Linfoma primario del sistema nervioso central de localización

Correspondencia
Este estudio genético se realizó a partir de la
extracción de ADN de leucocitos de sangre peri­
férica, amplificándose los exones reacción en ca­
dena de la polimerasa según los protocolos es­
tándares. Se estudiaron los 20 exones de la se­
cuencia codificante del gen ERCC6, además del
exón 1 no codificante, junto con las secuencias
de splicing. En el gen ERCC8 se estudió la secuen­
cia codificante (exones 1 al 12), además de las
correspondientes secuencias de splicing. Se reali­
zó la secuenciación directa mediante un secuen­
ciador ABI Prism 3100 (Applied Biosystems) y se
analizó con el programa GeneMapper v. 4.0.
Así, se obtuvo una mutación en homocigosis
c.600dupT (p.Ile201TyrfsX8) para el gen ERCC8.
Esta mutación detectada en el paciente provoca
un cambio en la pauta de lectura y la aparición
de un codón de stop prematuro en la posición
aminoacídica 209, lo que da lugar a una proteí­
na truncada. Esta mutación no se ha relacionado
hasta el momento con síndrome de Cockayne.
El síndrome de Cockayne es una enfermedad
genética incluida en el grupo de las leucodistro­
fias, caracterizadas por afectación de la sustan­
cia blanca cerebral y, algunas de ellas, como es
el caso, también de la sustancia blanca perifé­
rica [4].
La alteración de la sustancia blanca cerebral
se demuestra en los estudios de neuroimagen
por una atrofia cerebral con dilatación de los
ventrículos cerebrales, adelgazamiento del cuer­
po calloso y de la cápsula interna y zonas de
desmielinización [5]. Es característica la presen­
cia de calcificaciones cerebrales bilaterales en
los ganglios basales (más frecuentes en el puta­
men), que en nuestro caso no se encontraron,
aunque en la mayoría de los casos puede detec­
tarse a partir del año de edad [5]. La afectación
de la sustancia blanca periférica se pone de ma­
nifiesto con la realización de un electroneuro­
grama, que muestra una alteración desmielini­
zante. Ambos hallazgos y su adecuada interpre­
tación fueron claves en la orientación diagnós­
tica de nuestro paciente, que inicialmente fue
considerado como un cuadro estático de paráli­
sis cerebral infantil.
La clínica que presenta el paciente se corres­
ponde con un síndrome de Cockayne de tipo I o
forma clásica que suele manifestarse a partir de
los 2 años de edad, con una esperanza de vida
media de 20-30 años [6].
El síndrome de Cockayne se ha asociado a mu­
taciones en dos genes: ERCC6 (CSB; MIM 609413),
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localizado en la región cromosómica 10q11, y ERCC8
(CSA; también llamado CKN1; MIM 609412), lo­
calizado en 5q11. Existen casos excepcionales
de fenotipos mixtos XP/CS que se han relacio­
nado con mutaciones en los genes XPD, XPB y
XPG [7,8].
El 75% de los casos de síndrome de Cockay­
ne se produce por mutaciones en el gen ERCC6
y el 25% restante en ERCC8. Hasta el momento
se han descrito en la bibliografía 61 mutaciones
diferentes en ERCC6 y 27 mutaciones en ERCC8,
que se distribuyen a lo largo de la secuencia ge­
nómica [9].
Estas mutaciones originan un defecto en la
reparación del ADN acoplada a la transcripción
(TC-NER). Esta vía es responsable de reparar le­
siones en el ADN producidas por la radiación
ultravioleta, entre otras, lo cual explica la foto­
sensibilidad de los pacientes afectos del síndro­
me de Cockayne [10]. Sin embargo, otras ca­
racterísticas clínicas de esta enfermedad como
el enanismo o las alteraciones neurológicas no
pueden explicarse, por lo que estos genes de­
ben participar también a otros niveles [11]. Así,
se ha demostrado que las proteínas CS, ade­
más, están implicadas en la reparación del ADN
a través de la ruta BER (base excision repair), en
la transcripción y en la mitocondria [9].
Hoy día, todavía no está clara la relación
entre genotipo y fenotipo en el síndrome de
Cockayne, ya que se desconocen numerosos me­
canismos moleculares implicados en el desarro­
llo y la progresión de esta enfermedad para po­
der explicar su amplia variabilidad clínica.
El interés de nuestro caso radica en la detec­
ción de una mutación genética no conocida
hasta el momento del gen ERCC8. Hay que des­
tacar que el diagnóstico se alcanzó tras el se­
guimiento evolutivo de un paciente, que en
principio se había interpretado como un cuadro
estático de parálisis cerebral infantil. La inter­
pretación adecuada de la evolución, reanam­
nesis y de los exámenes complementarios (des­
mielinización central y periférica) permitió lle­
gar al diagnóstico etiológico.
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Linfoma primario del sistema nervioso
central de localización cerebelosa
Daniel Castro-Bouzas, Ángel Prieto-González,
Alfredo G. Allut, Ramón Serramito-García,
Miguel Gelabert-González
Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico Universitario
de Santiago de Compostela. Departamento de Cirugía.
Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de
Compostela, A Coruña, España.
Correspondencia: Dr. Miguel Gelabert González.
Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina. San
Francisco, 1. E-15705 Santiago de Compostela (A Coruña).
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 07.03.12.
Cómo citar este artículo: Castro-Bouzas D, Prieto-González
A, Allut AG, Serramito-García R, Gelabert-González M.
Linfoma primario del sistema nervioso central de
localización cerebelosa. Rev Neurol 2012; 55: 251-3.
© 2012 Revista de Neurología
El linfoma primario del sistema nervioso central
(SNC) es un linfoma no Hodgkin que se origina
en el cerebro, los ojos, las leptomeninges o la
médula espinal, sin evidencia de linfoma sisté­
mico en el momento del diagnóstico [1]. En ge­
neral, afectan a la población de edad avanzada
y, cuando lo hacen en jóvenes, están asociados
a pacientes con algún tipo de inmunodeficien­
251
Correspondencia
cia [2,3]. Su localización habitual es supraten­
torial y su ubicación en la fosa posterior es poco
frecuente [4]. Presentamos el caso de una pa­
ciente sin antecedentes clínicos relevantes que
fue intervenida de una tumoración de la amíg­
dala cerebelosa y cuyo diagnóstico final fue de
linfoma primario del SNC.
Mujer de 32 años, sin antecedentes clínicos de
interés, que acudió a urgencias de su hospital
comarcal por un episodio de visión doble desen­
cadenado al agachar la cabeza, en el que notó
que le costaba desplazar el ojo derecho hacia la
línea media; el cuadro duró unos minutos y se
resolvió, aunque se repetía cada vez que se aga­
chaba o miraba a la derecha. También percibió
que había perdido audición y tenía la cara acor­
chada en la hemifrente y mejilla derechas.
En la exploración clínica, la paciente se en­
contraba consciente, orientada y colaboradora,
presentaba una hipoestesia táctil en la rama of­
tálmica del V par derecho y no tenía déficits mo­
tores. Las pruebas cerebelosas fueron normales.
Se llevó a cabo una tomografía computari­
zada (TC) craneal sin contraste que fue normal.
Acudió a nuestro servicio tras haber realizado una
resonancia magnética (RM) craneal, con una
imagen de 16 × 13 mm en la salida del agujero
de Luschka derecho, que se comportaba como
hiposeñal en secuencias T1, ligeramente hiper­
señal en secuencias T2 y se realzaba de forma
homogénea con gadolinio (Figura).
Se intervino quirúrgicamente, llevando a cabo
una craniectomía suboccipital y, mediante un
abordaje telovelomedular derecho desde Ma­
gendie a Luschka, se practicó la exéresis de una
tumoración localizada sobre la amígdala cere­
belosa derecha. En el postoperatorio, presentó
una fístula de líquido cefalorraquídeo que obli­
gó a realizar una resutura de la duramadre.
El estudio histopatológico mostró una lesión
difusa de células de tamaño grande e interme­
dio con escaso citoplasma y hábito linfoide,
que presentban un marcado pleomorfismo y fi­
guras de mitosis. Las células tumorales fueron
negativas para citoqueratina MNF-116, citoque­
ratina AE1-AE3, PGFA, S100 y melan-A, y positi­
vas para LCA. Se observó positividad también
para CD20, BCL2, CD10 y MUM1, y fueron nega­
tivas para CD3 y BCL6. El índice de proliferación
se mostró alto. El diagnóstico final fue de linfo­
ma de células B.
Posteriormente, se realizó una citología del
líquido cefalorraquídeo, un estudio de la médu­
252
a
d
b
e
c
f
Figura. Resonancia magnética: secuencias T1 sin contraste (a, d), secuencias T1 con gadolinio (b, e, f) y secuencia T2 (c).
Se observa una tumoración situada en la amígdala cerebelosa derecha que capta contraste de forma intensa y homo­
génea.
la ósea y una TC toracoabdominal, que fueron
normales. Las serologías de hepatitis y VIH fue­
ron negativas. La paciente fue trasladada al ser­
vicio de hematología para el tratamiento onco­
lógico.
Los linfomas primarios del SNC representan al­
rededor del 4% de todos los tumores cerebrales
primarios y el 1-2% de los linfomas malignos no
hodgkinianos; sin embargo, hasta un 10% de
los casos de linfoma de cualquier localización
pueden cursar con algún tipo de afectación neu­
rológica [2]. Topográficamente, pueden situar­
se en los hemisferios cerebrales, las meninges,
el globo ocular (depósitos uveales o vítreos) y,
de forma excepcional, en la médula espinal [1,
5,6]. Aunque no se encuentran diferencias im­
portantes en la incidencia por sexos, en la ma­
yoría de las series existe un ligero predominio
de varones, debido posiblemente a una mayor
incidencia de sida en este sexo [1]. El pico de in­
cidencia se sitúa en la sexta década de la vida, y
hay otro pico en la tercera y cuarta décadas, que
corresponde a los pacientes con algún tipo de
inmunodeficiencia, sobre todo adquirida.
En la RM se manifiestan como lesiones hipo­
intensas en secuencias T1 e isointensas en T2,
respecto a la sustancia gris, debido a la gran ce­
lularidad que presentan, aunque no es raro que
adopten otros tipos de señal. Con gadolinio, se
realzan de forma importante, pues el contraste
delimita los márgenes del tumor y separa el nú­
cleo sólido del tumor del tejido edematoso ad­
yacente, que no se realza. La mayoría tiene una
localización supratentorial y son muy poco ha­
bituales los que se encuentran en el cerebelo
[1,7]. Muchos son linfomas difusos de células B
y, desde el punto de vista inmunofenotípico,
expresan antígenos pan B (CD20 y CD79).
La cirugía está únicamente encaminada al
diagnóstico del tumor, por lo que siempre que
sea posible debe realizarse una biopsia. La re­
sección de la masa no aumenta la superviven­
cia pero retrasa el inicio del tratamiento onco­
lógico [2,8]. La resección quirúrgica sólo está
indicada en casos de masas tumorales grandes
con importante efecto masa e hipertensión in­
tracraneal, o, como en nuestro caso, en los de
localización infratentorial o si las imágenes neu­
rorradiológicas nos hacen pensar en un tumor
de otra naturaleza histológica.
El tratamiento oncológico se basa en la com­
binación de esteroides, quimioterapia y radio­
terapia [2]. Los corticoesteroides son citolíticos
para el linfoma cerebral y pueden causar una
respuesta parcial o total en pacientes no inmu­
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Correspondencia
nodeprimidos. La respuesta es de poca duración
y no tiene efecto curativo ni predice una mejor
evolución. La combinación de quimioterapia y
radioterapia se considera actualmente el mejor
sistema de tratamiento.
En los pacientes no inmunodeprimidos, el
metotrexato y la citarabina son los fármacos
más activos, y los regímenes de tratamiento
que incluyen estos fármacos y radioterapia con­
siguen una tasa de respuesta del 80% y una su­
pervivencia media de 3 años. La radioterapia es
un tratamiento eficaz en este tipo de tumores,
sin embargo su elevada toxicidad sobre el cere­
bro hace que cada día sea menos utilizada [2].
Como alternativas se postula el empleo de otras
combinaciones de quimioterápicos y, en un es­
tudio reciente que incluye 21 pacientes con lin­
foma primario del SNC tratados con altas dosis
de tiotepa, busulfano, ciclofosfamida y tras­
plante autólogo de progenitores hematopoyé­
ticos sin emplear radioterapia holocraneal, se
observó que el 52% de los pacientes seguía vivo
y libre de enfermedad a los 60 meses, y ningu­
no de ellos desarrolló neurotoxicidad [9]. El pro­
nóstico de los linfomas primarios del SNC es
peor que el de los linfomas sistémicos, y como
factores predictivos independientes se conside­
ran la edad, la situación clínica, el nivel de LDH
en suero, la proteinorraquia y la afectación de
estructuras profundas [10].
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Hemiplejía prolongada como único
síntoma de un estado epiléptico
no convulsivo focal simple
Roberto Fernández-Torrón a,b, Patricia
Esteve-Belloch b, José A. Palma b, Mario Riverol b,
Jorge Iriarte c
a
Servicio de Neurología. Hospital Donostia. Área de
Neurociencias. Instituto de Investigación Biodonostia.
San Sebastián, Guipúzcoa. b Departamento de Neurología.
c Servicio de Neurofisiología Clínica. Clínica Universidad de
Navarra. Pamplona, Navarra, España.
Correspondencia: Dr. Roberto Fernández Torrón. Servicio
de Neurología. Hospital Donostia. Área de Neurociencias.
Instituto de Investigación Biodonostia. P.º Doctor
Begiristain, s/n. E-28014 San Sebastián.
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 29.02.12.
Cómo citar este artículo: Fernández-Torrón R, EsteveBelloch P, Palma JA, Riverol M, Iriarte J. Hemiplejía
prolongada como único síntoma de un estado epiléptico
no convulsivo focal simple. Rev Neurol 2012; 55: 253-4.
© 2012 Revista de Neurología
La clasificación de las epilepsias de la Liga Inter­
nacional contra la Epilepsia (ILAE) distingue en­
tre crisis focales simples o complejas según la
presencia de pérdida de conciencia [1]. Tanto
unas como otras suelen manifestarse frecuen­
temente con fenómenos positivos (síntomas
auditivos, gustativos, olfatorios, visuales y alte­
raciones psíquicas o conductuales) y, de mane­
ra más infrecuente, con fenómenos deficitarios
o negativos (déficit motor, sensitivo o afasia)
[2]. Las manifestaciones clínicas dependen de
la localización del origen del foco epiléptico y
de las regiones a las que se propague. De ma­
nera atípica, pueden existir estados epilépticos
de crisis focales, sobre todo en pacientes con
lesiones focales cerebrales [3] que, de forma
inhabitual, pueden cursar exclusivamente con
síntomas deficitarios.
Varón diestro de 64 años que consultó en el Ser­
vicio de Urgencias por hemiplejía en extremida­
des izquierdas de instauración súbita y de 48 ho­
ras de evolución. El paciente había sufrido un
cuadro de características similares unos dos me­
ses antes que había cedido de forma espontánea
a las 24 horas sin tratamiento específico. Previa­
mente a la instauración del cuadro actual, el pa­
ciente se mantenía autónomo para las activida­
des básicas de la vida diaria aunque tenía incon­
tinencia de esfínteres. Como antecedente perso­
nal, debe destacarse que siete años antes había
sufrido una meningitis por Listeria monocytogenes con una hidrocefalia obstructiva secundaria
que precisó la colocación de una derivación ven­
triculoperitoneal en el asta frontal derecha y que
se recambió al asta frontal izquierda un año des­
pués por mal funcionamiento.
En el momento de la consulta en urgencias,
el paciente presentaba una presión arterial de
160/85 mmHg. No se auscultaron soplos car­
díacos ni carotídeos y la auscultación pulmonar
era normal. En la exploración neurológica, des­
tacaba paresia facial central izquierda y plejía
del hemicuerpo izquierdo. El paciente era capaz
de ejecutar órdenes sencillas y complejas. Los
reflejos osteotendinosos eran simétricos y pre­
sentaba un reflejo cutaneoplantar flexor izquier­
do e indiferente derecho.
En el estudio analítico sanguíneo urgente
destacaba únicamente una elevación de la pro­
teína C reactiva (9,6 mg/dL; normal < 1) mien­
tras que el resto de determinaciones (hemogra­
ma, ionograma, enzimas hepáticas, glucosa, amo­
níaco, urea y creatinina) eran normales.
Para descartar una etiología vascular o el
desplazamiento o mal funcionamiento valvular,
se practicó una tomografía axial computarizada
cerebral, en la que no se observaron signos di­
rectos o indirectos de patología cerebrovascular
aguda y una localización correcta de la válvula
de derivación, por lo que se ingresó al paciente
para profundizar el estudio.
El segundo día de ingreso, presentó un pico
febril de 38 °C que se asoció con alucinaciones
visuales, desorientación y cefalea holocraneal.
Ante la sospecha de una posible infección me­
níngea o de la válvula ventriculoperitoneal, se
le practicó una punción lumbar cuyo análisis
de líquido cefalorraquídeo no mostró alteracio­
nes. Unas horas después, un estudio de sedi­
mento urinario mostró intensa bacteriuria con
nitritos positivos, por lo que se inició tratamien­
to empírico con fosfomicina oral con mejoría
253