Leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®): Tratamiento Versión

Leucemia linfoblástica aguda infantil - National Cancer Institute
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Leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®):
Tratamiento
Versión Profesional De Salud
Actualizado: 08/16/2007
Clasificación celular y variables pronósticas
Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico
Características de las células leucémicas
Respuesta temprana al tratamiento
Grupos pronósticos
Grupos pronósticos bajo evaluación clínica
Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de
riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento
requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con
LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños qu
padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta,
puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que
parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más agresivo (
por ende más tóxico).[1,2]
Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que
predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, existe un número de
indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales se
describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores
clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico; características de las células leucémicas al momento
del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores
pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen de
tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan
independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del
tratamiento, las mejoras en el tratamiento podrían disminuir la trascendencia de, o anular cualquiera de
estos presuntos factores pronósticos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer Infantil (GCI) mostró
que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes
reciben quimioterapia posinducción intensificada.[5]
El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más
bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la
supervivencia en general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con
tasas más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,
[7,8] y la ausencia de características biológicas favorables.[6,8]
La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de
los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular al momento del diagnóstico era uno
de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el
significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[9] Tampoco resulta clara la función de la
radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas,
indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] E
Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia.
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A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación
inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán
breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los
Estados Unidos.
Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico
1. Edad al momento del diagnóstico
La edad al momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las
diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[10]
Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los
niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,11,12] La mejoría del pronóstico en niños
menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestación más frecuente de las
características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidía con 51
más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[10,13] Estudios retrospectivos
múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les
trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[14-16] (Para mayor información sobre el
tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar la sección de este sumario
sobre el Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil 1
Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual
es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la
prednisona.[17-23] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la
presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[24] Aproximadamente 80% de los lactantes
con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[24,25] Por lo general se puede ver un reordenamiento
del gen MLL en lactantes menores de seis meses; entre los seis meses y un año, disminuye la
incidencia del reordenamiento MLL.[26] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL
presentan conteos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de implicación del
sistema nervioso central (SNC), y resultado precario.[26] Los blastocitos de lactantes con
reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos
de FLT3.[27] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen línea germinal (no reordenada)
geneMLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de células precursoras B.
Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y
reordenamiento del gen MLL.[28,29]
2. Recuento de GB al momento del diagnóstico
Un recuento alto de GB al momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el
tratamiento fracase en pacientes con LLA de células B precursoras. Generalmente se usa un recuento
de GB de 50,000/µL como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[1] a pesar de que la
relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.
[12,30] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre
los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ve
más abajo).
3. Estado del SNC al momento del diagnóstico
El estado del SNC al momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con
diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en tres categorías acorde al número
de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:
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SNC1: líquido cefalorraquídeo (LC) que resulta citospina negativa para blastos
independientemente del recuento de glóbulos blancos.
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SNC2: CSF con menos de 5 GB/µl y citospina positiva para blastos.
SNC3: LC (Enfermedad del SNC) con 5 o más GB/µl y citospina positiva para blastos.
Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnóstico (por ejemplo,
SNC3) tienen un mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento (tanto sistémicamente como en el
SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al moment
del diagnóstico. Los pacientes con número reducido de células leucémicas en el LC al momento del
diagnóstico, por debajo del número necesario para un diagnóstico de enfermedad del SNC (por
ejemplo, SNC2) podrían estar en mayor riesgo de una recaída del SNC,[31] a pesar de que esta
observación podría no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[32] Cualquier aumento
en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales, pude aparentemente
superarse mediante terapia intratecal intensiva.[33,34] Una punción lumbar traumática (≥10
eritrocitos/ µl) con blastos al momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el
riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[34,35]
4. Género
En algunos estudios, el pronóstico en las niñas es ligeramente mejor que en los niños.[36-38] Una de
las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de
recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de
recaída de médula ósea y SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[36-38]
Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSA a los 5 años (>80%), ser del género
masculino no es un factor de riesgo adverso.[39,40]
5. Raza
Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que
las tasas entre niños blancos,[41] a pesar de que esta diferencia podría depender de la terapia ya que
un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los
resultados por grupos raciales.[42] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los
niños blancos.[42,43] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un
resultado más positivo que los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a
factores pronósticos conocidos.[43]
Características de las células leucémicas
1. Morfología
Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio
Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de morfología L1, morfologí
L2 o morfología L3.[44] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la
naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría
de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen
un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t
[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B
maduras o de Burkitt) deben tratarse acorde con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para
mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el
sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin infantil 2.)
2. Inmunofenotipo
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LLA de células precursoras B: la LLA de células precursoras B definidas mediante la
expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B
representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células
precursoras B expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 está relacionada con los
reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[17,45] No result
claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronóstica independiente ante la ausencia de
reordenamientos del gen MLL.[46]
z
Subtipos inmunológicos de la LLA de células precursoras B: existen tres grandes subtipos de
LLA de células precursoras B:
„ Pro-B LLA-CD10 negativa e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
„ Precursor B común-LLA de células-CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplásmica o de
superficie.
„ LLA-Pre-B presencia de inmunoglobulina citoplásmica.
Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células precursoras B, tienen
inmunofenotipo de la célula precursora común B y cuentan con el mejor pronóstico.
Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B . El pro-B e
el más frecuente que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento
t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina
citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B diferenciadas y el 25% por ciento de los
pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[47]
Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión transicional de la
superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen C
MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada par
las células B precursoras de LLA.[48]
Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de
superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) también se
llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgki
de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras
formas de LLA infantil. Los casos poco comunes de LLA de células B maduras que no tienen Ig
de superficie pero que tienen morfología L3 con los desplazamientos del gen C-MYC también
deben tratarse leucemia de Burkitt.[49] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños
con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento
del Linfoma no Hodgkin infantil 2.)
z
LLA de células precursoras T: la LLA de células T se define mediante la expresión de células
leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con
CD2 o CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre
las cuales se encuentran el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa
mediastínica.[47,50,51] Las anomalías citogenéticas comunes la LLA de linaje B (por ejemplo,
hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[52] Tanto la presencia de masa
mediastínica la momento del diagnóstico como la tasa de resolución cuando se recibe
tratamiento, tienen importancia pronóstica. [51,53] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en
aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no
resulta claro.[54,55] En el contexto de la terapia ALL-BFM 2000, las mutaciones NOTCH1
parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[55] Sin embargo, en otro informe se
observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un
cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más
marcado en los adultos. [56]
z
Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienen
células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La
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expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos
específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a
aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[57] No existe un pronóstico independiente
adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[57,58]
3. Citogenética
z Número de cromosomas
„ Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la
presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los
casos de LLA de células precursoras B, pero raras veces en los casos de LLA de células T.
La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o
mediante cariotipo. La hibridación fluorescente in situ (iFISH, por sus siglas en inglés) en
interfase, podría detectar hiperdiploidia oculta en casos ya sea con un cariotipo normal o
donde el análisis citogenético no se pudo evaluar.[59] La hiperdiploidia generalmente se
presenta en casos con factores de pronóstico favorables (de 1 a 9 años y un recuento de GB
bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[11,60,61] Sin embargo, e
resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías
específicas.[10,62] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles
de atravesar por apoptosis,[63] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus
metabolitos de poliglutamato activo,[64] lo cual podría explicar los resultados favorables
observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con
más de 64 cromosomas podrían tener un clon hipodiploide el cual fue duplicado. Estos caso
pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas
específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[65]
z
„
Trisomía: Acorde a los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica
(POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas
parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA
hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor
resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los
estándares del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto
riesgo de LLA.[66-69] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido
mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico
favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[62]
„
Hipodiploide: Se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con
una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca d
ha haploidía) tienen los peores resultados.[70,71]
Desplazamientos cromosómicos
Los desplazamientos cromosómicos recurrentes se pueden detectar en un número substancial de
casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante,
tienen importancia pronóstica.
TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento críptico): La fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma
12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos
de LLA de precursores B, pero raras veces observado en el LLA de células T.[72] Los niños con
desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9
años tienen excelente resultado.[10,72-75] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia d
t(12;21) comparada con los niños caucásicos.[76] Los informes indican una SSA y SG favorable
para los niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable puede ser
modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI, y
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régimen de tratamiento.[77-81] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticado
con LLA, el análisis multivariado de los factores pronósticos encontró la edad y el recuento de
leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronósticos independientes.[77] Los
pacientes con fusión TEL AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que
otros pacientes, a pesar de que debido al pequeño número la diferencia no resulta
estadísticamente significativa.[82] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) podrían
representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico
persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL AML1).[83]
El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA y
confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto
de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[61,84-88] La LLA positiva al
cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células
precursores B y un recuento alto de GB.
Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de
los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo
de no responder al tratamiento.[63] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado
con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[89]
Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más
propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder
precariamente a la terapia inicial.[90] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia
de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen
tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[61,90,91] Independientemente del tipo
de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen
un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una
anomalía 11q23.[22,26] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en
aproximadamente el 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B, como de LLA de
células T.[92] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece
relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).
[22,92]
El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, y consta d
la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[93,94] El t(1;19)
podría presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona
principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Su presencia fue
inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los
antimetabolito.[93] Los estudios demuestran que el pronóstico precario relacionado con el t
(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[95,96] Algunos
estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico
que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[94] pero este hallazgo no se ha
observado de forma persistente en otros estudios.[97]
z
Otras anomalías cromosómicas
La amplificación del gen AML1 se presenta en menos del 5% de todos los casos de LLA y podrí
estar relacionado con un resultado precario.[59,98]
Respuesta temprana al tratamiento
La rapidez con la que son eliminadas las células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también est
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relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la
sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico
influye en la respuesta del tratamiento.[99] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que
responden las células leucémicas al tratamiento entre las que tenemos:
1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:
Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un
plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstic
más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más
lentamente.[61,100,101] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos
ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser
asignados a un tratamiento.
2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:
Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1000/µL después de una prefase
de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta
a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos
periférico permanece por encima de 1000/µL (una respuesta precaria a la prednisona).[19,85,102] L
estratificación de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Alemán, se basa
parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los
pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL al momento del diagnóstico, tienen unos
resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la
prednisona.[103]
3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifarmacológica:
Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de
iniciada la quimioterapia multifarmacológica, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a
los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[104,105] Se
ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica
en las LLA tanto de linaje T como B.[106]
4. Enfermedad residual mínima:
Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción podrían presentar enfermedad
residual mínima, (MRD, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, células leucémicas en la sangre o
médula ósea) [107] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la de
cadena de reacción de la polimerasa o citometría de flujo especializada. Varios grupos han informad
que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos
que tienen concentraciones bajas de MRD.[108-117] Aún en los pacientes con desplazamiento del
TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos de MRD al finalizar
la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas subsiguientes.[80,81]
El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta
concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[107]
Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes
con bajos índices tempranos de MRD o sin ERM, puede mantener la eficacia mientras disminuye la
morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la
intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o ERM, mejora los resultados.
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Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de ERM en LLA solo deben utilizarse en
ensayos clínicos.
Grupos pronósticos
[Nota: En esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor
información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre
Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil 1.]
Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad
como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB.[1] La
categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen al momento del diagnóstico un
recuento de GB de menos de 50,000/µL. El resto de los pacientes están clasificados como LLA de riesgo
alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana
(7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea), y asignando a los que responden lentamente y
temprano a una terapia más agresiva.
Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del
NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso,
ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la
trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos
favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y
recuento de GB desfavorables.[118] La categoría de riesgo estándar consta de pacientes que no satisfacen e
criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.
La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes
factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el
duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN
<0,95).[119]
Tradicionalmente, el grupo alemán Berlin Frankfurt Muenster (BFM) ha clasificado los grupos de riesgo d
forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalúan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni
el conteo inicial de glóbulos blancos. Los pacientes con un conteo de blastos absoluto de 1000/µL o más al
final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se
consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un conteo d
blastos absolutos de <1000/µL al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estándar o riesg
moderado dependiendo de si el estimado de masa de células leucémicas era relativamente bajo (riesgo
estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastinal o
implicación del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22)
fueron considerados en riesgo alto.[12]
Desde el año 2000 la estratificación de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente
sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta
al tratamiento se evalúa vía las medidas MRD en dos períodos: en la 5ta y 12ava semana después de
iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos períodos se clasifican como de riesg
estándar, los que tienen un MRD bajo (<10-3) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y
los que tienen un MRD alto(≥10-3) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los
pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de alto riesgo,
independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucémica (BFM-RF)
y el estado del SNC al momento del diagnóstico, no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo
Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo,
independientemente de la medidas de respuesta temprana.
Grupos pronósticos bajo evaluación clínica
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Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, indican un nuevo sistema de clasificación.
[120] Sobre la base de este análisis, los pacientes participantes en los ensayos actuales del Grupo de
Oncología Infantil (COG) con LLA de células precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo
estándar o riesgo alto con base en la edad y el conteo de glóbulos blancos (edad 1–9.99 años, y <50.000
GB/µL se le considera riesgo estándar). Todo niño con fenotipo de células T se le considera de riesgo alto,
independientemente de la edad y el conteo inicial de glóbulos blancos. La respuesta temprana al tratamient
(evaluada mediante morfología y MRD) y la citogenética, se utilizan subsecuentemente para modificar la
clasificación del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estándar NCI con respuesta morfológica
rápida (Día 14 médula M1) y un MRD de menos de 0.1% y médula M1 en el 29avo día, se asignan a uno d
dos grupos, con base en la citogenética. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4
10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estándar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos
anomalías citogenéticas se le considera "riesgo estándar promedio." Los pacientes de riesgo estándar con y
sea respuesta morfológica lenta (Día 14 médula M2 o M3) o MRD de más de 0.1% el 29avo día, se les
asigna a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los
pacientes de alto riesgo con LLA de células precursoras B, se dividen en "los que responden
rápido" (respuesta morfológica rápida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente." Los
pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes características
(independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidía de menos de 44 cromosomas,
desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 en el 29avo día, o médula
M2 o MRD mayor de 1% en el 29avo día y 43avo día.
El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium, también está probando un nuevo sistema de
clasificación de riesgo para pacientes de LLA de células precursoras B. Todos los pacientes son
inicialmente clasificados como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el conteo de
leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de
inducción a remisión de cinco fármacos, (4 semanas a partir del diagnóstico). Se determina el grado de
MRD. Los pacientes con MRD alto (≥ 0.1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una
consolidación posremisión más intensa. Los pacientes con MRD bajo (<0.1%) continúan recibiendo
tratamiento con base en su clasificación inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificación
es determinar si la intensificación de la terapia mejorará los resultados en pacientes con MRD alto al final
de la inducción a la remisión. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidía (<45 cromosomas) s
clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con
cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre
la primera remisión.
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Lista de Enlaces
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hProfessional/188.cdr#Section_188
2 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/no-hodgkin-infantil/HealthProfessional
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Health... 14/09/2007