Alteraciones de las concentraciones de gonadotropina en mujeres

sumario
EUROPEAN JOURNAL OF
obstetrics &
GYNECOLOGY
AND REPRODUCTIVE BIOLOGY
European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 280-284
Original
Alteraciones de las concentraciones de gonadotropina en mujeres con
mastalgia cíclica
René Ecocharda, Hensi Marretb, Muriel Rabillouda, Hans Boehringerc, Claudine Mathieud,
Jean-François Guerine
Departamento de Información Médica, Hospitales Civiles de Lyon, 162 Avenida Lacassagne, 69424 Lyon Cedex 03, Francia
b
Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital de Dios, 1 Plaza del Hospital, 69288 Lyon Cedex 02, Francia
c
Corporación Quidel, 10165 McKellar Court, San Diego, California 92121, Estados Unidos
d
Laboratorio de Histología, UFR1 Universidad Victor Segalen, 146 Rue Saignat, 33000 Burdeos, Francia
e
Biología de la Reproducción, Hospital Edouard Herriot, 5 Place d´Arsonval, 69424 Lyon Cedex 03, Francia
a
Aceptado: 15 marzo 2000
Resumen
Objetivo: Las mujeres con mastalgia cíclica parecen tener riesgo de mastopatía fibroquística y/o cáncer de mama. Estudiamos las relaciones entre la mastalgia y las concentraciones hormonales a lo largo del ciclo menstrual. Diseño del estudio: Mujeres sanas se controlaron
durante 326 ciclos. En un estudio de casos y controles se compararon las variables personales y hormonales de 30 mujeres que experimentaban mastalgia cíclica con las de 77 mujeres sin este síntoma. Resultados: Excepto en los períodos de sueño, no se encontraron diferencias
significativas en las variables personales. La mastalgia cíclica y los síntomas de retención de líquidos se asociaron ligeramente. Las menstruaciones y la fase lútea fueron significativamente más largas en los casos que en los controles. En los casos, las concentraciones de gonadotropina fueron también significativamente más altas pero no las de hormonas ováricas a lo largo del ciclo. Conclusión: La mastalgia cíclica está menos relacionada con los síntomas de retención de líquidos o con las concentraciones de hormonas ováricas que con las concentraciones de gonadotropina regularmente altas, por tanto, pueden utilizarse inhibidores específicos para aliviar los síntomas. © 2001 Elsevier
Science Ireland LTD. Reservados todos los derechos.
Palabras clave: Mastalgia cíclica; Hormonas ováricas; Gonadotropina; Cáncer de mama.
Introducción
La mastalgia cíclica es uno de los síntomas físicos del síndrome premenstrual que se encuentran más frecuentemente.
Parece afectar más a menudo a las mujeres occidentales que
a las asiáticas [1]. Las pacientes con mastalgia cíclica tienen
más probabilidades de desarrollar mastopatía fibroquística [2]
y esta enfermedad parece que está asociada con el cáncer de
mama [3,4]. Además, se ha demostrado claramente la relación entre este síntoma y la ingesta dietética de grasa [5]. La
relación entre la mastalgia cíclica, otros síntomas del síndrome premenstrual y el modelo hormonal merece que se le
dedique alguna atención, puesto que tiene implicaciones
grandes en la salud de la mujer, como se ha demostrado
ampliamente [6-8]. Recientemente, la Corporación Quidel ha
desarrollado un banco para recogida de muestras de orina de
la primera hora de la mañana. Esto nos dio la oportunidad de
registrar también la presencia de mastalgia cíclica y comparar los perfiles hormonales de las mujeres con y sin este síntoma.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Los sujetos se seleccionaron en clínicas de planificación
familiar de Bélgica, Francia, Alemania, Italia y España. Todas
Ecochard R, Marret H, Rabilloud M, Boehringer H, Mathieu C, Guerin JF. Gonadotropin level abnormalities in women with cyclic mastalgia.
European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001; 94: 92-96 (usen esta cita al referirse al artículo).
R. Ecochard, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 280-284
eran de raza caucasiana (ver referencia bibliográfica 1), sanas
y con menstruaciones normales. Ninguna de ellas tenía ninguna enfermedad física en el período del estudio, y ninguna
fue gestante, ni estuvo amamantando o en tratamiento hormonal durante los tres meses anteriores. En promedio, cada sujeto contribuyó con tres ciclos menstruales. El número total de
ciclos fue 326 y la duración media del ciclo de 28,46 días.
Al comienzo del estudio, un entrevistador administró un
cuestionario estándar para obtener información sobre los síntomas mamarios anteriores de la paciente. Se registró la presencia de flaccidez mamaria leve a grave o inflamación durante las menstruaciones o durante la fase folicular precoz,
periovulatoria, lútea y tardía. Las mujeres con síntomas
mamarios que comenzaban después de la ovulación y persistían durante las fases lúteas se consideraron como mujeres con
mastalgia cíclica y se clasificaron como casos. Aquellas que
no experimentaron síntomas mamarios cíclicos importantes se
clasificaron como controles. Nuestro estudio de casos y controles se compuso de 30 casos de edades comprendidas entre
26 y 44 años (media 33,2 años) y 77 controles, de edades
comprendidas entre 19 y 44 años (media 32,2 años).
El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Asesor para la Protección de las Personas en la Investigación
Biomédica de Lyon (Francia). Todos los sujetos dieron su
consentimiento por escrito y todos los procedimientos del
estudio se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares éticos de la experimentación humana, establecidos por la Declaración de Helsinki de 1975.
Recogida de los datos cíclicos
Para controlar la ovulación, se realizó una investigación
ecográfica desde la aparición del mucus cervical de tipo fértil –observado en la abertura de la vagina [9] y/o el pulso de
hormona luteinizante (LH) detectado por un ensayo rápido
(Bluetest®, Quidel).
Se realizó la prueba primero en días alternos mientras el
tamaño del folículo fue menor de 16 mm. Una vez observados folículos de 16 mm, se realizó la prueba diariamente hasta el día posible de ovulación. El folículo dominante se definió como la estructura quística que tenía el mayor diámetro.
El día de ovulación estimado por ecografía (DOE) se definió
como el día de mayor tamaño folicular y al día siguiente se
hizo una comprobación ecográfica de la rotura folicular. La
duración de la fase folicular fue el período desde el DOE
inclusive hasta el comienzo de la menstruación. La duración
de la fase lútea fue el período que se extendía desde el primer
día de la rotura folicular hasta el día anterior al comienzo de
la siguiente menstruación inclusive.
Pruebas hormonales
En las muestras de orina recogidas diariamente por la
mañana se investigó de forma cuantitativa la presencia de
281
estrona-3–glucurónido (E1-3G), pregnanediol-3α-glucurónido (Pd-3a-G), hormona estimulante de los folículos (FSH) y
hormona luteinizante (LH), usando pruebas de fluorometría
inmunoabsorbente con resolución en el tiempo (WallacDelfia®, Perkin Elmer, Norwalk, CT, Estados Unidos). Se estimaron las concentraciones hormonales medias en los tres
períodos del ciclo menstrual: los días 3 ± 1 del ciclo para la
fase folicular precoz, el DOE ± 1 para la fase periovulatoria
y el DOE+5, DOE+7 y DOE+9 para la fase lútea.
Análisis estadísticos
Para comparar las variables personales entre los dos grupos del estudio usamos el test de la T de Student para variables continuas (edad, edad de la menarquía, índice de masa
corporal, características del ciclo y concentraciónes hormonales) y el test de χ2 de Pearson para las variables categóricas
(como hábito de fumar, actividad deportiva o estrés). Las
concentraciones hormonales no se distribuyeron normalmente; se realizó una transformación logarítmica para obtener una
distribución normal antes de los análisis. El nivel de acuerdo entre la mastalgia cíclica y los síntomas del síndrome premenstrual se estimó usando el coeficiente Kappa [10]. Este
coeficiente es una medida del acuerdo entre estos dos grupos
de síntomas: K=1 en caso de acuerdo completo, K=0 significa que el acuerdo observado es igual al acuerdo posible y
K>0,75 representa un acuerdo excelente por encima de la
probabilidad.
Se hicieron resúmenes descriptivos de algunas variables
continuas (por ejemplo, diámetro folicular, concentraciones
hormonales) durante las fases folicular precoz, periovulatoria
y lútea del ciclo menstrual para examinar sus distribuciones
y calcular sus medias y errores estándar. Los resultados se
expresan como media ± EEM. Los valores medios de las
concentraciones de FSH durante el ciclo menstrual se expresaron como un porcentaje de los valores máximos y se estudiaron gráficamente con el DOE como punto central.
Todos los análisis se realizaron usando el paquete estadístico S-Plus® (MathSoft, Seattle, WA, Estados Unidos). La
significación se definió como un valor de p<0,05 en todas las
comparaciones.
Resultados
Comparación de los grupos de acuerdo con sus características personales iniciales
Como se muestra en la Tabla 1, los grupos de casos y controles no variaron significativamente respecto a los factores
iniciales potencialmente relacionados con el perfil hormonal.
No se observaron diferencias entre los casos y controles en
cuanto a edad, edad de la menarquía, índice de masa corporal, estilo de vida o hábitos como tabaquismo, dieta, actividad
deportiva o estrés. Los dos grupos fueron similares en todos
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R. Ecochard, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 280-284
Tabla 1
Características iniciales de las pacientes con mastalgía
Número de mujeres
Número de ciclos
Edad
Edad de la menarquía
Índice de masa corporal
Paridad
Sueño (h/día)
Deporte (h/día)
Hinchazón de pies o inflamación
abdominal en la fase lútea (%)
Consumo anterior de
anticonceptivos orales (%)
Tabaquismo (%)
Hábitos vegetarianos (%)
Estrés (%)
Controles
Casos
Valor Pa
77
234
32,18 (0,64)b
13,11 (0,18)
21,45 (0,30)
2,07 (0,18)
7,64 (0,09)
0,97 (0,21)
19
30
92
33,20 (1,18)
13,37 (0,32)
20,69 (0,40)
2,10 (0,36)
8,05 (0,12)
0,37 (0,13)
43
0,42
0,47
0,16
0,94
0,01
0,09
0,02
38
37
1
9
5
12
17
3
7
0,17
0,56
0,72
a
Test de la t de Student para variables continuas y test de χ2 de Pearson
para variables categóricas.
b
Media (EEM).
los factores contaminantes, por lo que se pudo realizar una
comparación directa de los perfiles hormonales entre los
casos y controles.
La duración mayor del sueño en los casos (8,05 ± 0,12 h,
media ± EEM) comparada con la de los controles (7,64 ±
0,09 h) fue un hallazgo inesperado. En los análisis de dispersión se demostró que esta diferencia no se debe a unos pocos
casos fuera de lo normal, sino que es la consecuencia de una
tendencia de la mayoría de los casos a dormir ligeramente
más que los controles.
Como se esperaba, los casos experimentaron significativamente más frecuentemente hinchazón de pies o inflamación
abdominal (13/30, 43%) que los controles (15/77, 19%). Sin
embargo, 17/30 casos (57%) no experimentaron hinchazón
de pies ni inflamación abdominal y 15/28 (63%) de las mujeres que experimentaron hinchazón de pies o inflamación
abdominal no experimentaban mastalgia cíclica. La asociación entre estas dos enfermedades es significativa
(p=0,01) pero débil (Kappa=0,24, siendo menor de 0,4, esto
representa poco acuerdo con la probabilidad).
Características cíclicas y concentraciones hormonales
En la Tabla 2 se muestran las comparaciones entre los
casos y controles en cuanto a las características del ciclo
menstrual y las concentraciones hormonales. En los casos, las
menstruaciones fueron significativamente más largas (5,50 ±
0,16 días) que en los controles (5,18 ± 0,08, p=0,05). La fase
lútea también fue significativamente más larga (14,25 ± 0,29
frente a 13,41 ± 0,14 días, p<0,01). La hormona luteinizante
el día 3 del ciclo fue significativamente más alta en los casos
que en los controles (4,16 ± 0,29 frente a 3,39 ± 0,14
MUI/ml, p=0,03) igual que la LH lútea (7,21 ± 0,63 frente a
5,77 ± 0,45 MUI/ml, p=0,01). Las concentraciones de hormona estimulante de los folículos fueron también significativamente más altos en los ciclos de los casos que en los ciclos
de los controles en las tres fases: folicular precoz (4,27 ± 0,34
frente a 3,27 ± 0,20 MUI/ml, p=0,01), periovulatoria (6,28 ±
0,51 frente a 4,81 ± 0,29, p=0,01) y fase lútea (2,22 ± 0,24
frente 1,54 ± 0,10, p=0,02).
En la Figura 1 se observa claramente que las diferencias de
FSH entre los casos y controles se mantuvieron a través del
ciclo menstrual: la diferencia en los valores de FSH entre los
casos y controles no se limitó a la fase postovulatoria sintomática, sino que estuvo presente desde el comienzo del ciclo
menstrual. Por el contrario, no hemos encontrado diferencias
Tabla 2
Datos de las características cíclicas y hormonales de las pacientes con mastalgia cíclica y de los controles
Menstruaciones (días)
Fase folicular (días)
Fase lútea (días)
Duración del ciclo (días)
Diámetro del folículo dominante (mm)
Fase folicular precoz
E1-3G (ng/ml)
Pd-3α-G (µg/ml)
LH (mUI/ml)
FSH (mUI/ml)
Fase periovulatoria
E1-3-G (ng/ml)
Pd-3α-G (µg/ml)
LH (mUI/ml)
FSH (mUI/ml)
Fase lútea
E1-3-G (ng/ml)
Pd-3α-G (µg/ml)
LH (mlU/ml)
FSH (mIU/ml)
a
Controles
Media (EEM)
Casos
Media (EEM)
5,18 (0,08)
14,71 (0,18)
13,41 (0,14)
28,09 (0,19)
22,14 (0,36)
5,50 (0,16)
14,89 (0,35)
14,25 (0,29)
29,15 (0,46)
21,49 (0,55)
0,05
0,61
<0,01
0,01
0,33
10,60 (0,38)
2,37 (0,11)
3,39 (0,14)
3,29 (0,20)
10,97 (0,85)
2,23 (0,11)
4,16 (0,29)
4,27 (0,34)
0,78
0,77
0,03
0,01
51,22 (2,16)
3,05 (0,12)
14,78 (0,72)
4,81 (0,29)
49,64 (3,70)
2,95 (0,17)
17,26 (1,44)
6,28 (0,51)
0,38
0,78
0,39
0,01
30,49 (1,52)
12,55 (0,41)
5,77 (0,45)
1,54 (0,10)
27,86 (1,91)
12,92 (0,81)
7,21 (0,63)
2,22 (0,24)
0,31
0,97
0,01
0,02
Test de la t de Student; E1-3G, estrona-3–glucurónido; Pd-3α-G, pregnanediol-3α-glucurónido.
valor de pa
283
% del valor máximo
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DOE
Figura 1. Concentraciones de hormona estimulante de los folículos en mujeres que experimentan mastalgia cíclica (línea continua) y en mujeres sin mastalgia (línea de puntos) antes y después del día de ovulación estimado por ecografía (DOE) (p<0,01)
significativas en las concentraciones de hormonas ováricas
(E1-3G y Pd-3α-G) y el cociente E1-3G/Pd-3α-G o cociente
FSH/LH en ninguna de las tres fases.
Comentario
La mastalgia cíclica es un síndrome común y su prevalencia en nuestra población de estudio (30/107, 28%) está de
acuerdo con resultados anteriores encontrados en las sociedades occidentales, en las que este síntoma afecta al 40% de las
mujeres premenopáusicas [1]. Las similitudes en los casos y
controles en cuanto a los factores iniciales potencialmente
relacionados con el perfil hormonal nos permiten hacer una
interpretación de las diferencias entre estos dos grupos. La
única excepción fue la mayor duración del sueño en los casos
comparados con los controles, lo que fue un hallazgo inesperado que exige confirmación. La relación entre la duración
del sueño y los perfiles hormonales, si hay alguna, es probablemente demasiado pequeña para ejercer un efecto contaminante. Las mujeres con mastalgia cíclica tuvieron inflamaciones de pies o abdominales significativamente más frecuentes
que los controles. Nuestra observación de una mayor frecuencia de síndrome premenstrual en mujeres que experimentan mastalgia está de acuerdo con las de otros autores.
Goodwin et al. [6] demostraron que las mujeres con mastopatías graves también mostraban síntomas de síndrome premenstrual más frecuentemente que sus homólogas sin mastopatía cíclica.
Algunos síntomas físicos del síndrome premenstrual,
como la inflamación abdominal o la inflamación de extremidades y mamas, están claramente relacionados con la reten-
ción de líquidos. Los estrógenos aumentan la retención de
líquidos en el tejido conectivo, pero la progesterona regula
este efecto y facilita la excreción renal de sodio y agua, antagonizando la acción de aldosterona en la nefrona distal. La
secreción anormal de estrógenos y/o progesterona [2] o una
respuesta anormal a los cambios hormonales normales de
estrógenos y progesterona [8] puede explicar una parte de
estos síntomas.
Por el contrario, los dolores mamarios, abdominales, de
articulaciones y musculares están relacionados más ambiguamente con la retención de agua [6]. Según nuestros datos, la
asociación entre los síntomas de retención de líquidos y la
mastalgia cíclica, aunque significativa, fue muy débil, y no
observamos ninguna relación entre la mastalgia cíclica y las
concentraciones de estrógenos o progesterona. Esta observación está de acuerdo con las de Goodwin et al. que no observaron diferencias en las concentraciones de estrógenos entre
los casos y los controles. Además, las concentraciones mayores de progesterona en la fase lútea tardía observadas por
estos autores en mujeres con mastalgia cíclica no explicaron
la hipótesis de que la mastopatía cíclica se deba a una secreción de progesterona inadecuada en la fase lútea.
En nuestro estudio, las concentraciones de gonadotropina
fueron claramente diferentes entre los casos y controles,
especialmente las concentraciones de FSH. Éstas fueron uniformemente más altas en los casos que en los controles a lo
largo del ciclo menstrual (Figura 1). El valor medio de LH
durante la fase folicular precoz fue un 23% mayor en los
casos que en los controles. Se observaron diferencias importantes en las concentraciones de LH durante la fase periovulatoria y durante las fases lúteas, pero sólo la última fue estadísticamente significativa. Por último, las menstruaciones y
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la duración de la fase lútea fueron ligeramente más largas en
los casos que en los controles. Además, estos signos tendieron a confirmar la relación previamente descrita entre las
concentraciones de hormona estimulante y el síndrome premenstrual [11,12]. Las señales hormonales regularmente altas
durante las tres fases del ciclo menstrual confirman observaciones previas, que llevaron a la conclusión de que los síntomas de la fase lútea pueden deberse a alteraciones que se producen en una etapa más precoz del ciclo menstrual [8,13,14].
Durante el período premenstrual, la secreción de LH se
caracteriza por una mayor frecuencia y menor amplitud de
pulsos en las mujeres que sufren síndrome premenstrual que
en los controles, debido a la ausencia de inhibición por los
opioides de la secreción de LH-RH hipotalámica [11]. Los
aumentos de FSH y LH indican claramente el origen central
y no el origen periférico del síndrome premenstrual. Para realizar una interpretación más profunda de nuestros resultados,
se deben realizar determinaciones de prolactina, inhibina B y
otras.
Algunos autores publicaron las ventajas de la administración de estradiol a mujeres que sufren el síndrome premenstrual, a pesar del aumento de la retención de agua debido a
esta hormona: esta observación puede relacionarse con un
descenso en la retroalimentación de las concentraciones de
FSH debidas a la hormona [7]. Los agonistas de dopamina,
que ejercen una acción inhibitoria sobre la secreción de prolactina FSH y LH, mejoran la situación clínica de algunas
pacientes [15,16]. Estas observaciones indican que las mujeres que experimentan mastalgia cíclica pueden tener alteraciones de la concentración de gonadotropinas a lo largo del
ciclo menstrual.
Resumen
La mastalgia cíclica está menos relacionada con las concentraciones de hormonas ováricas que con las concentraciones de gonadotropina regularmente altas.
Agradecimientos
Este estudio se ha realizado en el Departamento de Información Médica, Hospitales Civiles de Lyon, Francia, usando
datos de ocho clínicas de planificación familiar de Bélgica,
Francia, Alemania, Italia y España. Los autores expresan su
agradecimiento a Sandro Girotto, Michele Barbato, Sophie
Dubus, Anne Leduy, Isabelle Ecochard, Marie Grisard Capelle, Enriqueta Barranco y Marion Gimmler, de las clínicas de
planificación familiar y a las mujeres que participaron en el
estudio. También agradecemos su colaboración a Jean Iwaz,
su consejo científico y sus sugerencias y críticas del original.
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