La respuesta inmunológica a las quemaduras

Bracho F.
Respuesta inmunológica a las quemaduras
MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica
Revisión Rápida
La Respuesta Inmunológica a las Quemaduras
Francisco Bracho M.D.
Internista Intensivista, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Tovar, Estado Mérida. Venezuela
e-mail: [email protected]
MEDICRIT 2005;2(2):17-20
R
eciben el nombre de quemaduras las lesiones tisulares de origen térmico producidas por agentes físicos, químicos o biológicos que actúan con intensidad y persistencia suficientes como para producir dichas lesiones en un grado variable. Las quemaduras pueden producir distintos tipos de lesiones que van desde el eritema local,
hasta la destrucción completa del organismo, dependiendo
ello de la intensidad y persistencia del agente causal y su
gravedad esta determinada por la profundidad, extensión y
localización (1).
intestinal (2). Desde el punto de vista inmunológico se describen cambios no específicos de la inmunidad mediada por
células y la humoral. El propósito del presente trabajo consiste en estudiar dichos cambios originados como respuesta
fisiopatológica propios del paciente quemado.
Las lesiones por quemaduras producen respuestas tanto
locales como sistémicas. Localmente existen las tres zonas
descritas por Jackson en 1947. Primeramente una zona de
coagulación que ocurre en el punto máximo de daño, en la
cual hay una perdida irreversible del tejido debida a la coagulación de las proteínas constituyentes; luego encontramos
la zona de éstasis que es caracterizada por disminución de la
perfusión tisular siendo potencialmente salvable con medidas adecuadas de cuidado y perfusión. Por último encontramos la zona de hiperemia en donde la perfusión se encuentra aumentada. Aquí el tejido es invariablemente recuperable a menos que la sépsis severa y la hipoperfusión prolongada contribuyan a su deterioro (2).
En quemaduras menores, el proceso inflamatorio queda
limitado a la herida en si. En las quemaduras mayores la injuria local desencadena la liberación de mediadores a la circulación, resultando en una respuesta sistémica, la cual está
caracterizada por hipermetabolismo, inmunosupresion y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (1,2). En muchos
pacientes con quemaduras de mas del 40% de compromiso
de la superficie corporal total, virtualmente todas las funciones inmunes especificas (Mediadas por células y humorales)
y no especificas (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos) se ven dañadas, por lo que deben ser tratados como
inmunocomprometidos. Aunque las primeras 48 horas luego
de la injuria térmica están usualmente libres de infección, la
cascada inflamatoria es inmediatamente activada. La liberación de histamina desde el sitio de la injuria lleva a la activación del complemento y liberación de la xantinooxidasa,
resultando en la activación de células inflamatorias y de la
liberación de citoquinas tales como el TNF e interleuquina
1. Un marcado incremento de la permeabilidad capilar sigue
a este fenómeno. El marcado edema local observado en el área quemada es causado por la fuga capilar y es usualmente
completo dentro de las primeras 12 horas de resucitación.
Dentro de las primeras 24 horas, luego de la reanimación
con líquidos de pacientes con mas del 30% de SCQ frecuentemente encontramos edema generalizado de tejido no quemado (3).
La liberación de citoquinas y otros mediadores inflamatorios en el sitio de la injuria producen un efecto sistémico
en las quemaduras de más del 30 a 40% de superficie corporal quemada (SCQ). Desde el punto de vista cardiovascular
hay incremento de la permeabilidad capilar, lo que lleva a la
salida de proteínas intravasculares y fluidos al espacio intersticial; ocurre vasoconstricción esplácnica y periférica
con deterioro de la contractilidad miocárdica posiblemente
debida a la liberación del factor de necrosis tumoral α. Estos
cambios, junto a la pérdida de fluidos desde la quemadura
resultan en hipotensión sistémica e hipoperfusión de órganos. A nivel pulmonar la liberación de mediadores causan
broncoconstricción y síndrome de distrés respiratorio agudo
en quemados graves.
El metabolismo basal incrementa hasta tres veces su estado original lo cual unido a la hipoperfusión esplácnica
condicionan la necesidad de una agresiva alimentación enteral para disminuir el catabolismo y mantener la integridad
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RESPUESTA INMUNOLOGICA EN EL
GRAN QUEMADO
La Respuesta Celular
Clásicamente la cicatrización de las quemaduras se divide
en tres fases, la primera comienza con la inflamación. Inicialmente o en el estadio de inflamación precoz, los neutrófilos se infiltran en la herida y remueven las bacterias y
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cuerpos extraños a través de fagocitosis y liberación de enzimas. Posteriormente estos neutrófilos sufren apoptosis y son
removidos por los macrófagos. Se cree que estos macrófagos juegan un rol central en las siguiente fase conocida como fase de proliferación. En esta fase los fibroblastos se infiltran en la herida generando granulación tisular por producción de colágeno, fibronectina y una variedad de proteoglicanos, creando una nueva matriz extracelular en la cual
simultáneamente metalooproteinas y activadores de plasminógeno degradan la matriz previa en el lecho de la quemadura. Además los fibroblastos causan contracción de la herida. En este momento al menos para las heridas dérmicas los
queratinocitos entran en juego, proliferando y migrando a
través de la herida fagocitando restos. Este proceso reepiteliza la herida y junto a la contracción lleva al cierre de la
misma. Finalmente, esta la fase de remodelación, la cual comienza aproximadamente 2 a 3 semanas luego de la injuria
inicial. Durante esta fase la cual puede durar hasta un año
hay una reducción del contenido de ambos tipos celulares y
del flujo sanguíneo al tejido en cicatrizacion (4).
La Respuesta Citoquínica y los Factores de Crecimiento
La coordinación de una normal cicatrización de heridas
ocurre a través de moléculas de comunicación como las
citoquinas y los llamados factores de crecimiento. Las citoquinas fueron inicialmente consideradas como mediadores
proteicos producidas por células inflamatorias que coord.nan la comunicación entre leucocitos y tejido parenquimatoso. En contraste, los factores de crecimiento fueron considerados como mediadores peptídicos involucrados en la proliferación celular, ciclo celular y apoptosis. No obstante, muchas citoquinas tienen propiedades de factor de crecimiento
(por ejemplo: IL-2 como factor de crecimiento de células T
y la IL-2 como factor de crecimiento de células B),
mientras que todos los factores de crecimiento pueden ser
considerados como citoquinas involucradas en la comunicación intercelular. Así como ocurre en muchos procesos
corporales dirigidos por citoquinas, el momento y tipo de citoquina es mas importante que la magnitud de la expresión
citoquínica (4).
Una de las mas conocidas citoquinas involucradas en esta
respuesta inmune es el factor de necrosis tumoral α (TNF-α
). Aunque esencial en las fases iniciales, una expresión contínua de este en la respuesta de reparación es considerada
como deletérea. Una expresión incrementada del TNF-α es
detectada dentro de las primeras 12 horas luego de la injuria,
siendo liberadas por macrófagos locales induciendo reclutamiento y maduración de neutrófilos. El pico de TNF-α en el
fluido de la herida es alcanzado a los tres días de la injuria
dérmica, y es responsable del incremento de la permeabilidad vascular y proliferación así como el incremento de la
hemostasia. No obstante una sobreproducción del mismo en
este momento puede provocar destrucción tisular por sobreactivación de células inmunes y sus proteasas (4). Otros marcadores sanguíneos han sido asociados con un desenlace
desfavorable en el quemado grave. Incrementos precoces y
progresivos en los niveles de receptores solubles de TNF-1
y TNF-2 son detectados en pacientes de alto riesgo con
desenlace generalmente pobre (3).
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El Interferón Gamma (IFN-γ ) es secretado predominantemente por linfocitos T induciendo remodelación tisular y
directamente reduce la contracción de la herida por incremento en la expresión de colagenaza y disminución de la
producción de colágeno. La interleuquina 1 (IL-1) existe bajo dos formas, IL-1α e IL-1β. La IL-1β es liberada principalmente por los monocitos como una citoquina proinflamatoria precoz con muchas propiedades similares al TNF-α.
No obstante la IL-1 es liberada en los queratinocitos durante
cura de la quemadura. Incrementos en la actividad de la IL-1
son detectables en la herida dentro de las primeras 24 horas
de la injuria, con un pico en la concentración entre 24 y 72
horas. Además de activar los neutrófilos y promover la quimiotaxis, la IL-1 induce células como las endoteliales para
la expresión de citoquinas proinflamatorias. La IL-8 es responsable de la activación y reclutamiento de neutrófilos en
las heridas dérmicas agudas. Secretada por macrófagos y fibroblastos, siendo detectada en las primeras 24 horas de la
injuria incluye otros efectos biológicos como quimiotaxis de
leucocitos de estirpe mieloide, expresión de proteínas de adhesión de las células endoteliales y maduración de queratinocitos.
La IL-6 es clasificada como citoquina antiinflamatoria y
pro inflamatoria con propiedades sistémicas y locales ante
la injuria. Sistemicamente como inductor primario de respuesta de fase aguda hepática y mieloide. Localmente estimula
la proliferación de fibroblastos siendo secretada por fibroblastos, monocitos y por polimorfonucleares. Niveles más
elevados de IL-6 circulante y en las heridas fueron encontrados en pacientes no sobrevivientes por injuria térmica cuando se les comparó con controles sobrevivientes. De allí su
importancia como marcador de sobrevida sugerido por estos
estudios.
Finalmente, la IL-2 es producida primariamente por linfocitos T como un factor de crecimiento de células T que soporta la expansión clonal y activación de células T. Aunque
la IL-2 tradicionalmente ha sido considerada como un factor
de crecimiento de células T, esta proteína es pleiotrópica y
tiene un número de propiedades inflamatorias asociadas incrementando el metabolismo de fibroblastos (4).
La respuesta a la injuria térmica, se caracteriza por una
respuesta proinflamatoria precoz, seguida temporalmente
por la aparición de un número de moléculas antinflamatorias. Esta respuesta bifásica ha sido caracterizada como un
esfuerzo endógeno para limitar tanto la magnitud como la
duración de la respuesta proinflamatoria y permite a la herida pasar a la fase proliferativa de la cicatrización. Una de
tales moléculas citoquínicas antiinflamatorias es la IL-4, la
cual es expresada por los linfocitos T, basófilos y mastocitos. Sus efectos incluyen supresión de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias así como también promoviendo la
proliferación de células tipo B y mediando la producción de
IgE. La IL-4 juega un importante rol en la cura de las heridas promoviendo la proliferación de fibroblastos, síntesis
de proteoglicanos y producción de colágeno. Además la IL4 produce regulación en alza de la actividad de la arginasa
en los fibroblastos (normales y especializados), así como en
macrófagos, músculo liso y células endoteliales. Dicha acti-
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vidad se ve relacionada a la cicatrización presumiblemente
por la generación de oxido nítrico bajo un mecanismo que aun no está claro. La IL-10 es también una citoquina antinflamatoria secretada por los linfocitos T junto a las células
dendríticas y macrófagos inhibiendo la producción de citoquinas proinflamatorias y previniendo la infiltración de neutrófilos y macrófagos en la herida (4).
Como ya mencionamos los factores de crecimiento son
definidos como mediadores involucrados en el ciclo celular,
crecimiento y proliferación así como la comunicación intercelular y muerte por apoptosis. Moléculas como el PDGF y
TGF-β son liberados por las plaquetas inmediatamente luego de la injuria, activando y reclutando fibroblastos y macrófagos. Además los macrófagos producen PDGF ayudando a inducir la síntesis de colágeno y proteoglicanos. Estas
moléculas también están implicadas en la angiogénesis y depósito de colágeno en los ligamentos. El FGF está involucrado en la angiogénesis y epitelizacion induciendo proliferación y migración de fibroblastos. La capacidad para regular la respuesta proliferativa y diferenciadora de los tejidos
ha hecho de los factores de crecimiento un área de considerable investigación con el fin de modular dicha respuesta (4).
El Sistema de Complemento
La injuria térmica esta asociada con una profunda supresión inmunológica. La ruptura de la barrera cutánea resulta en una significativa perdida de fluidos y liberación de
mediadores inflamatorios lo que desarrolla compromiso de
la situación hemodinámica. En los sitios de injuria dérmica
ocurre una masiva activación del complemento la cual está
ligada al incremento en la permeabilidad vascular. La fuga
capilar y el consumo de proteínas del complemento causa
depleción de las mismas lo que lleva a deterioro del sistema
de defensa del huésped. Además una excesiva liberación de
fragmentos de complemento bioactivos que causan indiferencia de los neutrófilos, contracción del músculo liso e incremento de la permeabilidad capilar pueden ser un factor
de riesgo para el desarrollo de falla multiorgánica.
La depresión inicial de los niveles de complemento están
asociados con el tamaño de la quemadura. No obstante la asociación directa entre los niveles de complemento y supervivencia luego de injuria térmica no habían podido ser demostrados a causa de que algunos componentes del sistema
de complemento son reactantes de fase aguda y sus niveles
varían en el transcurso del tiempo. En un reciente estudio
coreano se logró demostrar que los cambios cronológicos de
los niveles de C3, CH50 y AH50 están asociados con el desenlace clínico de pacientes con severa injuria térmica. La
falla en la recuperación de esos parámetros indica peor pronostico indicando que el monitoreo del sistema de complemento puede ser beneficioso en el cuidado de pacientes
con injuria térmica (5).
Otros elementos de la Respuesta Inmune en el Gran
Quemado
Nuevos actores en la cascada proinflamatoria han sido
identificados recientemente. Entre ellos el componente CDMEDICRIT 2005; 2(2):17-20
14, un receptor de lipopolisacáridos expresado sobre los monocitos, es probablemente el más importante. La pérdida de
la expresión supranormal del CD14 dentro de la herida contribuye a debilitar la respuesta defensiva del huésped por 5-6
días luego de la injuria, lo que hace al paciente particularmente vulnerable a la infección (6). La posible actividad
protectora de niveles altos de CD14 inmediatamente luego
de la injuria es sugerida además por su correlación con una
mejoría en la supervivencia luego de severa injuria tisular
(3).
Se han encontrado niveles incrementados de oxido nítrico en pacientes con trauma y quemaduras. Interesantemente,
mientras el péptido intestinal vasoactivo incrementa en el
trauma, este permanece invariable en la injuria térmica, un
factor que puede ser de consecuencia en la cura de las heridas, como el péptido intestinal vasoactivo tiene efectos citoprotectores que pueden bloquear la toxicidad del oxido nítrico en muchos tejidos (3).
Puede ser detectada la reactivación nosocomial (detectada por cultivos) de virus de herpes simple tipo 1, en 53% de
los pacientes durante la primera semana luego de la injuria
térmica. Infección herpética facial en al menos 15% de los
pacientes intubados con quemaduras severas durante la segúnda semana luego de la injuria. En estudios previos, el
herpes virus fue asociado con una mortalidad elevada, extenso compromiso visceral y traqueobronquitis necrotizante.
Aquellos pacientes infectados con HSV-1 tratados con aciclovir tienen un curso más benigno (3).
Finalmente, Investigadores recientemente han reconocido el rol de el endotelio como un inmunoactivo componente
del proceso de quemadura y han introducido el término “respuesta endotelial integrada” para quemaduras severas con el
fin de definir la participación del endotelio en el proceso inflamatorio. Desafortunadamente la intensidad y especificidad orgánica de la respuesta es impredecible (3).
CONCLUSIONES
Luego de esta revisión podemos ver no solo que existe
una franca relación entre la injuria por quemadura y la respuesta inmunológica creada por el organismo en defensa de
dicha noxa. Más aun los recientes estudios previamente citados contribuyen a arrojar luces sobre aspectos importantes
como son la medición de elementos como la interleuquina 6
y componentes del complemento como marcadores de pronostico en el quemado. Así mismo vemos que se abren amplios campos de estudio con el fin de poner de manifiesto la
relación entre la cascada citoquínica, los receptores de membrana (CD-14) y el control de la respuesta inflamatoria con
miras a desarrollar alternativas terapéuticas en el futuro. A
pesar de ello, hoy en día y más aun en nuestros países la mejor terapéutica propuesta en el quemado sigue siendo la adecuada restitución de líquidos, el apropiado manejo de las heridas, soporte metabólico y respiratorio así como la preven-
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ción y control de las infecciones propias de este grupo de
pacientes.
Recaudos para publicar en MEDICRIT
1.-Los trabajos deberan ser redactados en formato
word a una sola columna
REFERENCIAS
2.-Las figuras y tablas deberán incluir la fuente
1.
Freddi O, Kestens G, Quemaduras Graves. En Lovesio
Carlos: Medicina Intensiva. 5ª Edición. Editorial El
Ate-neo. Buenos Aires. 2001. 805- 816
2.
Hettiarrafchy SH, Dziewolski P. Pathophisiology and
ty-pes of burns. BMJ. 2004. 328; 1427-1429
3.
Marko P, Layon J. Caruso L. et al Burn Injuries.
Current O-pinion in Anaesthesiology 2003, 16:183–191
4.
Efron P. Moldawer L, Cytokines and Wound Healing:
The rol of cytokine and anticytokine therapy in the
repair response. J Burn Care Rehabil. 2004; 25: 149160
5.
Kang HJ, Kim JH, Lee EH. Change of Complement
System Predicts the outcome of patients with severe
thermal injury. J. Burn Care Rehabil. 2003; 24: 148-153
6.
Ogura H. Hasshiguchi N. Tanaka H et al. Long term
enhanced expresión of heat shock proteins and
decelerated apoptosis in polymorfonuclear leukocytes
from major burn patients. J Burn Care Rehab 2002;
23:103-109
3.-Las referencias bibliográficas, serán citadas y
enumeradas
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