rle una transposicirincleescalapara inclustrializarel nrcdicillnent()diseñackr. de unos estudios de estabilidad a corto y largo plazo, cle unos estucliosde
para sLlf'abricaciónindustrial. clelcumplir-nientcr
bioequivalencia,cleunas inst¿rlacioncs
de norrnas....Toclosestos puntos tirrrnan parte cle la Tecnología Falnracéuticaque ha
que desarrollen su función que. en defide servir par¿rla obtencitin rle nredic¿rmentos
l u e l a d e c l e a r l r ¡ c p r ee n p u l a b r a sc l e lD r . Y l l a - C a t a l i re s " C a l i d a t l d e
nitiva. no es otr¿q
vida" (6).
ASPECTOSLEGALES
El 3l dc iliciernbre dc li)96. el Bttlerítt Ofitiul lel Estudt¡ publica la I'ev l-l/1996'
AtlntittisÍnttit'tt.sy dtl Onlt'tt Sociul".<1ut
de 30 de cliciemblc. de"fulctliclusl"i.scolt'.s.
la definicirin de especialidad
l¿Let'tlel
MeditutttcnÍr¡
de
1990,
incorporando
rnodil-ica
genL<fica
cn
lcls
siguierttes
térrninus.
tarrnacéutic¡L
"(r bis. Especialidaclfanlr¿rcéutic¿r
genejlica:Lii espccialidaclcon la nrisma tbrma
l r r r m r e . i u t i c.r' i g r r l l c , r r r r p o . i er i n c u J l i t a t i \r ) c u i u l t i t i r l i v cun s u \ t i r n it l.t sr r r e t l i c i nnles qLleotla especialicladde le1'erenci¿r,
cuyo perfil de ef icacia y segulidrrtlesté
s u l ' i c i e n t e m e n tees i ¿ b l e c i d lpi o r s L rc o n t i n u a c l ou s o c l ú r i c o . L a e s p e c i a l i d a dl a t ' m a con la especialidadde
cúutica genéric¿rdebe clemostrarla equivalencia terapéutic¿r
refL'renciumedirinte los correspondientesestudios de bioequivalencia. Las dif'eorales de liberación innredi¿rtapodrán considetarsela
rentcs folnl¿rsfirrmacéLrticas
rnisma fi¡rm¿rfalm¿rcéuticasierrpre que hayan clemostradosu bioequivrilencia".
Dc la def iniciírn cabe destacar(7-9):
. La cre¿cirin de la especialidadf¿rrnracéutic¿i
de rel'erencia.
. Que un tr¡ntittttudou.st¡clínit c¡haya establecidode rnanela suficiente el perf il de
etlcacia y seguridadcle la especialiciadde ref'elencia.
. La necesiclacl
cledcmostrar la bioet)uiyalen<ia del genérico con el de ret'elcncia.
. La consicleracirincle Ltnírmi.\tttu.lot'utu urnucéuf i(u para liis firnlras oralL'sde
.f
liberación inmediata que hayan dentrstrado la biocquivalencia.
El 6 de f'ebrero de 1997. la Dirección Generul de Fctrmctcia v Producto.s Saniturl¿,r enrite la Cin'ular 3/97 sc¡breel procedirnento de trarnitacirin de solicitudes cle
especiali(ladesfarnlacóuticlis genér'icaspirra irclirrlr ¿Ilgtlnos¿spcctosile la Ley v l'a,
c i l i t a r l a t r a m i t a c i c i nd e l a s s o l i c i t r . r d eqsu e s e p r e s e n t e np a r a l a e l a l u a c i ó n , a u t o r i z a ci<in ¡' registro. Acl¿rraque lii especialicladde ref'erenciah¿ de ser cle investigaci(rn
1 ¡ l l - i s i n aal .¡ t o r i z ¿ l d ae n E s p a ñ ac n b r s c a u n e x p c d i e n t ec o m p l e t o q u c c ( ) n t e n g al o s
clatosexperirncnt¿rlesoriginales pfeclínic()s y clírticos, obteniclttsen el proceso de
I+D clescubriclorclel rnedicarnento.Entienclcquc tctter un perfil de et'icltcirlv segtt|iclaclbien establecido y acreditado por su continuado uso clínico se encuentr¿lcumpliclo transcurricktsdicz años de su autorizacirin cn España. Se exigc haber clemostrado
tener una calidad contrastadanreclianteun Drug Mu.ster Flle y los cot'respoudietttes
p r o c e s o sd c v a l i d a c i ó n .
L a L e t 1 - J / l 9 9 6a ñ a d e e n s u a p a r t a d o I d e l a r t í c u l o l 6 d e l a l - a t d e l L l e d i c u t t t t ' t t t r ¡
e l s i g u i e n t et e x t o :
"Cuancltt sc trate de especialidadfhrnracéuticagenér'ica,la dcttorninaciírnestar¿i
constituida por la Denoniinacitin Oficial Española o, en sLldelccto. por la denotttinación común o científica acorlpañacladel norrbre o nlarca dcl titulal o fabt'icante. Las especialidadesf'armacéuticasgenéricasse identifical'ánpor llevar la sigla
EFG en el en\'¿tscy etiquetrldogeneral".
lrt¡ Circulur -1,/97estrblece en un apartad()II lir docunrentaciónque habrá cle prcsentarsepara la solicitud dc autorización por el procedirriento nacional:
P a r t eI A : A n e x o L S o l i c i t u d d e c o m e l c i a l i z a c i ó n .
Anexo II. Datosadministrativtts.
Ficha técnica
P a r t eI I l : I - B - l .
Material de acondicionamiento.
r-u-2
ParteI C: lnlbrniesde expcrto.
Partell: ll-A.
Cornposicitin.
Gttíay rnétodosde validaciótt.
ll-B.
Métodode preparacitin.
clepartitla.
II-C.
Ensayode cclntrolde los m¿rteririles
II-D.
Pruebade controlsctbreproductosintermcdios.
de
Guíay Inótodo:j
II-E.
Ensayode controlsobreproductoacabadtt.
validación.
II-F.
Estabilidad.
Il-G.
Otrasinfbrnraciot.tcs.
PartelV: Estuclios
segúnlas nornrasde la CE.
de bioequivalencia
Ett mavode 1997tienelugaren el MinisteriocleIndr.rstr.ia
sobremediunairtrrtada
caulentosgenériccts
de la innovación.de la
que tratadel genériccl
cor.noc()usecuencia
actualidaden el malcojuríclicoy de los aspcctostécnicosclelos genéricos.
en la c¡ue
l0
Intervienen numer()soses¡rccialistascn los dil-ererttesc¿lnrpos.cntrr: ellos. dos acacle<rnicos de nrilnero clc csta Real Acaclcnlia.lrls Drs. Ylla-Cat¿rliry Salazar.Llrs intervenc t ( ) n c ss c p u b l i c a b l n c n u n f o l l e t o d c c ¿ s ic i e n p l i - g i n a (s1 0 ) .
El Bt¡lttítt Olitiul dcl Estttdt¡de l3 dc rtgostode 1997 publicu la Rcsqluciri¡ cle l6
dc.fLrlio cle-la 1)¡ri't¿¡titt(it'tterul de Funttttt'itt t'Prtnlur'Ít¡.y Sunittrrio.sp6r la c¡uese
acucrda la ptrblicación dc las espccialidaclcsfhrnlacéuticasaulorizuclascn el segunclcl
trinlcstre clel año: ¡ltlr pritncrir vez sc autoriz-ane'speeialidacles
fir¡¡acéuticas -gc,niricas' EFG, que correspondena cuatt'oprincipiclsactivos -alo¡turinol.atenolol,captoprilcr
y naproxeno- y nueve presentaci<trlcs
( l l l. En toclaslas ¡LLrtol'izrcittnes
sc incluye el
tL'\to: "Estil c'specillidaclha sido calificada conro EspecialiriaclFar¡nacéuticaGenérica
(EFG). en los términos previstos en la Ley 2511990,cie 20 cleclicicmbre,clcl Meclicalllento". Pucs bien. en la Resoltlcitin de -5cle rnuvo de 1997 cle la Dirección Gener.al
quc publicir las autorizad¿sert el ¡rt'imertlirrcstrc sc incluyen clos prcsentaciclnescle
ranitidilla sin indic¿rcióndc c¡uesclrn EFG pero qLrela prírcticaclernuestr¿r
c¡uese han
corlrercializudo
c o n t o t a l e si I 2 ) .
El 2 clc clicientbt'ese pLrtrlicala Resolucitin de -il de ocrLlbley el 3 cle lcbrero clel
l99u la clt' l2 de clrero. cotr las especialicladesautorizaclaspara el tercer cudrt() tri_\
I n e s t r e d c 1 9 9 7 r e s p c c t i v a t . n c n t (el 2 ) . C o r r c s p o n d e n ¿ t u n p r i n c i p i o i t er i \ ' o n u c v o
( t ¿ r n r o x i l t n o )e l t e r c c r l l . i r n c s t t e
1 , a o c h o ( a l P r u z o l a n r i.r r n o x i e i l i n a c. i n t c t i c l i n ¿ r .
diclolénaco. cnalaprilo. .ucnrfibrozilo. nilcLlipino ¡' plopolill) cl cuartclrnrnesrre, vat i l t s p l ' e s c t t t r t t ' i t r t t1c sn u c \ l r \ l l u l o l i / t r t i o l l t . st l e ¡ r r i r t e i p i t rl:r e l i r o s ( l t - t c\ c r - c ¡ r i 1 i ' ¡ 1 .
El ti dc Inayo se publica la Resoluci<incle 23 de abril qLrcincorpclracomo EFG un
n u e v o p r i n c i ¡ r i o a c t i v o ( T r a n r a d o l ) ( 1 3 ) .lec l) c l c a g o s t o R e s o l u c i r i n c l c 2 T r l e j r - r l i o c ¡ r - r c
i n c o r p o r ao c h o ( a c i c l o r , i rc. a r b o p l a t i n o c. e l r . r c l o cr .i s p l a t i n o .d o b u t a r n i n an. t c t o t r e x a t o .
tobranlicina. zidovuclina)y el l.l de nol'iembl'eResoluciírnclc 26 de octubre Lluelncorporit scis (clotl'irttlzrtl. doxol'ttbicina.lluorctin¿r.flutarlrida. furoscnticla.inclanamicja).
E l I 9 d e t ' e b t ' e r o c l lc9 9 g s c p u b l i c a R e s < l l u c i < i n c t e 2 - 5 d e c n e r o q L l e i n c o r p o r ¿ i o t r o s
n u e v c p r i r t c i p i o sa c t i v o s c o r n o E , F G ( a c e t i l c i s t e í n a¿
. ulbroxgl.carbaltazepina,
c e f t r i a x o n a c. i p r o f l o x a c i n o .g c n t l r n i c i n a ,n r e t r o n i d u z o ln. o r f l o x a c i n oy v a n c o r n i c i n a ) .
El 20 cle Inayo sc publica Resoluciírnde 28 de abril quc incurpora como EFG otros
nueve principios activos (ceftlnicid. cefbtarirria. diltiazenr, fiut.loticlina.rnidazolarn.
p i r o r i c a t t t . s o n t a t o s t a t i n at .i c l o p i d i n a y v i n c r i s t i n a ) .E s I a ú l t i n t l v e z q u e l o h a c e l a
Dirección Gener¿rlde Farrnaciay Ploductos Sanitarios dado que sus cornpctcneius en
este eampo l)as¿tna la Agencia Española del N,ledicanlento.
LaAgencia tarch. I(rgicrrrncnlc.en pt)nersr-al corricnte _\,noes hrsta el ,1 dc rnayo
d e l 1 0 0 0 . c t s i u n t ñ o I l r ¿ i tsa l c l e .q i r e s e p u b l i c a e n e l B O E l ¡ R e s o l u c i ó nd e l l c l ea b r i l
clcl Presidentede IaAEM con las cspecialidadcstiu'rnacéutic¿rs
autorizaclasy re-qistradas clttr¿inte
cl segtrncltly te|ccrlrimcstres cle 1999.en las c[re I'igur¿ltt)9 prcscntaci()n\
c l c -E F G p o r s o l o c u a t r ou u e \ o s p f i n c i p i o s a c t i v o s( a t l r i k ¿ r c i n a .t r ¿ t c L l l i co c. t u r o x i m a y
).
nilttotli¡rino
DESARROLLO
DE TIN NTEDICANIENTO GF]NÉRICO
El rlen6rninaclo"nteclicar¡cntogenérictl" ha de curri¡rlil c()ttLlll¡ seriede c¿rracterísticas c¡uecondicionalt su tirrrnulación v tccrlologíadt'elatroraci(rn.Así. con respecto¿11
nteclicanlcntode referencia o llcdicanlenttl tlriginal clebe:
l.- Estutlio gulc<nicodcl nlcdicartrento de rel-elencia.
? . - C ¡ r ' a c t e r i t z - a c i tdi ne l p r i n c i p i o a c t i v o c l i s p o n i b l cy c s t u d i o sd c p r e f b r ¡ t u l a c i ó n .
.1.- E,stuclioscle lornrnl¿rciriny técnica dc clabtiracitin.
.1.- TlansL-rosiciiin
a escala itrdustrial.
- 5 . -E s t u d i r ¡c l ee q u i v a l e n c i ac l el a c i n é t i c ac J ed i s o l L ¡ c i ó n( s i p r o c c . c l ee.n f u ¡ c i r i ¡ c l e
Ia firrrna fiu'rnacéuticaconsicleracla).
ó.- Estucliostle estabilidail dcl prodLrctoacabado.
Estudio galénico del medicame nto de referencia
'i' Contcncr el Irrislno principio activo nlcdica[lL'ntos().
'r'Vehiculizar la rnisnta c¿tnticlad
de principio activo medicanlentoso.
'i' Scgún cl caso corlsiderado.tenet'la tllisl.til,t
filrtlra t¡trtriitcéLrtic¿r.
' : 'S c l l r i t r e r l t ¡ i v i l l c l l l ü .
E l c u n r p l i n l i e l l t oc l c e s t l l \ c r LltL e t e r í s t i e l lnsr o \ ' o c ¿ cI l u ee l d e s t r l ' t l l l og a l é n i c o t l c l
(11ue'colr¡rrende
desde los estudios de prelbrruulacitin v fitrlnulaciíln hast¿r
¡:rltrclucto
u
n
a
t
e c n o l o g í ad e e l a b o r a c i < i na p l i c a b l c a n i v e l i n d u s t r i a l ) s e ¿ r
c
l
e
el establecimiento
nt¿istlificultoso quc el desalrclllo galénico dc un ttuevo pt'odueio. Etéctiramentc-.cl
n t e d i c a m c n t og e n ó r ' i c oc l c b el . j u s t l r s ea u n i t sp i l r - l t avsa c s t a b l c c i d a s( y e l l r . j t r s tec\ u e t ( )
Es la prinrera ctapa a realiz¿rr,ya clueha de prclporcictnarla sLrticicntcinfitrmación
colno para pe|rnitir diseñar un¿ttbrntul¿tcirindeterrrrinada,v scguir u¡¿rtécnica de elabor¿iciónen concreto.
Se ha de collocer pcrléctarlcnte el nreclicarnento¿rernulal'.para lo cual sc tles¿u-rollarlin los cttrrespondienles ensavosgalénicos en llncirin de la fblma fhrmacéutica en
q u e v e n g ad i s p u e s t o .
En general. se ten(lrírnqLleconocer las siguientesc¿rracfer'ísticas.
mecliantel¿ircalizacitin de ens¿lvo\expcrittrentlLlcsnecesariossobrc un ntisnto lote cle procluctcl(se
s u e l e s c r d i f í c i l ) . r n i e n t l ' a sq L t ep i r r ae l n u e v o p r o d u c t o s e c s t a b l c c e nu n a s c s p e c i l ' i c a t (n) f L u r c i ó nd e s u l i r r l l t L r l a c i t i vn c l a b o r t r c i o n e s ¿ ip a t t i l c l es u p r o p i o \ ' ( r n . l p ( ' t t i u n i c n e
ción.
cr.rrsiclcra
c¡uctocloslos lotes industrialesson repetitivos en Io qLlerespecta¿lsus caracter'íslicas):
L a d i f i c u l t a d e n e l d e s a r r o l l or l e l n r e d i c a n i c n t rgr e n é r i c os e i n i c i a c o n l a < t b t e n c i t i n
v sislte
de ll Inisma calidad qtre el de rcl'et'cltcirt
de un ¡tlincipio activo ntedicul.uentoso
con la gbtencirin dc una firnl¿r fal'uracéutica(igual si es el caso) con las cat acterísttcas
g a l é n i c a sc ¡ u e¡ r o s i b i l i t e nl a l i b e r r r c i ( r y1 1c o n s c c u e n t ca b s o r c i < i tcil c lp r i n c i p i o a c t i \ ' o d e
firrrna bioecpriralenteal de ref'clencia.Dicha exigencia de biocquiralcncirt plctvt'rclt
. (-antt l¿'t'í.¡liLu.t
rtrgttttolá¡)11¿'¿¿.r:
Asl)ccttl. color, olttr. sabot. ... Est¡rscaracterísticas pueden d¿trvaliosa información sobrc el tipo de fr.rrmulacicinutilizaclay sobre su
t é c n i c ad e e l a b o r ¡ r c i í t nA.s í . u n c o n t p r i r r i d o p u l v c r u l e n t o( n o b r i l l a n t e )p r e s u p o n eu n a
ditlcultad cn la corlprcsiítn. un sabol dulce presupone Ia Lrtilizacirinr,leunos dctelrninados excipie.ntes.etc.
cprcel desarrollo galénico sea largo y complejo. en el sentidclde ser obligado el etrsayo
etrtl'esí, ctln el fin clc ctlrtseguir
tlc diversas lirrrtuhciorrcs con nlíniln¿isdif'crenci¿rs
r ¡ n un . r í i x i n r sau p e r p o s i c i r ' rdne l a s c i n é t i c a sd c l i b e t ' a c i t i nd c l p r i n c i p i o a c t i r t l .
galénica se cncuentra la b¿rsepura la obtenci<in de un correcttr
En la ini,,estigaciítn
lornttrlacitin
nredicuntc-ntosenél'ico.cladoqr,rcserii la c¡uepodrít ofreccr una ¿rclccu¿tda
dcl mediesenciales
las
c¿u'¿rctcrísticas
la
ideal
conseguir
elaboraciírn
l,establecel
¡rirra
euncltto geneírico.
Dc la expericncia que al respecto se ha dcsarrollacloen la Unidud cle Tecnología
FlLt'ntucéutic¿r
dc I¡ Facultacldc f--arrnacia
de l¿rLlnivcrsidad de Barcelona. r¡ue cs la
hase de filncionanrielrto dcl Servicio dc Desarrolkr dc Me'clicalrenlos(SDN'l) de la
Facultaclde F¿rrniaci¿r
cle la Universicladde B¿rcelona. dotado de un¿ r'r.roclerna
¡llanta
ltilttto. se ha establccicloLln¿lpallta de trabajo en el des¿rn'ollogalénico de nrcclicarncnt o s q c n é r i c o sd i v i d i d a e r ns e i sf ¿ r s e os et a p ¿ t s :
t2
' Cttnu fcrí.tÍit'tt.t.lí.tit'tt.t:
Dcsde las dirnensioncsen el c¿rsode conlprirnirkrs,hasta
el pH en crasode solucionesacuos¿ls.
En firnción del sisternl f'ísico-químico,se aplicarán unos u otl'os ensayos. sienckrnecesarioetectuar un núntero rr-tínir-no
de delerminaciones ct'rnel fin cle obtencr el comportarniento medio estadístico.
' Curucferísfit'a.sgulénicu.i:Todas aquellascluese clerivende l¿r
tcllnta farmacéutic a ¿ re s t u d i a r . T e n d r í n c ¡ u e r c a l i z a r s e t o d o s a q u e l l o s L r n s a \ , o sc o n l e m p l a d o s e r r
farnacopeas v los no incluidclsen las nrism¿rs.
utilizancloen toclocaso mélodos normalizaclos.Es inportlnte clbtenerunos valores mediclscon sus correspondientes dispersiones (clesviacionescstándar.coeficientcs cle r,'ariaci(rn).
con el fin cle conocer I¿rv¿lriabilidad entre lotes.
'Cttt'<tclcrísfittt.t t¡uímitus: Dcbe estudi¿rrse
la riqueza ¡' unitornricladdc contenido
en principio ¿lctivoy comprobar su adecr¡acirina las especificacionesteírricas.ya que
l3
v su dificultadparalormusu vilriabilidadpuededar inlbrmaciónsobresu r-stabilidad
los l'esultactos
para
c()tllrastar
puede
ser
útil
su
corlocinricnto
Adenlís.
de los
l¿irla.
las inrpurezas
del prinTambiéncs importantecletern)inar
ensayoscledisponibilidad.
en cl producto.ya que inftlrmaránde las que pttedeaportarlir
cipig activoexistentes
matr'riaprirnaa t¡tilizar.
. Cunrcfertstit:ustlc di.sponibilidad" in t'itrut". Se llevaríra c¿lbosu estudiocuando
a estudiar'.
En cl casode una frtrma
proccda,en función de I¡ lblma firrrnacéutica
de disolucitin"in vitro"
el cstuclioclela cincrtica
srilida,esintprescinclible
l¿rrlnacéu¿ica
lo cLrald¿rrliideade sr.rliberacióna paftir de la tbrmafarntacéutidcl plincipio¿rctivo,
cs.quizás.lo másproblemáEFG a dichacinóticaestablecida
ca. El ajusteclela futur¿r
rlLreprovoc¿r
un grannitmerodc ensatictt v clifícilde consecuir,siencloel parámett'o
pcqueiras
variactottes
clue
se
clitérencirtr
sí
en
cuansólo
entre
fbrnrLrl¿iciones
con
),os
titativasde suscttmponelttes.
"in vitr-ri'suelen
declisponibilidad
determinar.
el
en .urannredida.
EstascaraclL-t'ísticas
y cl tipo de tecnología
a utilizaren su tibricación.ya que la corccta
tipo de firrmulación
de ambosflictclreses la cluedarálugara la cinétic¿r
de liberacióndeseada.
cornbinacirin
cleIiberacirjnconha cled¿rsea lusnuel'astirrnrasfarrnaciuticas
Especial¿rrencitin
con
trolada.ya que obligaránal desarrolkrde fbrniulaciones
v técnicasno h¿rbituales.
problernática
la consi-guiente
en el momentode su aplicacirin¿rnivel industrial.Iln este
caso.\'¡ existealgúnejenrplode EFG autorizarl¿r
con unrrcinéticade liberacirinrclati\ ¡ a r n c n tpel o l o n g a d da c l p r i n c i p i oa c t i v om e d i c a r n e n t o{sc(o) r n p r i r r t i d d
oe
sd i l t i a z e r n ) .
Caracterización del principio activo y estudios de preJbrmulación
Una etapamuy importantcy. a menudo.poco cor.rsiderad¿r,
es la obtenciónclel
p r i n c i p i oa c t i v or n e d i c a m e n t ocsoon l a m i s m ac ¡ l i d a dq u ee l v e h i c u l i z i r cpl o re l n l e d i canrentode ret'erenci¿r.
prima puedenserdiversosy suele
Los proveedores
dc m¿rteria
tcncrseen cuentael costeecontimicode la misrna.Ahora bien.es inrprescindiLrle
exigir la entregacJelDMF (l)rug MasterFile) en su parteabierta.par¿lsil estudio\: comv
¡lrobación.así con'lola entlegade un¡ mlleslrade productclparasu c¿rlacterización
cortocirnientt'r.
En krs estudiospreviosparaconocerel medic¿irnerrtcl
genérico.ya se ha generaclo
la suficienteinfirrrn¿rcirin
conlop¿lrrintuir l¿rcalidaddc l¿rrnateriaprimautilizada.Por
tanto.sc ha de encontrarLrnproductode simil¿rcalidadya que.si no esasí.dificilmente
cotl la tbrmulacióny la tccnologíacleelaboracirin
que
se podr'ánresolvelkrs def'ectos
puedatenerla ll¿rteriaprirnade partida.
Una vez escogidala rnateriaprimai.sobreel lote destinatloa hacerel desarrollo
g a l c i r t i c os e l l c v a n a c a b o l o s c o l r e s p o n d i e n t e es s t u d i o sd e c l u ' ¿ r c t e r i z a c i ryi n
lr+
prefbrmulación.
Estáclaro que el punto de partidaparala fbrmulaciónde un nuevo
rtteclicamento
un nuevonreclicanrento.
(la EFG se ha de consider¿tr
ya que plolrablequeel originaly tendráunatecnología
llientelleviLriitlif'erentes
exci¡rielttcs
clcelaboracitin propia) lo constituyeel principio activo r.neclicanrentoso,
del que el tecnólogo
tarmacéutico
quc reuniry estudiartod¿rla infirrnración
tenclrír
relacionada
con laspropiedadesl'ísicas.
quírrticas.
gale<nicas.
así conrosu cor¡poltarniento
y evcllucirinen el
ttrgunismtt( l4). La car¿tclet'itz¿tción
de cstaspropicdadcsconstituyela etapa cle
prelbrmulación
necesaria
paraalcanzarlastt'escu¿rlid¿rdes
fundantentales
del ntedicarnertto:estabilidad.
y cliciicia( l -5).En estecaso.tambiénimplicaobtenerun
seguriclad
que pl'esente
Inedicamento
la Irtistnabiodisponibilidacl
que el de ret'erenciir
o innovador,paralo cual se podráestablecer
la siguienteprogresiónde estudioexperimental:
'i'Tcrdtrs
lcrsensayosirldicadoscorrespondientes
a la ntono,qntliu
cle.funrrutopeu
del producto.si se encuentraen farrnacopea.
En el casode que ¿Lsí
sea,algunode los
cnsayosdescritosa continuaciónya no seránecesario
ef'ectuarlo.
't CuntctcrisÍit'ust¡rsak¡lélttittt.sdel
Debe des¡trituipio u(Íivo nrc(l¡('dtneilÍo.\o'.
cribirseel fármacodefiniendosu aspecto,
color.olor.sabur(si procede).Estascaracterísticashande mantenerse
lote a lote y ayudarána empezara definir la posiblefirrmulacirin.E,sevitlcnteqr-resi el l¿ír'nraco
prcsentaun olor o un saboldesagradiibles.
se
tendriique plantcarqué excipientesserírnecesarioutiliz¿rrpara inhibir dicho olor o
sabordesagradables,
sobretodo si el rnedicarnentcl
no presentamal olor
de rcl'erencia
ni rn¿rlsabrlr.
'i'Identifit ut'ión v estudit¡tle lu purc:.ttrlt'l
¡trotlut:to'.Puedeidentificarseel producto aplicandotécnicasanalíticascomo IR o RMN. dcspuésde lo cual podráhacersela
determinacirin
de agua.¡'csiduos
de disolventes.
mctalespesadris.
iurpurezas
de síntesis.Es funclarnental
la cletcrminaci<in
cualitativay cuantitativadc las irnpurezas
y susque puedellevarcl principioactivomedicanrentoso
tanciasrelacionadas
procedentes
(disolventes,
de su síntesis¡,/omateriaspriniasutiliz¿rdas
paraobtenet'lo
equipos,etc).
En relaci(rncon las sLlstancias
relacionaclas.
tenersecuicladocon lasclueaparecleberá
cen en el principioactivomedicamentoso
que se estáestudiandoy no en el medicaprobablernente.
mentode ref'erencia;
el proveedorde la materiaprima que se estudia
no esel nrisnroqueel que proveeal laboratoriopropietariodel inno",adol"y
estopuede
procesode obtención,
¿camear
ll aplicaciónde unarutuclcsíntesis
clif-erente,
disolventc's
e intermediosde síntesis.
E,lprobler.nn
sepresenta
cu¿indo
setienensust¿rncias
relacionadascon el 1'¿irmaco
no descritas
lo que implicaquedeberánconoceren fhrmacopea,
se (cstructuri.r
nlolecular).sabericle¡rtiflcarlas
y, por consiguientr'.
eurntificirrlas;en
estecaso,es fundamental
clisponcrde un bucnDMF clela matel'iaprimaqr-re
describa
y dé a conocerla manerade analizarlas.
¿ilmáxinroLrstas
sustancias
Por otro lado.
convendríaconocerlos posiblcsploductosde degradación
del prirrcipioecti\,()que se
e;t¿iestucli¿indo,
y cuantificarlosanalític¿unente;
cclnel l'in de saberdetectar-kls
tambiénaquíes fundamental
forzaexigirqueel DMF incluyalosestudiosde degradación
da.es decir,estabilidad
en condiciones
fbrzadasde luz. temperatula,
humedad,oxida-
l5
c i ó n . e l c . , a c ¡ u eo b l i e a n l i t s I . l o t t n ¿ tI sC H ( 1 6 , l 7 ) . y a q u e s i n o s e ¿ r p o r t a n
en el clich¡
DN{F sc tendrán clue realizar como estudios de prcfirrrriulación expelimental etr la
plantcadaen el propio laborator-io.
inve'stigacir'rn
't' E.sfudit¡de lu st¡lultilidtttl del
¡tnrluLto t'tr di.fert'rtfc.stli.st¡lvculesr..fúnduntenfulAdcrniis. dehe cstudiarsc l¿rsolLrbilidaclen función clel pH de la solunt(nt(, (tt rr,grrrr.
c i t i r r . E s t e p a r i i r n e t l o . c ¡ u e t i e r r c i l l l p { ) r ' t u n t c .isn r ¡ r l i c a c i o n e s t e c n o l ó g i c a s ¡ ,
sc constituye como un par/trnetrrlfunclarnentalpara dcfinil la calibiofarrnacéutic¿ts,
cl¡d dc la materia prirna estudiada:es l.rosiblcencontrar dif'crenciasrespectoa las cst¿rblecirlase lt iitrtri.tcttpeay rcspectoa la propirrdel protlucto dc rclérencia, io cual puedc
pro\'ocar unas claras dil'crenciasen las cinéticas de disoluciírn qr-rese hagan cle la fbrfirrrltulada(en el caso ric ser sólida) o bien dif'crcnci¿rs
nr¿rl'¡ntr¡cc<Ittica
e n la absorciírn
clel plinci¡tio activc'r.con el consiguientc riesgo de no curnplir con l¿ic¿rr¿tcterística
de
scr biocquir.alenlecon relacirin al de rclcrcncia o innovador'.
':'Mttrlitlrtgítt cri.¡tulinu v
c.ri.ttett<
id de ¡xtlirnot'fits.E,snecesariorc¿rlizarcl esttrdio
dcl lipo de cristalización y clif'erenciacirindc polirnorfbs ntedianteclifracciírnde rayos
X u otr¿rtécnica adecuacla.va Llue.segrincl cstaclclde presentaci(in(alnorfir o cristalintt). puedertvariar las propieciadesclc la sust¿incia(solubilidad. punto cle fusitin. compoltarriento írptico. clensidad.estabiliclad....). Es bien conocicloque las dif'ercntcsprclpiedadesde solubilidad de las tirrrnas anrorljrs y cristalinas sorl de gnrrr irrrpollunciu
ctt¿tndola velociciaddc disolucitin conslituye un factor limitante del proccso cle absorc i t i r t .A s í s e t i e n e e l c ' j c n t p l ot l c l a c l i a c e t i l n r i d e c a m i c i nqau. e s c u t i l i z a c l t c s t a d o¡ m o r f i l v a q u c I a s f i t l r t t a sc l ' i s t a l i n ¿ t(sr t t u c h n n r e n o s s o l u b l e s l p l c s c n t r r nu n a n l u y b a j ¿ L
b i o d i s p o n i b i l i d a d( l - 5 ) . P o r o t r o l a c k r .l a e x i s t e n c i ¿crl e p o l i m o r [ o s h a c e c 1 u en. u r m a l mcnte. una sttla fbrma polirn(rrfica sea ternroclinírnricantente
estable para unas conclicitlrtesprcestableciclus
de presitin y ternperatLlrur.
prcscnt¿rnclo
tarnbién clit'erente¡runto
cle l'r-rsión
y solubilidad: incluso debe tenersccn cLlcntaque hay principios ¿rctir,os
eon
closlormas ¡rolintrirficas.sierrdosírlo urrade cllas la tcrapéuticantenteactivu o dc buena biodispclnibilidacl.En este caso. clcbetcncrsc claro qué ntclrtblogíaclistalina y qué
lorma pcllim(rrficaes la utilizada en el medicalrcnto innovador y cuál es la quc ofrcce
e l p l o v e e d o l ' c l el a n t l t e r i a p r i r l u q u e s c c s t ¿ci s i l u d i a n d o .
'i' EsÍudt¡ de hitlnttut'iti¡¡.
Los fánnacos pueclcn crist¿rlizarincluyendo cn la rcd
cristalina ntoléculasde solvato {H.O) eolr estequiornetríafija. dando lugal a nrolc<culas
stllvatadaso hidrat¿rdas.
que se conocen como pseudopolinrurtirsy pueclenvariar l¿rs
p r o p i e d a d e sd e s o l u l ¡ i l i d a d 1 l ' u n c l a m e n t a l r l e n t ed)e l p r i n c i p i o a c t i v o . A s í . a l g u n o s
flt'tttrtctlscttltto l¿tarnpicilina. c¿rf-eín¿1.
tcol'ilina y otl'os.se pl'esentanen tbrma ¿tnhiclra
e hidratada. clif'erenciítndose
si-enificativamentepor su vclociclad cle disolucitin. La
cletcl'minacirindel estado de hidrataci(rn se pueclehacel por análisis tér'rnicoclif'erencill o bien por difraccirin dc' rayos X.
't' [)etenttinutióu
del tantuñr¡ de ¡turtít.ultr. Es un ¡r¡¡.¡l¡¡etr()ilnp()rlalttc por sus
repercusiones en lcls ltrocesostecnol<igicosy cn las característicasbiotarntiLeiutieas.
ló
El r¡isrno tar¡¿tñoelep¡r'tícula ),su dislribuciírn. inflt¡ye en toda una serie cle aspectos
tanto de materia prinlr conro cleprodueto acabadtt:cantcterísticasorganolépticas.unifirrrnidad cle c6ntenido. cstabilid¡d física y quírnica. propicdaclcsrettlógicas,veloci. a r e l ¡ c i ( r ne x i s t c n t t ' c n l r cc l í r r e as u p c r f i c l a ctll e d i s o l L l c i t i n , r , r , e l o c i c lral er la b s t i r c i ó n L
y
la
velociciad
tle tlisolueicin se cviclenciu rnediante la
cial de las paltículas sriliclas
(
1
8
.
l
9
)
.
N
o
¡
,
c
s
W
h
i
t
n
e
y
U
n
e
.
j
e n r p l ob i e n c o n o c i t k ) s c c n c u c n t r ac n l a
e c u ¿ r c i r i cnl c
l
¿
t
c
u
a
l
d
e
b
c
s
c
r
n
r
i
c
r
o
n
i
z a c l ¿pr a r a p o c l e r t e n e f r rn ¿ tc o r r e c t ¿ l
-griscofulvina.
bioclisponibiliclad.
'i' (-ttrutÍtrí.stitu: reológitu,l. EI cttnocinrientodc l¿rsc¿ractcrÍsticasleológicas
del
p l i n c i p i o a c l i v o r n e d i c a r n c n t o s soo n l l n d a m e n t a l e sp a l a e v i t a r l ¿ sc l á s i c a sp r o b l e m á ticas en la fabricacirin clel r¡cdicamento. que pueclensupr)nerunl l¿iltade unifirnniclad
dc peso en l¿tsunidittleselaborldas o Lurainrposibilidaclde hacerlas.Es neccsariodeternrinar la capacidad de flujo y el írngulo de reposo. entre otros ensayos,con el fin
clc poclerdetectal carenciasclLrcpcldrírnscr soluci()nadasbicn con l¿ tolnrulaciírn 1añad i r e x c i p i en t e sq u e f a l o r e c e nl a l e o l o g í l t ' i n a l )b i c n c o n l a a p l i c l c i r i nd e u n a t é c n i c ad e
el¿rbolacitino dc otra. En el cuso de fárrn¿cosclcstinackrs
a la fbrnr¿rftirrnacéuticaclel
conrprinrirlo. dcbe tenclse en cuenta tunlbién cl estudio cle sLrca¡racidatltlc conrpresión.
':' EsÍtttlir¡.¡da ¿'.ttubilidu¿l.
Se-eúnla rLrtadc súrtesis utilizaclapuetlc obtenerseun
(la plcsencia dc rnetalcs pesadoso imptu'ezaspLreden
de
duracitin
dit-crente
¡l'oducto
al'cctara la estabilidld del productcl).Estos esludios dc estabilirlaclsc eltcuentranperf ec-turnente
clefinidosen las crlrrcsponrlienteslCH t ló. I 7 ). cn tkrnde se espccifican l¿is
condiciones de los estLrdios de estabilidacla corto plazo (cstabilidad acelerada.)y a
lar-lo plazo. en f'uncirinde las zclnasclimírticas consideradasy dcl lugar etr clonclese
e t l t n e t ' e i l t l i z t t tc' l i n t t c r ( ) n t c ( l i r ' i - l t n c t t tlt)l e
. l : . rl l t ¡ \ i l t ¿ rI l l i U l e t i rJ c r r ¡ 1 ¡ 1s¡e c 0 l t l c t t t ; . t b l t
anteriorrnente.hace lalta clisponerdc estudios en condiciones arnbienlales ltlrzadas
( h u n r e c l a dl .u z . o x i d a c i r i n .s o l u c i í r ní c i r l a . s o l u c i ( r na l c a l i n a . . . . )p. a r a d a f a c o n t l c e rl a
cstabilid¿rdclel principio ¿rcti\'or.nedicaurentoso
frentc a las mi:tnas. las preetueioncs
dc almaccna.iey de traba.joa tener en cuenta y. si en estas condiciones se rompe la
nlolécul¿. colr()ccrlos procluctosde cle-ulad¿lcirin
a c¡uccla luglr. Todo eslo es exi-sible
quc se encuentrecn el corresponclientcDMF clcl principio acti!o medicurnentosoque
se es(írtraba.jando.pero la le¿rlicladinrlica que nruy poc¿rsveces el provecdttr dispone
d e e s ( o se s t u d i o s .
':' E.stutlitt.stle torrt¡ttLfibilidud t'on e.rt'ipienfe.s.Para desarrollat con'eetrtmetlte ll
fil'rnulaci<in deseada.de nlanera que se obtelrgi.rnIns nivelcs rle c¿liclad.scgtrridad.
eficacia y estabilidad exigiblcs (que deberirn ser los urismos quc los del protltrcto de
re I'et'enciao ilrnovaclor').
cs necesariodcsarrollal los corlespondientcsestucliosde comp a t i b i l i d a d c n t r e l o s e x c i p i c n t e sy e l p r i n c i p i r )a c t i v o r l t e d i c x l n e n t o s oA. r a í , / d e u n
cstucliotcórico. en el cluese hace la priniera ele'ccirinde excipientcs.se hará el estudio
principio actilo-excipiente
r.nez.clas
bin¿rrias
expcrirrental ile cornpntibilidadprcpararrclo
cu proporcionesdeterntinadls que sofán someticlasa condicioncs de estabilidad lbrza-
l1
das' deterniinírndosela alteracirin dcl lárnraco analíticamente
a Io Iargo clel ticrnpo
rneclian(e.
técnicas crrtm;rtogri'rficas
(CCF o HpLC) o aniilisis t¿nnicc,
Oitere¡rcial.
Seleccíón del pntvcedor del .fiirmat.o. Anttilisis del DMF
Ell firncitin tlel apartaclttantcrior. es eviclentec¡uc clehc seleccion¿rrse
adecuacla¡rlenteai labricante r-lela ntaferia pl'inra activa. Para cllo. la prinrer-a
exigencia técnic¿r
c o n s i s t cc n l l r p e l i c i ( r r d
t e l c o r r c s ¡ r o n t l i c n tD
e M F p a l a s u e s t u c l i ,y, a n i : r l i s ids e t a l l a c l o .
c¡ucpuede ccntr¿rrsecn los siguiente:sapartaclos:
' Pt'ittt'iltit¡tttÍit'tt tttadit'unt(trfo.\o.
Se estucliarírsu aclectracióna Ias necesiclades
gctlel¿tclits
pot'cl laborat{)li() \. en c.gnerctrr.u la lar.ntacope
a gficial, clonciese encuentre
ln rtrtlnografíltcleI fi|llaco (si es clueexistc). prclcrerrtenrcnte
en Ia Rcal Far.r¡ac.pea
Españtlla.Flrtnacopea Ettropea l" Eclición o USP 23. El
lirbricantc rendrá Ia obligacitjn dc scguir unl detel'nlinadantonoglal'íaclefirrntacopca(si
exisle clc acluel princi¡ri<litctiVo tllcdicltlllentoso).lo qr-reel laboratono conrprobar¿icon el c¡stnc¡io
cletallaclo
clc los ens¿tvosqtre describe. cspecilicaci<)nes
que consiclereI, nretoc¡rlogirrscleensayo
(JttcLttiliri"l.En cl I)MF cleberítnenc()l)trafse
los ellsay¡c c¡ueutiliza el lulrr.icu¡tepara
dcs¿tl'rollarcl colltrtll dc caliclaclclel proclucto. illdicanclo
para cacla un. cle cllos la
lrtlllli'leopeilque slsue. es¡recificaciclnes
y el ntinrerocle PNT e laborackra tal ef-ccto(se
los pNTs clis¡loni trlcs).
¡ruedcnestucli¿rr.
''lí¡¡¡¿'r¡r'
.t'.fitbritttt'ititt.Dcben tencrseen cLlentacluelclsprincipios actir,,gsutilizados en la llrb|icacitin tle tllcdicatnr-ntosgeléricos.
n ser obteniclospor cliterentes
¡ruecle
r'í¿rs
de sfutesisa c()rlo se ha .bte nidt¡ ra ruate'ia prinra
crelin'.v.trur ¡,. en consecuenclil' presental'dil'erentesperfiles tle itttpurezas.
clisolven(esresicluak-sy propiccl.des
físico-quÍrrlicasv. por tanto. al'ectll'la caliclacl.
Io clue poclríainllLrir en l¿rseguriclaclv
efieacia clel ntcdicrrntentoscnérico a rlesar.r.ollar
(20). Así. r¡eclianteel DN,IF.se ha
clc
corloccr la plarrta cle flrbricacitin clel
y
¡rloclucto su aclecuacitinll cunrplirnient. cle
NCF' El csttrcliotetil'ico de la ruta de sfutesis
clel thrrriaco cleberi clcnrosrrarque es
t iable y cohercnte. siencloinlpo|t¿rnteconocer
las sustanciasauxiliares c¡ueinterviel)en cn la ltlislll¿tctln el f in dc pocler cletcrnrinar
el origen cle posibles clisolventes
I'csiclualcs<l' sitttl. irnpttrezits\'/o sttst¿urcias
lc.lacionada.qua pra,t"n estar presentes
en el producttl final clesfutesis.?ttrlbicrnes inrportante
incitliren el estuclroclel c.ntr.i
cn el procesclestablecicloporel fablicante.
cluease-erurarír
un¿icleterrninacla
caliclailclel
¡rt'odttctoV una correcta reproclr-rcibiliclacl
clcl nlisl.noen tod()s los lgtes c¡Lrese lirbritluell' todo ello se ctlrnpletltl'ícon el cstr-¡clio
cie valiclacitinprospectivo dcl proceso cle
firbricacitin acl.itrntaclo.
Tantbién se clebcrírpresrirr cs¡.rccialarenciirn
a la c'rrect¿r
tt'¿rzabilidacl
de cada lote f¿bl.icackl.
'Cttnt<lcri:ttt'i¡itt
tlel princi¡tio (t(tir'o. La cstructura quírnica clcl fál.rnac.
estara
clllralnente evidencitrclapor nreclio
de la ruta cle súltesis anteri.rrle'te cstucliacla.
l.
cttal p.sibilitarlt la caraclerizaci<ln
clel product.. El thbricantetcnclriiclueap()rt¿rr
estu-
clios cle caracterizaci(inquúnica lo lnís complettts posibles. qne puedan corn¡lrcnder
técnic¿rscleanírlisisc6mo la espcctrometrí¡ de nlasas.RMN. lR. UV. HPLC. etc. Con
cs{o sc est¡bleccrirnultas respuestasdefinidas por p¿l'tedel fál'lllaco ctlnsiderado,que
cleber'írn
ser repctitiviis cn todos los lotes. Llt caracteritzacitinfísica del prilclucto' irnse basaráen l¿1deterr.ninaci(in
poftante para el posteriol'desarrollogalénico del rnisnt<1.
punto de fusión, pH-pKa.
s
o
l
u
b
i
l
i
d
a
d
.
c l e s u s c a r a c t c r i s t l c a si l ' g a n o l é p t i c a s ,
poliltlrnrisrno v granultlrnetría.fundalllent¿rlnlenlc.
. Desurn¡llo tutulífit:t¡.E,l fabricante inclicaráqué rnótoclosanalíticos aplica para el
estucliocle cada lote del principo activo fabricado. siendo deseable su adecueción a
alguna farntacopet. En cualquier caso. siernpreque así lo requiera la tócnica analítica
se tendrír que exigir sll correcta y c<trnpletavalidación. Es irnportante
clesrrrrsllacla,
cornprobaren el misrno labclratoriola reproducibilidad de la técnica analíticu ,,leserita,
llevancloa cabo el estudio expcrinental neces¿irio:dicha técnica ha de ser reproducida
en el laboratolitt thrmacéutico contt'rcontrol de la ¡rateliu prinra que se recibirá. coll la
n r i s m af i a b i l i c l a d¡ , e f i c a c r a .
. Estudio de inpureLts. El estudio y el conocimiento correcttt de lus sustancilts
relacionadas.irnpurezas y disolventes residu¿rlesque puedan acornpañitt'potencialrrcnte al fiirmaco sintctizudo.es clc vital irnportanciirpara rrsegurrl ulla buetta caliclacl
El f'abricantccleberír
de la nralcria prima qu.'será lu basc de'l rrredicurnentogenL<rico.
que identificar
que
tcnclfá
adjuntar relación de sustanciiisrelacionadascon el títrntaco,
la técnica
aportarít
y rclacionar con ulta cstructLlraquírrica definida: lógicantente.
(iclentificaci(rn
c()rrectanteny.
si es cl caso. cantiilad).
anitlíticadc cgntrol de caclauna
te valiclada.Tambie<nen este apartircloclebcránconsiclcrarselos disolventes ulilizaclos
en la rurtacle síntesis.que cleberánser clescritosostén o no acompañando al producttl
final. L(tgicamente.se disponclráde una técnica analítica (trornralntentecromatografia
de gases"Hcacl Space") para la iclentificacitin1'cuantificación cletl'azasde clisolventes
en el fírrnuco. Pol otro laclo.cabe destacar la posible t'xistencia clc polirn<trfisrnoen
la sustanci¿ractiva ntedicar.ncntosa.de mucha importancia desde el pr-rntode vistii
g a l é n i c o y . r n u c h a sv e c e s ,d e l a b i o d i s p o n i b i l i d a dd e l f á r n t ¿ r c oE. s i n t p o r t a n t eq u e e l
f a b r i c a n t ea p o f l c e l e s t u d i c c) o m p l c t o d e d i c h o p o l i m o r f i s t n o c u a n d t le x i s t a .i l l d i c a n clo la técnica cle iclentificacirinde ¡rolinrortos y descripcitin cle la nletriclicay especificaciones.
. Ct¡ntn¡l le t'ulidud dcl protlucto.finul de .sínfe.sis.
ensayos de conSe estuclial'¿in
rto
¿lla f.armacopea
tlrl de calidacl.observirndosu correcta viahiliclad.su adecuirci(rno
y su posible estudictde validación. cuando proceda. Es importante conocel'y analizar
los bolctines de análisis que oliece el tabricante de cada lote generado.que deberán
estarc()rrect¿lllentecontbl'madosy ajustarsea los requisitttsestablecidtls.Este control
de calidad tleberá podel ser repl'oducicloen el laboratorio farmacéutico sin problenras.
Es obligado c¡uelos proceclimientosde control se cletallenen el DMF. con objeb de
poder ser reproducidos por un Lahoratorio Oficial de Control que pueda veritlcar el
cunrplinriento de las espccificaciclnesestablecidasen la Inateria plima (20).
IE
l9
'Estudü¡ de estubilida¿l.
Nonnalmentesueleser la asignaturapencliente
cle la
lnateriaprintaactiva.En et'ecto,es dil-ícilencontnrrestudiosde e\tabilidaclexhaustivos y completosclcl productopof partede su l¿rbric¿rntc.
El estucliode estabiliclacl
deberíaenglobartrcs ¿rpartados:
cor.nplcto
estabilirlad
en concliciones
fgrzaclas.
esf¿rs c e l e r a d a( sc o r t <pt l a z oI C H ) , yc s t ¿ r b i l i d aedn c o n d i c i o n enso r b i l i c l a de n c o n d i c i o n a
o r g op l a z oI C H ) ( 1 6 . l 7 ) . E n c u a n t oa l e s t u d i od e e s t a b i I r a l e sd e a l t t t a c e n a l n i e n( tl a
fbrzaclus.
lidad erl concliciones
se clcberíaconsiclerar
la erposicirinclel fárntacoen
n o r m a l m e n teel e v a d a :
c o n d i c i o n cfsb r z a d a cs l el u z l v i s i b l ey U V ) ( 2 1 ) .t e r n p e r a t u r( a
7 0 ' C . l 0 0 " C l e. t c . ) ,e n c l i s o l u c i t i ná c i d a( r ' a r i t ' rpsH s ) .c n d i s o l u c i ( r na l c a l i n a( v a r i e s
plJs).liente a la oxidación(peróxidos).etc. De estosestndios.se determinará
el tipo
de acondicirllumirnttr¡leces¡rio|irra preservarel prodtrctode los agentes
rlc materi¿rl
y lasconcliciones
externosque Ie puedanaf'ectar
de almacenanriento
ideales.Por otrp
laLlo,cl fabl'icantedeberáconocere identificarlos productosde degraclación
que se
produzcan,
aportandola técnicaanalíticap¿irasu determinacitin
t¿lnto
cualitativacorno
I)e los estudi<ls
crrantitativa.
de estabilidada col'toplazoy a largoplazosegúnlCH. se
dcfiniráel tiernpode caducidadde la rnateriaprima.quc serítdeternrin¿rntc¡
paraesgenéricofbrntulado.Lrigicanrente.
tablecella qr-repodrátetterel posteliormedicanrento
genéricoha de tenerunaestabilidadsemejante
cl trtedic¿rlnento
a la clclnreclicarnentcr
para
lo
clri-linal.
cuales básicopoderdisponerde unantateriaprirnalo suflcienternente
est¿tblc.
que hacenque la firrmulación
cleparticla.a menudoestrict¿rs.
unasespecific¿rciones
Este
preestablecida'
de
comportallliento
respuest¿r
tengaque ajustarsepara tlar ullil
pues
tendrá
farmacéutico.
tecnólogo
para
el
añaclicla
unu cliflcultacl
h"Á., i"pr.-.r"nr¿l
qLrehagaclueel 'lediy utilizarttnatécnicade elaboración
quc haceiun¿rfirrrnulaci(rn
sin contlcerni la
ret'erencia
de
al
igLral
cotnportitmiento
Lln
tenga
caffrentoresult¿ttlte
llo stilo se
esta
semejallzlt
Adelnírs.
clel
mismo.
cle
elabtlración
frirntulani la técnica
en
se
tendrán
que
sino
bioclisponibilid¿id,
o
cle
biot¿rrmaccuticos
itsltectos
a los
recluce
ntr
Para
elltl
final.
producto
general
del
y
calidacl
cle
estabiliclad
aspectos
cuelttalos
genériccr
de la fornlulacióndel medic¡tmento
en que la investigirciiin
puedcpensar.se
o una
frirmaco
llttcvo
un
harít
eon
se
a
cótno
clif'erente
fbnra
de
pueclaplantearse
plnnde
se
ha
investigaciírn
E,sta
conociclo.
fárnlaco
cle
un
farmacéutica
nue"a lor',na
y'
realizrtr
u
ensaycls
los
de
y
sisternática
rigurtlsa
planificación
tearcon una racion¿tl
fol'mulacitin'
prelilrmr-rlación.
de
los
estudios
galénico,
desarrollo
couto elt todo
cielos cnsayosa realizarconstituoptirnizació¡.validaciítny planiiicaciónestadística
al objetivtlplanteado(24). Tal y
tierlpo
pérrJida
de
sin
llegar
pa|a
yen los soportes
en su discursoinauguraldel
Ojecla
Pozo
clel
Alfonso
Pr6f.Dr.
el
1968
c.r.6 dccíaen
pluniticar
estopresupone
todo
Barcelona,
de
Farm¿rcia
cie
Academiu
cursoclela Re¿l
erperiertv
aceleraclos
ensa)'os
t1e
utilizar
cl
lln
ctln
la
inyestig¿tción.
detallaclanrente
ataios
de
encontrar
tendencia
lógica
a
la
ctlneesiones
sin
estadísticanlente,
ciasicleaclas
(25).
deficiente
experimental
basc
s<tbre
unlt
presunciones
o estableccr
El estudiodetalladodel DMF ha tle concluiren la aceptaci(lto no cielprovecclor
y.
por tanto.clela materiaprima rnotivode estudio.Se ha de teneren cuentaclue.por
pltrtede l¿satrtoritlades
sanitarias,
el Dl\4Fes el ntec¿nisnto
fundamental
parac()ntrolar la nrateriaprirnadadocluela correcciónde esteclocurnento
la caliclacl
cle
lJarantiza
ll lllateriaplirnay, en coltsecuenci¿r.
acelerala evalu¡ciónde losexpetlientc.s
clelregis(22).
tro farmacéutico
estucliode
clela matr'riaprima y del ct>rresptlndicntc
A raíz clelir cal'actelizacitin
r¡edicamento
del
fitrrnulaciiin
de
estudios
los
pueden
iniciar
ya
se
pretbrmulación.
por el hechode hacelpúblicl la cotnposicióncuagenórico.Estosse yen fa','tlrecidos
que tambiénha de curnplirel rnedicircunstancia
los
lnedicamentos,
litativacletoclos
puedeno
los
excipientesdeclarados
bien.
Ahorii
o
innovador.
camentocleret'erencia
prin.ra
utilizada
que
la
materia
yit
genérico.
del
para
la
filrntul¿rcitin
no serdefinitivgs
nlismor'
los
nte
a
fre
que
desarrollará
el
cotnportamiento
en
puecletenerintluencia
Estudios deformulación y técnica de elaboración
que ptledenaplicarsesobreun mismo
Por otro lado, las variacioncscuantitativas
y ftrnciírn.Pal'aello es aconse.iable
su
conrportamierlto
variar
puetlen
hacer
cxcipiente,
del meclicamento
al cclnocimiento
en
base
posible,
cornpleto
ntás
lo
un estudio
cliseñar
a los
selnejirntes
excipientes
así
conlo
misll"ttls
excipicntes
los
probanclo
tle referencia,
dif'erentes.
proporciones
y
cleclara cn
<.¡ue
Como seexponíaen la introducciónde estetraba.jo,
alcanzarr-rna
tórm¡la correcta
utta
bttenatécnicade elaboraciírn
l
de medicanrentos
no es nad¿r
fácil: hace
-uenéricos
lirltadesarritllaruna detallacla
inr.'estigaci<in
galénicaparaconseguirlu.
Caberecrlrclar
qttc la esllecialidacl
farrlracéutica
genéricadebedenrostrar
Ia equivalencia
terapéutica
c o t l l a e s p e c i a l i d a dd e r e f - e l e n c i am e c l i a n t el o s c o r r e s p o n d i c n t e e
s s t u d i c l sd e
birtequivalencia.
E,lhechode c¡uelos cornponentes
tle la firrmulaciónr¡eclic¿rmentosa
(excipientes)
y la tecnokrqíar,rtilizada
pueclanaf-ectar
al corrportamiento
clelfárrlraco
en el organismo(liberación,absorción.trí¿nsito,
etc.)(23). hacemástlifícil la investigaciónparaalcanzarla f'órmulaclese¿icla.
Erref'ecto.n()setratncledar lilr.malarmacéu¡lcll ¿lun principio activo medicamentoso
innovadcll'.
inexistentehastael momcnto.
q t t cp e r m i t eu n ac i e t t ¿f tl e x i b i l i d a dc l a d oc ¡ u ee s e l m i s n r oi n v e s t i g a d ogra l é n i c oc l q u e
establece
las especificaciones
del meclicamento
siemprey cuan<iose encuentren
clentro de lasespecificaciones
generales
establecicll¡s
en Ia l'anracopea.
En estecaso.hay
t0
fhrmacéuticose clebenpresentarsiempreel1la docucleclesarrollo
Estosestuclios
r ra r l rs u p r e v i a
c tet n e r i e p
l
u
n
u
e
v re s p r ' e i a l i d al 'da r n l a c é u t i g
d
e
l n c l l t a c i t i cnl er . e g i : l r r r
investigaciírn
una
hecho
que
se
ha
falta
demostt'ar
que
ya
hace
sanitari¿.
autrlrizacitin
y reproducirobusta
una
tilrlnulación
a
lugar
ha
clado
y
quc
ésta
tecnológicacorrect¿t
tle la
cotnponentc
cle
cacla
la
función
que
espccificar
se
tiene
ble. En lt docuntent¿rcrón
que'
especifica
se
justificada.
Asimisrno
cle
ser
ha
tiempo
filrrnulaciíln,que al mismo
farnlacéltttco
desarrolltl
cle
estudios
los
genéricos,
en el caso de los metlicanrent()s
de la fbrmulacióny del
a iclentificartodoslos aspectos
debenclirigirseespecialmente
del prepala
bitxlisponibilidird
en
influencia
pueclen
tener
pl-oceso
de fabricacirinque
2l
rado; una vez identificaclos,se.fijarán
las especificacionesy se seleccionarán
los méto-
i::,:il:J?;¿precisos
queicrentifiquen
cuarquier
cresviación
cre racaricracr
crerpro-
con relaciória la técnicacleelaboraci(rn
cle-berán
ensayarse
todasIas posiblesen
f'uncitindc los restlllados
obteniclos
en el cstr.rdio
tle la lirrmulaciónclelrneclicarnent()
genér'ic.'Se tendr¿i
cn cllentaqltc Ia tec..l.gía utilizacra
puedeh.ccr variarradicalnlentelos resttltitd.sobteniclos
con una nrisrnafilrmulación,pur,,t,,
qu. el estudioes
de -eraninlptlrtancia'Es conocicloque lii tecnología
farniacéuiica
utilizadaparaelaborar cl nledicatnentopuedenlocliflcarel plazcl
cleaparición.la cluracitin
y la intensidacl
de la respuesta
fisiológica,infruyencro
en ra posorogíaprecisa,en Ia rnciclencia
y la
intensidadde los ef'ectossecunclarios
y en Ia estabiliclad
tanto clelprrncipioactivo
nledicanlentoso
como clela firrrnaf'an¡aceturica
en sí (26).Además,se c.Dsiclerará
su
aplicabilidada escalainclustrial,teniendo
er crenta en tclclomor-nento
la
capaciclacl
técnicaparapoderh¡cer Ia fabricacirina gran
escala(tipo de rnac¡uinar.ia.
capaciclad
de
l ¿ rl n i s n l ae, t c . ) .
Por otro l¿do'los estudicls
cleIa técnicacleelaboración
que se haqana lo largodel
clesarrollo
farnracéutic.,
creben
permitirfilar rasespecificaciones
y el srstemacrecon_
tr.l de los puntoscrítictlsclelproceso
definitivoclef¿rbricación,
lo
que garantizarír
la
scguridad'la eficacia.la estabiliclacl
y. en clcf)nitiva,
l¿rcaliclacl
clel
rredicrrnent.
elab._
r a d o( 2 0 ) .
cada ensavode firrnttrlacitin
y técnicade elaboraciónprovoca
el estuclj,-salénic.
del prtlclucttltlbtenickry el análisiscle
su aclecuacitin
al meclic¿lnent.
clereterencia.
Estoobligaa realizarlos corresponclientes
ensayosclec.ntr.l clelii lilr.rnafirmacéuti_
ca consider¿tcla
y del principictactiv. de cnclafbrmulación.
c.n el fi' ue evaluarsu
sirnilitudcon reraciónal meclicamento
de ref'erencia
o innovad.r.cabe destacaren
esteapartadocl estucliodel ensayocle
la cinéticacledisolucirinclcltirnraco
a partircle
Ia fbrnla l¿rrmacéutica
cuancl'éstaes s<ilicla:
dad. que la mayoríaclelreclicamentos
comercializados
stln fbrmasfarrnacéuticas
sóliclasde aclrninistracirjn
.ral (vía de aclnlinistracitinpredonlinante)
es eviclenteque la nrayor-í¿r
clemeclicarnentos
genéric.s
scránfbrnlasf¿trlllactjuticas
sóliclasclelas c¡ue'elestudiociela cinétic.
cledis.luci<in
del lrirntacoa partir cleIa mi.snr¿i
ser¿iun pu.it¡.*,, básiccl,va que ser.á
el que más
infir'nrac'irin
clar'árespcctoa ra p.sibre bidisp.nibiricr¿rcl
crerpr.tluct.. Arcanzaruna
Illlsnlacinética'coll unascurvas
de cantirlacles
clelárniac' rjisueltoen tunción del
tlernpopert'ectamente
superpuestas.
es argocompricadoquedepender.h
cleIa filrmuración diseñaday de Ia técnicacle
elaboración¿tcloptacla.
Transposición a escctlsindustrial:
cual es importante desarrollar las pruebasque sean necesariasen tábrica con la maquinaria definitiva y c¡ncliciones cle tlabaio definitivas. Estas pruebashan dc hacer pclsible la obtencirin de los nrisrnosbuenos resttltadosque se hayan clbtenidoa escalapiloto. de rnaneraqLrela calicladclecliseñoderive en la calidad de confirrnrirlacl.Esto comporta el ajLrsteclc ¡rariirretrttsy conclicionesclc l-abricacitin.de nraner¿rr¡ur-se pueda
clcs¿irrollarla guía cle f ¿tbricacitirlrlcl futuro lote industrial.
Una vez el ¡.rrocesode f'abricacióndel nuevo mcclicamentogenérico queda definido a escala inclustrial,se elaborarán tres lotes a dicha escala para h¿cer cl posterior
estudio de estabilidad sobre el producto acabado y cl correspondiente estudio de
bioequivnlencia.Estos tres lotes con la fbnrulación y la técnica de elaboracicindefinitivos. pueden sc-r'cieun tamaño correspondiente¿r l/10 parte de la cantitlad tolal del
que será el lote incfustrialde comercialización o bien podrá ser de 100.000 unidades
fabricadas,lo que se pelrnite con cl fin de evitar un gasto econórnico ercesivo. Ahora
bien, t pesiLrde todo, Ias AutoricladcsS¿nitaliastrconse.jan
clLre,paf¿i"aval¿rrla consistencia de los lotes de produccitin" sc rcctlmienda la elaboracicincle lotes de tarnañct
igual al de conrercializaciírn(20). Todo ello implica que siempre se han de h¿rcertres
lotes con la nrarluinariadefinitiva y cn las instalacionesdefinitivas v por ello las AutclridadesSanitarias exigen en la documentación de registro la presentacirinde los
correspondientescertificados analíticos de tres lotes, demostr¿rtivosde la calidad producida, de los d¿rtosadministratir,()sque l'rernritanidentific¿rrel procluctcl,f'echa de
fhbricacirin. Iugiil de produccciírn y tarnañoclel lote claboraclo(20).
Es eviclcnle',por tanto. que cl clesalrollot¡.ilrnacéuticodel procluctono tlnaliza con
la obtencicín cle una fclrmulación y Lrnatécnica de elaboración. sino qlre c()ntinuacon
la implantacitin del proceso dc obtencitin en la planta de fabricacitin industrial del
rnedicamcntcl.Para ello es básico en el nlclmento de plantearseel dcsarrollo de un
medicamcnto genérico.tener en cuenta los medios técnicos de los que se dispone en la
fibrica para llevarlos a cabo (tanto si se trata de planta propia como si se recurre a
f'abricaciónpor terceros).Por tanto, deberá planteulsceoll \umil precauciónqué rnedic¿lmentose cscoge. r'ealizandolos estudios plevios necesarios que hagan intuir el tipo
de tecnología ¡r utilizal'en su fhbric¿rción:en este sentido, no sería e.\traño decidir
hacer el clesarrolkrlamracéutico cle un ntedicanrentogenérico sin disponel clel equiptl
con la pronecesariopara poder fabricarlo inclustrialniente.encontrándoscl'in¿rlnrente
blemática cleno poder producirlo y tenef que rccurrir a plantasde thbricacirinexternas.
Tal como cor.nentael Dr. Taxonera. es eviclenteque toda especialidadfarmacéuticaha
de ser fabricada por aquellas industrias que posean un cquipo tecnclliigico adecuado
para garantizaren la producción la efic¿rcia.la seguridady la calidad establecidosen el
estudio experinrentala lo largo de la vida cle dicha especialidaden cl rnercado (27).
fabricaciótt ittclustriql.
Dadoc¡Lre
lo obtenitloa esc¿rlu
piloto pueclevariaral fabricara esc¿rla
rnclustrial.es
necesario.ealiza.krs corresponcrientes
estucli.scretransposicitin
clc cscala,para Io
E,l estudicl de irrplantación a escala intlustlial del rnedicalnento iliseñado debe
¡rcrrnitir pclclerad.juntala l¿tdocumentacirinde legistro un cliagramaen el que fi-uuren
las distintts etapasdel proceso, los pLlntoscríticos sometidos ¿icontrol y las especificaciones pala clichos controlesl hace falta. pues, establecer un detallado prograrna de
22
.J
control en er procesr (rpc = i, process
crntror) que permitael segurrniento
crer¿r
calidaddel nlisnro'Estacaliclarlierír
rcafirr¡aciallevancr.a cab' ra
corresp.ncricnte
r'¿rlidacicin
prospectiva
clela f abricaci(rn
plantezrda.
estucli.quecler.rostra*i
cluela nrisrlla 'seraIepr.ducibledanclolugar a f,tes
can las rnisl'¿rsciaracterísticas
cle
eficacia.
sc-cu
riclad.estabiI idady calitlatl.
su biocquivalencia
Ios lotesquc erl su urolrentotleniostrarz'tn
respectoal productode
r-ledisoluci(rn
qLrcserírutiliziidacor¡o
lefl'rcnciao innqvador.se fi.jalrila especificación
parapocleraceptarsr-rliberaciciny postt'rit-rr
control rutinarioclccaclalote l'abricaclo
comercializacitin.
Final¡nente'
c'n el fin de -Qar.ntizar
la c¿rlidacl
repctitivadel nredicament'genérico' es Imprescindiblc
el cumplinlientnde lasNorr¡as¿.
cu....tu pJricación. certificacroexigid. en Ia docunrentaci<in
creregistro.La especiaridu¿
á.,ru.¿utica genc<rica
esun nredicanrenro.
qre. conror¿rr,
.e ha áe thbricarcurnpri.,,;,.,
;;:r;.; .quelrasnormas
quo garantlcenla caricladde ro producicro
en Ia industria¿,,.,ru.!.-,t.r;es
crecir..
hace
lalta cxigir Ia rnislnacaridadclueseexige
a cuarquier,,,r"¿i.u..nio'inn,,uu,i,rr.
pues
L,n
palabrasdel Dr' Ylla-catali "esta
caliJadturnbiónha creestarpresente
en
la
fhbricaciírr clemedicamert.sgenéricos.que
han crecumplir,clera misn-ra
nr¿rnera
que todos
los lneclical¡entos
ilbricadosinclusirialnlente.
lascaracterística,
a..nr¡¿o¿.seguridacl
y eficaciaterapétrtica el neclicanrent.
"
ha de tenerel ,.rr-., niverile c¿ri-9ene<ric.
daclen su fabricacirin
queel e.xigiclo
po.¡rJi ..rto,l. rnedicanrenros,.
(2g).Estaexigen_
cia inrplicara irnplantación
.leic,rrÁsponcliente
sistemade Garantíade Cariclad
..las
que
conrprende NormascleCorrecta
Fabricacicin
(NCF o GMp). lasBuenasprácticas
cleLaborarorio(BpL o GI_p)y,las
Buenaspi.,i.", Clínicas gp¿
n CCp).,pues,.el
f
clecaliclaclno puedeserclif'erenre
p"., I,,, ,,,J,."n,"n,us genéri_
::t'&::,Íarantía
Iascondiciones
dcl ensrrl'ode clisolucón
Un¿rvcz establcciclas
sc proccdea realizar
( )e l a s c i n é t i c a sd e d i s o l u c i ó ns. i e u i e n d oe n c s t es c n t i c l ol ¿ r s
e l e s t L l c l icoo m p a r a t i v d
eslablacedidas
en la directivacorrcs¡ror.rdicnte
de la EMEA (31).Debe
especificaciones
que los ntedicanrentos
que secomparensonesencialmcnte
cclntprobarse
similaresy, si
clesal'rollar
el estudiode biocqr"Livalcncia
en fhseI parapclderloestabient:snecesario
a deternlinalestasemajanza.
blccer.l¿s pruebasde disolucitin"in vitro" a1'Lrdan
En
uua pruel-ra
cledisolucirinparadar
cfi'cto.dich¿rclirectivreslablcceque se pLredcus¿rr
la bioequivalcnciade un
crédito a ll biodisponibilidaddc un nuevo rneclicarnento.
scnre.jantc
o r ariaciones
ploductoescncialmente
en lastiirntulas.
Estudio de equivalencie de Ia cinético
'r'Un míninrodc trespuntosde tierripo.En estecasoy desdeltr propiaerperiencia.
clentuestras,
con el
es aconse.jable
tencrunosdiez puntoso dieztienrposde extri,rcci(in
lin de ajustaral nráxinrola cinéticaresultante.
de disoluciótt
Finalmente'se clesarrolrarír,
si procecle(formasl¿rrmacéL¡tic.s
sírlidas).e,,c.rrespondienteestudiocorrtparativ.
clelas cinc<ticas
cleclisolucióncleI.s tresrotes
fabricacl,s a e:ic¿tl¿t
inclustri¿rl
(tle los treslotesrotr.i.,,¿ur.
uno se utilizaráparahacerel estu_
dio tle bioeqtrivalencia
y c'n l,s tre.slotes,el estudio
de estabiliclad'j.lp.u.lr.t,,
bado) con un lote clel meclicalnento
cle ref.erer
""o-
cstabrecida
porriirrn.coper
v sea.jusr.rán,"rt"'ji,::Tr"..r*:,ffi.:':Í,il:]r"rr",i.'l
*aternhticasadecuacras
o bien se apricarála frirnlura¿.i
r¡.,o,r ¿. ,simir¡tu¿
que se
establece
en la direc¿i'acJera EMEÁ (3 r
): c.ner correspondien,.
.-rruu,nestaclístic..
se concruyesi rasc.inéticas
obtenidas.on In. .ro. nlecricamentos
son equiv.rentes.
tnenos"in vitro"' Estorro
ar
exinterealizarlos e.stncrio.s
tle bioequi'al;;;.i; ." hur..an.s,
per. cxistela obligacirin
crepresentarro, .rtuJin, ..in vitr.,,para
pocrerinciarros13l ).
La prirnerafasecleestecstucfitt
consisteen el establecirniento
clelasconcliciones
cnsa-\'o
del
dt'dis<llr¡ciírll'
clueha clesercliscrinlin¿Lrir,.
y crebepermitiritlentifica¡e^uantilicar y fi'jarespecifictaciones
de aquell.slact.re.sdeIa fbr-rnulacicin
y clerproces.tle
fabricacitinque pueclan
inlluir en i, r,¡..u.lon'¿el principi.
actir,onleclicamcntoso
pa.tirde Ia firrnraf¿rrmacéutica
a
y, .unr..u.,,.iu. pu.,r"n tener
un cf.ectoimportante
e ns L b
I i.dispclnibiriclad
"n
r 2 o r .o e . r , o m , , n . r ny. . n r , " r .
a r o sp e r f i l e sd e d i s o r u c i ódne
dc la lbrrnul¿rción
Conlo v¿rse ha cxpuesto.con la investigacitin
¡' clcla técnicade
seprefenclc
oblenerun nrccliclrmcnto
el¿iboración
senéricoqLre.si setratade unafbrma
sírlida.h¿rde presentar
queel medicamenfarnracéutica
eI mismoperfil de clisolución
o innovador.Una vez se obtieneestascrnejanza
a escalapiloto.debe
to de ref'erencia
L(rlrllarütr\i.rrcproducirsc
a nivel industrialy eserlestoslotesen los quc secstudiarán
en el curnplimientode las
mentelos pcrfilcsde clisoluci<in.
Esteestudiose tirncl¿rmertta
s i g u i L ' n t ccso n d i c i r u e (s3 1) :
'i' Tenercftrcevakrresindividualespala cada tiernpode toma de muestras.Esto
de cada
cor.rcloceunidadesde la closificacirin
irnplicarealizarel ensayode disolLrción
lcltcanalizado.
'r'No tenerrnírsde r¡nlalol mecliocleclisolucirin
rnavoral 85% del fiirnracodisLrelto, de entretodoslos tiemposque se considerenparahacerlos cálculosmatemáticos
ello es aconse.jablc
diseñarun mínimode dieztiemposde tclma
corres¡ronclientes;pal'a
clernuestras.
'r'La clesviacirin
típicao cstánclar
clela nrediade caclaticmpo ha dc ser menordel
l0fá desdeel segundotiempoconsideraclo
hast¿r
el último.
puedescr conrparadarnediantelos métcldos
La similituddc los perfilcsol¡teniclos
modelo-independientes
o mcldelo-dependientes.
conropor e.jenplola rcgresiónlineal
estadística
cletienrpo() l()r e()mparucitin
del porcentaje
disr¡eltoen pllrltosespecífict-rs
de los parámetros
de la funcií¡nde Weibull(31). Ahorabien.eI borradorde la directiva
de la EMEA da como opcirlncalcularel factorclesimilitudmcdiantela aplicaciónde
)J.
25
una fórmLrlamatenlíltica,llamacl¡ firctor de si¡nilitLrclf ,, cn la que se tieue
en cuenla cl
númenr de puntos de tientpo considerados,el porcenta.jemcclicrcle f¿il.ln¿rcg
clisr.rclt¡
del ltlte tlel producto de relereltcia o innovaclor y el porcentaje lneclio
clel fárr,accr
c l i s u e l t od e l l o t e d c l p r o c l u c t og e l l é r i c o ^e n c s t ec a s o . L i l l v a l o r c l el a c t o r d e s i r n i l i t u c i
l.entre -50y 100 sugicrc que Ios dos perl'ilcs de clisoluciónson sen.rt'
jiLntes,est¡-Lblecicnriti
qtle. on los cast>scn qtte nliis del 8-5(jide principio activo ntedic¿rmentoso
se disuelv.a
en nlenos de I"5 rniltutos,se pueden uceptarlos clospelf iles c1ediscllucióncontparacltts
cttmo scnle.iantcssin tcrler que h¿rcerninguna evaluación ntatcrit/ltic¿t
acliciclnal(31).
El hecho dc consicleral'unlactor de similitucl f. no clebeextrañar si se trenc en
cueut¿r
quc el borradof de la directiva de la FDA (32) c¡¡,\i¿q¡.rrrlos facrrrrr.stle sirnilitud.
f v
t.. h¿rbiendoiicloptadoEMEA el segunclo.
Estudios de esfabilidad del producto acabedo
'i Ensayos
el'rflurcirin de la hrnna lannacéttticu collsil'ísic.s v l'ísico-c¡r.rírricos.
derada.
':'Ensalos lur¡tacotécnicps.tambiénen fiutcirindc la lirrnla l¿u-lttacéLttica
considcrada.
' : ' R i q u e z a c l c l p r i n c i p i o a c t i v o n l e d i c a m c n t o s o i.n d i c a t i l ' o d c l a c l o s i l ' i c a c i í rcnl e l
¡ledicatncnto. sierrrloobligatorio su contt'ol en tocl()estl¡dittclc estabiliclacldc lnedicantellt()s.
':'Contcnido en
lundamc¡talnrcnte proccdentesclelprinProductosde rle-uradacirirr.
l
a
i
n
d
i
c
a
t
i
v
o
d
e
¿ l t e r l c i ó n c l e l r n i s t l l t )v c L t v oc o t t t t ' o lc s
cipio uctivo rneclic¡Lrnentoso.
de tncclic¿rtnentos.
cstudio
de
est¿rbilid¿rd
tarrbién obligatorio en cualqr-rier
'i' Ensa-vomicnrbioltigico.conr()rniiinro al principio y flnal clclesttrdioclecstabilidacl.
L a d i r e c t i V a e u r o P e a q t l e t r a t a c 1 el a e s t a b i l i c l a d c l e l o s p r - i l r c i p i e s
¡.rctir,s
nredicamentososy de medicamentos (producto acabaclo),regura
er <risenoy eyarua_
citin clc los citados esttldios espccificándosequr'tienen conro pb.jetive "c-leterminar
como la calidaclde ttna sustanciaactiva meclicamentos¿r
o cle un nreclicanrentovaríii a
lo largo del tiempo bajo la inlluencia cle cliferentesfactores
anlbientales como por
c.jernpltlla hurnedad'la tentperaturay la lr-rz,pernritie¡cloestablecer
las conclici.nes de
¿rlrnacenamie'to.pcri.do dc .ec.ntr.l y plazo cle vlliclez" ( ló).
' : ' E n s a y o d e e f e c t i r i d a d d c c o l r s e r v a n t e sc. o n r o n t í n i n t o a l p r i n c i p i o y f i n a l d e l
c s t u d i od e c s t a b i l i d ¿ r d .
Teniencltlen cuenta it directiva etrropea.se llevaráli a cirbo
ios correspgncllentcs
c s t u d i o sd e e s t a b i l i d a da c o r t o p l a z o o e s t a b i l i d a cul c e l e l a d a
r , l o s c s t u d i o sc l ce s t a b i l i dad a largtl plazo. utilizanclclun rnínimo cle tres lotes clc pnrducto
acabado c.n la
r¡lisma fbrlllulaci(ln. dosificrciítn. elaborailos con la rnjsm¿r
técnica y nraqLrrnariay
acondicionados en sll envase prinrario clefinitivo. La Agencia
Espa¡ála clel l\{edicamenb establecL:que la escala cle producción cle lotes de
meclic¿rrnento
dcbe scr cle
cotlto l.tlínit.lltll/10 ciel taln¿iñodel lote inclustlial (10).
lo que no exirne cle tener q,e
hacer, ttna Vez aprobado el reqistro clel meclic¡Lnrento
genérico, los cor.resp.r¡clicntes
cstttdiclsa corto y largo plazo con los tres primeros krtes
cle comercializaci<in(v. por
tanto' clc tilll)¿rñoinilustrial), todo ello siguiencloel nrisnro pr()toc()lo
presentacloen la
documentación clel registro.
s c a l n r a c e n a j el.a s I C H ( 1 6 ) t i e n c n e n c t l e n t al a h u m e E n c u a n t ga l a s c o n c l i c i o n e d
pLreden
vnliar por l'l/.or1essuficientelrtentejustil'icaclas;en
dacl y la tetrpcratura. quc
que
la
terlpet'aturaqtle sc utilice rI cort() plazo (estabilieste caso, se tencl'írelt cLrcntr
por
inra dc la Lrtilizadaen el cstudio a largo plazo.
cnc
cladaceleracla),debe estar I 5 C
a cstudiar ptredecondicionar las cttndiciofall.nacéutica
I-rigicrrntente.cl tipo de lornta
e rttulsionesse pondriin a lrajastemper¿ltl-tsuspcnsi<lnes
v
Así.
nes clc al¡racen¿Lmiento.
podr'írnconstatarseptlsibles prttcesosde
que
¿l
las
ras. ya que es ¿resas tentperaturas
Los ensltyc'rs
Ilan de teller en cuenla aquellcls aspectossusceptiblesde yariar
a Io
largcldel altnacenamientc)clel proclLrctoy rlue pueclen
influir sobre la calidtd. seguridad y eficitcia del rnedicamento.Sin pretenclerhacer
un listacloni much6 rnenos exhuustivo se pueden ¡rlantearlos si-suientesensa),osy
conlroles:
':'
Característicasorganolépticas.para delectar variaciones externas
c¡rc clc.jar.íarr
constancia de las alteracionesde los cornponentes
clel plociucto. Cabe resalt¿rc¡ueel
aspectocs tttl control c¡uese exige obligatoriarne
nte cn todo estuclittde cstabilirlad clc
m e d i c a n r e n t o s( l 6 ) .
26
Toclos los ntétodos analíticos de control debcllin estar correct¿ttttentevalidaclos.
h¿cienclouso cleaquellastécnicasanalíticasnrás ntoclernasdc acuerdo con los avances
clc la técnica instrutrcntal. para así garantizar la obtención de clattlscxperirnentales
liables.
sedinrentación.cristalizlrcitin.c¿rllrbiosde visctlsidld. ctc.
a largo plazo se hará con las condiciones estableeidrtt etrnsiEn gencral. el estLrclio
cleranclol¿rzona clirnírtica ll (clilna strb-tlopical y lnecliterrltrleo).que es u ll t¡ue ¡rc-r'C
de telllper¿rtura\' 60(ia!5'/c
tenececl EstacloEspañol. y quc son los siguientes:2-5"C+ 2
lo
largo
de toclocl periocltlde valia
clehumeclaclrelativa. Estc estLrcliosc desarrollará
plevia al conoinforntaciitrl
ya
una
que
se
tiene
rlez clel rneclicalnentocoltsiderackr.del
de rcferetlci¿rtl innovacloL.Ltrs tientptts
cerse el ticrnpo clecaclucicladtlel lneclicarrrento
: . 3 . 6 . 9 . 1 2 , l i l . 2 , l . - 1 6 . . 1 8y t r Ot n e s e s( c t t n l o r n r i x i r t l o )
c l ea n á l i s i ss o n l o s s i g u i e n t c s 0
( r6 ,3 3 ) .
hacerltla -10'Cl+ 2'C
sc establece
accleracla)
¿tcortoplazo(estabiliclacl
Parael estuclir)
pcriodcl
de ticrnpoobligarelativa.durilnteel
cleter¡pcruturay 75(/c+ -5%ilc hr¡rredacl
t ¡ r i o c l e 6 ¡ l e s c s y o p t a t i v a n r e n tl e2 cml ce s e s . s i e n c l t l l l s f ' c c h a s c l c a n l i l i s i s l o s t i e t t l p
21
0 , 3 y 6 m e s e s , 9 y l ? r n e s c s( ) p t a t i v r n l e r t t eE. r t e l c a s o d e e x i s t i r c a m b i o s s i g n i f i c a t i vos en las caractcrístic¿rs
clcl rnedicarnctttoclttrantecl itlnt¿tcenamiento
en estasccrncli,
¿lc()r't(rplazo a 30'C + t "C clc temperrtur¿r
cioncs. sc e specil-icaque se ha-uuel estr.rclit'r
, - 6 0 % , + 5 7 ¿d e h r - r n r e d arde l a t i v a .c o n s i c l e r a n t kcr¡ n r b i o s s i g n i f i c a t i " ' o sl o s s i g u i c n t c s :
'1'Pérelidade lu lit¡uczu cn
¡rr'lnt'iPror¡etivo ntedicalrelrlr)s(lsuperior al 5-cádel valol'
i n i c i a l c l c ll o t e .
'r'Incrcmcnto clc la cantidaclclecualquier producto de clegradacirin
superior al lílltite especificado.
'i' Aspecto. propiedadcsfísicas
CONCLUSIONES
1' plopicdaclesf'armacotécnicasfuer¿rde especil'ica-
ciones.
'i' pH lircra de líntites. cn el
caso de clueeste ens¿lyoesté indic¿rdo.
':' Ensayo dc ciisoluci(rr.t
fuela de los criterios de aceptación para l2 unid¿rdesde
dosiflcación. cn cl casclde que este ensavo r.stéindicado.
La fécha de c¿rducidad
o pcri()dode v¿rliclcz
clel nledicamentogenórico se estalecer'á
ccln los datos obtenidosdel estucliocleest¿rbilidatl
a llrgo plazo. siendo un parárnetrode
e¿ilculoútil la cleterminaciónclel tiernpo en quL'el línrite rlc confianz¿ral 95% pala la
cttrva media cle degnLclacitin
del principio ¿rctivorneclic¿rrrcntoso
intersccci<lnacon el
Iírtriteaceptableespecificldo. De hceho. en tuncirin de la degradaciónque se plocluzcu.
sc detertninarítla necesidaclcle hacer un unírlisiscstudísticodc regresión lineal. lo r¡ut'
sierttpre.se hará cuando sc obselven dcgradacionesprogresivar I ntuy intpurtantes.
Por otl'o lado, los estLtdiosl corto plazo servirán para establecer si es necesaLio
reconlendarque el producto tcnga unas condiciones especialesdc conservación y alr¡acenamiento.
Los cstudiosde cstabilidadse planteariinsiempre con un protocokr cuid¿rdosarnenlc
traba.iadoy han dc permitir. en últirna instancia. garantizar la seguridad, eficacia y
c¿rlidaddel medic¿rnlentoestudiado quc se nrantendr¿ín
de form¿rinalterada a lo largo
de su plazo cle validez.
28
Como seha podidoconstatara lo lalgocleest¿r
cxposición,el meclicamento
genérico dcbccumplir lascaracterísticas
de seguficl¿rd.
ellcacia.estabilidady calidaiiexigiblcs a cualquielnredicamento.
Pcro,al misnrotienrpo.debecurnplirunac¿iracterística
f'undamental
intrínseca
a su propiar'¿tz<in
cleser':serbioccluivalente
fespectoal medicamcntode refelenciao inuor'¡rdor.
Estohuce(luel¿ investigaci(in
de la fbrmulacióny la
genér'icono sc¿lalgo sencillo.sino todo lo
técrlicade elabrlracióndel nrcdicamento
corttlario:presenfa
la dificult¿rd
iLñadida
de tenercluep¿rre
ccrsca un modelo.¿rmenudo
cortcaracter'ísticas
El hechocleque la utilizacirinclecJit'erentes
clifícilesric rcproclucir.
exci¡rientes.
de dif'erentes
c¿rnti(ludcs
de los rnisn.ros.
la posibilidadde poclelaplicar
variastécnicasde elaboracirín
con unu rnisrnaformulación.haceque lii investigaci(rn
g¿rlénica
dcbaplantearse
cclnsericcl¿id
¡ r'igor.de la mism¿rnlaneraa como sc plantearía si se tr¿rtara
de la investigacirin
ilc un nr¡evomedicarnento
o de una nuevafbrma
ya conocido.
fhrmacéutica
con principioactivontcclicanrentoso
Estehcchoreafirrnala impclrtancia
de la tecnologíafnn.nacéutica
en la investigacitin dcl medicamento,siendoéstala que haceposiblela transformación
de un principio activo medicamentoso
cn un medicamento,
apto p¿rraser administl'ado
de form a s e g u r ay e f i c a z y . c n e l c a s o d e n r e d i c a m e n t ogse n é r i c o sc, o n l a m i s m a
biodisponibilidadque la del medicamentoclc rcferenciao innovador,lo que ha de
permitir el intercambiode uno por otfo sin clueesto representeningunadistorsión
parael pacientereceptor.Esto seráasí.siernpfe)' cuandose g¿rranticen
las condicictncs adecuadaspara f¿rbric¿rr
genérico.que deben
industrialnrente
el meclicamcnto
t n c i l i t a rl a o b t e n c i r i nd e l o t e sr e p e t i t i v o sy r e p f o d u c i b l e sq.u e t e n g a nl a s m i s m s a s
que el lote utiliz¿rdo
características
cn cl estuclioclebioecluí'nalencia
hechofiente al
rneclic¿rnrento
de ref'erencia
o innovadclr.I)or t¿rnto.cs irnprescincliblc
la aplicacitin
c l el a s N o l n r i r sd c C o n ' e c t aF a t l i c a c i ó n( N C F o G M P ¡ y e l e s t a b l e c i m i e n ct ol e lc o rrcspondientesistemacieGarantíacleCalidad.Todclello hará que cl medicarrienttr
genérico.como cualquierotlo nredicamentt'r,
sc¿run bien parala sociedady un factor
q u c a y u d ea c r e a r" c a l i d a dd e r i d a " ( - 5 ) .
29
par¿ralc¡nzrr-este fin e_sbásico. por tanto. la aplicación cle los
conceptos y herr.a_
Inientasde laTecnología Farrrtacéutica.La investigación dc la tbrmulación. cle la fbr,
ma farmacéutica,de la técnica tle elabolacitin, la aplicaciírnde las Normas cleCorrecta
F'abricaciírnen l¿robtención industrializadadel tnedicamento.fbrman parte de la Tecdisciplina que reúne los conocimientos necesariosy la invc-stinologíii Fat'tnacéutic¿r,
gación aplicada necesariapara el desarrolkrde todo rnedicamentoy, ii la que hace f¿rlta
darlc el Ittgar cluc le corresponde.no solo en la pr'ácticaplotésional flrrnacéLrticl. sino
tanlbién cn el conjunto de las Ciencias Farmacéutieas.
BTBLIOGRAFIA
Suñé Negre JM1'.Conce¡ttode Tbcnobgíu Funrtut'éutit:uIndustt'iul: Presente¡.
de lu Curreru tle Forntaci¿¿.
Discurs en I'acte de
filfuro en el Plun cle E.stLttlio.s
recepciticouracadémiccorresponent
dc la Rei¿rl
Acadérniade Farmirciade Barcek r n a( 2 7 - V l - 1 9 9l ; . R o m a r s r aS
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tlt'lttinvestigttcititt.furnucéuticaetrEspctñu.Discurs
en I'actedc recepciricornacaddmicnumeraride la ReialAc¿iddr.nia
de Farrniciade
( l 0 - V I - 1 9 7 6 )T. a l l e r e sC r á fi c o sA N ú ñ e z .B ¿ r r c e l o n1a9. 1 6 : 2 5 .
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l0
3l
10.ltt.fbrrtte CEDEF
.;ol¡re tottr¡tinti(ttto
l)rú(ti(()
lel gettérittt;
su reg,!.(.i(itt,
tttt.trtt-
Iogíut' r'ulidud.coordin¡ción:S Alba,c Cornas-M¿rta.
T olay.AEFI, CEFI.CEDFF'.
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I¿Ls
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Acud?ntitt
tle
Furnticiu
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Española
de Falmacéuticos
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: ll-221).
c i ( r nC a t a l a n a B
) . a r c e l o n al .9 c ) 8 2
33
DISCURSODE CONTESTACIÓN
del Acadérnicti de Número
Muy Iltre. Prof. Dr. Josep Cemeli i Pons
Excelentísimoseñor Presidente,
Excelentísimose Ilustrísimos señores,
Muy Ilustres señoresAcadémicos,
Señorasy señores:
La recepciónde un nuevo acadénricoconstituyepara esta Reial Acadérniade
Farmirciade Cataiunyaun acto solemnee importante,dado que su existenciaestá
por una vitalidadque deberenovarsecotidianamente
condicionada
con esfuerzo"
con
e f i c a c i ay c o n s e n t i d od e r e s p o n s a b i l i d a d .
La circunstancia
de habersidoelegicloparadar la bienvenidaa un nLrevo
acadérnico que se clfieceparacompartirnuestrrLs
inquietudesaportándonos
el estímulode su
esfuerzoy la colaboraciónde su experiencia,
es paramí un motivo de orgulloy satisfacción.Agradezcoa la Academiaestadesignacirln
fundamentada
en razonescordiales de antistadque rneune con el recipiendarioe interpretoque es ésteel único título
que avalan.riparticipaciónen esteacto.
Cercade veinte'añosde convivenciacomo discípuloprimeroy cornocolaborador
y compaherode claustrodespués,en actividades¿rcadémic¿is
clelas
¡r profesionales
que se clerivaunaarnistadsinceray fiimiliar,me permitencongratularme
de la incorporacióndel Prot'esorJosepMu Suñé Negre a las tareasde estadocta corporación
dadasu formaciírnintegraly especializacla
y su arnory dedicaciílna la cienciay a la
técnic¿ifarmacéuticas.
La trayectoriacientíficadel Prof'esor
SuñéNegre,avaladapor aproximadamente
l5 añoscleejerciciclprofesioniil.ha estadoestrech¿rmente
ligaclaal Departamento
de
Farmaciay TecnologíaFarmacéutica.
En 1984obtieneel título de licenciadoen Farmaciapor la Facultadde Farmacia
de la Universidadde Barcekrnay en 1987optaal gradode Doctoren Farmaciacon la
def-ensade su tesis Aportación al estudio de las ampollas de Jác'il rupfura de usr.¡
"cum laude".
farmacéutico:ensu\.o,que es calificadacon sobresaliente
Pocotiempodespuéses nombradoProf-esor
Ayudanteciela Cátedrade Farmacia
Galénicay en I 987 accede,tras concursooposición,a una plazade Prof-esor
Titular
de Universidad.plazaque desempeña
en la actualiclad.
3'7
La vocación tlocellte, rnalrit'estatl¿
clia t¡as cli¿r.con Ia inrpartici(rn ¿e asignaturlrs
l r o n e i t l e \ y o p t u t i r u s t l e l a I i e c l t e i l r t u r itll c F l r n l r l t e i l re. u r ' \ ( ) sn t ( ) n o g r d l i c r r s . l i lt c , . e c ¡ .
c i c l o , a p a r t cd c s u p a r t i c i p a c i t i ne n " m a s t e r s " ,c u r s o sd e p o s t g r a d o ,e t c . ,l a s i m u l t a n e ¿ r
d e l 0 T e s i s D r r c t o r a l e s l.0 T e s i n a sr , 1 3 0 p u b l i c a c i o n e sd e c a r á c t c r
con la r.lirccciírn
bibliogr'ítficoy cxlterirttentalde las que iilgunu lia sirkr plerrriuclapor esta Real Acarlemia de Farmacia de Catalunva.
E n l o q u e a t a ñ e a a c t i v i d a d e s p r o f ' e s i o n a l e sc ' r t r a u n i v e l s i t a r i a s ,e l P r o f ' e s o r
S u r i é N e g r e . r c c i é n I i c e n c i a d o c n F ¿ r r t n a c i ¿d. e s e m p e ñ a t ¿ i r e a st é c n i c ¿ t se n l a f a b r i c a c i < i nd e e s p e c i a l i d a d e sl a r r n a c é u t i c ¿ r cs n c l o s i m p o r t a n t c s l a b c l r a t o r . i t l sc, i r c u n s t a n c i a c l u e l e p e r m i t e i n c o r p o r a r l a r e ¿ r l i d a dp r á c t i c a d c l a e l a b o r a c i < i nd e l
r n c d i c a l t t e n t oa n i v e l i n c l u s t r i a l a s u s r - n s e ñ a n z a sd e l d i a a c l i a c l e l a t L ' c n o l o g í a
farnliicéutic¿rinclustri¿il.
Hrlrllbreafable con sus conrpañerosy colaboradclres.
con dedicación sienrpreatcnta
para con sus altlllltlos ha sltpuestoque har-ii-gozadoclesclesient¡rlede una enl jcliable
estinla l)or parte cle tcldos.
En 1991, en reconocimiento a los méritos contraídos cn el carnpo cle la tecnología
t l c l n l e d i c a r n e n t o e s n o m b r a d o D i r e c t o r d e l " S e r r , e i c l e D e s e n ' " o l u p a n r e n td e l
Medic¿tlnent"entidad adscrit¿ial Departanrentode Farrnaciiiy Tecnología Farmacéut i c a d e l a F a c u l t a d d e F a r n r ¿ r c i ad e l a U n i v e r s i c l a c lc l e B ¿ i r c e l o n aq L l e t i e n e u n
esperanziidorfuturo en las relaciones ent|e la Indust|ia y la unilersiclacl.
Antes dc cerral' la exógesisdel "cLrrriculum vitae" del recipienclarioy de acuerclo
con el protocolo establecido perrnítanme contestar al preceptivo cliscursocle ingreso
con la exposicitin de ttna scrie de cclnsideracionesque corroboralt toclo cr¡antoaquí se
ha dicho de fbrnra brillante _yactualizadt por parte dcl profésor Suñé Negre con r.ela_
ciírn a la problemíttica que conlleva la frbricación cle especialiclacies
farnr¿icéuticas
genéricas.
Medicamento genérico: seguro, estable, eficaz y bioequivalente
En I¿ractu¿ilitlatl.todo medicamento qenérico clebelesponde¡ a los con¿licionantes
de seguridad.estabilid¿rdy eficacia. requisitos inherentesa cualquier rneclicament6.y
de bioequivalencia con relación al producto innovaclor.
justificaday de calidad
excipientesconociclsscuya funciórrdebeestaldebidamerlte
pref'criblenrcnte
de faruracopea.
r i n c i p i o sa c t i v o su. t i l i z a d o e
sn la elaboraL a sm a t e r i a p
s r i m a s ¡. r a r t i c u l a n n e npt e
genéficaspuedenrlrostrardistintospertilesde
f¿rlrnacéuticas
ción dc espccialidadcs
s c l a s í n t e s i s c. o n t a m i n ¿ r c i ó n
i r n p u r e z a s( d i s o l v e n t e sr e s i d u a l e sc. a t a l i z a d o r e d
o alto parala salud,oblibacterianay/o fúngica)quc en funciírndel ries-somoderaclo
lírnilr'sen la forrra farnracéulica.
gu a controlarlosy a establecer
D a d o q u e e n l a n r a y o r í ad e l o s c ¿ r s o sc l s o l i c i t a n t ed e l a a u t o r i z a c i ó nd e
no es el misrnoque el fabric¿lnte
del principio activo,el Departacomercialización
recabarinformacirinde ambos.En el casodel fabricante.la
ntentode Registrodebc'l'¿i
venque avalalu consistencia
de un procesode fabricacicin
calid¿idcleun¡rsustanci¡L
drírinlbm¿idaen un documentoconocidocorttoDrug MasterFile (DMF).
clegenéricosiclentificarán
los aspectos
de
fhrnraccjutico
Los estudiosde clesan'ollo
de especificaciola firrmulacióny del procesode thbricacirincon el establecirniento
nes y métodosde contlol validadosque permitirándetectarcualquieranomalíaque
, u í m i c a s .f a r n t a c o t é c n i c ays
¿ t f e c t el a s c a r a c t e r í s t i c aosr g a n o l c l p t i c a sf ',í s i c a s q
rnicrobiolrigicn
¿or st u ns ó l oe n e l r i i o r n e n tcol el a l i b e r a c i t i dn e l l o t es i n ot a m b i é ne n e l
y' al final del periodoclev¿rlidez.
transcLlrso
sriloal ítreade fablicacióny al perfil terapéuno debecircunscribirse
La seguriclad
precautorias
torllitt'se
en
clc-berán
genéricosino que las nreclidas
tico del ntcdicantento
de materiales
del misn'rocclnla selección
todoaquellclqueaf'ectcal acondicionamiento
y justificadas
suscaracqueseránevaluados
documentados.
cleenvasado.
debidamente
con el
gradode pnrtección.posiblesinteracciones
terísticas
talescomo hernteticidad.
parael procesode fabricacitinnr()puest().
contenido-v-su idoneiclad
aplicadoa medicamentosgenéricos.se refiere a la
E,l conceptctde e,stttbilidarl
originalesigualesa las
clelos misntosp¿rranrantenersus características
capaciclad
son indispensaLos ensayusde est¿ibilidad
inrrovador.
quc preselttael medic¿rmento
genéricospuestoque permitenavalar
blesen el desarrollode nuevosmedicamentos
el plazo de
cluela segulidacly eficirciase mantienende fbrma inalteradadur¿rnte
v a li d e z .
El condicioll¿lnte'seguridtttlconcepto ligaclo a l¿restabilicl¿Lcl
y eficaeia garantiri-r
_
de fbrrna f iable su uso en terapéuticaa la closis,posología y forma f'arnraceutic¿r
establecidas. así como la reducción al mínimo cle l.s el'ect.s secunclarios.
y controlesesténperLos estudiosde estabilidadexigenque las especificaciones
clefinidoslo rnismopafael principioactivoque parael ploductoaciibado
t'ectamenre
pclrkr que ett losensayospertlparasu comercialización.
elaboradov acondicionado
erltreel preparadoy
lasposiblesinter¿cciones
nentessedeberánconsiderarasinrismcl
c l r n r t e l i i r tl l e r r c o n d i c i r t n u m i c n t o .
L'tt te8uridtul cle un gerrérico,esencialmente sintil¿r al rneclicarnentcl
innclvaclor.
estír avalada por la experiencia aclquiriclaccln éste y por la seguridad
cle utilizar
de
regulacl discñoy evaluaciónclelos estuclios
La clirectrizCPMP/lCH/380c)5
lo quepermiteconocerla influenparaprincipiosactivosy mcdicantentcls
estabilidacl
313
39
cia de factoresambientales
(humedad,temperatura,
luz) y establecer
con ello lascondicionesde ¿rlmacenamiento,
perioclode recontr-ol
y pltrzoclevaliclez.
Los principiosactivosutilizadosen la t-abricación
de ntedicamentos
genéricos,nir
protegidospor derech<ls
de patente.puedentenersu correspondiente
monogralíaen
la Farmacopea
Europea,en la de un Estailo miembroo en la de un tercel-pais.o bie.
correspondc-r
a moléculascomercializaclas
con Io que es f'actibleel congcimientode
susposiblesproductosde degraclación.
Los estudiosde estabilidaden meclicamentos
genéricos,elaboraclos
y acondicion¿idos
merecenespecialatención.prestoque aquíy en comp¿rración
con el producto
itlnovadorpuedenincidir factorc'sextrínsecosal propio principioactivo
talesconr.
naturaleza
cleexcipientes
y coadyuvantes
(antioxidantes.
conservantes,
regulaciónde
pH, protectoresde la luz en revestimientos
cle comprimid.s, etc.) y ra tecnología
aplicada,apartedel tipo v naturalez¿r
clelmaterialde acontliciono,ni.ntu
primario.
Este tipclde estudiosde estabilidacl
deberíanrealizarsea tiempo real con lotes cle
p r o d u c c i ó n 'p u e s t o q u e l o s e s t u d i o se n c o n c l i c i o n e sf o l z a d a s
p u e r l e na c a r r e a r
dcsnaturalizaciones
en l¿if'órmulao en la forma cledosificación.
La t'fit'ttt'iu,terceroclelos condicionantes
que clebecr-rnr¡rlir
un uleclrcarnento
genirico suponela presencia
de un principioactivoprovistode unaacciónt¿rrnacológica
de eflcaciaterapéutica
que a la mismaclosisy forma farmacéutica
queel rnedicamen_
to innovadordebeserbioequivalentecon el misllo.
Dado que todo fármacosecaracteriza
por un comportamiento
f-armacocinético,
al
introducirloen el entornode la fbrma farmacéutica
en la closisestablecrda
se han cle
cleterminar
las circunstancias
de su comportalniento
ulterioren lo que a liberacióny
absorciílnse t'etlere,consicleranclcl
Iit bioclisp<lnibilidacl
en clichafcrr¡r¿r
de dosific¿rción' A la horade formularel medicarnento
genérico,el tecnólogodeberácensiclerar
l.s f-actores
que influyen en la biodisponibiricrad
inherentesal propio fármacoy en
funciónde las características
de la fbr.mafarntacéutica.
En el prirnercasola posibilidadcleinf'luiren la velociclacl
cledisolucióndel principio activoen la fbrma farmacéutica
a basede micronizar,utilizaciónde polimorfos,
formacitinde cornplejos,
crerivado
quí'rico (ácici..base,sal,acetónido,etc.).sonfactolesque puedenaceler¿rt'
o reh'as¿r
el accesodel mismo al tclrrentecirculatorio.En
cuantoa la tbrma fhrnlacéuticala elecciónde los
componentes
que constituiránel
excipientey coadyuvantes
y la tecnologíaaplicrdapara la consecuciónde la forma
fal'macéuticason f'actoresextrínsecosque pueclen
incidir tle fbrma notableen la
biocli.sponibilidaii
der principio acrivo,que seririguar a [a c¡uepresenra producro
el
rnnovador.
cuandosu biodisponibilidad
sonbioequivirlentes
ge a la primera.Dos especialiclades
conrotal la cantidady velocidadcon que el fármacoaccees la misma,interpretanclo
t l c r r ll o r r e n t et i r c r ¡ l a t o r i t t .
de eficacirt:omentaes similaral condicionante
Esteconccptode bioecluivalencia
puedevenir modificadaen el tiemDadoque la bioequivalencia
clgcon anterioridad.
del principioactivoo de la propiafitrmafalnr¿rcéutica
po por razonesde inestabilidad
innovadclt.genérictl
ct
entreprepar¿rdo
estabioecluivalencia
serí¿de interésestablecer
entregenéricosentresí, no tan sólo en el momentode liberarel lote sino tambiénal
organolépticos,
final del periodode validez.Determinadosparámelroscomo caracteres
velocidiidde disolución,etc..en comprinlidos,o, el
clureza.tiempode disgregiiciítn,
lícrecimientoclecristales.formaciónde polimortbs,etc.,en filrmasfarm¿rcéuticas
quidas,son ejemplosque como muy bien ha expuestoel Prof. SuñéNegre pueden
modificarsu biodisponibilidady por tantosu bioequivalencia.
de ingreso,ha expuestola irllportanciade
SuñéNegre.en su cliscurso
El Prot'esqr
de ta calidaddel principictactivoy en el desarrollo
en el aseguramiento
la tecnologítr
farmacéuticoque permitela consecuciónde un bien de consumoque denominamos
que puedeninfluir en la calidadde los
cuestiones
Se han consiclerado
nreclicamento.
genériccls
en particttlary se han
en generaly de lcls rnedicanrentos
¡reclicamentos
la calidadde los mismos.
sugeridosolucionescon el fin clesalvaguardar
en un equlpo
protagonistade primera1ínea.eDcuadrado
La int'luenciacleltecn<iktgo,
etc.Pernlitirágürantibiofirrmacéutictls,
pluriilisciplinarde quíruicos.farm¿ictil<lgos,
zar la autorizaciónde genéricosquecurnplanlos requisitosde calidady biclequivalencia
durantetodo su periodode validez.
Finalmente.cumplicloel encargode contestarel discursode ingresodel Prof.J.M'
en nontbrede la Academiaal prtrpiotiempo
SuñéNegre.rnecontplazcoen 1'elicitarle
le imponuna vez cumplidoslos trámitesreglamentarios,
que ruegoal Sr.Presidente,
queen todomomentosabrá
ga la Medallade Académicode Número,con la seguridacl
hacerhonor ir estadistincióny a la confianzaque en él se depositaen el día de hoy'
He dicho.
El conceptode bioeqrtit,ulente
de la especialiclad
farmacéuticagenér.ica
con la
e'specialiclacl
que venimosllamandoinnovadoraes el requisitc,
primor:diar
que seexi40
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