Primera parte Toxi

Toxicología: Definiciones y
Conceptos
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Tóxico: Sustancia que puede producir algún efecto nocivo
sobre un ser vivo
• Concepto Actual de Tóxico: Toda radiación física o agente
químico que, tras generarse internamente o entrar en
contacto, penetrar o ser absorbido por un organismo, en dosis
suficientemente alta, puede producir un efecto adverso
directo o indirecto en el mismo
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Toxicología (Toxikon: veneno): Ciencia que estudia los
venenos
• Concepto actual de Toxicología: Es la ciencia que
estudia los mecanismos de acción de los químicos en
los sistemas biológicos, los efectos adversos a que
éstos da lugar y la manera de prevenirlos o curarlos. Es
una ciencia multidisciplinaria que apoya en la Química,
la Biología, la Patología. La Fisiología, la Bioquímica, la
Inmunología, la Salud Pública y de manera
preponderante en la Farmacología. Se consideraba una
rama de la Farmacología.
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Toxicidad: La capacidad intrínseca que posee un agente
químico de producir efectos adversos sobre un organismo.
• Xenobióticos: “Sustancias extrañas al organismo”. Lo contrario
son los compuestos endógenos. Entre los xenobióticos figuran
los fármacos, las sustancias químicas industriales, los venenos
presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio
ambiente.
NO HAY SUSTANCIAS ATOXICAS
Paracelso: Todo depende de la dosis
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Intoxicación Hídrica
• Glucosa
• Oxígeno: Consumo de GABA
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Los Padres de la Toxicología
• Philippus Aureolus
Theophrastus Bombastus von
Hohenheim (1493 – 1541)
• Einsiedeln, Zürich
• Mateo José Bunaventura
Orfilia (1783 – 1853)
• Minorca, España
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Tres principales áreas de la Toxicología:
• Mecanística: Identificación de mecanismos
moleculares por los que un tóxico ejerce su efecto
• Regulatoria: Decide si una sustancia tiene un
riesgo suficientemente bajo para permitir su
comercialización (FDA, EMEA, COFEPRIS)
• Descriptiva: Ensayos de toxicidad para la
evaluación de riesgos
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Algunas Especialidades de la Toxicología
Descriptiva
• Toxicología Forense
• Toxicología Clínica
• Toxicología Ambiental
• Ecotoxicología
• Toxicología Alimentaria
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Algunas Especialidades de la Toxicología
Descriptiva
• Toxicología Genética
• Toxicología Ocupacional
• Toxicología in Vitro
• Neurotoxicología
• Toxicología Analítica
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Algunos conceptos…
• Efectos aditivos: Cuando hay exposición a una
combinación de sustancias químicas en la que
simplemente se suman las diversas toxicidades
individuales (1+1=2)
• Antagonismo: La interacción de varias sustancias
puede tener como resultado una inhibición. El efecto
es menor a la suma de los efectos individuales
(1+1<2)
• Sinergismo: Una combinación de sustancias
produzca un efecto mayor que la suma de los efectos
individuales (1+1>2)
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Peligro: La posibilidad de que la toxicidad sea
efectiva en un contexto o situación determinado.
• Riesgo: La probabilidad de que se produzca un efecto
adverso específico. Suele expresarse como el
porcentaje de casos de una población dada durante
un determinado periodo de tiempo.
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Características Generales de los Agentes Tóxicos
• Se clasifican de acuerdo a:
– Su naturaleza, estructura química y estado físico:
• Gas, polvo, líquido
– Usos y aplicaciones u objeto de su estudio:
• Medicamentos, Productos industriales, Productos domésticos,
Productos de uso agrícola, Contaminantes
– Acción fisiopatológica
• Lugar de acción
– Local
– Sistémica
• Efectos
– Mecanismos de acción celular y sub-celular (Bioquímica)
– Métodos para su análisis y determinación
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Clasificación de los Tóxicos por el Lugar de
Acción
• Tóxicos de acción local
– Ejercen su efecto instantáneamente sobre piel,
mucosas, árbol respiratorio, etc.
– Destrucción de la arquitectura celular
• Membranas
• Alteración de estructuras secundarias y terciarias de
proteínas
• Ácidos, álcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, óxidos y
anhídridos metálicos, aldehídos, disolventes orgánicos
(eter, cloroformo, CCl4, etc.)
• Dermatitis, conjuntivitis, quemaduras químicas
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Clasificación de los Tóxicos por sus
características fisicoquímicas
•
•
•
•
•
Punto de fusión
Punto de ebullición
pH del medio, pKa
Liposolubilidad
Coeficiente de Partición Octanol/Agua (pKOW)
– Transporte a través de membranas depende del
grado de liposolubilidad del compuesto
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
pKOW
– Coeficiente P (Log P)
Es la razón de la distribución de
un compuesto entre dos fases:
pKOW = Lipido/Agua
Negativo: Hidrofílico
No difunde por la membrana
poros
Positivo: Altamente lipofílico
Difusión simple a través de las
membranas
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Algunas sustancias desencadenan reacciones
alérgicas después del contacto directo con la
piel
– Dermatitis por contacto
– Cáncer cutáneo
– Silicosis
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Clasificación de los Tóxicos por el Lugar
de Acción
• Tóxicos de acción sistémica:
– Acción a distancia, en un lugar distinto al de entrada
– Es necesario que el tóxico penetre en el organismo y
se desplace hasta llegar al lugar o lugares donde
ejercerá su acción
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Categorías de toxicidad:
• Calificación arbitraria de las dosis o niveles de exposición. Se
relacionan con toxicidad aguda
Clase
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Toxicidad
DL50
“Relativamente innocuo”
“Prácticamente no tóxico”
“Débilmente tóxico”
“Moderadamente tóxico”
“Altamente tóxico”
“Extremadamente tóxico”
“Súper tóxico”
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
> 15000
5001 - 15000
501 - 5000
51 - 500
5.1 - 50
1 – 5.0
<1
Categorías de toxicidad: (2)
Criterio patocrónico:
– Intoxicación aguda:
• Exposición única o exposiciones múltiples en un plazo de 24 h.
– Intoxicación retardada:
• La sintomatología se manifiesta hasta varios días o semanas
después de la absorción (fósforo, talio, paraquat)
– Intoxicación subcrónica:
• Exposición repetida a un agente durante un periodo de tiempo
inferior al 10 % de la vida media de la especie.
– Intoxicación crónica:
• Repetida absorción de un tóxico, a veces en cantidades
insuficientes para producir un efecto tóxico. Su acumulación en
tejidos específicos o la suma de los efectos lesivos llevan a
estados patológicos
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
• Clasificación de toxicidad: Agrupación de las
sustancias químicas en categorías generales
conforme a su efecto tóxico principal. Útil en ámbito
administrativo como advertencia e información.
– Alergenos
– Neurotoxicidad
– Carcinogenesis
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Evaluación de la Toxicidad (1)
Dosis Letal (DL):
“Dosis necesaria para producir la muerte tras una
sola absorción (intoxicación aguda letal)
Dosis Mínima Letal (DML):
“La cantidad mínima que mata a un animal de
prueba”
Es diferente para cada especie (Variabilidad
biológica)
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Evaluación de la Toxicidad (2)
Dosis Letal Cincuenta (DL50):
“La cantidad mínima de una sustancia, capaz de
matar a la mitad de una población de animales
de prueba”
Dosis Letal cien (DL100):
“La cantidad mínima de una sustancia, capaz de
matar a la totalidad de individuos de una
población de animales de prueba”
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Fundamental
Toxicology.
Dr. Sergio
Zarazúa GuzmánDuffus and Worth, 2nd Edition (2006)
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Limitantes de la Evaluación de Toxicidad
• Se requiere una gran cantidad de animales para lograr límites
de confianza útiles. Aún así se obtienen grandes variaciones
en las respuestas.
• DL50 valora la toxicidad en términos de concentración de masa
absoluta (mg/Kg). Se debe valorar en base al conocimiento de
los mecanismos intrínsecos que intervienen en la producción
del efecto tóxico (molaridad).
• No ofrece información sobre toxicidad subletal.
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Potencial de Toxicidad (pT)
• Combinación entre DL50 y el cálculo de la concentración
molar
• Emula el concepto de pH
• Escala positiva, cada incremento de una unidad absoluta
significa un incremento de 10 veces la toxicidad
pT = - log [T]
[T] = DL50 (g)/PM = mol/Kg
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Órgano Blanco
• La mayoría de los tóxicos no causan el mismo grado
de toxicidad en todos los órganos
• La toxicidad se muestra principalmente en uno o dos
órganos
• No corresponde al sitio de mayor acumulación del
tóxico
– Ej. Plomo se acumula en hueso pero sus efectos ocurren
principalmente en cerebro
– DDT se acumula en tejido adiposo, pero no se conocen
efectos en él.
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Órgano Blanco/ Órgano Diana
• La distribución y el metabolismo de los tóxicos
puede determinar el órgano blanco dañado
• Los efectos de algunos compuestos se pueden
acumular aunque el tóxico no lo haga por sí
mismo
P ej. Plaguicidas organofosforados y otras
neurotoxinas que inducen daños en Sistema
Nervioso Central (SNC) a largo plazo. “Las células
del Sistema Nervioso no se regeneran”
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Ecuación de Henderson-Hasselbach
• Solamente la fracción no ionizada difundirá a través de la
membrana por difusión pasiva
• El grado de ionización se calcula por la Ecuación de
Henderson-Hasselbach
• pKa?
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Efecto del pH sobre la ionización
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Aplicación de la Ecuación de
Henderson-Hasselbach en la Absorción
pH = ?
pH = ?
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Proporción de formas ionizadas y no
ionizadas entre estómago y plasma
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Proporción de formas ionizadas y no
ionizadas entre intestino y plasma
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán