Neurosífilis: formas de presentación y manejo clínico

M.A.
CONDE-SENDÍN, ET AL
REVISIÓN
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2001; 49: 281-3.
INMUNOSUPRESORES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Resumen. Objetivo. Los avances tecnológicos y las mejoras en el diseño de los ensayos clínicos y en la RM han conducido a una gran
variedad de aproximaciones terapéuticas a la esclerosis múltiple (EM),
algunas de ellas con éxito, mientras que otras no lo han sido tanto, a
pesar de los prometedores resultados en modelos animales. Desarrollo. En este artículo revisamos el estado de la terapia con inmunosupresores en la EM y prestamos especial atención a los ensayos realizados
con cladribina, linomide, sulfasalacina, ciclofosfamida, mitoxantrona,
ciclosporina A y azatioprina. Conclusión. Una inmunosupresión grave
e inespecífica disminuye la actividad anatomopatológica y clínica de
la enfermedad, con modestos beneficios en las tasas de ataques y la RM,
pero no se han demostrado efectos sobre la progresión y sí la existencia
de serios efectos secundarios a corto y largo plazo que impiden, en
algunos casos, su administración, aunque bien es verdad que la demostración de la eficacia de estos productos puede no haberse conseguido
por problemas metodológicos; posiblemente son más útiles solos o combinados con inmunomoduladores. [REV NEUROL 2002; 35: 373-80]
Palabras clave. Ciclofosfamida. Cladribina. Ensayo clínico. Esclerosis múltiple. Inmunosupresores. Inmunomoduladores. Linomide. Mitoxantrona. Sulfasalacina.
IMUNOSSUPRESSORES E ESCLEROSE MÚLTIPLA
Resumo. Objectivo. Os avanços tecnológicos, melhorias no desenho
dos ensaios clínicos e da RM conduziram a uma grande variedade de
aproximações terapêuticas à esclerose múltipla (EM); algumas delas
com sucesso, enquanto que outras não o têm sido tanto, apesar de
resultados prometedores em modelos animais. Desenvolvimento. Neste artigo revemos o estado da terapia com imunossupressores na EM
e prestamos atenção especial ao ensaios realizados com cladribina,
linomida, sulfasalazina, ciclofosfamida, mitoxantrona, ciclosporina A
e azatiopirina. Conclusão. Uma imunossupressão grave e inespecífica
diminui a actividade anatomopatológica e clínica da doença, com
modestos benefícios nas taxas de ataques e na RM; contudo não se
demonstraram efeitos sobre a progressão, mas sim a existências de
efeitos secundários graves a curto e longo prazo que impedem, em
alguns casos, a sua administração, embora seja verdade que a demonstração da eficácia destes produtos pode não ter se conseguido por problemas metodológicos; possivelmente são mais úteis sós ou em combinação com imunomoduladores. [REV NEUROL 2002; 35: 373-80]
Palavras chave. Ciclofosfamida. Cladribina. Ensaio clínico. Esclerose múltipla. Imunossupressores. Imunomoduladores. Linomida. Mitoxantrona. Sulfasalazina.
Neurosífilis:
formas de presentación y manejo clínico
M.A. Conde-Sendín a, J.L. Hernández-Fleta b, M.A. Cárdenes-Santana c, R. Amela-Peris a
NEUROSYPHILIS: FORMS OF PRESENTATION AND CLINICAL MANAGEMENT
Summary. Introduction and aims. Neurosyphilis results from the infection of the central nervous system by Treponema pallidum.
It causes diverse clinical pictures which are occasionally similar to other, better known neurological diseases. In this paper our
aim is to offer a global clinical vision of this entity by reviewing the different forms it can take and its diagnostic and therapeutic
management. Development. The forms of presentation of neurosyphilis can be grouped in two categories: early (asymptomatic,
meningeal and meningovascular neurosyphilis) and late (progressive general paralysis and tabes dorsalis). Other less important
forms, such as gummas, ocular forms, syphilitic amyotrophy or hypoacusis, have also been described. Diagnosis is complex and
is based on the study of the cerebrospinal fluid. Given the difficulty involved in performing an accurate diagnosis, different criteria
have been developed in which T. pallidum serology plays a key role. The most effective treatment is penicillin, although on
occasions it may have no effect and we therefore recommend clinical and fluid analysis follow-ups. Lastly, we describe the changes
in incidence and clinical presentation, and the complications that may arise in diagnosis when HIV-carrying patients also suffer
from this disease. Conclusions. Neurosyphilis is a disease that still occurs nowadays and, due to its clinical polymorphism, must
be borne in mind as a differential diagnosis in a number of neurological and psychiatric illnesses. This, together with the fact the
serological tests are difficult to interpret and its irregular response to the usual treatment, makes it difficult to manage and means
that the neurologist must have a thorough knowledge of the disorder. [REV NEUROL 2002; 35: 380-6]
Key words. Asymptomatic syphilis. Gumma. Meningeal syphilis. Meningovascular syphilis. Neurosyphilis. Progressive general
paralysis. Tabes dorsalis. Treponema pallidum.
Recibido: 24.10.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 12.01.02.
a
Servicio de Neurología. b Servicio de Psiquiatría. c Servicio de Medicina
Interna. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran
Canaria, España.
380
Correspondencia: Dr. Miguel Ángel Conde Sendín. Secretaría de Neurología.
Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Barranco de la Ballena-El Cardón, s/n. E-35020 Las Palmas de Gran Canaria. E-mail: [email protected]
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2002; 35 (4): 380-386
NEUROSÍFILIS
INTRODUCCIÓN
Se denomina neurosífilis a la afectación del sistema nervioso
central (SNC) por Treponema pallidum, e incluye tanto las manifestaciones clínicas que de ella se derivan (neurosífilis sintomática) como aquellos casos en los que no se provoca ningún síntoma (neurosífilis asintomática). Aunque con frecuencia tiende a
pensarse que éstas se producen únicamente en la fase terciaria
(tabes dorsal y parálisis general progresiva), lo cierto es que aparecen manifestaciones neurológicas en cualquier estadio de la
enfermedad, y se observa una relación entre el tiempo transcurrido desde la primoinfección y el síndrome clínico desarrollado.
La sífilis ha sido y sigue siendo una enfermedad común. Desde
las primeras descripciones de la enfermedad, hacia finales del
siglo XV [1], su incidencia ha sufrido variaciones tanto a lo largo
del tiempo como en diferentes áreas geográficas. Así, se presenta
más frecuentemente en países poco desarrollados que en los industrializados [2,3]. Se estima que las regiones más afectadas en
el mundo son el sur-sureste de Asia, África subsahariana y Latinoamérica, y las que menos, Europa occidental y Norteamérica.
En cuanto a su evolución temporal, en los países industrializados
se observó un descenso significativo del número de casos desde
el descubrimiento de la penicilina, pero volvió a incrementarse en
los años sesenta, con un nuevo aumento de la incidencia a partir
de los años ochenta en relación con la actual pandemia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Resulta complicado conocer los datos reales de incidencia y
prevalencia, ya que los casos declarados habitualmente están
infraestimados en una cuantía que no se conoce. Según los datos
del Centro Nacional de Epidemiología, en España se declararon
1,77 casos nuevos de sífilis por cada 100.000 habitantes durante
el año 2000 [4]; la incidencia más elevada fue en Melilla (24,46/
100.000 hab.) y en Canarias (11,20/100.000 hab.) [5].
Más difícil aún es obtener datos fiables acerca de la incidencia
real de la neurosífilis, pero se estima que puede presentarse en un
4-10% de los afectados por sífilis [6-8].
Figura 1. Evolución natural de la sífilis no tratada. Las formas que aparecen
en los dos primeros años se denominan tempranas, y las posteriores,
tardías.
Tabla I. Principales síndromes clínicos que pueden aparecer en la neurosífilis.
Formas precoces
Asíntomática
Meningitis
Meningovascular
Formas tardías
Parálisis general
Tabes dorsal
Otras formas
Goma
PATOGENIA Y EVOLUCIÓN NATURAL
DE LA SÍFILIS NO TRATADA
El principal mecanismo de contagio de T. pallidum es el contacto
sexual, si bien es posible la transmisión directa o indirecta no
sexual por lesiones primarias o secundarias. Otras vías de contagio, más infrecuentes, son la sangre, a través de transfusiones,
picaduras o cortes y por vía transplacentaria.
Una vez que el treponema ha accedido al huésped, generalmente a través de lesiones cutáneas o mucosas, y tras un período
de incubación de 10-90 días, se desarrolla el complejo primario
de la sífilis denominado chancro primario, que consiste en una
ulceración rojiza de bordes indurados y adenopatías en la zona
ganglionar subsidiaria. También desde las primeras horas del
contagio puede producirse una bacteriemia, muchas veces subclínica o con sintomatología inespecífica. En este estadio, se estima
que en un 20% de los casos se produce invasión del líquido cefalorraquídeo (LCR) [9].
Tras curar el chancro, entre 6-12 semanas, se produce una diseminación sanguínea del treponema con linfadenopatías y exantema generalizados. Es el estadio secundario que se resuelve espontáneamente en cuatro semanas. En esta fase el treponema invade el sistema nervioso hasta en un 70% de los casos no tratados [9].
Posteriormente se entra en un período asintomático denominado lúes latente. Como las recidivas de la enfermedad y el riesgo
REV NEUROL 2002; 35 (4): 380-386
Oculares
Amiotrófica
Lesión del VIII par craneal
de sífilis congénita son altos durante los primeros dos años, la
Clasificación Internacional de Enfermedades divide el período de
latencia en fase latente temprana (menor de dos años de duración)
y en fase latente tardía (mayor de dos años de duración).
A partir de la fase latente puede volver a producirse un nuevo
estadio secundario o bien aparecer una sífilis terciaria, que afectaría principalmente a los sistemas cardiovascular o nervioso. En
la figura 1 se esquematiza la evolución natural de la sífilis.
FORMAS CLÍNICAS
Existen diversas formas de presentación clínica, unas muy características, como la tabes, y otras similares a algunas enfermedades neurológicas (sífilis vascular o meníngea). Como se esquematiza en la tabla I, las formas de presentación suelen
dividirse en formas tempranas, entre ellas la afectación meníngea y vascular, y formas tardías, donde se incluyen aquellas con
afectación del parénquima cerebral (parálisis general progresi-
381
M.A. CONDE-SENDÍN, ET AL
va y tabes dorsal). Cada una de ellas tiene una relación temporal
con la primoinfección, de forma que en función del tiempo transcurrido desde ésta, es más frecuente encontrar una u otra (Fig.
2). Con mucha frecuencia se encuentran varios de los síndromes
clínicos combinados que constituyen formas de presentación
complejas y heterogéneas.
En las últimas décadas se ha comenzado a hablar sobre un
cambio en las manifestaciones de la neurosífilis [8,10-13], que
consiste en un aumento de las formas tempranas. Este hecho se
atribuye al uso generalizado e indiscriminado de antibióticos y al
elevado número de enfermos infectados por el VIH que, con
frecuencia, también padecen esta enfermedad.
Sin embargo, actualmente siguen presentándose las mismas
formas clínicas de neurosífilis que se han descrito clásicamente:
asintomática, meníngea, meningovascular, parálisis general progresiva y tabes dorsal.
Tabes dorsal
PGP
Meningovascular
Meningitis
años
0
5
10
15
20
25
30
Neurosífilis asintomática
Cerca de un 15% de los pacientes con sífilis primaria y hasta un
40% de los infectados por T. pallidum presentan anomalías del
LCR [14]. El diagnóstico se realiza tras una punción lumbar en un
paciente con sífilis, y se comprueba que existe una pleocitosis
leve con proteinorraquia. El cuadro puede curar espontáneamente, sin bien las anomalías del LCR en pacientes asintomáticos con
sífilis suponen un alto riesgo de desarrollar clínica neurológica.
De ahí surge la importancia de realizar un estudio del LCR en los
enfermos sifilíticos.
Neurosífilis meníngea
Es la más temprana de las formas clínicas. Ocurre generalmente
durante el primer año de la infección y puede asociarse a lesiones
cutáneas. Se presenta con cefalea, náuseas y vómitos. Según los
síntomas que predominen, se distinguen tres variantes: 1. Hidrocefalia aguda sifilítica, en la que existe cefalea, náuseas y vómitos, sin signos focales; 2. Meningitis aguda del vértex, en la que
se presentan signos de afectación cortical (crisis convulsivas,
déficit focales como hemiplejía o afasia, confusión o delirio),
y 3. Meningitis aguda basal, en la que quedan afectados principalmente los pares craneales (VII y VIII más frecuentemente,
seguido del II y los oculomotores).
Neurosífilis meningovascular
Es la forma clínica más frecuente (10-12% en las series antiguas)
[15]. Habitualmente se combinan la forma vascular con inflamación meníngea. Ocurre entre los primeros meses y los 12 años tras
la infección. En más de un 50% de los casos comienza con un
período prodrómico de semanas o meses de duración, que consiste en cefalea, vértigo, cambios de personalidad, insomnio o crisis.
Posteriormente aparece el cuadro vascular cuya clínica es superponible a la de otros cuadros cerebrovasculares, salvo por la edad
de presentación, que suele ser antes de los 50 años. Con más
frecuencia queda afectado el territorio de la arteria cerebral media, aunque también es posible en otros territorios vasculares
cerebrales o medulares.
De manera anatomopatológica se distinguen dos formas de
sífilis meningovascular: aquella que afecta a vasos grandes y
medianos –arteritis de Heubner– y la que afecta a las arteriolas
–arteritis de Nissl–. En ambos casos existe inicialmente una
infiltración de linfocitos y células plasmáticas en la pared de
los vasos. Progresivamente, el proceso inflamatorio destruye
las fibras elásticas y musculares de la capa media, y al final, si
382
Figura 2. Relación temporal entre los principales síndromes clínicos de la
neurosífilis y la infección por T. pallidum. La fecha del contagio se marca
como punto 0. PGP: parálisis general progresiva.
no se impone tratamiento, se produce una proliferación fibrosa
subendotelial que provoca una oclusión irreversible de la luz
vascular.
Parálisis general progresiva
En tiempos pasados constituyó una de las causas más frecuentes
de ingreso en las instituciones psiquiátricas. En nuestros días ha
pasado a ser una forma de presentación infrecuente. Ocurre a los
15-20 años tras la primoinfección. El síndrome se instaura de
forma insidiosa y comienza frecuentemente con trastornos psiquiátricos poco específicos: irritabilidad, dificultad en la concentración, labilidad emocional o ideación delirante. En estas fases
el examen neurológico puede ser normal. Más adelante se instaura una demencia franca con temblor y disartria y, en fases finales,
se asocian crisis convulsivas, pérdida de fuerza en las extremidades e incontinencia anal y vesical.
En el estudio macroscópico se observa una atrofia cerebral
global con aumento del tamaño de los ventrículos, mientras que el
microscópico se caracteriza por una pérdida de neuronas con gliosis. En algunos casos se pueden poner de manifiesto espiroquetas
en la corteza cerebral mediante tinciones de plata. Las meninges
suelen estar engrosadas con cambios inflamatorios crónicos.
Tabes dorsal
Es la forma de aparición más tardía (18-25 años tras la infección).
El cuadro consiste en dolores lancinantes episódicos en los miembros inferiores, que se distribuyen en territorios de múltiples raíces lumbares. Un 20% experimentan crisis viscerales caracterizadas por episodios de dolor abdominal. Posteriormente aparecen
parestesias con pérdida de la sensibilidad profunda, dolorosa y
pérdida de reflejos osteotendinosos. Otros hallazgos tardíos son
pérdida de la continencia urinaria y ataxia.
En el estudio anatomopatológico macroscópico se observa
una importante atrofia de los cordones medulares posteriores y de
la raíz dorsal del nervio raquídeo, junto con un engrosamiento de
las meninges en la zona afectada (habitualmente la región lumbar). En el análisis microscópico las áreas dañadas muestran una
disminución del número de neuronas y cambios inflamatorios
con infiltración de linfocitos y células plasmáticas. Muy raramen-
REV NEUROL 2002; 35 (4): 380-386
NEUROSÍFILIS
te se observan treponemas en el tejido afectado, y es la forma que
con más frecuencia tiene ausencia de pleocitosis y negatividad en
la serología luética (VDRL, del inglés Veneral Disease Research
Laboratory) en el LCR [15].
Goma del SNC
El goma es una formación nodular granulomatosa. Puede aparecer en cualquier estadio de la sífilis y localizarse en cualquier
parte del organismo: piel, hueso, vísceras abdominales, etc. Aunque no es en sí una forma específica de la sífilis del SNC, se
incluye en la neurosífilis la presencia de gomas en el SNC. Formadas a partir de la piamadre, pueden encontrarse en cualquier
territorio del SNC, y se observan macroscópicamente como una
masa blanda, bien delimitada y de tamaño variable (desde pocos
milímetros hasta varios centímetros). Microscópicamente es un
infiltrado inflamatorio crónico e inespecífico compuesto por linfocitos y células plasmáticas; pueden observarse treponemas utilizando tinciones de plata o por inmunofluorescencia. La clínica
se produce por el efecto masa de la lesión, en el que la localización
medular es la más frecuente. El diagnóstico es por tomografía
axial computarizada (TAC) o por resonancia magnética (RM),
aunque habitualmente, dada la rareza de los casos, se diagnostica
mediante biopsia.
Otras formas
Se han descrito otras formas de presentación de neurosífilis. En
muchos casos pueden clasificarse como formas oligosintomáticas de las ya descritas, aunque algunas de ellas por sus características clínicas y patológicas puede constituirse como una entidad
diferente.
– Formas oculares: aparecen manifestaciones como la uveítis, coriorretinitis o queratitis. Son características las anomalías pupilares, como la pupila de Argyll-Robertson o
anisocoria. La neuritis óptica luética suele asociarse a la
meningitis y la atrofia óptica sifilítica es secuela de una
meningitis.
– Amiotrofia sifilítica: se trata de una paquimeningitis hipertrófica que se asienta principalmente en la médula cervical, y provoca compresión extrínseca que se expresa como
dolor radicular y atrofia en los miembros superiores, con
piramidalismo y síntomas cordonales en las extremidades
inferiores.
– Lesión del VIII par craneal: se debe a una meningitis basal.
Puede combinar daño vestibular y coclear y, antiguamente,
fue causa frecuente del síndrome de Menière.
En resumen, como se ha descrito, las formas de presentación
clínica de la neurosífilis abarcan diversos patrones tanto por su
perfil temporal como por su perfil clínico. Así, puede presentarse
en forma ictal (cuadros meningovasculares), recurrente (crisis
convulsivas o cuadros focales vasculares repetidos) y también de
forma progresiva (parálisis general progresiva o mielopatías). En
cuanto a su perfil sindrómico, puede presentarse como un deterioro cognitivo progresivo parecido a la enfermedad de Alzheimer,
como un cuadro focal agudo similar a un ictus o como un cuadro
multifocal recurrente parecido a una esclerosis múltiple; incluso
se han descrito formas de presentación como una enfermedad de
motoneurona [16,17]. Este enorme polimorfismo hace que esta
enfermedad, que le ha valido el nombre de ‘gran simuladora’,
haya de tenerse en cuenta en casi todos los diagnósticos diferenciales en neurología.
REV NEUROL 2002; 35 (4): 380-386
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en las características clínicas junto con
las anomalías bioquímicas y serológicas del LCR. Sólo en contados casos, como el goma o las formas meningovasculares, la
TAC y la RM pueden tener valor diagnóstico. La principal utilidad de las técnicas de neuroimagen es descartar otras enfermedades neurológicas que podrían cursar con un cuadro clínico
similar.
– Anomalías del LCR. El recuento de células muestra una pleocitosis linfocitaria leve (5-100 cél/campo) salvo en la meningitis, que puede ser más elevado, y en la tabes, que suele ser
normal. La glucorraquia es normal excepto en la meningitis,
en la que puede estar ligeramente descendida. Las proteínas
experimentan un aumento moderado (45-200 mg/dL) en todas las formas salvo en la tabes dorsal, que suelen ser normales. Es frecuente encontrar bandas oligoclonales y producción intratecal de inmunoglobulinas (Ig) con aumento de los
índices Ig/albúmina.
– Pruebas serológicas. El patrón de referencia para confirmar
la enfermedad sigue siendo la inoculación en un testículo de
conejo, capaz de detectar hasta 10 treponemas en inoculado.
Es una prueba relativamente cara y que precisa tres meses
para evaluar sus resultados, por lo que habitualmente no se
practica.
Por todo ello, hoy en día las pruebas serológicas de detección de
anticuerpos en la sangre y en el LCR siguen siendo el principal
apoyo para el diagnóstico en la práctica clínica. Éstas son de dos
tipos: pruebas reagínicas (inespecíficas), que ponen en evidencia
la presencia de anticuerpos antilipoideos, y pruebas treponémicas
(específicas), que detectan anticuerpos contra el treponema. Entre las primeras, las más utilizadas son la prueba de la reagina
plasmática (RPR, del inglés Rapid plasma reagin) y el VDRL, y
entre las segundas, el índice de ácido tetrahidroptérico (THPA,
tetrahydropteric acid) y la prueba para la detección de anticuerpos treponémicos fluorescentes (FTA, fluorescent treponemal
antibody test) o la prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes (FTA-Abs, fluorescent treponemal antibodyabsorption).
En general, en la sífilis temprana, la FTA es la primera prueba
que se revela positiva; en las formas secundarias todos los tests
son fuertemente positivos, pero en los períodos de latencia y
formas terciarias, las pruebas reagínicas son positivas en un 70%
y las treponémicas en un 80-100% (especialmente la FTA-Abs).
Por lo tanto, una FTA negativa excluye el diagnóstico de neurolúes y una FTA positiva hace necesaria la realización de una
punción lumbar para descartar la afectación del SNC por T. pallidum. Transitoria o crónicamente para las pruebas reagínicas,
puede haber falsos positivos, que generalmente se producen con
valores inferiores a 1/8 [18]. Las pruebas treponémicas pueden
dar lugar también a falsos positivos en enfermedades que cursan
con trastorno de los niveles séricos de inmunoglobulinas (artritis
reumatoide, anemia hemolítica o cirrosis hepática) y en el embarazo [18,19].
En el LCR, el VDRL es muy específico para el diagnóstico de
neurolúes, con un valor cercano al 100% [20] (puede haber algún
falso positivo por una punción muy traumática), pero su sensibilidad es muy baja (40-60%) [21]. Esta especificidad lo convierte
en el test de elección para el diagnóstico de neurolúes, aunque por
su baja sensibilidad su negatividad no excluye la enfermedad. La
FTA-Abs en el LCR es mucho más sensible que el VDRL, si bien
383
M.A. CONDE-SENDÍN, ET AL
pueden darse falsos positivos con mucha frecuencia debido al
paso de anticuerpos a través de la barrera hematoencefálica o por
punciones lumbares traumáticas. Con el fin de evitar estos falsos
positivos, se han diseñado unos índices de pruebas treponémicas
que estiman la producción intratecal de anticuerpos [22]; el más
sencillo es el llamado cociente THPA, que se obtiene a partir del
siguiente cálculo [23]:
Índice THPA =
= Valor TPHA en el LCR / (Cociente de albúmina × 1.000),
siendo el cociente de albúmina la división entre la concentración
de albúmina en el LCR (mg/dL) y la concentración plasmática de
albúmina (mg/dL).
Un resultado de entre 70 y 500 indica probable neurosífilis
activa y un índice mayor de 500 es prácticamente diagnóstico
[22]. La especificidad de este índice es alta, pero su sensibilidad
no lo es tanto [22,24].
Recientemente se están desarrollando tests diagnósticos para
la sífilis basados en la detección del ADN del treponema por
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) [25-28]. Estas técnicas, además de ser muy sensibles y específicas, son más rápidas que las de la inoculación en un conejo. Sin embargo, actualmente no es posible disponer de estas pruebas en la práctica
clínica diaria, cuyo uso queda prácticamente restringido a la
investigación.
Ante la enorme variabilidad de las distintas formas clínicas y
la dificultad de interpretación de las pruebas serológicas, algunos
autores han establecido criterios para el diagnóstico de la enfermedad [29-31]. Basándonos en nuestra experiencia [32], y en la
sensibilidad y especificidad de las pruebas serológicas en la sangre y en el LCR, nosotros utilizamos en nuestra práctica clínica
diaria los siguientes criterios:
A) Neurosífilis definida:
– Pruebas treponémicas positivas en sangre.
– VDRL positivo en el LCR.
B) Neurosífilis probable:
– Pruebas treponémicas positivas en la sangre.
– Pruebas treponémicas positivas en el LCR.
– Presencia en el LCR de >45 mg/dL de proteínas o >5 leucocitos/mm3.
– Se han descartado otras causas de hiperproteinorraquia y
pleocitosis diferentes de la sífilis.
Si se dispone de la titulación de anticuerpos (TPHA) se pueden
utilizar los índices señalados previamente. A veces puede ser
de ayuda la realización de una punción lumbar en los días posteriores al inicio del tratamiento con penicilina, ya que se ha
comprobado que pruebas reagínicas previamente negativas
pueden hacerse positivas, e incluso puede aparecer una mayor
pleocitosis e hiperproteinorraquia que contribuirían a definir el
diagnóstico [29,33,34].
TRATAMIENTO
A pesar de las dificultades diagnósticas que se presentan con
frecuencia, se recomienda iniciar el tratamiento tanto en aquellos
pacientes con neurosífilis definida como en los que presentan
criterios de neurosífilis probable.
El tratamiento tiene como objetivo principal conseguir niveles antibióticos treponemicidas en el SNC durante el ciclo de
384
Tabla II. Evolución habitual de los hallazgos del LCR cuando el tratamiento
antibiótico es eficaz.
3 meses
6 meses
12 meses 24 meses
Resuelta
Células
<
N
N
N
N
Proteínas
<
<<
N
N
N
VDRL
<
<<
<<<
<1/4
<1/4
VDRL: Veneral Disease Research Laboratory.
reproducción del germen, que es largo e irregular en las formas
tardías. Por ello, el tratamiento deberá ser prolongado y se utilizarán dosis elevadas de antibióticos administradas en bolos (debe
evitarse la perfusión continua al no permitir conseguir elevados
picos plasmáticos y, por lo tanto, disminuir el paso del antibiótico
a través de la barrera hematoencefálica).
Se recomiendan las siguientes pautas:
1. Penicilina G sódica IV, en dosis de 12.000.000-24.000.000
UI diarias, repartidas en seis dosis.
2. Para evitar el elevado coste que supone el ingreso hospitalario
de un paciente para recibir tratamiento intravenoso, algunos
autores plantean la administración de 2.400.000 UI de penicilina procaína IM diarias más probenecid (500 mg/6 h VO).
Esta combinación puede alcanzar niveles elevados de penicilina en el LCR [35], pero en general tiene menos adeptos que
la primera pauta.
3. Ceftriaxona IV en dosis de 1 g/día.
El tratamiento se mantiene durante 10-14 días. Posteriormente se
sigue de 2.400.000 UI semanales (en una dosis semanal) de penicilina benzatina IM durante tres semanas.
En los casos de alergia a la penicilina debería intentarse la
desensibilización y un posterior tratamiento con ella. De no ser
posible, se recomienda la pauta de ceftriaxona, tras el correspondiente estudio de sensibilidad, y, en último caso, cloranfenicol (1 g/6 h IV durante 14 días) o eritromicina (500 mg/6 h IV
durante 10 días).
En una enfermedad en la que se producen recidivas con
frecuencia, tan importante como el tratamiento es el seguimiento posterior, con el fin de detectar aquellos fracasos terapéuticos. Se recomienda el estudio del LCR a los 3, 6, 12 y 24 meses
tras el tratamiento. La celularidad puede aumentar en las dos
primeras semanas, pero debe descender a los tres meses y haber
desaparecido a los seis meses. Las proteínas tienen que descender hasta normalizarse antes del año. Los títulos de VDRL en el
LCR deben desaparecer o descender cuatro veces su valor, aunque es posible que queden positivos con títulos bajos (inferiores
a 1/4) durante muchos años [36]. Los valores de anticuerpos
antitreponémicos descienden, pero raramente llegan a desaparecer; el índice de THPA se hace menor de 70. En la tabla II se
resumen los valores que deben esperarse en los parámetros del
LCR cuando el tratamiento antibiótico es eficaz. Si durante el
seguimiento no se observase esta evolución del LCR o empeorase la clínica, se procederá de nuevo al tratamiento con la misma pauta descrita durante 14 días.
NEUROSÍFILIS E INFECCIÓN POR VIH
Estudios epidemiológicos han demostrado que una historia de
enfermedad de transmisión sexual, incluida la sífilis, se asocia
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NEUROSÍFILIS
al riesgo de infección por el VIH entre homosexuales y heterosexuales, probablemente debido a que las conductas sexuales que incrementan el riesgo de otras enfermedades venéreas
también aumentan la probabilidad de adquirir el VIH. Además, las enfermedades de transmisión sexual causan ulceraciones genitales que facilitan la infección por el VIH. Recientemente se ha sugerido que la infección por el VIH puede
alterar la historia natural de la sífilis, así como la dosis o duración del tratamiento requerido para su curación [37]. La
incidencia real de la sífilis, y especialmente de la neurosífilis,
es desconocida en los pacientes con infección por el VIH,
debido a que muchos pacientes con sífilis no son testados serológicamente para el VIH y a que dichas condiciones no se
comunican en la mayoría de ocasiones. Algunos autores americanos han estimado, en cohortes de pacientes infectados por
el VIH, una prevalencia del 10-30% para la sífilis y del 1%
para la neurosífilis [38,39].
Las manifestaciones neurológicas de la sífilis en los pacientes coinfectados por el VIH son similares a las que aparecen en
personas sin dicha infección, aunque probablemente son más
frecuentes y aparecen en estadios más tempranos [40,41]. La
mayoría de los casos de neurosífilis sintomática en pacientes
con infección por el VIH han sido formas tempranas, como la
meningitis sifilítica aguda y la sífilis meningovascular. No obstante, también se han descrito pacientes con tabes, meningomielitis sifilítica con paraparesia espástica y parálisis general
progresiva. Es preciso destacar la importancia de una cuidadosa
valoración neurológica en cualquier paciente con sífilis o con
infección por el VIH.
El diagnóstico de la sífilis puede ser complicado en los
pacientes con infección VIH, ya que los individuos positivos
para el VIH pueden, en sus pruebas reagínicas, dar falsos positivos sin padecer sífilis [42]. También se ha descrito ausencia de reactividad en los tests realizados, tanto en la sangre
[43,44] como en el LCR [33] en pacientes con sífilis demostrada. Todo ello complica el diagnóstico debido a la ausencia
de pruebas alternativas disponibles y la dificultad de distinguir entre las manifestaciones neurológicas causadas por el T.
pallidum, por el propio VIH o por diferentes patógenos oportunistas. Se deberán realizar estudios serológicos en todos los
pacientes en los que se sospeche la presencia de sífilis y en
todos los individuos positivos para el VIH. Se recomienda el
examen del LCR en todos estos pacientes positivos con sífilis
latente, con trastornos neuropsiquiátricos y en los que no se
obtenga la respuesta serológica esperada después del tratamiento de una sífilis temprana.
Hasta que dispongamos de mejores pruebas diagnósticas, deberemos tratar como neurosífilis los casos con trastornos bioquímicos licuorales sugestivos, aunque el VDRL sea negativo, después de descartar otras posibles etiologías. El tratamiento de elección de los pacientes con infección por VIH y neurosífilis
sintomática es la penicilina G cristalina acuosa en dosis de 12-24
millones de unidades diarias durante un mínimo de 14 días. Los
pacientes alérgicos a la penicilina se someterán a desensibilización si las pruebas cutáneas confirman la alergia. La mayoría de
los expertos recomiendan completar el tratamiento con penicilina
G benzatina intramuscular. La eficacia de regímenes terapéuticos
que contengan tetraciclinas o cefalosporinas no se ha demostrado
en los pacientes con neurosífilis coinfectados por el VIH. Después del tratamiento se deberá realizar un seguimiento mediante
punciones lumbares de repetición y repetir éste si la evolución
licuoral no es adecuada.
CONCLUSIONES
La neurosífilis es una antigua enfermedad que todavía se presenta en nuestros días y provoca muy variados síndromes; ello
hace que, con frecuencia, deba tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de numerosas enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
A esta variabilidad sindrómica hay que añadir otra serie de
inconvenientes, como la ausencia de una prueba diagnóstica rápida y eficaz para su detección, la frecuencia con que ocurren los
fracasos terapéuticos a pesar de utilizar los antibióticos indicados
y, recientemente, las modificaciones que la infección por el VIH
produce en su evolución, diagnóstico y pronóstico.
Todo ello, y el olvido por parte de muchos médicos de una
enfermedad que se cree que ‘pertenece a tiempos pasados’, hacen
que con frecuencia existan dificultades en su manejo clínico que,
en nuestra opinión, se presentan fundamentalmente a la hora de
interpretar las pruebas diagnósticas y del seguimiento después
del tratamiento.
Asimismo, el uso frecuente de las pruebas serológicas para la
sífilis en las consultas de neurología podría ser muy útil como
método de cribado para la detección de estos casos sin provocar
un elevado coste sanitario.
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NEUROSÍFILIS: FORMAS DE PRESENTACIÓN
Y MANEJO CLÍNICO
Resumen. Introducción y objetivo. La neurosífilis es la afectación del
sistema nervioso central por Treponema pallidum. Provoca diversos
cuadros clínicos que, en ocasiones, son similares a otras enfermedades
neurológicas más conocidas. En este artículo se pretende dar una
visión clínica global de esta entidad revisando sus formas de presentación y su manejo diagnóstico y terapéutico. Desarrollo. Las formas
de presentación de la neurosífilis se agrupan en dos: precoces (neurosífilis asintomática, meníngea y meningovascular) y tardías (parálisis
general progresiva y tabes dorsal). Además se han descrito otras de
menor importancia, como el goma, formas oculares, amiotrofia sifilítica o hipoacusia. El diagnóstico es complejo y se basa en el estudio del
líquido cefalorraquídeo. Debido a la dificultad para hacer un diagnóstico con certeza se han establecido diferentes criterios diagnósticos, en
los que juega un papel fundamental la serología para T. pallidum. El
tratamiento más eficaz es la penicilina, que en ocasiones puede no ser
efectivo, por lo que se recomienda un seguimiento posterior clínico y
licuoral. Finalmente, se describen los cambios en la incidencia y presentación clínica, así como las dificultades diagnósticas que pueden
darse en los enfermos portadores del VIH que además sufran esta
enfermedad. Conclusiones. La neurosífilis es una enfermedad aún
presente en nuestros días, que ha de tenerse en cuenta como diagnóstico diferencial en múltiples enfermedades neurológicas y psiquiátricas dado su polimorfismo clínico. Este hecho, la difícil interpretación
de los tests serológicos y su irregular respuesta al tratamiento habitual
suponen una dificultad para su manejo, y para el neurólogo, la necesidad de conocerla con detalle. [REV NEUROL 2002; 35: 380-6]
Palabras clave. Goma. Neurosífilis. Parálisis general progresiva.
Sífilis asintomática. Sífilis meníngea. Sífilis meningovascular. Tabes
dorsal. Treponema pallidum.
NEUROSÍFILIS: FORMAS DE APRESENTAÇÃO
E ABORDAGEM CLÍNICA
Resumo. Introdução e objectivo. A neurosífilis é o envolvimento do
sistema nervoso central por Treponema pallidum. Provoca diversos
quadros clínicos que, por vezes, são semelhantes a outras doenças
neurológicas mais conhecidas. Neste artigo pretende-se dar uma visão
clínica global desta entidade, revendo as suas formas de apresentação
e a sua abordagem diagnóstica e terapêutica. Desenvolvimento. As
formas de apresentação da neurosífilis dividem-se em dois grupos:
precoces (neurosífilis assintomática, meníngea e meningovascular) e
tardias (paralisia geral progressiva e tabes dorsal). Além disso, foram
descritas outras de menor importância como a goma, formas oculares,
amiotrofia sifilítica ou hipacusia. O diagnóstico é complexo e baseiase no estudo do líquido cefalorraquidiano. Dada a dificuldade para
fazer um diagnóstico correcto, estabeleceram-se diversos critérios de
diagnóstico em que a serologia para T. pallidum representa um papel
importante. O tratamento mais eficaz é a penicilina, que por vezes pode
não ser eficaz, pelo que recomenda-se um seguimento posterior clínico
e humoral. Descrevem-se, por fim, as alterações na incidência e na
apresentação clínica e as dificuldades de diagnóstico que podem ocorrer nos doentes infectados pelo VIH, que além do resto padecem esta
doença. Conclusões. A neurosífilis é uma doença ainda presente aos
nossos dias que se deve ter em conta como diagnóstico diferencial em
múltiplas doenças neurológicas e psiquiátricas dado o seu polimorfismo clínico; este facto, a difícil interpretação dos testes serológicos e a
sua irregular resposta ao tratamento habitual supõem uma dificuldade
para o seu trato e, para o neurologista, a necessidade de conhecê-la
pormenorizadamente. [REV NEUROL 2002; 35: 380-6]
Palavras chave. Goma. Neurosífilis. Paralisia geral progressiva.
Sífilis assintomática. Sífilis meníngea. Sífilis meningovascular. Tabes dorsal. Treponema pallidum.
17.
18.
19.
20.
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